Noxafil^® 100 mg magensaftresistente Tabletten

Noxafil magensaftresistente Ta­blet­ten sind angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Invasive Aspergillose.

Noxafil magensaftresistente Ta­blet­ten sind angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben;

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  Fusariose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B haben;

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  Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Itra­cona­zol haben;

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  Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol oder Flu­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben ei­ner Besserung nach mindestens 7 Tagen unter ei­ner vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil magensaftresistente Ta­blet­ten sind bei folgenden pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und Erwachsenen auch zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syn­dro­men (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu ei­ner längerfristigen Neu­tro­pe­nie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht;

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  Empfänger ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei ei­nem Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung supportiver Be­handlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Po­sa­co­na­zol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Ta­blet­ten und Noxafil Suspension zum Einnehmen

Die Ta­blet­te ist nicht mit der Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der Unterschiede der beiden Darreichungsformen hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakon­zentration des Arzneimit­tels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.

Dosierung

Noxafil ist auch als Suspension zum Einnehmen mit 40 mg/ml, 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und 300 mg magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verfügbar. Noxafil Ta­blet­ten erreichen im Allgemeinen hö­he­re Plasmaspiegel des Wirk­stoffs als die Noxafil Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Deshalb sind die Ta­blet­ten die bevorzugte Darreichungsform, um die Plasmakon­zentrationen zu optimieren.

Die empfohlene Dosierung für pä­di­atrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und für Erwachsene ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wird für die orale Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren und älter mit ei­nem Körpergewicht bis 40 kg oder weni­ger empfohlen. Für wei­te­re Informationen zur Dosierung, ziehen Sie bitte die Fachinformation des magensaftresistenten Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen heran.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung für pä­di­atrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und für Erwachsene ent­sprechend dem Anwendungsgebiet

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Im Falle ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zu erwarten und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung (einschließlich ei­ner chronischen Le­bererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Le­berfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise hö­he­ren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.
Es liegen keine klinischen Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Noxafil magensaftresistenten Ta­blet­ten kön­nen zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sind im Ganzen mit Was­ser zu schlucken und sollten nicht zerklei­nert, zerkaut oder zerbrochen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimit­tel führen kann, was wiederum zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Über­emp­find­lich­keit
Es liegen keine Informationen zu ei­ner Kreuzempfindlichkeit von Po­sa­co­na­zol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Ve­rordnung von Po­sa­co­na­zol an Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität
Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mä­ßi­ger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phos­phatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische He­pa­ti­tis) wurden unter der Therapie mit Po­sa­co­na­zol beschrieben. Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und nor­ma­li­sierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit le­talem Ausgang berichtet.
Po­sa­co­na­zol ist bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung und der Möglichkeit hö­he­rer Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Le­berfunktion
Le­berfunktionstests sind zu Beginn und während der Po­sa­co­na­zol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Veränderung der Le­ber­funk­tions­wer­te kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens ei­ner schwereren Le­berschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Le­berfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Le­ber­funk­tions­wer­ten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Po­sa­co­na­zol ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung ei­ner Le­bererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung
Unter der Be­handlung mit einigen Azol-Antimykotika kam es zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls. Po­sa­co­na­zol darf nicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die CYP3A4-Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Po­sa­co­na­zol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

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  angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

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  Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz

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  Sinusbradykardie

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  be­ste­hende symptomatische Arrhythmien

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  gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sind Elek­tro­lyt­stö­run­gen – insbesondere wenn Ka­li­um-, Ma­gne­si­um- oder Cal­ciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Po­sa­co­na­zol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Mi­da­zo­lam und andere Benzodiazepine
Aufgrund des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung und ei­ner möglichen Atem­de­pression ist eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit ei­nem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosis­an­pas­sung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vin­cristin-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neu­ropathie, Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit dem CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für Tumorlysesyndrom (TLS) und Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flu­clo­xa­cil­lin, bestimmte Antiepileptika (Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) und Efa­vi­renz
Die Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen bei ei­ner Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Plasmakon­zentrationen
Die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen nach Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten sind im Allgemeinen höher als jene, die mit der Noxafil Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Nach Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten kön­nen die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Gastroin­tes­ti­nale Dysfunktion
Für Patienten mit schwerer gas­tro­in­tes­ti­naler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig überwacht werden.

Licht­emp­find­lichkeitsreaktion
Po­sa­co­na­zol kann das Risiko ei­ner Licht­emp­find­lichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesen werden, während der Be­handlung Sonneneinstrahlung ohne aus­rei­chen­den Schutz durch Schutzkleidung und Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF) zu vermeiden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Po­sa­co­na­zol
Po­sa­co­na­zol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-En­zy­me) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein (Pgp). Daher kön­nen In­hi­bi­toren (z. B. Ve­ra­pa­mil, Ci­clo­spo­rin, Chinidin, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol erhöhen bzw. vermindern.

Flu­clo­xa­cil­lin
Flu­clo­xa­cil­lin (ein CYP450-Induktor) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Flu­clo­xa­cil­lin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Rifabutin
Rifabutin (300 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max (maximale Plasmakon­zentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve) von Po­sa­co­na­zol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efa­vi­renz
Efa­vi­renz (400 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Efa­vi­renz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosam­pre­na­vir
Die Kombination von Fosam­pre­na­vir mit Po­sa­co­na­zol kann zu ei­ner verminderten Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosam­pre­na­vir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw. 23 %. Der Effekt von Po­sa­co­na­zol auf die Fosam­pre­na­vir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosam­pre­na­vir mit Ri­to­na­vir nicht bekannt.

Phe­ny­toin
Phe­ny­toin (200 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Phe­ny­toin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmer
Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen be­ob­ach­tet, wenn Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten gleichzeitig mit Ant­azida, H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmern an­ge­wendet wurden. Es ist keine Dosis­an­pas­sung der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten erforderlich, wenn Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten zusammen mit Ant­azida, H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmern an­ge­wendet werden.

Wirkungen von Po­sa­co­na­zol auf andere Arzneimit­tel
Po­sa­co­na­zol ist ein potenter CYP3A4-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen ge­genüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Ata­za­na­vir und Mi­da­zo­lam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten, die intravenös an­ge­wendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Po­sa­co­na­zol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten an­ge­wendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakon­zentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakon­zentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine hö­he­re Exposition ge­genüber Po­sa­co­na­zol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkung von Po­sa­co­na­zol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten et­was geringer sein als bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund der un­ter­schied­lichen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei ei­nem einzigen Patienten variieren.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)
Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin ist kon­tra­in­di­ziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel und dadurch zu ei­ner QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentration von Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (Er­got­a­min und Di­hy­dro­er­gotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Mut­ter­korn­alk­a­loi­den ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin)
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Be­handlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit ei­ner Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide
Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vin­cristin und Vin­blastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel). Im Falle ei­ner gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimit­tel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Si­ro­li­mus
Die wiederholte Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die C_max und die AUC von Si­ro­li­mus (2‑mg-Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5‑fach). Die Wirkung von Po­sa­co­na­zol auf Si­ro­li­mus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Si­ro­li­mus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Si­ro­li­mus bei Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Si­ro­li­mus im Vollblut durchzuführen. Die Si­ro­li­muskon­zentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Po­sa­co­na­zolbehandlung ge­mes­sen werden, mit ent­sprechender Anpassung der Si­ro­li­mus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Si­ro­li­mus während der gleichzeitigen Anwendung mit Po­sa­co­na­zol verändert. Demzufolge kön­nen Si­ro­li­mus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Ge­we­bebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ci­clo­spo­rin
Bei herztransplantierten Patienten, die Ci­clo­spo­rin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurde über Fälle erhöhter Ci­clo­spo­rin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall ei­ner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei Patienten, die bereits Ci­clo­spo­rin erhalten, ist die Dosis von Ci­clo­spo­rin zu reduzieren (z. B. auf et­wa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ci­clo­spo­rin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ci­clo­spo­rin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ta­cro­li­mus
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Ta­cro­li­mus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu ei­ner Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Po­sa­co­na­zol führten, be­ob­ach­tet. Im Falle der Einleitung ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei bereits be­ste­hen­der Ta­cro­li­mus-Therapie ist die Dosis von Ta­cro­li­mus zu reduzieren (z. B. auf et­wa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Ta­cro­li­mus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Pro­te­aseinhibitoren
Da HIV-Pro­te­aseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentrationen dieser anti­retro­vira­len Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26‑fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1‑fach). Die zusätzliche Gabe von Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Therapie mit Ata­za­na­vir oder mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir ging mit ei­nem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol empfohlen.

Mi­da­zo­lam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine
In ei­ner Studie mit gesunden Probanden erhöhte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) ge­genüber intravenösem Mi­da­zo­lam (0,05 mg/kg) um 83 %. In ei­ner wei­te­ren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam (0,4‑mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4‑fach); Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6‑fach). Beide Po­sa­co­na­zol-Dosierungen steigerten die C_max und die AUC von oralem Mi­da­zo­lam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mi­da­zo­lam von et­wa 3 – 4 Stunden auf 8 – 10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosis­an­pas­sun­gen in Betracht zu ziehen, wenn Po­sa­co­na­zol begleitend mit ei­nem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­an­ta­go­nist­en, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Ni­fe­di­pin, Ni­sol­di­pin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung von Cal­cium­an­ta­go­nist­en kann erforderlich sein.

Di­go­xin
Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit ei­nem Anstieg der Di­go­xin-Spiegel einher. Daher kann Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentration von Di­go­xin erhöhen und die Di­go­xin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Po­sa­co­na­zol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Tre­ti­noin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)
Da ATRA über hepatische CYP450-En­zy­me, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol, das ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 ist, zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Tre­ti­noin führen, was in ei­ner erhöhten Toxizität (insbesondere Hyper­kalz­ämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, sollten ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen von Tre­ti­noin während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol und für die darauffolgenden Tage nach der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Venetoclax
Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Po­sa­co­na­zol (ein starker CYP3A-In­hi­bi­tor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über 7 Tage bei 12 Patienten die C_max von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen über die Anwendung von Po­sa­co­na­zol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Po­sa­co­na­zol darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Po­sa­co­na­zol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Po­sa­co­na­zol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol muss abgestillt werden.

Fertilität
Po­sa­co­na­zol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (3,4-Faches ei­ner 300‑mg-Ta­blet­te basierend auf Steady-State-Plasmakon­zentrationen bei Patienten) oder weib­li­chen Ratten bei ei­ner Dosis bis zu 45 mg/kg (2,6-Faches ei­ner 300‑mg-Ta­blet­te basierend auf Steady-State-Plasmakon­zentrationen bei Patienten). Es liegen keine klinischen Er­fahrungen in Bezug auf den Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Da unter Po­sa­co­na­zol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zur Sicherheit stammen haupt­säch­lich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.
Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Studien an über 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Er­fahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Be­handlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten
Die Sicherheit der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten wurde im Rahmen ei­ner klinischen Studie zur Prophylaxe von Pilz­er­krankungen an 104 gesunden Probanden und 230 Patienten bewertet.
Die Sicherheit des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten wurde im Rahmen ei­ner klinischen Studie zur Be­handlung der Aspergillose an 288 Patienten bewertet, von denen 161 Patienten das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und 127 Patienten die Ta­blet­ten erhielten.

Die Darreichungsform Ta­blet­te wurde nur bei Patienten mit AML und MDS sowie bei Patienten nach hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) untersucht, bei denen ein Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) bzw. bei denen ein Risiko hierfür bestand. Die maximale Dauer der Einnahme der Darreichungsform Ta­blet­te war kürzer als die der Suspension zum Einnehmen. Die Plasmaspiegel nach erfolgter Einnahme der Darreichungsform Ta­blet­te waren höher als die nach Einnahme der Suspension.

Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten wurde im Rahmen von klinischen Studien an 230 Patienten bewertet, die in der klinischen Pivotal-Studie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden in eine nicht-verglei­chende Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten rekrutiert, in der dieses Mittel als Antimykotikum zur Prophylaxe verabreicht wurde. Die Patienten waren wegen Grund­erkrankungen, einschließlich hämatologischer bösartiger Er­krankungen, post-chemotherapeutischer Neu­tro­pe­nie, GVHD-Syn­drom und erfolgter HSZT, immunsupprimiert. Im Mittel wurde die Po­sa­co­na­zol-Therapie über 28 Tage gegeben. 20 Patienten erhielten eine Tagesdosis von 200 mg und 210 Patienten erhielten eine Tagesdosis von 300 mg (im Anschluss an eine zweimal tägliche Dosierung an Tag 1 in jeder Kohorte).

Die Sicherheit der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten und des Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde auch in ei­ner kontrollierten Studie zur Be­handlung der invasiven Aspergillose untersucht. Die maximale Dauer der Be­handlung der invasiven Aspergillose war ähnlich zu der, die bei der Suspension zum Einnehmen zur Salvage-Be­handlung untersucht wurde, und länger als die bei Ta­blet­ten und Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung zur Prophylaxe.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Le­ber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung der Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Le­berschädigung mit le­talem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Zu Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet als bei Patienten, die nied­ri­gere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei ei­nem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet.

Po­sa­co­na­zol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle ei­ner Überdosierung mit Po­sa­co­na­zol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus
Po­sa­co­na­zol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Deme­thylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie
Po­sa­co­na­zol ist in vitro wirksam ge­gen die folgenden Mikroor­ganismen: As­per­gil­lus-Spezies (As­per­gil­lus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. ni­ger, A. ustus), Can­di­da-Spezies (Can­di­da al­bi­cans, C. glabrata, C. krusei, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coc­cidioides immi­tis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Po­sa­co­na­zol ge­gen Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol ge­gen diese Erreger bewerten zu kön­nen.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In ei­ner Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 – 2018 zeigten 90 % der nicht-As­per­gil­lus Pilze folgende minimale Hemmkon­zentration (MIC) in vitro: Mu­corales spp. (n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Resistenz
Klinische Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Po­sa­co­na­zol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz be­steht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Po­sa­co­na­zol festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kombination mit anderen Antimykotika
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen ei­ner Kombinationstherapie belegt.

Klinische Er­fahrungswerte

Zusammenfassung der Studie zu Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­te bei invasiver Aspergillose
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol zur Be­handlung von Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in ei­ner dop­pel­blinden, kontrollierten Studie (Studie 69) bei 575 Patienten mit gemäß EORTC/MSG-Kriterien nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder möglichen invasiven Pilz­in­fek­tio­nen untersucht.

Die Patienten wurden mit Po­sa­co­na­zol (n = 288) Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten behandelt, an­ge­wendet in ei­ner Dosierung von 300 mg täglich (zweimal täglich an Tag 1). Die Patienten aus der Vergleichsgruppe wurden mit Vo­ri­co­na­zol (n = 287) behandelt, das entweder i.v. in ei­ner Dosierung von 6 mg/kg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg zweimal täglich, oder oral in ei­ner Dosierung von 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg zweimal täglich, an­ge­wendet wurde. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 67 Tage (Po­sa­co­na­zol) bzw. 64 Tage (Vo­ri­co­na­zol).

In der Intent-to-treat-(ITT-)Population (alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben) erhielten 288 Patienten Po­sa­co­na­zol und 287 Patienten Vo­ri­co­na­zol. Die Full-Analysis-Set-(FAS-)Population ist die Subgruppe aller Studienteilnehmer in der ITT-Population, die nach unabhängiger Beurteilung als Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose klassifiziert wurden: 163 Studienteilnehmer aus der Po­sa­co­na­zol-Grup­pe und 171 Studienteilnehmer aus der Vo­ri­co­na­zol-Grup­pe. Die Gesamtmortalität sowie das klinische Gesamtansprechen in diesen beiden Populationen sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3. Po­sa­co­na­zol Studie 1 zur Be­handlung der invasiven Aspergillose: Gesamtmortalität an Tag 42 und Tag 84 in der ITT- und FAS-Population

Tabelle 4. Po­sa­co­na­zol Studie 1 zur Be­handlung der invasiven Aspergillose: klinisches Gesamtansprechen in Woche 6 und Woche 12 in der FAS-Population

Zusammenfassung der Ergänzungsstudie zur Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­te
Die Studie 5615 war eine nicht-verglei­chende multizentrische Studie, die durchgeführt wurde, um die pharmakokinetischen Eigenschaften, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­te zu untersuchen. Die Studie 5615 wurde an ei­ner ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt, wie sie zuvor im klinischen Programm der Pivotal-Studie zur Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen untersucht wurde. Die Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit aus Studie 5615 wurden mit den bereits existierenden Daten zur Suspension zum Einnehmen verknüpft (einschließlich der Wirk­samkeitsdaten).

Die Patientenpopulation umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten und eine signifikante Neu­tro­pe­nie entwickelt hatten oder prä­dis­po­niert hierfür waren, oder 2) Patienten, die sich ei­ner HSZT unterzogen hatten und dann zur Prävention oder Be­handlung ei­nes GVHD-Syn­droms eine immunsuppressive Therapie erhielten. Zwei unterschiedliche Dosierungsgruppen wurden untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich (Teil 1A) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal täglich (Teil 1B und Teil 2).

Serielle Pharmakokinetik(PK)-Proben wurden an Tag 1 sowie zum Zeitpunkt des Steady State an Tag 8 bei allen Patienten aus Teil 1 sowie ei­ner Teilmenge von Patienten aus Teil 2 entnommen. Darüber hinaus wurden einige PK-Proben an mehreren Tagen im Steady State vor Gabe der nächsten Dosis (C_min) bei ei­ner größeren Patientenpopulation entnommen. Basierend auf den durchschnittlichen C_min-Kon­zen­tra­tio­nen konnte für 186 Patienten, die eine Dosis von 300 mg erhielten, eine vorhergesagte Durchschnittskon­zentration (C_av) berechnet werden. Die PK-Analyse bei Patienten zur C_av zeigte, dass 81 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, eine vorhergesagte Steady-State-C_av zwischen 500 – 2.500 ng/ml erreichten. Ein Patient (< 1 %) hatte eine vorhergesagte C_av unter 500 ng/ml und 19 % der Patienten hatten eine vorhergesagte C_av über 2.500 ng/ml. Die Patienten erreichten eine vorhergesagte mittlere C_av im Steady State von 1.970 ng/ml.

Tabelle 5 zeigt einen Vergleich der Spiegel (C_av) bei Patienten nach Anwendung der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­te und der Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in therapeutischen Dosen, dargestellt als Quartilenbestimmung. Die Spiegel nach Anwendung der Ta­blet­te sind im Allgemeinen höher als die Spiegel nach Anwendung der Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen, wobei sie sich jedoch auch überschneiden.

Tabelle 5. C_av-Quartilenbestimmungen pivotaler Patientenstudien mit Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten und Suspension zum Einnehmen

Zusammenfassung der Studiendaten von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose
Im Rahmen ei­ner nichtverglei­chenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Be­handlung bei Patienten mit ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit ge­genüber diesen Arzneimit­teln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe verglichen, die aus ei­ner retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die ex­terne Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe (88 %) als auch in der ex­ternen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestufte Aspergillose.
Wie in Tabelle 6 dargestellt, ermit­telte man bei 42 % der Patienten unter Po­sa­co­na­zol im Vergleich zu 26 % in der ex­ternen Be­handlungsgruppe am Therapieende ein erfolgrei­ches Ansprechen (komplette oder par­tielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der ex­ternen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 6. Gesamtwirksamkeit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Be­handlung ei­ner invasiven Aspergillose im Vergleich zu ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe

Fusarium spp.
11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol oder eine ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom
9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose
11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Be­handlung komplette oder par­tielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)
Zwei ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit ei­nem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tat-Empfängern mit Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Ran­do­mi­sie­rung, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine aku­te GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Po­sa­co­na­zol und 77 Tage für Flu­cona­zol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, Gutachter-verblindete Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itra­cona­zol-Lö­sung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neu­tro­penischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syn­dro­men erhielten. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung. Eine neu diagnostizierte aku­te myeloische Leukämie war die häufigste Grund­erkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Po­sa­co­na­zol und 25 Tage für Flu­cona­zol/Itra­cona­zol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 7 und 8. Es gab weni­ger As­per­gil­lus-Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die pro­phy­laktisch Po­sa­co­na­zol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 7. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

Tabelle 8. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Po­sa­co­na­zol be­ob­ach­tet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Ran­do­mi­sie­rung signifikant höher für Patienten, die Po­sa­co­na­zol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle (P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der An­teil an IFI-bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Grup­pe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-Grup­pe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche
Für Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten liegen begrenzte Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen vor.
In der Studie zur Be­handlung der invasiven Aspergillose wurden drei Patienten im Alter von 14 – 17 Jahren mit 300 mg/Tag (zweimal täglich an Tag 1, danach täglich) Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten behandelt.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol (Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen; Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung) wurden bei pä­di­atrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen. Der Einsatz von Po­sa­co­na­zol in diesen Altersgruppen wird gestützt durch Ergebnisse adäquater und gut kontrollierter Studien zu Po­sa­co­na­zol bei Erwachsenen sowie Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten aus pä­di­atrischen Studien (siehe Abschnitt 5.2). In den pä­di­atrischen Studien wurden keine neuen Sicherheitssignale im Zusammenhang mit dem Einsatz von Po­sa­co­na­zol bei pä­di­atrischen Patienten identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei pä­di­atrischen Patienten unter 2 Jahren sind nicht belegt.

Es liegen keine Daten vor.

Auswertung des Elek­tro­kar­dio­gramms
Von 173 gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs ab­ge­lei­tet. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) ge­genüber Baseline festgestellt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde eine Wechselbeziehung zwischen der gesamten Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion dividiert durch die minimale Hemmkon­zentration MHK (AUC/MHK) und dem klinischen Ergebnis be­ob­ach­tet. Die kritische Ratio bei Patienten mit As­per­gil­lus-Infektionen betrug ~ 200. Besonders wichtig ist, dass man versucht, sicherzustellen, dass bei mit As­per­gil­lus infizierten Patienten maximale Plasmaspiegel erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata).

Resorption
Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten werden mit ei­ner mittleren T_max von 4 bis 5 Stunden resorbiert; die Pharmakokinetik ist nach Einmal- und Mehrfachgabe von bis zu 300 mg dosisproportional.

Nach ei­ner Einmaldosis von 300 mg Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten im Anschluss an eine stark fetthaltige Mahlzeit waren die AUC_{0 – 72 Stunden} und die C_max bei gesunden Probanden höher als bei Einnahme im Nüchternzustand (AUC_{0 – 72 Stunden} 51 % bzw. C_max 16 %). Basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell ist die C_av von Po­sa­co­na­zol um 20 % erhöht, wenn es in Kombination mit ei­ner Mahlzeit an­ge­wendet wird, verglichen mit dem nüchternem Zustand.

Nach Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten kön­nen die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen. Der Grund für diese zeitliche Abhängigkeit ist nicht vollständig geklärt.

Verteilung
Nach Einnahme der Ta­blet­te hat Po­sa­co­na­zol ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 394 l (42 %), das in den Studien an gesunden Probanden zwischen 294 und 583 l lag.

Po­sa­co­na­zol ist stark proteinge­bun­den (> 98 %), vorwiegend an Se­rum­al­bu­min.

Biotransformation
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Po­sa­co­na­zol und seine Kon­zen­tra­tio­nen werden wahrscheinlich nicht durch In­hi­bi­toren von CYP450-En­zy­men verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten be­stehen aus Glucuronidkonjugaten von Po­sa­co­na­zol, es wurden nur geringe Men­gen an oxidativen (CYP450-vermit­telten) Metaboliten be­ob­ach­tet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.

Elimination
Nach Einnahme der Ta­blet­te wird Po­sa­co­na­zol langsam eliminiert mit ei­ner mittleren Halbwertszeit (t_½) von 29 Stunden (Bereich 26 bis 31 Stunden) und ei­ner mittleren apparenten Clearance zwischen 7,5 und 11 l/Stunde. Nach Gabe von ¹⁴C-markiertem Po­sa­co­na­zol wurde die Radioaktivität haupt­säch­lich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist Muttersubstanz). Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen werden bei ei­ner 300‑mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
Basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell, welches die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol untersucht, wurden Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol für Patienten, die 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten einmal täglich nach zweimal täglicher Anwendung an Tag 1 zur Be­handlung von invasiver Aspergillose und zur Prophylaxe von invasiven Pilz­in­fek­tio­nen erhielten, vorhergesagt.

Tabelle 9. Für die Population vorhergesagte mediane (10. Perzentil, 90. Perzentil) Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol nach Gabe von 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten täglich (zweimal täglich an Tag 1)

Die populationspharmakokinetische Analyse von Po­sa­co­na­zol bei den Patienten legt nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie die Er­krankung (Prophylaxe oder Be­handlung) keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol haben.

Kinder (< 18 Jahre)
Es liegen begrenzte (n = 3) Er­fahrungen mit Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten bei Kindern und Jugendlichen vor.
Die Pharmakokinetik bei Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde bei pä­di­atrischen Patienten untersucht. Nach der Ap­pli­kation von 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen zur Be­handlung invasiver Pilz­er­krankungen ent­sprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 – 17 Jahren (776 ng/ml) in et­wa denen von 194 Patienten zwischen 18 – 64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tion (C_av) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13 – 17 Jahren) vergleichbar zur C_av, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Das populationspharmakokinetische Modell für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten zeigt, dass die Clearance von Po­sa­co­na­zol mit dem Alter zusammenhängt. Generell ist die C_av von Po­sa­co­na­zol bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar; allerdings ist die C_av bei Hochbetagten (≥ 80 Jahre) um 11 % erhöht. Daher ist angeraten, hochbetagte Patienten (≥ 80 Jahre) eng auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten ist bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar.

Die altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht als klinisch relevant erachtet; daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ethnie
Es liegen nur unzureichende Daten zu un­ter­schied­lichen Ethnien für Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten vor.

Im Vergleich zu Patienten mit wei­ßer Hautfarbe lagen die AUC und C_max von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe et­was nied­ri­ger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Po­sa­co­na­zol war bei Patienten mit schwarzer und wei­ßer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht
Das populationspharmakokinetische Modell für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten zeigt, dass die Clearance von Po­sa­co­na­zol mit dem Gewicht zusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die C_av um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg ist die C_av um 19 % erhöht. Daher wird empfohlen, Patienten mit ei­nem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig zu überwachen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Nach Einmalgabe von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 18, Cl_Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Po­sa­co­na­zol festgestellt; deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 6, Cl_Cr < 20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Po­sa­co­na­zol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Po­sa­co­na­zol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol erwartet und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Po­sa­co­na­zol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten nicht durchgeführt.

Le­berfunktionsstörung
Nach ei­ner oralen Einmalgabe von 400 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Le­berfunktionsstörung (6 pro Grup­pe) war die mittlere AUC 1,3‑ bis 1,6‑fach höher im Vergleich zu ent­sprechenden Kontrollpersonen mit normaler Le­berfunktion. Unge­bun­dene Kon­zen­tra­tio­nen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an unge­bun­denem Po­sa­co­na­zol gibt als den be­ob­ach­teten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) war in den ent­sprechenden Grup­pen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~ 43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher hö­he­rer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten nicht durchgeführt.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Ap­pli­kation von Po­sa­co­na­zol Wirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hemmung der Steroidhormonsynthese be­ob­ach­tet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Men­schen ent­sprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere be­ob­ach­tet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition nied­ri­ger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Men­schen, kam es zu ei­ner neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei ei­ner systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zen­tra­len oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu ei­ner pulmonalen Phospholipidose, die zu ei­ner Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Ver­än­de­run­gen beim Men­schen.

In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elek­tro­kar­dio­gramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakon­zentrationen, die 8,5‑fach höher lagen als die Kon­zen­tra­tio­nen, die man bei therapeutischen Dosen beim Men­schen erhält. In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei ei­ner systemischen Exposition, die 2,1‑fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und ar­te­ri­elle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 2,1‑fach bzw. 8,5‑fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Men­schen erreicht, be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurden Studien zur Repro­duktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei ei­ner Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Men­schen erzielte Exposition, führte die Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, ei­ner verminderten mittleren Größe der Nachkommen und re­du­zierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Ka­nin­chen zeigte Po­sa­co­na­zol bei ei­ner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine em­bryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Repro­duktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Po­sa­co­na­zol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner nicht-klinischen Studie, in der sehr jungen Hunden Po­sa­co­na­zol intravenös verabreicht wurde (verabreicht im Alter von 2 – 8 Wochen), wurde eine Zunahme des Auftretens von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Hunden im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. In der anschließenden 5-monatigen behandlungsfreien Zeit wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet.
Es gab keine Auffälligkeiten hinsichtlich Neurologie, Verhalten oder Entwicklung bei den Hunden mit diesen Ver­än­de­run­gen und ähnliche Auffälligkeiten am Hirn wurden weder bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis zu 9 Monaten), denen Po­sa­co­na­zol oral verabreicht wurde, noch bei jungen Hunden (im Alter von 10  bis 23 Wochen), denen Po­sa­co­na­zol intravenös gegeben wurde, be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern
Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se (E 463)
Si­li­ci­um­di­oxid zur dentalen Anwendung
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Ta­blet­tenmantel
Poly­vi­nyl­al­ko­hol
Ma­cro­gol 3350
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Dieses Arzneimit­tel bedarf kei­ner bestimmten Aufbewahrungsbedingungen.

Noxafil 100 mg magensaftresistente Ta­blet­ten sind in ei­nem PVC/Polychlorotriflu­oroethy­len-Laminat-Blister mit ei­ner Alu­mi­ni­um-Durchdrückfolie abgepackt.

Noxafil magensaftresistente Ta­blet­ten sind in Blisterpackungen verpackt in Kartons mit 24 (2 x 12) oder 96 (8 x 12) Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.