MabThera® SC

MabThera wird bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) an­ge­wendet.

MabThera ist in Kombination mit ei­ner Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III‑IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Be­handlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist für die Be­handlung von Patienten mit CD20‑positivem diffusem großzelligem B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit ei­ner CHOP(Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Vin­cristin, Pred­ni­so­lon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem me­di­zinischem Fachpersonal an­ge­wendet werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit ei­nem Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Pa­ra­ceta­mol) und ei­nem Antihistaminikum (z. B. Di­phen­hy­dra­min) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit ei­ner Chemotherapie zur Be­handlung ei­nes Non-Hodgkin-Lymphoms verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für die subkutane Darreichungsform von MabThera (MabThera SC) bei erwachsenen Patienten ist eine subkutane In­jektion mit ei­ner Fixdosis von 1 400 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.

Vor Beginn der Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera an­ge­wendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis an­ge­wendet werden konnte.
Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Be­handlungszyklen erfolgen.

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimit­tels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) und Stär­ke erhält.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane In­jektion anzuwenden. Die Stär­ke 1 400 mg ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vorgesehen.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Kombinationstherapie
Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit ei­nem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1 400 mg pro Zyklus, über bis zu acht Zyklen.

MabThera soll am Tag 1 ei­nes jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Erhaltungstherapie
• Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Gaben).

• Re­zi­divierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit ei­nem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Gaben).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

MabThera sollte in Kombination mit ei­ner CHOP‑Chemotherapie an­ge­wendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera, 375 mg/m² Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform, injiziert als Fixdosis von 1 400 mg pro Zyklus, insgesamt über acht Zyklen.

MabThera wird am Tag 1 ei­nes jeden Chemotherapiezyklus verabreicht, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP‑Therapie.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MabThera bei der Be­handlung des diffusen großzelligen B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.

Dosis­an­pas­sung während der Be­handlung

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie an­ge­wendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Art der Anwendung

Subkutane In­jektionen:
Verwenden Sie die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 400 mg nur als subkutane In­jektion, über einen Zeitraum von et­wa 5 Minuten. Die In­jektionsnadel zur subkutanen Ap­pli­kation darf erst kurz vor der Anwendung auf die Spritze gesetzt werden, um ein po­ten­zie­lles Verstopfen der Nadel zu vermeiden.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals in Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Le­berflecken oder Narben.

Es liegen keine Daten zur In­jektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die In­jektion auf die Bauchwand be­schränkt bleiben.

Während der Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollten andere Arzneimit­tel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen gegeben werden.

Wenn eine In­jektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an ei­ner anderen Stelle fortgeführt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Mausproteine, Hya­lu­ro­ni­da­se oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark ge­schwäch­ter Immunabwehr.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert sein.

Die Information in Abschnitt 4.4 trifft auf die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in den zugelassenen Indikationen zur Be­handlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stär­ke 1 400 mg) und zur Be­handlung der chronischen lymphatischen Leukämie (Stär­ke 1 600 mg) zu. Zu Informationen bei anderen Indikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Mo­notherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III - IV, die ge­gen eine Chemotherapie resistent sind oder nach ei­ner solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, kann nicht empfohlen werden, da die Sicherheit ei­ner einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung nicht untersucht wurde.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die Anwendung von MabThera kann mit ei­nem erhöhten Risiko für die Entwicklung ei­ner progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) in Zusammenhang stehen. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML be­steht, ist die wei­te­re Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu kön­nen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten kön­nen. Bei ent­sprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel be­stehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich ei­ner vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, ei­nes Liquortests auf DNA des JC-Vi­rus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psy­chi­atrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Be­handlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestellt werden.

Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immun­geschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Be­handlungserfolg be­ob­ach­tet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung ei­ner PML und die Beendigung der Be­handlung mit MabThera eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Infusions-/Anwendungsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von MabThera ist mit infusions-/anwendungsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen kön­nen. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom klinisch nicht von aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Tumorlysesyndrom, ana­phy­laktische Reaktionen und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben. Sie stehen nicht speziell mit der Art der Anwendung in Verbindung und kön­nen bei beiden Darreichungsformen be­ob­ach­tet werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRR, Infusion Related Reactions) mit töd­li­chem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Er­eignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bron­cho­spas­mus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angio­ödemen begleitet wird. Dieses Syn­drom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypo­kalz­ämie, Hyper­phos­phat­ämie, aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, erhöhten Laktatde­hy­dro­ge­nase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit aku­tem Atemversagen und Todesfolge. Das aku­te Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle In­fil­tra­tion oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf ei­ner Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syn­drom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration kön­nen eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die ein schwe­res Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von ei­ner Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale In­fil­tra­tion verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die wei­te­re Be­handlung von Patienten selten zu ei­nem erneuten Auftreten ei­nes schweren Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms.

Patienten mit ei­ner hohen Tumorlast oder ei­ner großen Anzahl von zirkulierenden malignen Zel­len (≥ 25 x 10⁹/l), für die möglicherweise ein hö­he­res Risiko ei­nes besonders schweren Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms be­steht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden oder die Dosierung des ersten Be­handlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lym­pho­zy­tenzahl weiterhin > 25 x 10⁹/l ist, gilt Letzteres auch für alle wei­te­ren Be­handlungszyklen.

Es liegen Berichte über ana­phy­laktische und andere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung von Pro­te­inen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom treten echte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall ei­ner allergischen Reaktion während ei­ner Ver­ab­rei­chung von MabThera sollen Arzneimit­tel zur Be­handlung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie z. B. Epi­ne­phrin (Adre­na­lin), Antihistaminika und Glucocorticoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen ei­ner Anaphylaxie kön­nen denen ei­nes Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion zugeordnet werden kön­nen, sind weni­ger häufig berichtet worden als solche, die ei­ner Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern, Lungenödem und aku­te, reversible Throm­bo­zyto­pe­nie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu ei­nem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimit­tel 12 Stunden vor ei­ner Anwendung von MabThera in Erwägung gezogen werden.

Bei 77 % der mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms, begleitet von Hypotonie und Bron­cho­spas­mus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Ver­ab­rei­chung ei­nes Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauer­stoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

In klinischen Prüfungen wurden bei bis zu 50 % der Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt worden sind, anwendungsbedingte Reaktionen be­ob­ach­tet. Die Reaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen In­jektion auf und äußerten sich haupt­säch­lich durch ein Ery­them, Juckreiz, Ausschlag, Reaktionen an der In­jektionsstelle wie Schmerzen, Schwellung und Rötung, die aber in der Regel von milder oder moderater Ausprägung (Grad 1 und 2) und reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).

Lokale Hautreaktionen traten sehr häufig bei Patienten auf, die in klinischen Prüfungen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt wurden. Die Symptome umfassten Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutungen, Ery­them, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten später als 24 Stunden nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera auf. Die meisten lokalen Hautreaktionen nach Ver­ab­rei­chung von MabThera in subkutaner Darreichungsform waren von milder oder moderater Ausprägung und klangen ohne spezielle Be­handlung ab.

Vor Beginn der Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten. Das größte Risiko von anwendungsbedingten Reaktionen wird nor­mal­erweise während des ersten Be­handlungszyklus be­ob­ach­tet. Der Start ei­ner Be­handlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera gewährleistet einen besseren Umgang mit anwendungsbedingten Reaktionen, indem man die intravenöse Infusion verlangsamt oder unterbricht.

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera an­ge­wendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis an­ge­wendet werden konnte. Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Be­handlungszyklen erfolgen.

Wie bei der intravenösen Darreichungsform müssen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, und soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem me­di­zinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Vor jeder Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit ei­nem Analgetikum/Antipyretikum und ei­nem Antihistaminikum verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten mindestens 15 Minuten nach der subkutanen Ver­ab­rei­chung von MabThera be­ob­ach­tet werden. Bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kann ein längerer Zeitraum ange­mes­sen sein.

Patienten sollten angewiesen werden, ihren behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen, sobald Symptome auftreten, die auf eine schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktion oder ein Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom schließen lassen. Diese Symptome kön­nen zu jeder Zeit nach der Anwendung von MabThera auftreten.

Herzerkrankungen

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vor­hof­flat­tern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myo­kard­infarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbe­ste­henden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.

Hämatologische Toxizitäten

Obwohl MabThera als Mo­notherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Be­handlung von Patienten mit ei­ner Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten < 1,5 x 10⁹/l und/oder ei­ner Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Er­fahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde bei 21 Patienten, die ei­ner autologen Kno­chen­mark­trans­plan­tation unterzogen wurden sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich re­du­zierter Knochenmarkfunktion an­ge­wendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Be­handlung mit MabThera durchgeführt werden.

Infektionen

Während der Be­handlung mit MabThera kön­nen schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tu­berkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

Vorsicht ist bei der ärztlichen Ve­rordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grund­erkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die die intravenöse Darreichungsform von MabThera erhielten, wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter He­pa­ti­tis mit töd­li­chem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Be­handlung mit MabThera eine Testung auf das He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit wei­te­ren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver He­pa­ti­tis-B-Er­krankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit ei­ner positiven He­pa­ti­tis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Be­handlungsbeginn einen Spe­zialisten für Le­bererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen me­di­zi­ni­schen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle von PML im Zusammenhang mit der Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in der Indikation NHL berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Ri­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder als Teil ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation.

Nach der Anwendung von Ri­tu­xi­mab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet, einschließlich Todesfälle.

Falsch-negative se­rologische Test­er­geb­nisse zu Infektionen
Aufgrund des Risikos falsch-negativer se­rologischer Test­er­geb­nisse zu Infektionen sind bei Patienten mit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Vi­rus und Neuroborreliose, hinweisen, alterna­ti­ve dia­gnos­tische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen, nach ei­ner Therapie mit MabThera bei Patienten mit NHL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, kön­nen eine Impfung mit inaktiven Impf­stoffen erhalten, jedoch kön­nen die Ansprechraten auf in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe re­du­ziert sein. In ei­ner nicht ran­do­mi­sier­ten Studie hatten Patienten mit rezidivierendem nied­riggradigem NHL, die eine Mo­notherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhielten, im Vergleich zu ei­ner gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine nied­ri­gere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Anti­gen Te­ta­nus (16 % ge­genüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % ge­genüber 69 %; bewertet wurde ein über 2‑facher Anstieg des Antikörpertiters).

Die mittleren Antikörpertiter ge­gen eine Reihe von Anti­ge­nen (Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae, In­flu­enza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Be­handlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Be­handlung mit MabThera stabil.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige mit töd­li­chem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Er­eignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabThera vermutet wird, ist die Be­handlung dauerhaft einzustellen.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimit­teln vor.

Die gleichzeitige Anwendung von MabThera scheint keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Bei Patienten, die Titer von hu­manen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff-Antikörpern (antidrug-antibodies – ADA ) aufweisen, kön­nen allergische Reaktionen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen dia­gnos­tisch­en oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Verhütung bei Männern und Frauen

Wegen der langen Retentionszeit von Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit B‑Zell‑Depletion müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während und wei­te­re 12 Monate nach der Be­handlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Im­mun­glo­bu­li­ne der Klasse G kön­nen die Plazentaschranke passieren.

Die B‑Zell‑Werte bei neugeborenen Men­schen nach der Anwendung von MabThera bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch in tierexperimentellen Studien be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabThera nur dann bei Schwangeren an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Ri­tu­xi­mab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Ri­tu­xi­mab-Kon­zen­tra­tion in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Die wenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab und möglichst für wei­te­re 6 Monate nach der Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Ri­tu­xi­mab oder re­kom­bi­nan­ter hu­maner Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20) auf die Repro­duktionsor­gane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung und die bisher be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die in diesem Abschnitt gelisteten Informationen treffen auf die Anwendung von MabThera in der onkologischen Indikation zu. Zu Informationen bezüglich der Autoimmunindikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von MabThera vergleichbar zu dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme von lokalen Hautreaktionen.
Lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der In­jektionsstelle, waren bei Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, sehr häufig. In der Phase-III-Studie SABRINA (BO22334) wurden bei bis zu 20 % der Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren im subkutanen MabThera Arm Ery­theme an der In­jektionsstelle (13 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (7 %) und Ödeme an der In­jektionsstelle (4 %). Er­eignisse, die nach subkutaner Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet wurden, waren leicht oder mäßig, bis auf einen Patienten mit ei­ner lokalen Hautreaktion vom Schweregrad 3 (Ausschlag an der In­jektionsstelle) nach der ersten subkutanen Anwendung von MabThera (2. Zyklus). Lokale Hautreaktionen jeden Gra­des waren im subkutanen MabThera Arm während des ersten subkutanen Zyklus (2. Zyklus) am häufigsten, gefolgt vom zweiten. Die Inzidenz nahm mit den darauffolgenden In­jektionen ab.

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Das Risiko aku­ter, mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera assoziierter anwendungsbedingter Reaktionen wurde in zwei offenen Studien bewertet, in die Patienten mit follikulärem Lymphom während der Induktions- und Erhaltungstherapie (SABRINA/BO22334) oder nur während der Erhaltungstherapie (SparkThera/BP22333) eingeschlossen waren. In der Studie SABRINA wurden bei zwei Patienten (2 %) nach Ver­ab­rei­chung der subkutanen Darreichungsform von MabThera schwere (≥ Grad 3) anwendungsbedingte Reaktionen berichtet. Diese Er­eignisse waren Ausschlag an der In­jektionsstelle und tro­ckener Mund je­weils Grad 3.
In der Studie SparkThera wurden keine schweren anwendungsbedingten Reaktionen berichtet.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Er­fahrung beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei chronischer lymphatischer Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Mo­notherapie (in Form ei­ner Induktionstherapie oder ei­ner Erhaltungstherapie nach ei­ner Induktionstherapie) oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt.

Die am meisten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit wei­te­ren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Ver­ab­rei­chung von MabThera weni­ger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 % - 55 % der Patienten mit ei­nem NHL und bei 30 % - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder be­ob­ach­teten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
• Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
• Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
• Herzerkrankungen, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Mo­notherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten bestimmt werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit ei­ner Non-Hodgkin-Lymphom-Er­krankung oder mit ei­ner chronischen lymphatischen Leukämie be­ob­ach­tet wurden, die MabThera als Mo­notherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie erhielten

Die folgenden Er­eignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weni­ger häufig im MabThera Be­handlungsarm verglichen zum Kontrollarm: Hämatotoxizität, neu­tro­penische Infektion, Harn­wegs­in­fek­tio­nen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion hindeuten, wurden in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, be­ob­ach­tet. Diese Symptome umfassen haupt­säch­lich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bron­cho­spas­mus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome ei­nes Tumorlysesyndroms. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (wie Bron­cho­spas­mus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern, Lungenödem und aku­te, reversible Throm­bo­zyto­pe­nie. Eine Verschlimmerung vorbe­ste­hen­der Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern), Lungenödem, Multior­ganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Nie­ren­ver­sa­gen und respiratorische Insuffizienz wurden mit ei­ner geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit wei­te­ren intravenösen Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Be­handlungszyklus mit MabThera weni­ger als 1 %.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu ei­ner B-Zell-Depletion, war aber nur bei ei­ner Minderzahl von ihnen mit ei­ner Abnahme der Im­mun­glo­bu­li­ne im Serum verbunden.

Lokalisierte Can­di­da‑Infektionen sowie Herpes zoster wurden in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz im Be­handlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei et­wa 4 % der Patienten unter ei­ner Mo­notherapie mit MabThera auf. Eine hö­he­re Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Infektionen der Grade 3 oder 4, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren ge­genüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Be­handlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Be­handlung mit MabThera andere schwerwiegende Vi­rus­in­fek­tio­nen, entweder neu auftretend, reak­ti­viert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder als Teil ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation. Beispiele dieser schwerwiegenden Vi­rus­in­fek­tio­nen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytome­galievirus, Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus und Herpes-Simplex-Vi­rus), das JC-Vi­rus (PML), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das He­pa­ti­tis-C-Vi­rus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle ei­ner PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit ei­nem vorbe­ste­henden Kaposi-Sarkom und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms be­ob­ach­tet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Mo­notherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neu­tro­pe­nie wurde bei 4,2 % der Patienten, An­ämie bei 1,1 % der Patienten und Throm­bo­zyto­pe­nie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenien und Neu­tro­pe­nien in ei­ner hö­he­ren Inzidenz (5 % ge­genüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % ge­genüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Throm­bo­zyto­pe­nien war nied­rig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Be­handlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neu­tro­pe­nien im Allgemeinen mit ei­ner hö­he­ren Frequenz ge­genüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Grad 3/4 Leukopenien 88 % bei R-CHOP ge­genüber 79 % bei CHOP, Neu­tro­pe­nien 24 % bei R-CVP ge­genüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP ge­genüber 88 % bei CHOP). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neu­tro­pe­nien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz an Infektionen und parasitären Er­krankungen verbunden. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von An­ämien berichtet. Einige Fälle ei­ner späten Neu­tro­pe­nie, die nach mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera auftraten, wurden berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Be­handlungsbeginn be­ob­ach­tet, die möglicherweise im Zusammenhang mit ei­ner Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Mo­notherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Er­eignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ven­trikulärer und su­pra­ven­tri­ku­lärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Er­eignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vor­hof­flim­mern, Myo­kard­infarkt, links­ven­trikuläres Versagen, Myo­kard­ischä­mie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend su­pra­ven­tri­ku­läre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vor­hof­flat­tern und -flimmern, in der R-CHOP-Grup­pe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Grup­pe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren wie Fieber, Infektion, aku­tem Myo­kard­infarkt oder vorbe­ste­hen­der respiratorischer oder kardiovaskulärer Er­krankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Grup­pe und der CHOP-Grup­pe in der Inzidenz anderer kardialer Er­eignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation ei­ner Ko­ro­nar­ar­te­rien­er­krankung, be­ob­ach­tet.

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Er­krankungen

Während der Be­handlungsperiode (in der Induktionsphase, be­ste­hend aus bis zu 8 Be­handlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Grup­pe, alle mit kardiovaskulären Risikofak­toren, einen thromboembolischen ze­re­bro­vaskulären Zwischenfall während des ersten Be­handlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Er­eignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen. Dage­gen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-Grup­pe ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopf­schmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Di­a­gno­se ei­ner PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofak­toren für PRES/RPLS vor, darunter die Grund­erkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die MabThera zur Be­handlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit ei­ner Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG‑Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Grup­pe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG‑Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Grup­pe blieb er jedoch stabil. Der An­teil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Grup­pe während des 2‑jährigen Be­handlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige Fälle davon mit töd­li­chem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Mo­notherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):
Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast:
Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % ge­genüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Grup­pen ähnlich.

Erneute Be­handlung:
Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen am Men­schen liegen begrenzte Er­fahrungen mit hö­he­ren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Men­schen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m²) und wurde in ei­ner Do­sis­es­ka­la­tionsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

In der Studie SABRINA (BO22334) zur subkutanen Darreichungsform von MabThera wurde die subkutane Darreichungsform versehentlich drei Patienten intravenös, bis zu ei­ner Höchstdosis von 2 780 mg Ri­tu­xi­mab verabreicht, ohne dass unerwünschte Er­eignisse auftraten.
Patienten, die eine Überdosierung oder eine falsche Dosierung erhalten haben, sind engmaschig zu überwachen.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle ei­ner Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Er­eignis berichtet. 2 unerwünschte Er­eignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei ei­ner Dosierung von 1,8 g Ri­tu­xi­mab sowie ein tödliches Atemversagen bei ei­ner Dosierung von 2 g Ri­tu­xi­mab.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Mo­noklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC‑Code: L01FA01

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält re­kom­bi­nante hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20), ein Enzym, das die Dis­per­sion und Resorption des gleichzeitig subkutan verabreichten Wirk­stof­fes erhöht.

Wirkmechanismus

Ri­tu­xi­mab bindet spezifisch an das Transmembran‑Anti­gen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lym­pho­zy­ten lokalisiert ist. Das Anti­gen wird auf > 95 % aller Zel­len von Non-Hodgkin-Lymphomen des B‑Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B‑Zel­len zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B‑Zel­len, normalen Plasmazellen oder anderem nor­ma­lem Ge­we­be. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Anti­gen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab‑Fragment von Ri­tu­xi­mab bindet an das CD20‑Anti­gen auf B‑Lym­pho­zy­ten, und das Fc‑Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermit­teln. Mögliche Mechanismen dieser Effektor-vermit­telten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q‑Bindung resultiert, eine Antikörper‑abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ‑Re­zep­tor­en auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK‑Zel­len vermit­telt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Ri­tu­xi­mab an das CD20‑Anti­gen auf B‑Lym­pho­zy­ten einen durch Apoptose vermit­telten Zelltod auslöst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Zahl der peripheren B‑Zel­len sank nach Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren, begannen sich die B‑Zel­len innerhalb von 6 Monaten Be­handlung zu regenerieren, wobei im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte ge­mes­sen wurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu ei­ner medianen Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige B‑Zell‑Depletion im peripheren Blut be­ob­ach­tet. Die B‑Zellwerte im peripheren Blut begannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der Patienten bis zur Woche 40 be­ob­ach­tet, unabhängig davon, ob MabThera als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet wurde.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit zur Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bezüglich der subkutanen Darreichungsform von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom basiert auf Daten ei­ner klinischen Studie der Phase III (SABRINA BO22334) bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) und ei­ner Dosisfindungs-/Dosisbestätigungsstudie der Phase Ib (SparkThera BP22333) bei Patienten mit FL. Die Ergebnisse der Studie BP22333 werden in Abschnitt 5.2 dargestellt.

Studie BO22334 (SABRINA)

Eine zweistufige, internationale, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene Studie der Phase III wurde mit Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Unterlegenheit des pharmakokinetischen Profils zusammen mit der Wirk­samkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von MabThera, in Kombination mit CHOP oder CVP, ge­genüber der intravenösen Darreichungsform von MabThera, in Kombination mit CHOP oder CVP, zu untersuchen.

Das Ziel der ersten Stufe war es, eine subkutane Ri­tu­xi­mab-Dosis zu etablieren, die bei der subkutanen Darreichungsform und der intravenösen Darreichungsform von MabThera zu vergleichbaren Serum C_trough-Spiegeln führt, wenn sie als Teil ei­ner Induktionstherapie alle 3 Wochen verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.2). In Stufe 1 wurden nicht vorbehandelte Patienten (n = 127) mit CD20-positivem follikulärem Lymphom (FL) von Grad 1, 2 oder 3a eingeschlossen.

Das Ziel der Stufe 2 war es, zusätzliche Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit für die subkutane Darreichungsform von Ri­tu­xi­mab mit der in Stufe 1 etablierten subkutanen Dosis von 1 400 mg im Vergleich zu Ri­tu­xi­mab intravenös zu liefern. Nicht vorbehandelte Patienten mit CD20-positivem follikulärem Lymphom von Grad 1, 2 oder 3a (n = 283) wurden in Stufe 2 eingeschlossen.

Das Gesamtstudiendesign war in beiden Stufen identisch und die Patienten wurden den folgenden zwei Be­handlungsgruppen randomisiert zugeteilt:

• subkutane Darreichungsform von MabThera (n = 205): erster Zyklus intravenöse Darreichungsform von MabThera plus 7 Zyklen subkutane Darreichungsform von MabThera in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP-Chemotherapie, alle drei Wochen verabreicht.
  Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde mit der Standarddosis von 375 mg/m² Körperoberfläche verwendet.
  Die subkutane Darreichungsform von MabThera wurde als Fixdosis von 1 400 mg gegeben. Patienten, die zumindest ein par­tielles Ansprechen erreichten, wurden in die Erhaltungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera einmal alle 8 Wochen über 24 Monate aufgenommen.

• intravenöse Darreichungsform von MabThera (n = 205): 8 Zyklen intravenöse Darreichungsform von MabThera in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP-Chemotherapie, alle drei Wochen verabreicht. Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde als Standarddosis von 375 mg/m² Köperoberfläche an­ge­wendet. Patienten, die zumindest ein par­tielles Ansprechen erreichten, wurden in die Erhaltungstherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera einmal alle 8 Wochen über 24 Monate aufgenommen.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse für die gepoolte Analyse von 410 Patienten in den Stufen 1 und 2 der Studie SABRINA sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Wirk­samkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)

ORR: Gesamtansprechrate
CRR: komplette Ansprechrate
PFS: progressionsfreies Überleben (An­teil mit Er­eignis, Krankheitsprogression/Re­zi­div oder Tod jedweder Ursache)
^a – zum Ende der Induktion
^b – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung von 58 Monaten)

Exploratorische Analysen zeigten Ansprechraten in den Untergruppen bezüglich KOF, Chemotherapie und Geschlecht, die sich nicht merklich von der ITT-Population unterschieden.

Immunogenität

Daten aus dem Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform von MabThera weisen darauf hin, dass die Bildung von Anti-Ri­tu­xi­mab-Antikörpern (ADA) nach subkutaner Ver­ab­rei­chung vergleichbar ist mit der Antikörperbildung, die nach intravenöser Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet wurde. In der Studie SABRINA (BO22334) war die Inzidenz von behandlungsinduzierten oder durch die Be­handlung verstärkten Anti-Ri­tu­xi­mab-Antikörpern ähnlich nied­rig wie in der intravenösen und der subkutanen Grup­pe (1,9 % ge­genüber 2 %). Die Inzidenz behandlungsinduzierter oder durch die Be­handlung verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper betrug 8 % in der intravenösen Grup­pe im Vergleich zu 15 % in der subkutanen Grup­pe. Kei­ner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neu­tralisierende Antikörper getestet.

Der Gesamtanteil der Patienten, die Anti-rHuPH20-Antikörper aufwiesen, blieb im Allgemeinen über die Nachbeobachtungsperiode in beiden Kohorten konstant. Die klinische Relevanz der Entwicklung von ADA oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera ist nicht bekannt.
Die Anwesenheit von Anti-Ri­tu­xi­mab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern zeigte keine ersichtlichen Auswirkungen auf die Sicherheit oder die Wirk­samkeit.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit über MabThera Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung beim Non-Hodgkin-Lymphom

Follikuläres Lymphom

Initiale Be­handlung in Kombination mit ei­ner Chemotherapie

In ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten Studie erhielten insgesamt 322 nicht vorbehandelte Patienten mit ei­nem follikulären Lymphom randomisiert entweder eine CVP‑Chemotherapie (Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Vin­cristin 1,4 mg/m² ‑ bis zu maximal 2 mg ‑ am Tag 1 und Pred­ni­so­lon 40 mg/m²/Tag vom ersten bis zum fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m² in Kombination mit CVP (R‑CVP). MabThera wurde am ersten Tag ei­nes jeden Therapiezyklus verabreicht. Insgesamt wurden 321 Patienten (162 R‑CVP, 159 CVP) behandelt und auf Wirk­samkeit untersucht. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten lag bei 53 Monaten. R‑CVP zeigte einen signifikanten Nutzen ge­genüber der CVP‑Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate ge­genüber 6,6 Monate, p < 0,0001, Log‑Rank‑Test). Der An­teil an Patienten mit ei­ner Tumor‑Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R‑CVP‑Grup­pe signifikant höher (80,9 %) (p < 0,0001 Chi‑Quadrat‑Test) als in der CVP‑Grup­pe (57,2 %). Die Be­handlung mit R‑CVP verlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Eintreten des Todes (33,6 Monate ge­genüber 14,7 Monate, p < 0,0001, Log‑Rank‑Test). Die mediane Ansprechdauer betrug in der R‑CVP‑Grup­pe 37,7 Monate und in der CVP‑Grup­pe 13,5 Monate (p < 0,0001, Log‑Rank‑Test).

Der Unterschied zwischen beiden Be­handlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit zeigte für Patienten in der R‑CVP‑Grup­pe einen signifikanten klinischen Unterschied verglichen mit Patienten in der CVP-Grup­pe (p = 0,029, Log‑Rank‑Test, stratifiziert nach Zentrum). Die Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R‑CVP‑Grup­pe 80,9 % verglichen mit 71,1 % für Patienten in der CVP‑Grup­pe.

Die Ergebnisse von drei wei­te­ren ran­do­mi­sier­ten Studien, in denen MabThera mit anderen Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/In­ter­fe­ron-α), zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie der Gesamtüberlebenszeit. Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera in Kombination mit ver­schie­de­nen Chemotherapien beim follikulären Lymphom

EFS - Er­eignisfreies Überleben
TTP - Zeit bis zur Progression oder bis zum Eintreten des Todes
PFS - Progressionsfreies Überleben
TTF - Zeit bis zum Therapieversagen
OS-Rate - Überlebensrate zum Zeitpunkt der Analysen

Erhaltungstherapie

Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
In ei­ner prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase‑III‑Studie erhielten 1 193 Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM (n = 44), ent­sprechend der Auswahl des Prüfarztes. Insgesamt sprachen 1 078 Patienten auf die Induktionstherapie an, von denen 1 018 entweder dem MabThera Erhaltungstherapiearm (n = 505) oder der Beobachtungsgruppe (n = 513) zugeteilt worden waren. Die beiden Be­handlungsgruppen waren bezüglich Ausgangscharakteristika und Krankheitsstadien gut ausgewogen. Die MabThera Erhaltungstherapie bestand aus ei­ner Einzelinfusion von MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche, die alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Ran­do­mi­sie­rung durchgeführt, die Erhaltungstherapie mit MabThera führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 4).

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zu ei­ner neuen Lymphombehandlung (TNLT), Zeit bis zu ei­ner neuen Chemotherapiebehandlung (TNCT) und Gesamtansprechrate (ORR) be­ob­ach­tet (Tabelle 4).

Daten aus ei­ner längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera im Hinblick auf PFS, EFS, TNLT und TNCT (Tabelle 4).

Tabelle 4: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirk­samkeit der MabThera Erhaltungstherapie ge­genüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)

* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten.
NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht; TNCT: Zeit bis zu ei­ner neuen Chemotherapiebehandlung; TNLT: Zeit bis zu ei­ner neuen Lymphombehandlung.

Die MabThera Erhaltungstherapie erbrachte in allen zuvor definierten getesteten Subgruppen, Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 60 Jahre, > = 60 Jahre), FLIPI-Score (< = 1, 2 oder > = 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM), und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR) einen durchgängigen Nutzen. Exploratorische Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten einen schwächer ausgeprägten Effekt bei älteren Patienten (> 70 Jahre). Jedoch war die Patientenzahl klein.

Re­zi­diviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

In ei­ner prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase‑III‑Studie erhielten 465 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom in ei­nem ersten Schritt randomisiert entweder eine Induktionstherapie mit CHOP (Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Vin­cristin, Pred­ni­so­lon; n = 231) oder MabThera plus CHOP (R‑CHOP, n = 234). Die beiden Be­handlungsgruppen waren bezüglich der Ausgangs‑Charakteristika und des Krankheitsstadiums gut ausgewogen. Insgesamt erhielten 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oder par­tielle Remission erreicht hatten, in ei­nem zweiten Schritt randomisiert entweder eine MabThera Erhaltungstherapie (n = 167) oder wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt (n = 167). Die MabThera Erhaltungstherapie bestand aus ei­ner Einzelinfusion von MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die abschließende Auswertung zur Wirk­samkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten ran­do­mi­sier­ten Patienten ein. Nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase ran­do­mi­sier­ten Patienten verbesserte R‑CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom ge­genüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Induktionsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von CHOP ge­genüber R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)

¹⁾ Schätzungen berechnet gemäß Risikoverhältnis (Hazard Ratio)
²⁾ Letztes Ansprechen des Tumors wie vom Prüfarzt beurteilt. Der „primäre” statistische Test für das „Ansprechen” war der Trend‑Test von CR ge­genüber PR ge­genüber Nicht‑Ansprechen (p < 0,0001)
Abkürzungen: NA: nicht verfügbar; ORR: Gesamtansprechrate; CR: vollständiges Ansprechen; PR: par­tielles Ansprechen.

Bei Patienten, die der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt wurden, betrug die mediane Beobachtungszeit 28 Monate ab Ran­do­mi­sie­rung auf die Erhaltungsphase. Die Erhaltungstherapie mit MabThera führte zu ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung hinsichtlich des primären Endpunkts, PFS (Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung auf Erhaltungstherapie bis zum Rückfall, Fortschreiten der Krankheit oder Tod), verglichen mit der Beobachtungsgruppe allein (p < 0,0001 Log‑Rank‑Test). In der MabThera Erhaltungstherapie‑Grup­pe betrug die mediane PFS 42,2 Monate ge­genüber 14,3 Monate in der Beobachtungsgruppe. Unter Verwendung ei­ner Cox‑Regressions‑Analyse war das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Eintretens des Todes unter der MabThera Erhaltungstherapie um 61 % verringert verglichen mit der Beobachtungsgruppe (95-%-KI; 45 % ‑ 72 %). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der progressionsfreien Überlebensraten nach 12 Monaten betrugen 78 % in der MabThera Erhaltungstherapie-Grup­pe ge­genüber 57 % in der Beobachtungsgruppe. Eine Auswertung der Gesamtüberlebenszeit bestätigte den signifikanten Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie ge­genüber der Beobachtungsgruppe (p = 0,0039 Log‑Rank‑Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Risiko des Eintretens des Todes um 56 % (95-%-KI; 22 % ‑ 75 %).

Tabelle 6: Erhaltungsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von MabThera ge­genüber der Beobachtungsgruppe (mediane Beobachtungszeit 28 Monate)

NR: nicht erreicht; ^a: gilt nur für Patienten, die eine CR erreicht haben

Der Nutzen ei­ner Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen ausgewerteten Subgruppen unabhängig von dem Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 6). Bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane PFS signifikant (mediane PFS 37,5 Monate ge­genüber 11,6 Monate, p < 0,0001) sowie auch bei solchen Patienten, die auf eine R-CHOP-Induktionstherapie angesprochen haben (mediane PFS 51,9 Monate ge­genüber 22,1 Monate, p = 0,0071). Obwohl die Subgruppen klein waren, führte die Erhaltungstherapie mit MabThera sowohl bei den Patienten, die auf CHOP ansprachen, als auch bei den Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, zu ei­nem signifikanten Nutzen hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit; dennoch ist zur Bestätigung dieser Beobachtung eine längere Nachbeobachtung erforderlich.

Diffuses großzelliges B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B‑Zell‑Lymphom entweder eine Standard‑CHOP‑Chemotherapie (Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Do­xo­ru­bi­cin 50 mg/m², Vin­cristin 1,4 mg/m² ‑ bis zu maximal 2 mg ‑ am Tag 1 und Pred­ni­so­lon 40 mg/m²/Tag vom ersten bis fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m² plus CHOP (R‑CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.

Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirk­samkeit, mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle ran­do­mi­sier­ten Patienten (197 CHOP, 202 R–CHOP) ein. Die zwei Be­handlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der Grund­erkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen. Die Abschlussanalyse bestätigte, dass die R‑CHOP‑Be­handlung verbunden war mit ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirk­samkeitsparameter, wobei Er­eignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn ei­ner neuen Be­handlung ge­gen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebenszeit betrugen 35 Monate in der R‑CHOP‑Grup­pe ge­genüber 13 Monate in der CHOP‑Grup­pe. Dies ent­spricht ei­ner Risikoverminderung um 41 %. Nach 24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberlebenszeit in der R‑CHOP‑Grup­pe 68,2 % ge­genüber 57,4 % in der CHOP‑Grup­pe. Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberlebenszeit, die mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der R‑CHOP‑Be­handlung ge­genüber der CHOP‑Be­handlung (p = 0,0071) und zeigte eine Risikoverminderung um 32 %.

Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Be­handlungsergebnis von R‑CHOP ge­genüber CHOP. Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2 % in der R‑CHOP‑Grup­pe ge­genüber 62,4 % in der CHOP‑Grup­pe (p = 0,0028). Das Risiko ei­ner Progression der Krankheit war um 46 % und das Risiko ei­nes Rückfalls um 51 % verringert.
In allen Patientenuntergruppen (eingeteilt nach Geschlecht, Alter, altersangepasstem In­ter­na­tio­nalem Prognose‑Index [IPI], Ann Arbor Stadium, ECOG, ß‑2‑Mikroglobulin, LDH, Al­bu­min, B‑Symptome, hoher Tumorlast, extranodalen Stellen, Beteiligung des Knochenmarks) lag das Risikoverhältnis für ereignisfreies Überleben und Gesamtüberlebenszeit (R‑CHOP im Vergleich zu CHOP) bei weni­ger als 0,83 bzw. 0,95. R‑CHOP war mit ei­ner Verbesserung der Prognose sowohl für Patienten mit hohem als auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepasstem IPI verbunden.

Klinische Laborbefunde

Bei 67 auf HAMA untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 356 auf ADA untersuchten Patienten waren 1,1 % (4 Patienten) positiv.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ri­tu­xi­mab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei follikulärem Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Ri­tu­xi­mab nach Anwendung ei­ner Einzeldosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m², 625 mg/m² und 800 mg/m² wurde bei Patienten mit FL mit der Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m² verglichen. Nach der subkutanen Anwendung ist die Resorption von Ri­tu­xi­mab langsam und erreicht et­wa 3 Tage nach der Anwendung die maximale Kon­zen­tra­tion. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurde die absolute Bioverfügbarkeit auf 71 % geschätzt. Die Ri­tu­xi­mab-Exposition erhöhte sich dosisproportional über einen subkutan verabreichten Dosierungsbereich von 375 mg/m² bis 800 mg/m². Die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen und Eliminationshalbwertszeit waren bei beiden Darreichungsformen vergleichbar.

Studie BP22333 (SparkThera)

Es handelt sich um eine zweistufige Phase-Ib-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) als Teil der Erhaltungstherapie. In Stufe 2 wurde die subkutane Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1 400 mg als subkutane In­jektion während der Erhaltungstherapie, nach mindestens ei­nem Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera, an FL-Patienten an­ge­wendet, die vorher in der Induktionstherapie auf die intravenöse Darreichungsform von MabThera angesprochen hatten.

Der Vergleich der vorausberechneten mittleren C_max-Daten für die subkutane Darreichungsform von MabThera und die intravenöse Darreichungsform von MabThera ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Studie BP22333 (SparkThera): Resorption – pharmakokinetische Parameter von MabThera SC verglichen mit MabThera i.v.

Die mediane T_max lag bei der subkutanen Darreichungsform von MabThera ungefähr bei 3 Tagen, im Gegensatz zur T_max der intravenösen Darreichungsform von MabThera, während oder ge­gen Ende der Infusion.

Studie BO22334 (SABRINA)

Die subkutane Darreichungsform von MabThera wurde bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL als Fixdosis von 1 400 mg in der Induktionsphase über 6 Zyklen alle drei Wochen subkutan an­ge­wendet, nachdem der erste Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera in Kombination mit Chemotherapie verabreicht worden war. Die C_max für Serum-Ri­tu­xi­mab in Zyklus 7 war zwischen den beiden Be­handlungsarmen vergleichbar, mit geometrischen Mittelwerten (CV %) von 250,63 (19,01) µg/ml bzw. 236,82 (29,41) µg/ml für die intravenöse bzw. die subkutane Darreichungsform. Das Verhältnis der resultierenden geometrischen Mittelwerte (C_{max, SC}/C_{max, i.v.}) lag bei 0,941 (90 % KI: 0,872; 1,015).

Verteilung/Elimination

Geometrisch mittlere C_trough- und AUCτ-Werte aus den Studien BP22333 und BO22334 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Verteilung/Elimination – Pharmakokinetische Parameter von MabThera subkutan verglichen mit MabThera intravenös

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei 403 Patienten mit follikulärem Lymphom, die eine Einzelinfusion oder mehrere Infusionen von MabThera subkutan und/oder intravenös als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie erhalten haben, lagen die Populationsschätzungen zu nicht spezifischer Clearance (CL₁), initialer spezifischer Clearance (CL₂), die wahrscheinlich durch B-Zel­len oder Tumorlast beeinflusst wurden, und das Verteilungsvolumen im zen­tra­len Kompartiment (V₁) bei je­weils 0,194 l/Tag, 0,535 l/Tag bzw. 4,37 l/Tag. Die geschätzte mediane ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera betrug 29,7 Tage (Bereich zwischen 9,9 und 91,2 Tagen). Das Datenset der Analyse enthielt 6 003 quantifizierbare Proben von 403 Patienten, die Ri­tu­xi­mab SC und/oder i.v. in den Studien BP22333 (3 736 Proben von 277 Patienten) und BO22334 (2 267 Proben von 126 Patienten) erhalten haben. Neunundzwanzig (0,48 %) Beobachtungen nach ei­ner Gabe von MabThera (alle aus der Studie BP22333) lagen unter dem Quantifizierungslimit. Es gab keine fehlenden Kovariaten-Werte außer der B-Zell-Anzahl zum Ausgangszeitpunkt. Die Tumorlast zu Beginn der Be­handlung war nur in Studie BO22334 verfügbar.

Besondere Patientengruppen

In der klinischen Prüfung BO22334 wurde zwischen der Körperoberfläche (KOF) und den Expositionsverhältnissen von 1 400 mg q3w der subkutanen Darreichungsform von Ri­tu­xi­mab und 375 mg/m² q3w der intravenösen Darreichungsform von Ri­tu­xi­mab in Zyklus 7 ein Effekt mit C_trough-Verhältnissen von 2,29, 1,31 bzw. 1,41 bei Patienten mit ei­ner geringen, durchschnittlichen bzw. großen Körperoberfläche (geringe KOF ≤ 1,70 m², durchschnittliche KOF zwischen 1,70 m² und 1,90 m², große KOF ≥ 1,90 m²) be­ob­ach­tet. Die korrespondierenden AUCτ-Verhältnisse lagen bei 1,66, 1,17 und 1,32.

Es gab keinen Hinweis auf klinisch relevante Abhängigkeiten der Pharmakokinetik von Ri­tu­xi­mab auf das Alter oder Geschlecht.

Antikörper ge­gen Ri­tu­xi­mab wurden nur bei 13 Patienten festgestellt und führten zu kei­nem klinisch relevanten Anstieg der Clearance im Steady-State.

Es konnte gezeigt werden, dass Ri­tu­xi­mab für das auf B‑Zel­len vorhandene CD20‑Anti­gen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus‑Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe be­ob­ach­tet.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus‑Affen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg/kg verabreicht wurden (Be­handlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine fe­tale Toxizität aufgrund von Ri­tu­xi­mab be­ob­ach­tet wurden. Hinge­gen wurde ein dosis­ab­hängiger pharmakologischer Rückgang der B‑Zel­len in den lymphatischen Organen der Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von ei­nem Abfall der IgG‑Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren nor­ma­li­sierte sich die Anzahl der B‑Zel­len innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Ri­tu­xi­mab zu bestimmen.
Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Ri­tu­xi­mab oder rHuPH20 auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Repro­duktionsor­gane von männlichen oder weib­li­chen Tieren be­ob­ach­tet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien festgestellt.

In em­bryofe­talen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu ei­nem verringerten Gewicht des Fetus und ei­nem Verlust an eingenisteten Eizellen bei systemischen Expositionen, die deutlich höher waren als die menschliche therapeutische Exposition.
Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d. h. Teratogenese), aufgrund ei­ner systemischen Exposition ge­genüber rHuPH20.

Re­kom­bin­an­te hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20)
L-His­ti­din
L-His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
α,α-Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat
L-Me­thio­nin
Poly­sor­bat 80 (E433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Zwischen der subkutanen Darreichungsform von MabThera und Polypropylen- oder Polycar­bo­nat-Spritzenmaterial, Transfer- oder In­jektionsnadeln aus Edelstahl oder Luer-Verschlussstopfen aus Poly­ethy­len wurden keine Inkompatibilitäten be­ob­ach­tet.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen
Sobald die Lö­sung der subkutanen Darreichungsform von MabThera aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen wird, ist diese für 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C physikalisch – chemisch stabil und danach bei 30 °C und diffusem Tageslicht 8 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unmit­telbar nach der Zu­be­reitung verwendet werden. Falls es nicht unmit­telbar verwendet wird, sollte die Zu­be­reitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zu­be­reitung bis zur Anwendung liegen in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl‑Gum­mistopfen, mit Alu­mi­ni­umsiegel und ei­nem rosa Flip-off-Deckel aus Plastik mit 1 400 mg/11,7 ml Ri­tu­xi­mab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

MabThera wird in ste­rilen, pyro­gen­freien Durchstechflaschen ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Zur Zu­be­reitung von MabThera muss eine ste­rile Nadel und Spritze verwendet werden. Ein Abziehklebeetikett, das die Stär­ke, Art der Anwendung und Indikation angibt, ist auf der Durchstechflasche vorhanden. Dieses Klebeetikett sollte von der Durchstechflasche abgezogen und vor Anwendung auf die Spritze geklebt werden. Die nachfolgenden Punkte zur Anwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen oder spitzen Gegenständen für den me­di­zi­ni­schen Gebrauch sind strikt zu befolgen:

• Nadeln und Spritzen niemals wiederverwenden

• Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in ei­nem durchstichsicheren Einwegbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.