Zinforo 600 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung

Zinforo wird an­ge­wendet zur Be­handlung der folgenden Infektionen bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)

• Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP)

Die offiziellen Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antibakteriellen Wirk­stof­fen sind zu berücksichtigen.

Dosierung
Die je­weils empfohlene Be­hand­lungs­dauer ist 5–14 Tage bei cSSTI und 5–7 Tage bei CAP.

Tabelle 1 Dosierung bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, Krea­tinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min

^a Bei Patienten mit supranormaler Nierenclearance, die die Standarddosis erhalten, kann eine Infusionszeit von 60 Minuten besser sein.
^b Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.
^c Zur Be­handlung von S. au­reus bei ei­ner Ceftarolin-MHK ≤ 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Tabelle 2 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion, Krea­tinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min*

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Men­schen mit Krea­tinin-Clearance-Werten von > 50 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz
Bei ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCL) von ≤ 50 ml/min sollte die Dosis wie in den Tabellen 3 und 4 angegeben angepasst werden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2). Die je­weils empfohlene Be­hand­lungs­dauer ist 5–14 Tage bei cSSTI und 5–7 Tage bei CAP.

Tabelle 3 Dosierung bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Krea­tinin-Clearance (CrCL) ≤ 50 ml/min

Dosierungsempfehlungen für Neugeborene, Säuglinge und Kinder und Jugendliche basieren auf Pharmakokinetik(PK)-Modellen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosis­an­pas­sun­gen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) zu empfehlen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosis­an­pas­sun­gen bei Kindern < 2 Jahren mit mä­ßi­ger oder schwerwiegender Niereninsuffizienz oder mit ESRD zu empfehlen.

Tabelle 4 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Krea­tinin-Clearance (CrCL) ≤ 50 ml/min

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz wird eine Dosis­an­pas­sung als nicht notwendig angesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung. Zinforo wird als intravenöse Infusion über 5 bis 60 Minuten bei der Standarddosis oder 120 Minuten bei der hohen Dosis (für cSSTI verursacht durch S. au­reus mit ei­ner MHK von 2 oder 4 mg/l ge­genüber Ceftarolin) an­ge­wendet. Dies gilt für Infusionsvolumina von 50 ml, 100 ml oder 250 ml (siehe Abschnitt 6.6). Infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Phlebitis) kön­nen durch eine Verlängerung der Infusionsdauer verhindert werden.

Die Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die Kon­zen­tra­tion der Infusionslösung sollte während der Zu­be­reitung und Anwendung 12 mg/ml Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil nicht übersteigen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Über­emp­find­lich­keit ge­gen Cephalosporin-Antibiotika.
Plötzlich einsetzende und schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. ana­phy­laktische Reaktion) ge­gen jegliche andere Art von Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwere und ge­le­gentlich tödlich ausgehende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ceftarolin wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) und der Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Das akut generalisierende pustulöse Exanthem (AGEP) wurde im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Beta-Lactam-Antibiotika (einschließlich Cephalosporine) berichtet.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden.

Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Ceftarolin sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Wenn bei ei­nem Patienten unter der Anwendung von Ceftarolin eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS aufgetreten ist, darf die Be­handlung mit Ceftarolin bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen Cephalosporine, Penicilline oder andere
Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte sind möglicherweise auch überempfindlich ge­gen Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf jegliche andere Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme) in der Vorgeschichte, sollte Ceftarolin mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Sollte während der Be­handlung mit Zinforo eine schwere allergische Reaktion oder eine schwere kutane Nebenwirkung (SCAR) auftreten, ist das Arzneimit­tel abzusetzen, und es sind ent­sprechende Maßnahmen einzuleiten.

Bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika gab es Berichte über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, die zum Kounis-Syn­drom voranschritten (aku­ter allergischer koronarer Arteriospasmus, der zu ei­nem Myo­kard­infarkt führen kann, siehe Abschnitt 4.8).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö
Im Zusammenhang mit Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil wurde über Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseu­do­mem­branöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad sich von leicht bis lebensbedrohlich bewegen kann. Deshalb ist es wichtig, diese Di­a­gno­se bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Unter diesen Umständen sollte der Abbruch der Therapie mit Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil und die Anwendung un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen zusammen mit der Anwendung ei­ner spezifischen Be­handlung von Clos­tri­di­um difficile in Betracht gezogen werden.

Nichtempfindliche Erreger
Su­per­in­fek­tio­nen kön­nen während oder nach der Be­handlung mit Zinforo auftreten.

Patienten mit vorbe­ste­hendem Anfallsleiden
Im Rahmen toxikologischer Studien sind Krampfanfälle bei Kon­zen­tra­tio­nen aufgetreten, die 7-25 mal so hoch waren wie die Ceftarolin C_max-Spiegel beim Men­schen (siehe Abschnitt 5.3). Er­fahrungen aus klinischen Studien mit Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil bei Patienten mit be­ste­hendem Anfallsleiden sind sehr begrenzt. Deshalb sollte Zinforo bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Direkter Antiglobulintest (Coombs-Test) Serokonversion und po­ten­zie­lles Risiko für hämolytische An­ämie
Während der Be­handlung mit Cephalosporinen kann es zur Entwicklung ei­nes positiven direkten Antiglobulintests (DAGT) kommen. Die Inzidenz des Auftretens ei­ner DAGT-Serokonversion betrug in den fünf gepoolten zulassungsrelevanten Studien 11,2 % bei Patienten, die Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil alle 12 Stunden (600 mg an­ge­wendet über 60 Minuten alle 12 Stunden) erhielten und in ei­ner Studie 32,3 % bei Patienten, die Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil alle 8 Stunden (600 mg an­ge­wendet über 120 Minuten alle 8 Stunden) erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien gab es keinen Hinweis auf Hämolyse bei Patienten, die unter Be­handlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische An­ämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschließlich ei­ner Be­handlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Be­handlung mit Zinforo eine An­ämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Limitation der klinischen Daten
Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Be­handlung von ambulant erworbener Pneumonie mit Ceftarolin keine Er­fahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrunde liegender Lungenerkrankung (z. B. Mukoviszidose, siehe Abschnitt 5.2), Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Be­handlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von Methicillin-resistentem S. au­reus oder Patienten, die intensivme­di­zinische Betreuung benötigen. Bei der Be­handlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Be­handlung von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen mit Ceftarolin keine Er­fahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis, perirektalem Abzess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Gra­des sowie Patienten mit großflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes vor. Bei der Be­handlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Ceftarolin zur Be­handlung von durch S. au­reus verursachter cSSTI mit ei­ner MHK von > 1 mg/l vor. Die in den Tabellen 1 bis 4 dargestellten empfohlenen Dosierungen von Zinforo für die Be­handlung von durch S. au­reus verursachter cSSTI mit ei­ner Ceftarolin-MHK von 2 oder 4 mg/l basieren auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulation (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zinforo sollte nicht zur Be­handlung von durch S. au­reus verursachter cSSTI an­ge­wendet werden, für die die Ceftarolin-MHK > 4 mg/l beträgt.

Die in Tabelle 2 angegebene empfohlene Dosierung von Zinforo für Säuglinge < 2 Monaten basiert auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulationen.

Infusionszeiten unter 60 Minuten basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen.

Mit Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt.

Das Wechselwirkungspotenzial von Ceftarolin oder Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil bezüglich Arzneimit­tel, die über CYP450-En­zy­me metabolisiert werden, wird als gering angenommen, da sie in-vitro weder In­hi­bi­toren noch Induktoren von CYP450-En­zy­men sind. Ceftarolin oder Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil werden in vitro nicht über CYP450-En­zy­me metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass gleichzeitig an­ge­wendete CYP450-Induktoren oder -In­hi­bi­toren die Pharmakokinetik von Ceftarolin beeinflussen.

Ceftarolin ist in-vitro weder ein Substrat noch ein In­hi­bi­tor der renalen Aufnahmetransporter (OCT2, OAT1 und OAT3). Deshalb sind Arzneimit­telwechselwirkungen von Ceftarolin mit Arzneistoffen, die Substrate oder In­hi­bi­toren (z. B. Pro­be­ne­cid) dieser Transporter sind, nicht zu erwarten.

Kinder und Jugendliche
Wie auch bei Erwachsenen, wird das Wechselwirkungspotenzial bei Kindern und Jugendlichen als gering erachtet.

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl an Daten zur Anwendung von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien, die mit Ratte und Ka­nin­chen durchgeführt wurden, geben bei Expositionen im Bereich der therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Repro­duktionstoxizität. Nach Anwendung von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit bei der Ratte war kein Effekt auf das Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, obwohl geringfügige Ver­än­de­run­gen des fe­talen Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietalknochens be­ob­ach­tet wurden, wenn Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil während der Organogenese an­ge­wendet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Zinforo während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn der klinische Zustand der Frau verlangt die Be­handlung mit ei­nem Antibiotikum mit dem antibakteriellen Profil von Zinforo.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil oder Ceftarolin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für die Neugeborenen/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Be­handlung unterbrochen bzw. von ei­ner Be­handlung mit Zinforo abgesehen wird.

Fertilität
Die Auswirkungen von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es kön­nen Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel auftreten, die möglicherweise einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 3 % der ca. 3.242 mit Zinforo in klinischen Studien behandelten Patienten auftraten, waren Diarrhö, Kopf­schmerzen, Übelkeit sowie Pruritus und waren im Allgemeinen von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) und schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen ebenfalls auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz des Auftretens von Ausschlag bei asi­atischen Patienten (siehe unten) und eine erhöhte Inzidenz ei­ner DAGT-Serokonversion (siehe Abschnitt 4.4) wurde in ei­ner Studie mit erwachsenen cSSTI-Patienten be­ob­ach­tet, die Zinforo 600 mg, an­ge­wendet über 120 Minuten alle 8 Stunden, erhielten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der klinischen Studien und den Er­fahrungen nach Markteinführung mit Zinforo ermit­telt. Die Nebenwirkungen sind geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit. Die Häufigkeitskategorien basieren auf den folgenden Konventionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5 Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse, basierend auf Er­fahrungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung

^* Unerwünschte Arzneimit­telwirkung (UAW) nach dem Inverkehrbringen identifiziert
⁺ Höheres Enzephalopathie-Risiko bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen die Ceftarolin-Dosis nicht ange­mes­sen verringert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9)

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Kounis-Syn­drom
Bei der Anwendung anderer Beta-Lactam-Antibiotika wurde über ein aku­tes Koronarsyndrom im Zusammenhang mit ei­ner allergischen Reaktion (Kounis-Syn­drom) berichtet.

Haut­aus­schlag
Ausschlag wurde häufig be­ob­ach­tet, sowohl in den gepoolten Phase-3-Studien zu cSSTI mit Anwendung von Zinforo alle 12 Stunden (600 mg an­ge­wendet über 60 Minuten alle 12 Stunden), als auch in der Studie zu cSSTI mit ei­ner Anwendung alle 8 Stunden (600 mg an­ge­wendet über 120 Minuten alle 8 Stunden). Die Häufigkeit des Ausschlags betrug jedoch in ei­ner Subgruppe von asi­atischen Patienten, die Zinforo alle 8 Stunden erhielten, sehr häufig (18,5 %).

Kinder und Jugendliche
Die Bewertung zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus 2 Studien, in denen 227 Patienten im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren mit cSSTI oder CAP Zinforo erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 227 Patienten mit dem bei der erwachsenen Population be­ob­ach­teten vergleichbar.

Darüber hinaus basiert die Sicherheitsbewertung für Neugeborene auf den Sicherheitsdaten von 2 Studien, in denen 34 Patienten (Alterspanne von Geburt bis unter 60 Tage) Zinforo erhielten. 23 dieser Patienten erhielten nur eine Einzeldosis von Zinforo. Insgesamt stimmten die in diesen Studien berichteten unerwünschten Er­eignisse mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Zinforo überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Begrenzte Daten von Patienten, die hö­he­re als die empfohlenen Zinforo-Dosierungen erhielten, zeigen ähnliche Nebenwirkungen auf, wie sie bei Patienten be­ob­ach­tet wurden, die die empfohlenen Dosierungen erhielten. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte sich nach der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis richten.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine relative Überdosierung könnte bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz auftreten. Neurologische Folgen, einschließlich Enzephalopathie, wurden in Fällen festgestellt, in denen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Beta-Lactam-Antibiotika (einschließlich Cephalosporine) erhielten, ohne dass die Dosis verringert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ceftarolin kann durch Hämodialyse eliminiert werden; über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74 % der an­ge­wendeten Dosis im Dialy­sat wiedergefunden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme, ATC-Code: J01DI02

Die aktive Wirkform nach Anwendung von Zinforo ist Ceftarolin.

Wirkmechanismus
Ceftarolin ist ein Cephalosporin-Antibiotikum mit in-vitro-Ak­ti­vi­tät ge­gen grampositive und -negative Bak­te­rien. Die bakterizide Wirkung von Ceftarolin wird durch die Bindung an essentielle Penicillin-bindende Pro­te­ine (PBPs) vermit­telt. Biochemische Studien haben gezeigt, dass Ceftarolin eine hohe Affinität zu PBP2a von Methicillin-resistenten Sta­phylo­coc­cus au­reus (MRSA) und PBP2x bei Penicillin-unempfindlichem Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae (PNSP) aufweist. Demzufolge fallen die minimalen Hemmkon­zentrationen (MHK) von Ceftarolin ge­gen einen Teil dieser Erreger, die getestet wurden, in den empfindlichen Bereich (siehe Abschnitt zur Resistenz unten).

Resistenz
Ceftarolin ist nicht wirksam ge­gen Bak­te­rienstämme der Enterobacterales, die Extended-Spectrum-Betalactamasen (ESBLs) aus den TEM-, SHV- oder CTX-M-Familien bilden, ge­gen Se­rin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalactamasen oder Klasse C (AmpC)-Cephalosporinasen. Erreger, die diese En­zy­me exprimieren und die folglich resistent ge­gen Ceftarolin sind, treten je nach Land und je nach Gesundheitseinrichtungen innerhalb ei­nes Landes mit sehr variablen Häufigkeiten auf. Wenn eine Be­handlung mit Ceftarolin eingeleitet wird, bevor Ergebnisse aus Emp­find­lichkeitstests vorliegen, sollten lokale Informationen zum Risiko, Erreger anzutreffen, die diese En­zy­me exprimieren, beachtet werden. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen vermit­telt werden. Einer oder mehrere dieser Mechanismen kön­nen in ei­nem einzigen Bak­te­rien-Isolat gleichzeitig ablaufen.

Wechselwirkung mit anderen Antibiotika
In-vitro-Studien ergaben keine Hinweise auf einen Antagonismus zwischen Ceftarolin in Kombination mit anderen gebräuchlichen Antibiotika (z. B. Ami­ka­cin, Azi­thro­mycin, Az­tre­onam, Dap­to­my­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Li­ne­zo­lid, Me­ro­pe­nem, Ti­ge­cy­clin und Van­co­my­cin).

Grenzwerte zur Emp­find­lichkeitsprüfung
Die Interpretationskriterien der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) für die Emp­find­lichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil festgelegt und sind hier aufgelistet (nur auf Englisch verfügbar): https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Verhältnis
Wie bei anderen Beta_Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitraum des Dosierungsintervalls, in dem die minimale Hemmkon­zentration (MHK) des Erregers überschritten wird (%T > MHK), der Parameter ist, der am besten mit der Wirk­samkeit von Ceftarolin korreliert.

Klinische Wirk­samkeit ge­gen spezifische Pathogene
Die Wirk­samkeit ge­gen Pathogene, die unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in-vitro empfindlich ge­genüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen
Grampositive Mikroor­ganismen

• Sta­phylo­coc­cus au­reus (einschließlich Methicillin-resistenter Stämme)

• Strep­to­coc­cus pyo­genes

• Strep­to­coc­cus agalactiae

• Strep­to­coc­cus anginosus-Grup­pe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)

• Strep­to­coc­cus dysgalactiae

Gramnegative Mikroor­ganismen

• Esche­ri­chia coli

• Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• Kleb­si­el­la oxytoca

• Mor­ga­nella mor­ga­nii

Ambulant erworbene Pneumonie
Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Die Wirk­samkeit ge­genüber den Penicillin-unempfindlichen Stäm­men von S. pneu­mo­niae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht begründet werden.

Grampositive Mikroor­ganismen

• Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae

• Sta­phylo­coc­cus au­reus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)

Gramnegative Mikroor­ganismen

• Esche­ri­chia coli

• Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae

• Hae­mo­phi­lus parain­flu­en­zae

• Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

Antibakterielle Ak­ti­vi­tät ge­gen andere relevante Pathogene

Die klinische Wirk­samkeit ge­gen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich ge­genüber Ceftarolin sein könnten:

Anaerobe Mikroor­ganismen
Grampositive Mikroor­ganismen

• Peptostreptococcus spp.

Gramnegative Mikroor­ganismen

• Fusobacterium spp.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich ge­genüber Ceftarolin sind:

• Chlamydophila spp.

• Legionella spp.

• Mycoplasma spp.

• Pro­te­us spp.

• Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

Die C_max-Werte sowie die AUC von Ceftarolin erhöhen sich ungefähr dosisproportional bei ei­ner Einzeldosis im Bereich von 50 bis 1000 mg. Nach mehr­fachen intravenösen Infusionen von 600 mg alle 8 oder 12 Stunden bei gesunden Erwachsenen mit ei­ner CrCL > 50 ml/min wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin be­ob­ach­tet.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ceftarolin ist gering (ungefähr 20 %), und Ceftarolin wird von den Erythrocyten nicht aufgenommen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Ceftarolin im steady state betrug bei gesunden männlichen Erwachsenen nach ei­ner intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil 20,3 l, welches vergleichbar ist mit dem Volumen der Extrazellulärflüs­sigkeit.

Biotransformation
Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil (Prodrug) wird im Plasma durch die Phos­phatase enzymatisch in das aktive Ceftarolin umgewandelt; Kon­zen­tra­tio­nen des Prodrugs sind anfangs während der intravenösen Infusion messbar. Durch Hy­drolyse des Beta-Lactam-Ringes von Ceftarolin wird der mikrobiologisch inaktive ringoffene Metabolit, Ceftarolin M-1, gebildet. Bei gesunden Probanden beträgt (im Plasma ge­mes­sen) das Verhältnis der mittleren AUC von Ceftarolin M-1 zur mittleren AUC von Ceftarolin nach ei­ner intravenös applizierten Einzeldosis von 600 mg Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil ungefähr 20-30 %.

In gepoolten menschlichen Le­bermikrosomen war der metabolische Umsatz von Ceftarolin gering; dies weist darauf hin, dass Ceftarolin nicht über CYP450-En­zy­me der Le­ber verstoffwechselt wird.

Elimination
Ceftarolin wird haupt­säch­lich über die Nieren eliminiert. Die renale Ceftarolin-Clearance ist in et­wa gleich oder et­was geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in den Nieren. In-vitro-Transporterstudien weisen darauf hin, dass die aktive Se­kre­tion nicht zur renalen Elimination von Ceftarolin beiträgt.

Die mittlere ter­mi­na­le Eliminations-Halbwertszeit von Ceftarolin beträgt bei gesunden Erwachsenen ungefähr 2,5 Stunden.

Nach der intravenösen Gabe ei­ner Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil an gesunde männliche Erwachsene wurden et­wa 88 % der Radioaktivität im Urin und 6 % in den Faeces wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Dosis­an­pas­sun­gen sind erforderlich bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit ei­ner CrCL ≤ 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosis­an­pas­sun­gen bei Jugendlichen mit ESRD im Alter von 12 bis < 18 Jahren und ei­nem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern mit ESRD im Alter von 2 bis < 12 Jahren zu empfehlen. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosis­an­pas­sun­gen bei Kindern im Alter von < 2 Jahren mit mä­ßi­ger bis schwerwiegender Niereninsuffizienz oder ESRD zu empfehlen.

Le­berinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten mit Le­berinsuffizienz wurde nicht ermit­telt. Da Ceftarolin anscheinend keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchläuft, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Ceftarolin durch Le­ber­funk­tions­stö­run­gen signifikant beeinflusst wird. Daher wird für Patienten mit Le­berinsuffizienz keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Ältere Patienten
Nach der intravenösen Gabe ei­ner Einzeldosis von 600 mg Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil war die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei gesunden älteren Probanden (≥ 65 Jahre alt) und gesunden jungen erwachsenen Probanden (18‑45 Jahre alt) vergleichbar. Die Erhöhung der AUC_0-∞ um 33 % bei den älteren Probanden war haupt­säch­lich auf altersbedingte Ver­än­de­run­gen der renalen Funktion zurückzuführen. Eine Dosis­an­pas­sung von Zinforo ist bei älteren Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von über 50 ml/min nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche
Dosis­an­pas­sun­gen sind bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von < 33 kg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Mukoviszidose
Patienten mit Mukoviszidose waren von den klinischen CAP-Studien ausgeschlossen.

Einige Fallberichte und veröffentlichte Studien deuten auf die Notwendigkeit ei­ner hö­he­ren Dosis von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil bei Mukoviszidose-Patienten aufgrund ei­ner möglicherweise veränderten Pharmakokinetik von Ceftarolin hin, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen könnte. Die Ergebnisse ei­ner populationspharmakokinetischen Studie, basierend auf gepoolten Daten aus ver­schie­de­nen Studien, zeigten insgesamt keine signifikanten, klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Ceftarolin bei Mukoviszidose-Patienten (Alter 6 Jahre und älter). Die Ceftarolin-Clearance war bei Mukoviszidose-Patienten ähnlich zu der bei Patienten mit CAP oder cSSTI, während das zen­tra­le Ceftarolin-Volumen ähnlich wie bei gesunden Probanden war.

Die Niere war das primäre Toxizitätszielor­gan sowohl bei dem Affen als auch bei der Ratte. Histopathologische Befunde umfassten Pig­mentablagerung sowie Entzündung des Tubulusepithels. Ver­än­de­run­gen der Niere waren nicht reversibel, nahmen jedoch nach ei­ner 4-wöchigen Erholungsphase in ihrem Schweregrad ab.

In Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurden bei relativ hohen Expositionen (≥ 7‑faches des geschätzten C_max-Spiegels von 2-mal täglich 600 mg) Konvulsionen sowohl bei der Ratte als auch bei dem Affen be­ob­ach­tet.

Weitere wichtige toxikologische Befunde, die bei der Ratte und dem Affen festgestellt wurden, umfassten histopathologische Ver­än­de­run­gen in der Blase und der Milz.

Genetische Toxizität
In ei­ner Untersuchung zur chromosomalen Aberration zeigten Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil und Ceftarolin in vitro eine klastogene Wirkung, allerdings gab es im Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test und im Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese keinen Hinweis auf eine mutagene Ak­ti­vi­tät. Darüber hinaus waren in-vivo-Mikronu­cleus-Assays von Ratten und Mäusen negativ. Karzinogenitätsstudien wurden bisher nicht durchgeführt.

Repro­duktionstoxizität
Bei Ratten wurden bei Expositionen, die bis zu 5-mal so hoch waren wie die klinisch be­ob­ach­tete, insgesamt keine unerwünschten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die postnatale Entwicklung be­ob­ach­tet. Wenn Ceftarolin während der Organogenese an­ge­wendet wurde, bei Expositionen, die unter der klinisch be­ob­ach­teten lagen, traten bei der Ratte geringfügige Ver­än­de­run­gen des fe­talen Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietalknochens auf. Jedoch war kein Effekt auf das Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, wenn Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit an­ge­wendet wurde. Die Anwendung von Ceftarolin bei trächtigen Ka­nin­chen führte bei Expositionen, die mit den klinisch be­ob­ach­teten vergleichbar waren, zu ei­ner erhöhten Inzidenz ei­nes gewinkelten Zungenbeinflügels beim Fötus, eine bei Ka­nin­chenföten häufig auftretende Skelettveränderung.

Juvenile Toxizität
Intravenöse Bo­lusgaben von Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil an säugende Ratten von Tag 7 bis 20 postnatal wurden gut vertragen, wobei die Expositionen im Plasma et­wa 2‑fach höher waren als die pä­di­atrischer Patienten. Zysten am Nierenkortex wurden in allen Grup­pen be­ob­ach­tet, einschließlich der Kontrollen an Tag 50 postnatal. Die Zysten betrafen einen kleinen Teil der Niere und traten ohne signifikante Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion oder der Urin-Parameter auf. Deshalb wurden diese Ergebnisse nicht als unerwünschtes Er­eignis angesehen.

Ar­gi­nin

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Tro­cken­pul­ver: 3 Jahre

Nach Rekonstitution:
Die rekonstituierte Lö­sung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich ver­dünnt werden.

Nach Verdünnung:
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde für bis zu 12 Stunden bei 2 bis 8 °C und 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Öffnungs-/ Re­kon­sti­tu­ti­ons-/ Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor Anwendung verantwortlich.

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit ei­nem Gum­mistopfen (Halobu­tylkautschuk) und Alu­mi­ni­umverschluss mit ei­ner Flip-off-Kappe.

Das Arzneimit­tel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Das Pul­ver muss mit Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert und das entstandene Konzentrat daraufhin vor Anwendung unverzüglich ver­dünnt werden. Die rekonstituierte Lö­sung ist eine blassgelbe partikelfreie Lö­sung.

Bei der Zu­be­reitung und Anwendung der Lö­sung sind die gebräuchlichen aseptischen Techniken zu berücksichtigen.

Das Zinforo-Pul­ver sollte mit 20 ml ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden. Die entstandene Lö­sung sollte geschüttelt werden, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche überführt wird, welche entweder 9 mg/ml (0,9%ige) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion, 50 mg/ml (5%ige) Dex­tro­selösung zur In­jektion, 4,5 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid- und 25 mg/ml Dex­tro­selösung zur In­jektion (0,45 % Na­tri­um­chlo­rid und 2,5 % Dex­tro­se) oder Ringer-Laktat-Lö­sung enthalten. Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zu­be­reitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zu­be­reitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die Kon­zen­tra­tion der Infusionslösung sollte während der Zu­be­reitung und Anwendung 12 mg/ml Cef­ta­ro­lin­fo­sa­mil nicht übersteigen.

Jede Durchstechflasche ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.