Tivicay 10 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zur Be­handlung von Infektionen mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab ei­nem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen.

Tivicay sollte von ei­nem Arzt verschrieben werden, der Er­fahrung in der Be­handlung der HIV-Infektion besitzt.

Dosierung

Erwachsene

Patienten, die mit HIV-1 ohne dokumentierte oder klinisch vermutete Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind
Die empfohlene Dosis für die Einnahme von Do­lu­te­gra­vir beträgt 50 mg einmal täglich.

Do­lu­te­gra­vir sollte von dieser Patientengruppe zweimal täglich eingenommen werden, wenn es gleichzeitig mit bestimmten Arzneimit­teln (z. B. Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin, Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir oder Rifampicin) an­ge­wendet wird. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Patienten, die mit HIV-1 mit ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet) infiziert sind
Die empfohlene Dosis von Do­lu­te­gra­vir beträgt 50 mg zweimal täglich.

Bei Vorliegen ei­ner dokumentierten Resistenz mit ei­ner Mutation an der Position Q148 und mindestens zwei der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I deutet eine Modellierung darauf hin, dass eine höhere Dosis für Patienten mit eingeschränkten Be­handlungsoptionen (weni­ger als 2 aktive Wirkstoffe) aufgrund ei­ner fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die Entscheidung, Do­lu­te­gra­vir bei diesen Patienten anzuwenden, sollte sich an dem Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenzmuster orientieren (siehe Abschnitt 5.1).

Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahren, die mindestens 20 kg wiegen

Bei HIV-1-infizierten Patienten ohne Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz beträgt die empfohlene Dosis von Do­lu­te­gra­vir 50 mg einmal täglich. Alterna­tiv können 25 mg zweimal täglich eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für Jugendliche, die mit HIV-1 mit ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind, sind keine aus­rei­chen­den Daten verfügbar, um eine Dosis für Do­lu­te­gra­vir zu empfehlen.

Kinder im Alter von 6 Jahren bis < 12 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen

Bei Patienten, die mit HIV-1 ohne Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind, wird die empfohlene Dosis von Do­lu­te­gra­vir anhand des Körpergewichts des Kindes ermit­telt (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Film­ta­blet­ten)

Alterna­tiv kann die Dosis zu glei­chen Tei­len auf zwei Einnahmen verteilt werden, wobei eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend eingenommen werden soll (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 2: Alterna­ti­ve Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Film­ta­blet­ten)

Für Kinder, die mit HIV-1 mit ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind, sind keine aus­rei­chen­den Daten verfügbar, um eine Dosis für Do­lu­te­gra­vir zu empfehlen.

Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (dis­per­gier­ba­re Ta­blet­ten)
Tivicay ist in Form von Film­ta­blet­ten für Patienten ab ei­nem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen, erhältlich. Tivicay ist auch in Form dis­per­gier­ba­rer Ta­blet­ten für Patienten ab ei­nem Alter von 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, oder für Patienten, für die Film­ta­blet­ten nicht geeignet sind, erhältlich. Patienten können zwischen Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten wechseln. Jedoch ist die Bioverfügbarkeit von Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins (auf Milligrammbasis) austauschbar (siehe Abschnitt 5.2). Beispielsweise ent­spricht die empfohlene Dosis für Erwachsene von 50 mg in Form von Film­ta­blet­ten der Dosis von 30 mg in Form dis­per­gier­ba­rer Ta­blet­ten. Patienten, die zwischen Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten wechseln, sollten den Dosierempfehlungen der jeweiligen Formulierung folgen.

Versäumte Dosis
Wenn der Patient die Einnahme ei­ner Dosis von Tivicay versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten
Zur Anwendung von Do­lu­te­gra­vir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren Erwachsenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mit­telgradiger oder schwerer (Cl_Kr < 30 ml/min, nicht unter Dialyse) Nierenfunktionsstörung ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Do­lu­te­gra­vir bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Do­lu­te­gra­vir ist auch in Form von Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten) für Kinder ab 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, erhältlich. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir bei Kindern unter 4 Wochen bzw. mit ei­nem Gewicht unter 3 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Für Kinder und Jugendliche, die mit HIV-1 mit ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind, sind keine aus­rei­chen­den Daten verfügbar, um eine Dosis für Do­lu­te­gra­vir zu empfehlen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Tivicay kann mit oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Vorliegen ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz sollte Tivicay bevorzugt zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit ei­ner Q148-Mutation) (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten sollten nicht mehr als eine Ta­blet­te gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu verschlucken zu reduzieren. Kinder, die 14 kg bis < 20 kg wiegen, sollten vorzugsweise die dis­per­gier­ba­re Ta­blet­tenformulierung einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Arzneimit­tel, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des or­ganischen Katio­nen­trans­por­ters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Fam­pri­din zu (auch als Dal­fampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz von besonderer Bedeutung

Bei der Entscheidung, Do­lu­te­gra­vir bei Vorliegen ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz anzuwenden, sollte berücksichtigt werden, dass die Ak­ti­vi­tät von Do­lu­te­gra­vir beträchtlich eingeschränkt ist, wenn die Vi­ruspopulation eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweist (siehe Abschnitt 5.1). In welchem Ausmaß Do­lu­te­gra­vir bei Vorliegen ei­ner solchen Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz eine zusätzliche Wirk­samkeit bietet, ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Unter Do­lu­te­gra­vir wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, die durch Haut­aus­schlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Le­berreaktionen gekennzeichnet waren. Bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion (u. a. schwerer Haut­aus­schlag oder Haut­aus­schlag, der mit ei­nem Anstieg an Le­ber­enzymen einhergeht, Fieber, allgemei­nes Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Ge­lenk­schmer­zen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) sollten Do­lu­te­gra­vir und andere dafür in Betracht kommende Arzneimit­tel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Le­ber-Amino­trans­fera­sen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Be­handlung mit Do­lu­te­gra­vir bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimit­teln nach Einsetzen der Über­emp­find­lich­keitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en allergischen Reaktion führen.

Immun-Re­kon­sti­tu­ti­ons-Syn­drom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der Be­handlung mit Do­lu­te­gra­vir erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te be­ob­ach­tet, die mit ei­nem Immun-Re­kon­sti­tu­ti­ons-Syn­drom vereinbar sind. Bei Patienten mit He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Le­berwerte zu überwachen. Besondere Sorgfalt sollte bei der Einleitung bzw. bei der Fortführung ei­ner wirksamen Therapie ge­gen He­pa­ti­tis B (unter Beachtung der einschlägigen Be­handlungsleitlinien) an­ge­wendet werden, wenn bei Patienten mit He­pa­ti­tis-B-Koinfektion eine Be­handlung mit Do­lu­te­gra­vir begonnen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Do­lu­te­gra­vir oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie nicht zu ei­ner Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Kom­plikationen ei­ner HIV-Infektion entwickeln kön­nen. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Er­fahrung in der Be­handlung der­ar­ti­ger HIV-assoziierter Er­krankungen besitzen.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Im Falle ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz sollten Faktoren vermieden werden, die zu ei­ner Reduktion der Do­lu­te­gra­vir-Exposition führen. Dazu zählt die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die die Do­lu­te­gra­vir-Exposition reduzieren (z. B. magnesium- oder aluminiumhaltige Ant­azida, eisen- und calciumhaltige Ergänzungsmit­tel, Multivitaminpräparate und Enzym-induzierende Mittel, Etra­vi­rin (ohne geboosterte Pro­te­ase-In­hi­bi­toren), Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir, Rifampicin, Jo­han­nis­kraut und bestimmte Antiepileptika) (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Tivicay zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen, kön­nen Nahrungsergänzungsmit­tel oder Multivitaminpräparate, die Cal­cium, Ei­sen oder Ma­gne­si­um enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Tivicay im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmit­teln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Tivicay empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Do­lu­te­gra­vir erhöht die Met­for­min-Kon­zen­tra­tion. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Do­lu­te­gra­vir und Met­for­min sollte eine Anpassung der Met­for­min-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Met­for­min wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Do­lu­te­gra­vir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Stadium 3a, Krea­tinin-Clearance [Cl_Kr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Met­for­min-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Osteonekrose

Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Bis­phos­pho­na­ten, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Gewicht und metabolische Parameter

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Be­handlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

La­mi­vu­din und Do­lu­te­gra­vir

Das Arzneimit­telregime aus zwei anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen, be­ste­hend aus Do­lu­te­gra­vir 50 mg einmal täglich und La­mi­vu­din 300 mg einmal täglich, wurde in zwei großen ran­do­mi­sier­ten und verblindeten Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Regime eignet sich nur für die Be­handlung von HIV-1-Infektionen, bei denen keine Resistenz ge­gen die Klasse der Integrase-In­hi­bi­toren oder ge­gen La­mi­vu­din bekannt ist oder vermutet wird.

Sonstige Be­stand­tei­le

Tivicay enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Do­lu­te­gra­vir

Im Falle ei­ner Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz sollten alle Faktoren vermieden werden, die zu ei­ner Reduktion der Do­lu­te­gra­vir-Exposition führen.

Do­lu­te­gra­vir wird hauptsächlich über Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Do­lu­te­gra­vir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; deshalb können Arzneimit­tel, die Induktoren dieser En­zy­me sind, zu ei­ner Abnahme der Do­lu­te­gra­vir-Plasmakon­zentration und der therapeutischen Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir führen (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Anwendung von Do­lu­te­gra­vir und anderen Arzneimit­teln, die diese En­zy­me hemmen, kann zu ei­nem Anstieg der Do­lu­te­gra­vir-Plasmakon­zentration führen (siehe Tabelle 3).

Die Resorption von Do­lu­te­gra­vir wird durch bestimmte Ant­azida re­du­ziert (siehe Tabelle 3).

Einfluss von Do­lu­te­gra­vir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

In vivo hatte Do­lu­te­gra­vir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Mi­da­zo­lam. Basierend auf den in vivo- und/oder in vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Do­lu­te­gra­vir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimit­teln ausübt, die Substrate der wichtigsten En­zy­me oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Do­lu­te­gra­vir den renalen Transporter für or­ganische Katio­nen OCT2 und den Multidrug- und To­xin-Extrusion-Transporter (MATE) 1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Krea­tinin-Clearance um 10-14 % be­ob­ach­tet (der ausgeschiedene An­teil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Do­lu­te­gra­vir die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fam­pri­din [auch als Dal­fampridin bekannt], Met­for­min) (siehe Tabelle 3).

In vitro hemmt Do­lu­te­gra­vir die renalen Aufnahmetransporter für or­ganische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die in vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine in vivo-Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivo untersucht. Do­lu­te­gra­vir kann die Plasmakon­zentration der Arzneimit­tel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ei­ner Auswahl anti­retro­vi­ra­ler und nicht anti­retro­vi­ra­ler Arzneimit­tel sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Do­lu­te­gra­vir und gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „AUC“ Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve, „C_max“ maximale be­ob­ach­tete Kon­zen­tra­tion und „Cτ” die Kon­zen­tra­tion am Ende des Dosierungsintervalls.

Tabelle 3: Arzneimit­telwechselwirkungen

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Tivicay kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Weitreichende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität hin.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für
Neuralrohrdefekte nach ei­ner Do­lu­te­gra­vir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je 1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Do­lu­te­gra­vir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis anti­retro­vi­ra­le Be­handlungsschemata ohne Do­lu­te­gra­vir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Do­lu­te­gra­vir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem anti­retro­vira­len Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit ei­ner Do­lu­te­gra­vir-Be­handlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Do­lu­te­gra­vir passiert die Plazenta beim Men­schen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Do­lu­te­gra­virkon­zentration in der fe­talen Nabelschnur et­wa 1,3‑fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Do­lu­te­gra­vir auf Neugeborene vor.

Stillzeit

Do­lu­te­gra­vir geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über (es wurde ein medianes Verhältnis von Do­lu­te­gra­vir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Do­lu­te­gra­vir auf Neugeborene/Kinder vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Do­lu­te­gra­vir auf die männliche und weibliche Fertilität bei Men­schen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Do­lu­te­gra­vir auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Do­lu­te­gra­vir über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Do­lu­te­gra­vir sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die bei ei­nem einzigen Patienten auftrat, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Haut­aus­schlag und schwerer Le­berbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4). Die am häufigsten bei der Be­handlung aufgetretenen Nebenwirkungen waren Übelkeit (13 %), Durchfall (18 %) und Kopf­schmerzen (13 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Do­lu­te­gra­vir stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Änderungen der Laborwerte
Innerhalb der ersten Be­handlungswoche mit Do­lu­te­gra­vir traten erhöhte Serum-Krea­tininwerte auf, die über 48 Wochen stabil blieben. Nach 48 Be­handlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l ge­genüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Anstiege der Krea­tininwerte waren bei den ver­schie­de­nen Hintergrundtherapien vergleichbar. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion
In die Phase-III-Studien konnten Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Le­berfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion in allen Be­handlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war. Erhöhte, mit ei­nem Immun-Re­kon­sti­tu­ti­ons-Syn­drom vereinbare Le­ber­funk­tions­wer­te wurden bei einigen Patienten mit He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion zu Beginn der Be­handlung mit Do­lu­te­gra­vir be­ob­ach­tet, insbesondere in Fällen, in denen die Therapie der He­pa­ti­tis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Re­kon­sti­tu­ti­ons-Syn­drom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner ART kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Er­eignisse können erst viele Monate nach Be­handlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Auf Ba­sis der verfügbaren Daten aus den laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY (201296) bei 172 Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (ab ei­nem Alter von 4 Wochen bis < 18 Jahren und ei­nem Mindestgewicht von 3 kg), die die empfohlene Dosis der Film­ta­blet­ten oder dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten einmal täglich erhielten, traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen hinausgehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Derzeit liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Do­lu­te­gra­vir vor.

Die begrenzten Er­fahrungen mit hö­he­ren Einzeldosen (bis zu 250 mg bei gesunden Probanden) ließen keine spezifischen Symptome oder Anzeichen erkennen, welche über die als Nebenwirkungen aufgeführten hinausgehen.

Das wei­te­re Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von Do­lu­te­gra­vir ist keine spezifische Be­handlung verfügbar. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient die je­weils geeignete unterstützende Be­handlung erhalten und ent­sprechend überwacht werden. Da Do­lu­te­gra­vir eine hohe Plas­ma­pro­teinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AJ03

Wirkmechanismus

Do­lu­te­gra­vir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Vi­rus es­sen­zi­el­len Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Der IC₅₀-Wert für Do­lu­te­gra­vir lag für verschiedene Laborisolate bei mononukleären Blutzellen (PBMC) bei 0,5 nM und reichte bei MT-4-Zel­len von 0,7 nM bis 2 nM. Ähnliche IC₅₀-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermit­telt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei ei­ner Reihe von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Grup­pe O) betrug der mittlere IC₅₀-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC₅₀ für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirk­stof­fen
Mit Do­lu­te­gra­vir und anderen getesteten anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen wurden in vitro keine antagonistischen Effekte be­ob­ach­tet: Sta­vu­din, Aba­ca­vir, Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin, Lo­pi­na­vir, Amprenavir, En­fu­vir­tid, Ma­ra­vi­roc und Ral­te­gra­vir. Außerdem wurde kein antagonistischer Effekt für Do­lu­te­gra­vir und Adefovir gesehen, und Ri­ba­vi­rin hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir.

Wirkung von hu­manem Serum
In 100 % hu­manem Serum lag im Mittel eine proteinbedingte 75‑fache Änderung der IC₉₀ vor, was in ei­ner proteinkorrigierten IC₉₀ von 0,064 µg/ml resultierte.

Resistenz

Resistenz in vitro
Die in vitro-Untersuchung der Re­sis­tenz­ent­wick­lung erfolgte mit­tels serieller Passage. Bei der Passage des Laborstammes HIV-1 IIIB über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionen an Position S153Y und F, was zu ei­ner maximal 4‑fach (Bereich von 2-4) veränderten Emp­find­lichkeit (Fold Change 4, FC 4) führte. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Do­lu­te­gra­vir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem NL432-Stamm wurden die Mutationen E92Q (FC 3) und G193E (auch FC 3) selektiert. Die Mutation E92Q wurde bei Patienten mit bereits vorhandener Ral­te­gra­vir-Resistenz, die dann mit Do­lu­te­gra­vir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutation für Do­lu­te­gra­vir).

In wei­te­ren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2) wurde bei ei­nem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Im klinischen Programm wurde R263K von zwei einzelnen ART-vorbehandelten, Integrase-In­hi­bi­tor-naiven Patienten mit Subtyp B und C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die Emp­find­lichkeit von Do­lu­te­gra­vir hatte. G118R verringert die Emp­find­lichkeit von Do­lu­te­gra­vir in zielgerichteten Mutanten (FC 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Do­lu­te­gra­vir erhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen ge­gen Ral­te­gra­vir/El­vi­te­gra­vir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q und T66I) hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die in vitro-Emp­find­lichkeit von Do­lu­te­gra­vir. Wenn als Integrase-In­hi­bi­tor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (ge­gen Ral­te­gra­vir/El­vi­te­gra­vir) zu diesen Primärmutationen in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten hinzukamen, war die Emp­find­lichkeit von Do­lu­te­gra­vir weiterhin unverändert (FC < 2 gegenüber dem Wildtypvirus), außer im Falle von Q148-Mutationen, bei denen in Kombination mit bestimmten Sekundärmutationen ein FC von 5-10 oder höher be­ob­ach­tet wird. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimenten mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. Wurde bei der seriellen Passage mit dem NL432-Stamm mit zielgerichteten Mutanten begonnen, die N155H oder E92Q enthalten, trat keine wei­te­re Resistenz-Selektion auf (FC unverändert um 1). Wurde jedoch mit Mutanten begonnen, die Q148H (FC 1) enthalten, traten verschiedene Sekundärmutationen und in Folge dessen ein Anstieg des FC auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC ge­genüber Wildtyp-Vi­rus) wurde nicht bestimmt; die genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Ral­te­gra­vir-resistente Isolate von Ral­te­gra­vir-vorbehandelten Patienten wurden auf Emp­find­lichkeit ge­genüber Do­lu­te­gra­vir untersucht. Do­lu­te­gra­vir hat einen FC ≤ 10 gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo
Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Do­lu­te­gra­vir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­gen die Klasse der Integrase-In­hi­bi­toren oder ge­gen die Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen). Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in den GEMINI-Studien bis Woche 144 (n = 716) Do­lu­te­gra­vir + La­mi­vu­din erhielten, zeigte sich keine Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­genüber der Klasse der Integrase-In­hi­bi­toren oder der NRTIs.

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-In­hi­bi­tor-naiv waren (SAILING-Studie), wurden Integrase-In­hi­bi­tor-Substitutionen bei HI-Vi­ren von 4 der 354 Patienten, die mit Do­lu­te­gra­vir und ei­nem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, be­ob­ach­tet (Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Vi­ren mit ei­ner spezifischen R263K-Integrase-Substitution auf, mit ei­nem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies Vi­ren mit ei­ner polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit ei­nem maximalen FC von 0,92, und ein Patient hatte HIV mit vorbe­ste­henden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-In­hi­bi­tor vorbehandelt war oder mit ei­nem Integrase-In­hi­bi­tor-resistenten Vi­rus infiziert worden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe Resistenz in vitro).

Bei be­ste­hen­der Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz (VIKING-3-Studie) traten bei 32 Patienten mit Protokoll-definiertem virologischen Versagen (PDVF) bis Woche 24 und mit gepaarten Genotypen Vi­ren mit folgenden Mutationen auf (alle wurden mit Do­lu­te­gra­vir 50 mg zweimal täglich + optimierter Hintergrundtherapie behandelt): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), und N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Be­handlungsbedingte Integrase-Resistenz trat typischerweise bei Patienten mit Vi­ren mit ei­ner bekannten Q148-Mutation (zu Studienbeginn oder in der Anamnese) auf. Bei fünf wei­te­ren Patienten trat zwischen den Wochen 24 und 48 Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf, und Vi­ren von 2 dieser 5 Patienten wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die be­ob­ach­teten behandlungsbedingten Mutationen oder Mi­schungen aus Mutationen waren L74I (n = 1), N155H (n = 2).

In der VIKING-4-Studie wurde Do­lu­te­gra­vir (plus optimierte Hintergrundtherapie) bei 30 Patienten untersucht, die zum Zeitpunkt des Screenings HI-Vi­ren mit ei­ner primären genotypischen Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz aufwiesen. Die be­ob­ach­teten behandlungsbedingten Mutationen waren konsistent mit den in der VIKING-3-Studie be­ob­ach­teten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit vorherigem Therapieversagen, die jedoch naiv ge­genüber der Integraseklasse waren, wurde die Integraseinhibitorresistenz G118R bei 5/159 Patienten festgestellt, die mit Do­lu­te­gra­vir in Kombination mit ei­nem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime behandelt wurden. Von diesen fünf hatten vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Do­lu­te­gra­vir-FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Vi­rus) für diese vier Patienten reichte von 6- bis 25‑fach.

Effekte auf das Elek­tro­kar­dio­gramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis um et­wa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Nicht vorbehandelte Patienten
Der Nachweis der Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiert auf der Analyse der 96-Wochen-Daten aus den zwei ran­do­mi­sier­ten, internationalen, dop­pel­blinden, ve­rumkontrollierten Studien SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Dies wird gestützt durch die 96-Wochen-Daten aus der offenen, ran­do­mi­sier­ten und ve­rumkontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und durch zusätzliche Daten aus der offenen Phase der Studie SINGLE bis 144 Wochen. Der Nachweis der Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir in Kombination mit La­mi­vu­din bei Erwachsenen wird gestützt durch die 144-Wochen-Daten aus zwei identischen, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden Nichtunterlegenheitsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) über 148 Wochen.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Do­lu­te­gra­vir 50 mg einmal täglich oder Ral­te­gra­vir (RAL) 400 mg zweimal täglich, je­weils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14 % waren weiblich, 15 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 11 % wiesen eine He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf und 2 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Be­handlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In SINGLE wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis von entweder Do­lu­te­gra­vir 50 mg einmal täglich mit ei­ner Aba­ca­vir-La­mi­vu­din-Fixkombination (Do­lu­te­gra­vir + ABC/3TC) oder eine Dosis ei­ner Fixkombination aus Efa­vi­renz, Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Be­handlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Der primäre Endpunkt und andere 48-Wochen-Ergebnisse für SPRING-2 und SINGLE (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Ansprechen in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (FDA Snapshot- Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

Zu Woche 48 war Do­lu­te­gra­vir in der Studie SPRING-2 gegenüber Ral­te­gra­vir nicht unterlegen, und in der Studie SINGLE war Do­lu­te­gra­vir + ABC/3TC ge­genüber Efa­vi­renz/TDF/FTC überlegen (p = 0,003), siehe Tabelle 5. In SINGLE war die Zeit bis zur Vi­russuppression im Median bei den mit Do­lu­te­gra­vir behandelten Patienten kürzer (28 versus 84 Tagen, p < 0,0001, vordefinierte Analyse und adjustiert für Multiplizität).

Die Ergebnisse zu Woche 96 stimmten mit denen zu Woche 48 gezeigten Daten überein. In SPRING-2 war Do­lu­te­gra­vir ge­genüber Ral­te­gra­vir weiterhin nicht unterlegen (Vi­russuppression bei 81 % versus 76 % der Patienten), mit ei­nem medianen Anstieg der CD4⁺-Zellzahl von 276 bzw. 264 Zel­len/mm³. In SINGLE war Do­lu­te­gra­vir + ABC/3TC weiterhin ge­genüber EFV/TDF/FTC überlegen (Vi­russuppression bei 80 % versus 72 %, Therapieunterschied 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006), mit ei­nem adjustierten mittleren Anstieg der CD4⁺-Zellzahl von 325 bzw. 281 Zel­len/mm³. Zu Woche 144 der offenen Phase von SINGLE blieb die Vi­russuppression erhalten, der Do­lu­te­gra­vir+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %) überlegen, der Unterschied der Be­handlungen betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In FLAMINGO (ING114815), ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten und ve­rumkontrollierten Studie, erhielten 484 HIV-1-infizierte, anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte Erwachsene einmal täglich entweder 50 mg Do­lu­te­gra­vir (n = 242) oder 800 mg/100 mg Da­ru­na­vir/Ri­to­na­vir (DRV/r) (n = 242), je­weils zusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 34 Jahre alt, 15 % waren weiblich, 28 % nicht-kaukasischer Abstammung, 10 % wiesen eine He­pa­ti­tis-B- und oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf und 3 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Be­handlungsarme waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war der Do­lu­te­gra­vir-Arm (90 %) ge­genüber dem DRV/r-Arm (83 %) hinsichtlich der Vi­russuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) überlegen. Der adjustierte Therapieunterschied und das ent­sprechende 95 %-Konfidenzintervall betrugen 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. Zu Woche 96 war der Do­lu­te­gra­vir-Arm (80 %) ge­genüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Vi­russuppression überlegen (adjustierter Unterschied der Be­handlungen [Do­lu­te­gra­vir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]).

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studien über 148 Wochen, wurden 1433 HIV-1-infizierte anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten entweder mit ei­nem einmal täglichen Arzneimit­telregime aus zwei anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen be­ste­hend aus Do­lu­te­gra­vir 50 mg plus La­mi­vu­din 300 mg oder ei­nem einmal täglichen Dreifachregime aus Do­lu­te­gra­vir 50 mg plus der Fixdosiskombination TDF/FTC behandelt. Patienten mit Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml beim Screening wurden eingeschlossen. In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 31 % nicht-kaukasischer Abstammung, 6 % wiesen eine He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf und 9 % gehörten dem CDC-Stadium 3 an. Ungefähr ein Drittel der Patienten war mit ei­nem HIV non-B Subtyp infiziert. Die Be­handlungsarme waren in Bezug auf diese Charakteristika ähnlich. Zu Woche 48 war der Do­lu­te­gra­vir plus La­mi­vu­din-Arm ge­genüber dem Do­lu­te­gra­vir plus TDF/FTC-Arm hinsichtlich der Vi­russuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nicht-unterlegen, wie in Tabelle 6 dargestellt. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmten mit denen der einzelnen Studien überein. Der primäre Endpunkt dieser Studien (Unterschied im An­teil an Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus) wurde erreicht. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 % (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 % (95 % KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 bei ei­ner vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von 10 %.

Tabelle 6: Ansprechen in GEMINI 1 + 2 zu Woche 48 (< 50 Kopien/ml, Snapshot), gepoolte Daten

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für den adjustierten Be­handlungsunterschied bezüglich der An­teile der Patienten mit ei­ner HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für die individuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus) in GEMINI 1+2, gepoolte Daten zu Woche 96 und 144

Die mittlere Zunahme der CD4⁺-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zel­len/mm³ im Do­lu­te­gra­vir- plus La­mi­vu­din-Arm und 300 Zel­len/mm³ im Do­lu­te­gra­vir- plus Tenofovir/Em­tri­ci­ta­bin-Arm.

Be­handlungsbedingte Resistenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen
Über 96 Be­handlungswochen in SPRING-2 und FLAMINGO sowie 144 Be­handlungswochen in SINGLE zeigten sich in den Be­handlungsarmen mit Do­lu­te­gra­vir keine behandlungsbedingten Primärresistenzen ge­genüber der Klasse der Integrase-In­hi­bi­toren oder NRTIs. In den Vergleichsarmen traten bei Patienten, die in FLAMINGO mit Da­ru­na­vir/r behandelt wurden, ebenfalls keine behandlungsbedingten Resistenzen auf. In SPRING-2 traten im RAL-Arm bei vier Patienten mit Therapieversagen Hauptmutationen ge­gen NRTI und bei ei­nem Patienten Resistenz ge­gen Ral­te­gra­vir auf. In SINGLE traten im EFV/TDF/FTC-Arm bei sechs Patienten mit Therapieversagen NNRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, und ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation. In den GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien zeigte sich über 144 Wochen weder im Do­lu­te­gra­vir + 3TC-Arm noch im Do­lu­te­gra­vir + TDF/FTC-Vergleichsarm eine Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­genüber der Klasse der Integrase-In­hi­bi­toren oder der NRTIs.

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, aber ohne Vorbehandlung mit Integrase-In­hi­bi­toren
In der internationalen, multizentrischen, dop­pel­blinden SAILING-Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Do­lu­te­gra­vir 50 mg einmal täglich oder Ral­te­gra­vir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit ei­nem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime aus bis zu zwei Wirk­stof­fen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32 % waren weiblich, 50 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 16 % wiesen eine He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf und 46 % gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten HI-Vi­ren mit ei­ner Resistenz in mindestens 2 ART-Klassen auf, bei 49 % der Patienten lagen Vi­ren mit ei­ner Resistenz in mindestens 3 ART-Klassen vor.

48-Wochen-Ergebnisse für SAILING (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechen in SAILING nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

In der SAILING-Studie wurde nach 48 Wochen im Tivicay-Arm eine statistisch überlegene Vi­russuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) von 71 % ge­genüber 64 % im Ral­te­gra­vir-Arm erreicht (p = 0,03).

Unter Tivicay kam es statistisch seltener zu ei­nem Therapieversagen aufgrund ei­ner behandlungsbedingten Integrase-Resistenz (4/354, 1 %) als unter Ral­te­gra­vir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (für Details siehe oben im Abschnitt „Resistenz in vivo“).

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen unter Anwendung ei­nes Integrase-In­hi­bi­tors (und Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz)
In der multizentrischen, unverblindeten, einarmigen VIKING-3-Studie (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellem oder historischem Nachweis ei­ner viralen Resistenz ge­gen Ral­te­gra­vir und/oder El­vi­te­gra­vir 7 Tage lang Tivicay 50 mg zweimal täglich zusammen mit dem aktuell versagenden Hintergrundregime, jedoch mit optimierter Hintergrund-ART ab Tag 8. In diese Studie wurden 183 Patienten eingeschlossen; davon wurde bei 133 Patienten beim Screening eine Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz der HI-Vi­ren festgestellt, bei 50 Patienten lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Ral­te­gra­vir/El­vi­te­gra­vir war bei 98 der 183 Patienten Teil des versagenden Regimes (bei den anderen Patienten Teil der vorherigen, versagenden Therapie). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23 % waren weiblich, 29 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 20 % wiesen eine He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf. Die CD4⁺-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 140 Zel­len/mm³, die Dauer der vo­raus­ge­gan­ge­nen ART betrug im Median 14 Jahre und 56 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Vi­ren mit ei­ner ART-Mehrklassen-Resistenz auf: 79 % wiesen ≥ 2 NRTI-, 75 % ≥ 1 NNRTI- und 71 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62 % lag ein nicht-R5-tropes Vi­rus vor.

Die mittlere Änderung der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn (primärer Endpunkt) betrug -1,4 log₁₀ Kopien/ml (95 % KI -1,3 bis -1,5 log₁₀, p < 0,001). Das Ansprechen war, wie in Tabelle 9 gezeigt, mit dem Integrase-In­hi­bi­tor-Mutationsmuster zu Studienbeginn assoziiert.

Tabelle 9: Virologisches Ansprechen (Tag 8) nach 7 Tagen funktioneller Mo­notherapie bei Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes, VIKING 3

Bei Patienten, deren HI-Vi­ren zu Studienbeginn keine Primärmutation aufwiesen (n = 60) (d. h. RAL/EVG ist nicht Teil der aktuellen versagenden Therapie) wurde eine Abnahme der Vi­ruslast von 1,63 log₁₀ an Tag 8 ermit­telt.

Nach der Phase mit funktioneller Mo­notherapie hatten die Patienten Ge­le­genheit, wenn möglich, ihr Hintergrundregime zu optimieren. Die Gesamtansprechrate zu Woche 24 (69 %, 126/183) blieb im Allgemeinen bis zu Woche 48 erhalten, mit 116/183 (63 %) Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E, FDA Snapshot-Algorithmus). Nachdem die Patienten, die die Therapie aufgrund fehlender Wirk­samkeit abgebrochen hatten, und die Patienten mit wesentlichen Protokollabweichungen (inkorrekte Do­lu­te­gra­vir-Dosierung, Einnahme nicht erlaubter Komedikation) ausgeschlossen wurden, d. h. bei der sogenannten „Virological Outcome (VO)-Population“, betrugen die ent­sprechenden Ansprechraten 75 % (120/161, Woche 24) und 69 % (111/160, Woche 48).

Das Ansprechen war geringer, wenn zu Studienbeginn die Q148-Mutation vorlag, insbesondere bei Vorliegen von ≥ 2 zusätzlichen Sekundärmutationen (siehe Tabelle 10). Der Gesamt-Emp­find­lichkeits-Score (OSS, Overall Susceptibility Score) für die optimierte Hintergrundtherapie (OBT) zeigte weder einen Zusammenhang mit dem Ansprechen zu Woche 24 noch mit dem Ansprechen zu Woche 48.

Tabelle 10: Ansprechen nach Resistenz bei Studienbeginn, VIKING-3 VO-Population (HIV-1- RNA < 50 Kopien/ml, FDA Snapshot-Algorithmus)

In VIKING-3 betrug, basierend auf den be­ob­ach­teten Daten, der mediane Anstieg der CD4⁺-Zellzahl ge­genüber Studienbeginn 61 Zel­len/mm³ zu Woche 24 und 110 Zel­len/mm³ zu Woche 48.

In der dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten VIKING-4-Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit HI-Vi­ren mit primärer genotypischer Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten zusammen mit dem aktuell versagenden Regime entweder 7 Tage lang zweimal täglich 50 mg Do­lu­te­gra­vir oder Placebo, gefolgt von ei­ner unverblindeten Phase, in der alle Patienten Do­lu­te­gra­vir erhielten. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 49 Jahre alt, 20 % waren weiblich, 58 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 23 % wiesen eine He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion auf. Die CD4⁺-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 160 Zel­len/mm³, die Dauer der vo­raus­ge­gan­ge­nen ART betrug im Median 13 Jahre und 63 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Vi­ren mit ei­ner ART-Resistenz ge­gen mehrere Klassen auf: 80 % hatten ≥ 2 NRTI-, 73 % ≥ 1 NNRTI- und 67 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen; bei 83 % lag ein nicht-R5-tropes Vi­rus vor. Sechzehn der 30 Patienten (53 %) wiesen zu Studienbeginn HI-Vi­ren mit ei­ner Mutation an der Position Q148 auf. Der primäre Endpunkt an Tag 8 zeigte, dass zweimal täglich 50 mg Do­lu­te­gra­vir ge­genüber Placebo überlegen war, mit ei­ner adjustierten mittleren Be­handlungsdifferenz für die Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA ge­genüber Studienbeginn von -1,2 log₁₀ Kopien/ml (95 % KI -1,5 bis ‑0,8 log₁₀ Kopien/ml, p < 0,001). Das Ansprechen an Tag 8 in dieser Placebo-kontrollierten Studie stimmte mit dem in VIKING-3 (nicht Placebo-kontrolliert) gezeigten überein, auch aufgeschlüsselt nach Integrase-Resistenz-Kategorien bei Studienbeginn. Zu Woche 48 wiesen 12 der 30 Patienten (40 %) < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

In ei­ner kombinierten Analyse der VIKING-3- und der VIKING-4-Studie (n = 186, VO-Population) betrug zu Woche 48 der An­teil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml 123 von 186 (66 %). Der An­teil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml betrug 96 von 126 (76 %), wenn keine Q148-Mutationen vorlagen, sie betrug 22 von 41 (54 %) bei Vorliegen ei­ner Q148-Mutation + 1 Sekundärmutation und betrug 5 von 19 (26 %) bei Vorliegen ei­ner Q148-Mutation + ≥ 2 Sekundärmutationen.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir in Form von Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten bei einmal täglicher Dosierung in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht. Die Mehrheit der Patienten war vorbehandelt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse (Tabelle 11) schließen Patienten ein, die entweder die empfohlene Dosis von Film­ta­blet­ten oder dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten einmal täglich erhielten.

Tabelle 11: Antivirale und immunologische Aktivität zu Woche 24 und Woche 48 bei Kindern und Jugendlichen

Bei Patienten mit virologischem Versagen erwarben 5/36 die Integraseinhibitor-Substitution G118R. Von diesen fünf wurden bei vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen berichtet: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Do­lu­te­gra­vir FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Vi­rus) für die HI-Vi­ren dieser vier Patienten reichte von 6- bis 25‑fach.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tivicay eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Wochen bis < 6 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Do­lu­te­gra­vir plus La­mi­vu­din als ein Arzneimit­telregime aus zwei anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen bei Kindern und Jugendlichen vor.

Do­lu­te­gra­vir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Pharmakokinetik. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist nied­rig bis moderat. In Phase-I-Studien bei gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC und C_max zwischen ca. 20 bis 40 % und für Cτ zwischen 30 bis 65 % über die Studien hinweg. Bei HIV-infizierten Patienten war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Do­lu­te­gra­vir größer als bei gesunden Probanden. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.

Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­re Ta­blet­ten haben nicht dieselbe Bioverfügbarkeit. Die relative Bioverfügbarkeit dis­per­gier­ba­rer Ta­blet­ten ist verglichen mit den Fimtabletten ungefähr um das 1,6-Fache höher. Daher hat eine 50 mg-Do­lu­te­gra­vir-Dosis an­ge­wendet in Form von Film­ta­blet­te(n) eine vergleichbare Exposition wie eine 30 mg-Do­lu­te­gra­vir-Dosis an­ge­wendet in Form von 6 x 5 mg dis­per­gier­ba­re Ta­blet­ten. Gleichermaßen wird eine 40 mg-Do­lu­te­gra­vir-Dosis an­ge­wendet in Form von 4 x 10 mg Film­ta­blet­ten eine vergleichbare Exposition erreichen wie eine 25 mg-Do­lu­te­gra­vir-Dosis an­ge­wendet in Form von 5 x 5 mg dis­per­gier­ba­re Ta­blet­ten.

Resorption

Do­lu­te­gra­vir wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, mit ei­nem medianen T_max von 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme ei­ner Film­ta­blet­te oder ei­ner Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen.

Nahrungsmit­tel führten zu ei­ner höheren und verzögerten Resorption von Do­lu­te­gra­vir. Die Bioverfügbarkeit von Do­lu­te­gra­vir ist von der Zusammensetzung der Mahlzeit abhängig: Mahlzeiten mit nied­rigem, mittlerem oder hohem Fettgehalt erhöhten bei Film­ta­blet­ten die AUC_(0-∞) von Do­lu­te­gra­vir um 33 %, 41 %, bzw. 66 %, erhöhten die C_max um 46 %, 52 % bzw. 67 % und verlängerten T_max von 2 Stunden bei Anwendung im Nüchternzustand auf 3, 4 bzw. 5 Stunden. Diese Anstiege können bei bestimmten Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenzen klinisch relevant sein. Als Vorsichtsmaßnahme wird deshalb empfohlen, dass Patienten, die mit ei­nem HI-Vi­rus mit Integrase-In­hi­bi­tor-Resistenz infiziert sind, Tivicay zusammen mit ei­ner Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Do­lu­te­gra­vir wurde nicht untersucht.

Verteilung

Basierend auf in vitro-Daten weist Do­lu­te­gra­vir eine hohe Plas­ma­pro­teinbindung auf (> 99 %). Gemäß ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen bei HIV-infizierten Patienten 17 l bis 20 l. Die Bindung von Do­lu­te­gra­vir an Plas­ma­pro­tei­ne ist unabhängig von der Do­lu­te­gra­vir-Kon­zen­tra­tion. Das Kon­zen­tra­tionsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die unge­bun­dene Fraktion von Do­lu­te­gra­vir im Plasma ist bei nied­rigen Se­rum­al­bu­minkon­zentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung gezeigt, erhöht.

Do­lu­te­gra­vir ist in der Zerebrospi­nalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten mit ei­nem Therapieschema aus Do­lu­te­gra­vir und Aba­ca­vir/La­mi­vu­din lag die mittlere Do­lu­te­gra­vir-Kon­zen­tra­tion bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakon­zentration des unge­bun­denen Wirk­stoffs, und über der IC₅₀).

Do­lu­te­gra­vir ist im weib­li­chen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe ent­sprach 6-10 % der Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der Plasma-AUC im Steady-State.

Biotransformation

Do­lu­te­gra­vir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A metabolisiert. Do­lu­te­gra­vir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teil­weise über nicht ad­sor­bier­ten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Form des Ether-Glucuronid von Do­lu­te­gra­vir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und ei­nem Metaboliten, der durch Oxidation am Ben­zyl-Koh­lenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.

Arzneimit­telwechselwirkungen

In vitro zeigte Do­lu­te­gra­vir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC₅₀ > 50 µM) der Cytochrom-P450-En­zy­me (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Do­lu­te­gra­vir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Do­lu­te­gra­vir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimit­teln ausübt, die Substrate der wichtigsten En­zy­me oder Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Do­lu­te­gra­vir kein Substrat der hu­manen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

Elimination

Do­lu­te­gra­vir hat eine ter­mi­na­le Halbwertzeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten et­wa 1 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Linearität der Pharmakokinetik von Do­lu­te­gra­vir ist abhängig von Dosis und Darreichungsform. Nach oraler Anwendung von Do­lu­te­gra­vir in Form von Film­ta­blet­ten zeigte Do­lu­te­gra­vir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit ei­nem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg der Do­lu­te­gra­vir-Plasmaspiegel im Bereich von 25 mg bis 50 mg bei der Darreichungsform in Form von Film­ta­blet­ten dosisproportional zu sein. Mit 50 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich hat sich im Vergleich zu 50 mg Film­ta­blet­ten einmal täglich die Exposition über 24 Stunden ungefähr verdoppelt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit ei­ner Do­lu­te­gra­vir-Mo­notherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosis­abhängige antivirale Aktivität, mit ei­ner mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log₁₀ an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Grup­pe, die die Film­ta­blet­ten erhielten, für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Eine PK/PD-Modellierung unter Verwendung gepoolter Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit Integrase-In­hi­bi­tor-resistenten Vi­ren deutet darauf hin, dass eine Erhöhung der Dosis von zweimal täglich 50 mg Film­ta­blet­ten auf zweimal täglich 100 mg Film­ta­blet­ten die Wirk­samkeit von Do­lu­te­gra­vir bei Patienten mit Integrase-In­hi­bi­tor-resistenten Vi­ren und eingeschränkten Be­handlungsoptionen aufgrund ei­ner fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz erhöhen könnte. Bezüglich der Ansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) zu Woche 24 wurde bei Patienten mit Vi­ren, die eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweisen, ein Anstieg von 4-18 % prognostiziert. Obwohl diese simulierten Ergebnisse bisher nicht in klinischen Studien bestätigt wurden, könnte diese hohe Dosis bei Vorliegen ei­ner Q148-Mutation + ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bei Patienten mit insgesamt eingeschränkten Be­handlungsoptionen aufgrund ei­ner fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit der Dosierung von zweimal täglich 100 mg Film­ta­blet­ten vor. Die gleichzeitige Be­handlung mit Ata­za­na­vir erhöht die Exposition von Do­lu­te­gra­vir deutlich und sollte nicht in Kombination mit dieser hohen Dosis verwendet werden, da die Sicherheit der resultierenden Do­lu­te­gra­vir-Exposition nicht erwiesen ist.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik ei­ner einmal täglichen Gabe von Do­lu­te­gra­vir in Form von Film­ta­blet­ten und dis­per­gier­ba­ren Ta­blet­ten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die simulierten Steady-State Plasmakon­zentrationen bei einmal täglicher Dosierung sind in Tabelle 12 für die ver­schie­de­nen Gewichtsbänder zusammengefasst.

Tabelle 12: Zusammenfassung der simulierten Do­lu­te­gra­vir PK Parameter bei einmal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Die simulierte Steady-State Plasmakon­zentrationen bei der alterna­tiv empfohlenen zweimal täglichen Dosierung sind in Tabelle 13 für die ver­schie­de­nen Gewichtsbänder zusammengefasst. Im Gegensatz zur einmal täglichen Dosierung wurden die simulierten Daten für die alterna­ti­ve zweimal tägliche Dosierung nicht in klinischen Studien bestätigt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der simulierten Do­lu­te­gra­vir PK Parameter bei alterna­ti­ver zweimal täglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Do­lu­te­gra­vir, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Do­lu­te­gra­vir-Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktionsstörung
Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für Do­lu­te­gra­vir eine untergeordnete Rolle. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis von 50 mg-Do­lu­te­gra­vir-Film­ta­blet­ten durchgeführt und mit Kontrolldaten von nierengesunden Patienten verglichen. Die Do­lu­te­gra­vir-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 40 % verringert. Der Mechanismus für diese Verminderung ist nicht bekannt. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Tivicay wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Do­lu­te­gra­vir wird in erster Linie über die Le­ber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von 50 mg Do­lu­te­gra­vir-Film­ta­blet­ten wurde bei 8 Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B) und 8 gesunden Fallkontroll-Probanden an­ge­wendet. Während die Gesamt-Plasmakon­zentration von Do­lu­te­gra­vir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2‑facher Anstieg der Exposition von unge­bun­denem Do­lu­te­gra­vir bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit ei­ner leichten bis mit­telgradigen Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tivicay wurde nicht untersucht.

Polymorphismen Arzneimit­tel-metabolisierender En­zy­me
Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimit­tel-metabolisierender En­zy­me die Pharmakokinetik von Do­lu­te­gra­vir in ei­nem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In ei­ner Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen, die zu ei­nem verzögerten Do­lu­te­gra­vir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Do­lu­te­gra­vir-Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit ei­nem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Do­lu­te­gra­vir erkennen.

Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Do­lu­te­gra­vir erkennen. Die Pharmakokinetik von Do­lu­te­gra­vir nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten be­ob­ach­tet wurden.

He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Koinfektion
Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine He­pa­ti­tis-C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Do­lu­te­gra­vir hat. Für Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar.

Do­lu­te­gra­vir hat sich in in vitro-Tests an Bak­te­rien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Do­lu­te­gra­vir als nicht karzinogen erwiesen.

Do­lu­te­gra­vir hatte bei Ratten bei Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (ent­spricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der hu­manen klinischen Exposition bei ei­ner Dosis von 50 mg zweimal täglich), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Do­lu­te­gra­vir die Plazenta passiert.

Bei oraler Ver­ab­rei­chung von Do­lu­te­gra­vir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg (ent­spricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der hu­manen klinischen Exposition bei ei­ner Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität be­ob­ach­tet.

Bei oraler Ver­ab­rei­chung von Do­lu­te­gra­vir an trächtige Ka­nin­chen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (ent­spricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der hu­manen klinischen Exposition bei ei­ner Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität be­ob­ach­tet. Beim Ka­nin­chen wurde bei 1.000 mg/kg (ent­spricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der hu­manen klinischen Exposition bei ei­ner Dosis von 50 mg zweimal täglich) maternale Toxizität be­ob­ach­tet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In ei­ner Toxizitätsstudie an jungen Ratten resultierte die Gabe von Do­lu­te­gra­vir bei 75 mg/kg/Tag in zwei Todesfällen während der Säugezeit. In dieser Grup­pe nahm die mittlere Körpergewichtszunahme während der Säugezeit unter Be­handlung ab und die Abnahme blieb bei weib­li­chen Tieren nach der Säugezeit über die gesamte Studiendauer be­stehen. Die systemische Exposition bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) von Do­lu­te­gra­vir war ca. 17- bis 20‑fach höher als beim Men­schen bei der empfohlenen hu­manen pä­di­atrischen Exposition. Bei Jungtieren wurden im Vergleich zu erwachsenen Tieren keine neuen Zielor­gane identifiziert. In ei­ner Studie an Ratten zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung wurde während der Säugezeit bei ei­ner maternal toxischen Dosis (ca. das 27-Fache der hu­manen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Men­schen) ein verringertes Körpergewicht der sich entwickelnden Jungtiere be­ob­ach­tet.

Die Auswirkung ei­ner Langzeitbehandlung mit täglichen hohen Dosen Do­lu­te­gra­vir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Ver­ab­rei­chung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Do­lu­te­gra­vir war eine gas­tro­in­tes­ti­nale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 21-Fachen bzw. dem 0,82-Fachen der hu­manen klinischen Exposition bei ei­ner Dosis von 50 mg zweimal täglich führen. Da die gas­tro­in­tes­ti­nale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Ver­ab­rei­chung des Wirk­stoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m² ange­mes­sene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gas­tro­in­tes­ti­nale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 15-Fachen der mg/kg-äquivalenten hu­manen Dosis (ausgehend von ei­ner Person mit 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m²-äquivalenten hu­manen Dosis bei ei­ner klinischen Dosis von 50 mg zweimal täglich ent­sprach.

Ta­blet­tenkern

Man­ni­tol (E 421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­vi­don
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172) (für 25 mg- und 50 mg-Ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

Tivicay 10 mg Film­ta­blet­ten

5 Jahre

Tivicay 25 mg Film­ta­blet­ten

4 Jahre

Tivicay 50 mg Film­ta­blet­ten

5 Jahre

Tivicay 10 mg Film­ta­blet­ten

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Das Trockenmit­tel nicht entfernen. Das Trockenmit­tel nicht schlucken.

Tivicay 25 mg und 50 mg Film­ta­blet­ten

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem kindergesicherten Polypropylen-Schraubverschluss und mit ei­nem Heißsiegelverschluss mit Poly­ethy­len-Oberfläche. Die Flaschen enthalten 30 oder 90 Film­ta­blet­ten.

Tivicay 10 mg Film­ta­blet­ten
Jede Flasche enthält ein Trockenmit­tel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.