ENTYVIO^® 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Colitis ulcerosa

Entyvio wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor‑alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­gen eine ent­sprechende Be­handlung aufweisen.

Morbus Crohn

Entyvio wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor‑alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­gen eine ent­sprechende Be­handlung aufweisen.

Pouchitis

Entyvio wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver chronischer Pouchitis, die sich wegen Colitis ulcerosa ei­ner Proktokolektomie, bei der ein ileoanaler Pouch angelegt wurde, unterzogen haben, und auf eine Antibiotikabehandlung nur unzureichend oder gar nicht angesprochen haben.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Pouchitis verfügt (siehe Abschnitt 4.4). Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden.

Dosierung

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Ve­do­li­zu­mab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Be­handlung in Woche 0, Woche 2 und Woche 6, und danach alle 8 Wochen verabreicht.

Die Be­handlung von Patienten mit Colitis ulcerosa sollte abgebrochen werden, wenn bis Woche 10 keine Hinweise auf einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1).

Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von ei­ner Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab angesprochen haben, kön­nen Cor­ti­co­ste­roide nach der üblichen Vorgehensweise re­du­ziert und/oder abgesetzt werden.

Erneute Be­handlung
Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab neu zu beginnen, kann eine Ver­ab­rei­chung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Be­handlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei Wiederaufnahme der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab wurde die Wirk­samkeit ohne erkennbare Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (siehe Abschnitt 4.8) zurückgewonnen.

Morbus Crohn

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Ve­do­li­zu­mab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Be­handlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht.

Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von ei­ner Dosis intravenösem Ve­do­li­zu­mab in Woche 10 (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die ansprechen, sollte die Therapie ab Woche 14 alle 8 Wochen weitergeführt werden. Bei Patienten mit Morbus Crohn sollte die Therapie abgebrochen werden, wenn bis Woche 14 keine Hinweise auf einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1).

Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von ei­ner Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab angesprochen haben, kön­nen die Cor­ti­co­ste­roide nach der üblichen Vorgehensweise re­du­ziert und/oder abgesetzt werden.

Erneute Be­handlung
Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab neu zu beginnen, kann eine Ver­ab­rei­chung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Be­handlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei Wiederaufnahme der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab wurde die Wirk­samkeit ohne erkennbare Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion zurückgewonnen (siehe Abschnitt 4.8).

Pouchitis

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Ve­do­li­zu­mab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Be­handlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht.

Die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab sollte parallel zu ei­nem Standard‑Antibiotikum (z. B. vierwöchige Gabe von Ci­pro­flo­xa­cin) eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ein Absetzen von Ve­do­li­zu­mab sollte erwogen werden, wenn nach 14‑wöchiger Be­handlung kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist.

Erneute Be­handlung
Es liegen keine Daten zu ei­ner erneuten Be­handlung bei Patienten mit Pouchitis vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nieren‑ oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Ve­do­li­zu­mab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosis­emp­fehl­ung­en kön­nen nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ve­do­li­zu­mab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Entyvio 300 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Vor der intravenösen Ver­ab­rei­chung muss es rekonstituiert und weiter ver­dünnt werden.

Entyvio 300 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Die Patienten sollten während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive schwere Infektionen wie Tu­berkulose (TBC), Sepsis, Cytome­galievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4).

Intravenöses Ve­do­li­zu­mab sollte in ei­ner me­di­zinisch professionellen Umgebung verabreicht werden, um möglicherweise auftretende aku­te Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie, behandeln zu kön­nen. Entsprechende Überwachung und me­di­zinische Be­handlungsmöglichkeiten müssen bei ei­ner Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab für eine sofortige Verwendung verfügbar sein. Alle Patienten müssen während jeder Infusion kontinuierlich überwacht werden. Für die ersten 2 Infusionen müssen sie auch für et­wa zwei Stunden nach Abschluss der Infusion auf Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktion überwacht werden. Für alle nachfolgenden Infusionen müssen die Patienten für et­wa eine Stunde nach Abschluss der Infusion be­ob­ach­tet werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

In klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung im Anschluss an das Inverkehrbringen wurden Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, deren Schweregrad in den meisten Fällen mild bis mit­telschwer war (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Patienten gemeldet, die von der subkutanen auf die intravenöse Formulierung umgestellt worden waren.

Wenn eine schwere IR, ana­phy­laktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die Ver­ab­rei­chung von Entyvio sofort beendet und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden (z. B. Adre­na­lin und Antihistaminika) (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn eine mild bis mit­telschwer ausgeprägte IR auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder unterbrochen und eine ent­sprechende Be­handlung eingeleitet werden. Sobald die mild bis mit­telschwer ausgeprägte IR nachlässt, kann die Infusion fortgesetzt werden. Bei Patienten mit mild bis mit­telschwer ausgeprägter IR auf Ve­do­li­zu­mab in der Anamnese sollten die Ärzte vor der nächsten Infusion eine Vorbehandlung (z. B. mit Antihistaminika, Hy­dro­cor­ti­son und/oder Pa­ra­ceta­mol) in Betracht ziehen, um die Risiken zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Infektionen

Ve­do­li­zu­mab ist ein Integrin‑Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastroin­tes­ti­naltrakt, bei dem keine systemische immunsuppressive Ak­ti­vi­tät nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, ge­gen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nicht eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die Be­handlung bei solchen Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit Ve­do­li­zu­mab eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit ei­ner kontrollierten chronischen schweren Infektion oder ei­ner Vorgeschichte von wiederkehrenden schweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patienten sollten vor, während und nach der Be­handlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden.

Ve­do­li­zu­mab ist bei Patienten mit aktiver Tu­berkulose kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf Tu­berkulose untersucht werden. Wird eine latente Tu­berkulose diagnostiziert, muss eine geeignete Be­handlung mit Tu­berkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevor eine Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter ei­ner Ve­do­li­zu­mab‑Therapie eine Tu­berkulose diagnostiziert wird, muss die Ve­do­li­zu­mab‑Therapie unterbrochen werden, bis die Tu­berkulose‑Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin‑Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurde eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) be­ob­ach­tet, eine seltene und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham(JC)‑Vi­rus verursacht wird. Durch die Bindung an das α₄β₇‑Integrin auf Lym­pho­zy­ten, die in die Darmwand eindringen, übt Ve­do­li­zu­mab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probanden wurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das Immunsystem jedoch nicht bekannt.

Das me­di­zinische Fachpersonal sollte Patienten unter Ve­do­li­zu­mab auf jedes neue Auftreten bzw. jede Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab unterbrochen werden, und wenn sich die Di­a­gno­se bestätigt, muss die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden.

Malignität

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn be­steht ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Immunmodulatorische Arzneimit­tel kön­nen das Malignitätsrisiko erhöhen.

Vorangegangene und gleichzeitige Be­handlung mit Biologika

Für Ve­do­li­zu­mab sind für Patienten, die zuvor mit Na­ta­li­zu­mab oder Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Ve­do­li­zu­mab in dieser Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Patienten, die zuvor Na­ta­li­zu­mab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patienten zulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Ve­do­li­zu­mab eingeleitet wird.

Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Ve­do­li­zu­mab stehen keine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Ve­do­li­zu­mab bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Lebendimpfstoffe und orale Impf­stoffe

In ei­ner Placebo‑kontrollierten Studie an gesunden Probanden re­du­zierte eine Einzeldosis von 750 mg Ve­do­li­zu­mab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen ei­nes re­kom­bi­nanten He­pa­ti­tis‑B‑Oberflächen‑Anti­gens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität ge­gen He­pa­ti­tis‑B‑Vi­ren. Bei mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten wurden nach Einnahme ei­nes oralen Impf­stof­fes mit in­ak­ti­vier­ten Cho­le­ra‑Bak­te­rien nied­ri­gere Serokonversionsraten be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impf­stoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Ve­do­li­zu­mab alle Impfungen nach den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zu verabreichen. Patienten, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt werden, kön­nen weiterhin Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten oder abgetöteten Impf­stoffen erhalten. Es gibt keine Daten über Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Ve­do­li­zu­mab erhalten. Die Ver­ab­rei­chung von Grippe‑Impfstoff sollte per In­jektion nach der üblichen klinischen Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Die Induktion ei­ner Remission bei Morbus Crohn

Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern. Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer aktiver Er­krankung, die zuvor nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen‑Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin, dass Ve­do­li­zu­mab bei Patienten ohne gleichzeitige Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den weni­ger wirksam zur Induktion ei­ner Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig Cor­ti­co­ste­roide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe Abschnitt 5.1).

Ge­halt an Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimit­tel enthält 3,31 mg Poly­sor­bat 80 in jeder Entyvio 300 mg Durchstechflasche.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Ve­do­li­zu­mab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn unter gleichzeitiger Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren (Aza­thi­oprin, 6‑Mer­cap­to­pu­rin und Me­tho­tre­xat) und Ami­nosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab hatte.

Bei erwachsenen Patienten mit Pouchitis wurde Ve­do­li­zu­mab zusammen mit Antibiotika verabreicht (siehe Abschnitt 5.1). Die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit Pouchitis wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Auswirkungen von Ve­do­li­zu­mab auf die Pharmakokinetik von häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln wurden nicht untersucht.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während ei­ner Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Gebärfä­hi­ge Frauen sollten zur Vermeidung ei­ner Schwangerschaft geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und diese mindestens 18 Wochen nach der letzten Gabe fortführen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ve­do­li­zu­mab bei Schwangeren vor.

In ei­ner kleinen prospektiven Beobachtungsstudie an 99 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden, betrug die Rate schwerer Geburtsfehler 7,4 % und 5,6 % bei 76 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit anderen Biologika behandelt wurden (bereinigtes relatives Risiko (RR) 1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll möglichst eine Anwendung von Ve­do­li­zu­mab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich das po­ten­zielle Risiko für die Mutter und den Fötus.

Stillzeit

Ve­do­li­zu­mab wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Wirkung von Ve­do­li­zu­mab auf gestillte Säuglinge sowie die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In ei­ner reinen Laktationsstudie, in der die Kon­zen­tra­tion von Ve­do­li­zu­mab in der Muttermilch von stillenden Frauen mit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Ve­do­li­zu­mab erhielten, untersucht wurde, betrug die Kon­zen­tra­tion von Ve­do­li­zu­mab in der Muttermilch et­wa 0,4 % bis 2,2 % der mütterlichen Se­rum­kon­zen­tra­tion aus früheren Studien mit Ve­do­li­zu­mab. Die geschätzte durchschnittliche Tagesdosis von Ve­do­li­zu­mab, die der Säugling aufnahm, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was et­wa 21 % der körpergewichtsbereinigten durchschnittlichen Tagesdosis der Mutter ent­spricht.

Beim Einsatz von Ve­do­li­zu­mab sind sowohl der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter als auch das po­ten­zielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Ve­do­li­zu­mab auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht formell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Ve­do­li­zu­mab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da bei ei­ner kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, In­flu­enza und Sinusitis), Kopf­schmerzen, Übelkeit, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Husten, Ar­thral­gie.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (mit Symptomen wie Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz) wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Er­fahrungen aus den klinischen Studien und bisherigen Er­fahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) kam es bei 4 % der mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt als Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IR) definiert wurden (siehe Abschnitt 4.4). Kein einzelnes unerwünschtes Er­eignis, das als IR berichtet wurde, kam mit ei­ner Häufigkeit von über 1 % vor. Die meisten IR waren leicht bis mit­telschwer ausgeprägt und führten in < 1 % zum Abbruch der Studienbehandlung. Die be­ob­ach­teten IR klangen in der Regel ohne oder mit minimaler Intervention nach der Infusion wieder ab. Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion traten innerhalb der ersten 2 Stunden auf. Bei den Patienten, bei denen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftraten, kam es bei den Patienten, die intravenöses Ve­do­li­zu­mab erhielten, zu mehr Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion in den ersten zwei Stunden als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die meisten Infusionsreaktionen waren nicht schwerwiegend und traten während der Infusion oder innerhalb der ersten Stunde nach Abschluss der Infusion auf.

Bei ei­nem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der zweiten Infusion eine schwerwiegende unerwünschte IR‑Nebenwirkung berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Be­handlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hy­dro­cor­ti­son erfolgreich behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 intravenöses Ve­do­li­zu­mab, gefolgt von Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab nach dem Verlust des Ansprechens kein Anstieg der IR‑Häufigkeit be­ob­ach­tet.

In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab wurden bei 3 von 51 Patienten (5,9 %) in der Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pe und bei 2 von 51 Patienten (3,9 %) in der Placebogruppe Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich IR, berichtet. Zu den einzelnen bevorzugten Begriffen (preferred MedDRA terms) gehörten Mundulzeration, Schwellungen, periphere Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, aku­te Nierenschädigung, obstruktive Atem­wegs­er­krankung und Hitzegefühl. Alle Er­eignisse wurden als leicht bis mit­telschwer eingestuft, kei­nes wurde als schwerwiegend angesehen und kei­nes führte zum Abbruch der Studie.

Infektionen

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab betrug die Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und 0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und Harn­wegs­in­fek­tio­nen. Die meisten Patienten setzten die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nach Abklingen der Infektion fort.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab betrug die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlauf gab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen.

In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab trat nur bei ei­nem von 51 Patienten (2,0 %) in der Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pe eine schwere Gas­tro­en­te­ri­tis‑Infektion auf. Der Patient wurde zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen, erholte sich von dem Er­eignis und durchlief die Studie bis zu deren Ende.

In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tu­berkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen‑Sepsis, Listerien‑Meningitis und Cytome­galievirus‑Colitis berichtet.

In klinischen Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) war die Infektionsrate bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten mit ei­nem BMI von ≥ 30 kg/m² höher als bei Patienten mit ei­nem BMI von < 30 kg/m².

In klinischen Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) wurde bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten, die vorher eine TNFα‑Antagonisten‑Therapie erhalten hatten, eine et­was höhere Inzidenz schwerer Infektionen berichtet als bei Patienten, die zuvor keine TNFα‑Antagonisten‑Therapie erhalten hatten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 - 59
63225 Langen
Tel.: + 49 6103 77 0
Fax: + 49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg (et­wa das 2,5‑Fache der empfohlenen Dosis) intravenös verabreicht. Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität be­ob­ach­tet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L04AG05.

Wirkmechanismus

Ve­do­li­zu­mab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastroin­tes­ti­naltrakt wirkt. Es ist ein hu­manisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α₄β₇‑Integrin bindet, welches bevorzugt auf in die Darmwand eindringenden T‑Helfer‑Lym­pho­zy­ten exprimiert wird. Durch die Bindung an α₄β₇ auf bestimmten Lym­pho­zy­ten hemmt Ve­do­li­zu­mab die Adhäsion dieser Zel­len an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM‑1), aber nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül‑1 (VCAM‑1). MAdCAM‑1 wird hauptsächlich von den Darm‑Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T‑Lym­pho­zy­ten in Ge­we­be im Magen‑Darm‑Trakt. Ve­do­li­zu­mab bindet nicht an α₄β₁‑ und α_Eβ₇‑Integrine und hemmt nicht deren Funktion.

Das α₄β₇‑Integrin wird auf ei­ner speziellen Untergruppe der Gedächtnis‑T‑Lym­pho­zy­ten exprimiert, die vorzugsweise in den Magen‑Darm‑Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, die charakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch‑entzündlichen immunologisch‑bedingten Er­krankungen des Magen‑Darm‑Traktes gehören. Ve­do­li­zu­mab re­du­ziert die Entzündungen im Magen‑Darm‑Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis. Die Hemmung der Interaktion von α₄β₇ mit MAdCAM‑1 durch Ve­do­li­zu­mab verhindert bei nicht‑hu­manen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑Helfer-Lym­pho­zy­ten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible 3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zel­len im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von Ve­do­li­zu­mab linderte die Entzündung des Magen‑Darm‑Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden.

Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmen unter Ve­do­li­zu­mab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B‑Helfer‑ und zytotoxischen T‑Lym­pho­zy­ten, Gesamt‑Gedächtnis-T-Lym­pho­zy­ten, Mo­nozyten oder natürliche Killerzellen nicht zu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten.

Ve­do­li­zu­mab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zen­tra­len Nervensystems in ei­nem Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun‑Enzephalomyelitis in nicht‑hu­manen Primaten nicht. Ve­do­li­zu­mab hatte bei Anti­genprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen Einfluss auf die Im­mun­ant­wort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Ve­do­li­zu­mab bei gesunden Probanden die Im­mun­ant­wort auf eine Anti­genprovokation im Magen‑Darm‑Trakt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität

Während der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab können sich Antikörper ge­gen Ve­do­li­zu­mab bilden, die meisten davon sind neu­tralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti‑Ve­do­li­zu­mab‑Antikörpern geht mit ei­ner erhöhten Clearance von Ve­do­li­zu­mab und geringeren klinischen Remissionsraten einher.

Bei Patienten mit Anti‑Ve­do­li­zu­mab‑Antikörpern wurde von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion nach Ve­do­li­zu­mab‑Infusionen berichtet.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kg wurde > 95 % Sättigung der α₄β₇‑Re­zep­tor­en auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darm beteiligten zirkulierenden Lym­pho­zy­ten bei Patienten be­ob­ach­tet.

Ve­do­li­zu­mab beeinflusste die Einwanderung von CD4⁺‑ und CD8⁺‑Lym­pho­zy­ten in das ZNS nicht: Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4⁺/CD8⁺‑Verhältnisses vor und nach der Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab be­ob­ach­tet. Diese Daten sind übereinstimmend mit Untersuchungen an nicht‑hu­manen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehr des ZNS zu erkennen war.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Colitis ulcerosa

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenösem Ve­do­li­zu­mab bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo‑Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑kontrollierten Studie nachgewiesen, die die Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1) untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder der TNFα‑Antagonist In­fli­xi­mab (einschließlich primärer Non‑Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile Dosen oraler Ami­nosalizylate, Cor­ti­co­ste­roide und/oder immunmodulatorischer Arzneimit­tel erlaubt.

Für die Auswertung der Woche‑6‑Endpunkte wurden 374 Patienten dop­pel­blind randomisiert (3:2) und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des Mayo‑Gesamt-Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit ei­ner gleichzeitigen Verringerung des rektalen Blutungs‑Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs‑Gesamt‑Score von ≤ 1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Der positive Effekt von Ve­do­li­zu­mab auf klinisches Ansprechen, Remission und Abheilung der Schleimhaut wurde sowohl bei Patienten be­ob­ach­tet, die vorher nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelt wurden, als auch bei denen, bei denen eine vorausgegangene Be­handlung mit ei­nem TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war.

In der Studie GEMINI 1 erhielten 2 Kohorten der Patienten Ve­do­li­zu­mab in Woche 0 und Woche 2: Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open‑Label‑Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab 300 mg. Um die Wirk­samkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 373 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden, und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten dop­pel­blind ab Woche 6 eine der folgenden Be­handlungen: Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Beginnend in Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten und Cor­ti­co­ste­roide erhielten, ein Cor­ti­co­ste­roid‑Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Bei et­wa ei­nem Drittel der Patienten war zuvor eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilung der Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und Cor­ti­co­ste­roid‑freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Grup­pe festgestellt, bei der eine vorausgegangene Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden.

Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo‑Subscores wurde ein klinisches Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei ei­nem höheren Prozentsatz von Ve­do­li­zu­mab‑Patienten erreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo‑Patienten (15 % bzw. 21 %).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ei­nem krankheitsspezifischen Instrument, und SF‑36 und EQ‑5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Die exploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pen. Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo‑Grup­pe in Woche 6 und Woche 52 für EQ‑5D und EQ‑5D‑VAS‑Werte, alle IBDQ‑Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF‑36 einschließlich der Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer.

Studienerweiterung
Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo‑Grup­pe randomisiert (in Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 % der Patienten bis Woche 28 und 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Ve­do­li­zu­mab‑Be­handlung, der mit Mayo‑Subscores, Erreichen ei­ner klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteilt wurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen.

Morbus Crohn

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenösem Ve­do­li­zu­mab für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index [CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder des TNFα‑Antagonisten (einschließlich primärer Non‑Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt.

Die Studie GEMINI 2 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo‑kontrollierte Studie, deren Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368) wurden randomisiert (3:2) und erhielten dop­pel­blind 2 Dosen Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2. Die beiden primären Endpunkte waren der An­teil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI‑Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der An­teil der Patienten mit verbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI‑Scores um ≥ 100 Punkte vom Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 4).

Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Ve­do­li­zu­mab erhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open‑Label‑Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab 300 mg. Um die Wirk­samkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI‑Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten dop­pel­blind ab Woche 6 eine der folgenden Be­handlungen: Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Cor­ti­co­ste­roid‑Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 5).

Die Studie GEMINI 3 war eine zweite ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo‑kontrollierte Studie, die die Wirk­samkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα‑Antagonisten versagt hatte (einschließlich primärer Non‑Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um Patienten handelte, bei denen eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war, wurden randomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6 in der Subgruppe, bei denen die Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 4 angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, klinisch bedeutsame Ergebnisse be­ob­ach­tet wurden.

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den und Immunmodulatoren zusammen mit Ve­do­li­zu­mab auf die Induktion der Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den, die Remission wirksamer zu induzieren als Ve­do­li­zu­mab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in ei­nem klei­neren Unterschied zu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: ‑6, 10) bei Ver­ab­rei­chung ohne Cor­ti­co­ste­roide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: ‑1, 29) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Cor­ti­co­ste­roi­den. In GEMINI 3 betrugen die klinischen Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: ‑7, 13) bzw. 22 % in Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: ‑3, 19) bei Ver­ab­rei­chung ohne Cor­ti­co­ste­roide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Cor­ti­co­ste­roi­den. Diese Wirkungen wurden unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreicht wurden oder nicht.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In GEMINI 2 hatte et­wa die Hälfte der Patienten zuvor eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten erhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen erhielten, 27 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 % bzw. 21 % erreicht und eine Cor­ti­co­ste­roid‑freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %, erreicht.

Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde ein verbessertes klinisches Ansprechen bei ei­nem höheren An­teil der Patienten, die Ve­do­li­zu­mab erhielten (16 % und 22 %), be­ob­ach­tet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %). An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Remission zwischen den Be­handlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 Non‑Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechen zeigten, lassen darauf schließen, dass Non‑Responder‑Patienten mit Morbus Crohn möglicherweise von ei­ner Dosis Ve­do­li­zu­mab in Woche 10 profitieren.

Exploratorische Analysen in der Studie GEMINI 2 zeigten klinisch relevante Verbesserungen für die alle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und die Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo-Grup­pe signifikant besser bei den EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werten, dem IBDQ-Gesamt-Score und den IBDQ-Subskalen für Darmsymptome und Körperfunktion.

Studienerweiterung
Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patienten in Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo-Grup­pe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 % der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei Patienten für bis zu 196 Wochen be­ob­ach­tet.

Pouchitis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenösem Ve­do­li­zu­mab zur Be­handlung erwachsener Patienten mit chronischer Pouchitis wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (EARNEST) nachgewiesen, bei der die Wirk­samkeit in Woche 14 und Woche 34 ausgewertet wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich mindestens ein Jahr vor der Ran­do­mi­sie­rung wegen Colitis ulcerosa ei­ner Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanastomose (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) unterzogen und waren an ei­ner aktiven chronischen Pouchitis erkrankt (definiert als Antibiotika-abhängig (rezidivierend) oder Antibiotika-refraktär), mit ei­nem Ausgangswert des mo­di­fi­zierten Pouchitis Disease Activity Index (mPDAI) von ≥ 5 und ei­nem endoskopischen Subscore von ≥ 2. Alle Patienten erhielten vom Beginn der Be­handlung bis Woche 4 eine be­glei­ten­de Antibiotikabehandlung mit zweimal täglich 500 mg Ci­pro­flo­xa­cin. Die Patienten erhielten während der Studie je nach Bedarf zusätzliche Antibiotikagaben, auch bei ei­nem Aufflammen der Pouchitis.

Die Patienten (n = 102) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 300 mg Ve­do­li­zu­mab intravenös oder Placebo intravenös, und zwar zur Einleitung der Be­handlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen bis Woche 30. Der primäre Endpunkt war als klinische Remission (ein mPDAI‑Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI‑Scores um ≥ 2 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert) bis Woche 14 definiert. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte bis Woche 14 und Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der sekundären Endpunkte bis Woche 34.

Tabelle 6. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 14

Tabelle 7. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 34

Etwa zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Be­handlung (der Colitis ulcerosa oder Pouchitis) mit TNF‑α‑Antagonisten erhalten (33 in der Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pe und 31 in der Placebogruppe). Von diesen Patienten hatten 33,3 % in der Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pe eine klinische Remission erreicht im Vergleich zu 9,7 % in der Placebogruppe.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Ve­do­li­zu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Einzel‑ und Mehrfachdosis‑Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht. Die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab ist bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht worden, ist vermutlich aber ähnlich der von Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.

Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg Ve­do­li­zu­mab als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum‑Talspiegel in Woche 6 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) bei den Patienten mit Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab erhielten die Patienten ab Woche 6 alle 8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Ve­do­li­zu­mab. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die Serum‑Talspiegel im Steady‑State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw. 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum‑Talspiegel im Steady‑State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Verteilung

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Ve­do­li­zu­mab ca. 5 Liter beträgt. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ve­do­li­zu­mab wurde nicht untersucht. Ve­do­li­zu­mab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plas­ma­pro­tei­ne bindet.

Ve­do­li­zu­mab passiert nach intravenöser Ver­ab­rei­chung nicht die Blut‑Hirn‑Schranke. Ve­do­li­zu­mab 450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospi­nalis von gesunden Probanden nicht nachweisbar.

Elimination

Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Daten zeigen, dass die Clearance von Ve­do­li­zu­mab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) beträgt und es eine Serum‑Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von Ve­do­li­zu­mab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass nied­rige Al­bu­minwerte, ein hö­he­res Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Be­handlung mit Anti‑TNF‑Arzneimit­teln zwar die Ve­do­li­zu­mab‑Clearance erhöhen kön­nen, das Ausmaß dieser Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Linearität

Ve­do­li­zu­mab zeigte bei Serum‑Kon­zen­tra­tio­nen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Ve­do­li­zu­mab. Es wird nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Clearance von Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit Pouchitis hat. Formelle Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren‑ oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potential, Toxizität ge­genüber Reproduktion und Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Langzeit‑Tierstudien mit Ve­do­li­zu­mab zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da es keine aussagekräftigen pharmakologischen Modelle für monoklonale Antikörper gibt. In ei­ner pharmakologisch relevanten Art (Cynomolgus‑Affen) fanden sich in 13‑ und 26‑wöchigen Toxikologie‑Studien keine Anzeichen für Zellhyperplasien oder eine systemische Immunmodulation, die möglicherweise mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden könnte. Darüber hinaus fanden sich in vitro keine Wirkungen von Ve­do­li­zu­mab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität ei­ner menschlichen Tumorzelllinie, die α₄β₇‑Integrin exprimiert.

Spezifische Fertilitätsstudien bei Tieren wurden mit Ve­do­li­zu­mab nicht durchgeführt. Bei Cynomolgus‑Affen ließen sich in ei­ner Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe keine definitiven Schlussfolgerungen über die männlichen Fortpflanzungsor­gane ziehen. Angesichts der Tatsachen, dass Ve­do­li­zu­mab bei Affen und Men­schen nicht an männliches reproduktives Ge­we­be bindet und dass eine intakte männliche Fruchtbarkeit bei β₇ Integrin‑Knockout‑Mäusen be­ob­ach­tet wurde, ist jedoch nicht zu erwarten, dass Ve­do­li­zu­mab die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Die Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab an trächtige Cynomolgus‑Affen während der meisten Zeit der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung oder eine Wirkung auf die prä‑ oder postnatale Entwicklung der Nachkommen bis zum Alter von 6 Monaten. Niedrige Kon­zen­tra­tio­nen (< 300 µg/l) Ve­do­li­zu­mab wurden 28 Tage postpartum in der Milch von 3 von 11 Cynomolgus‑Affen nachgewiesen, die alle 2 Wochen 100 mg/kg Ve­do­li­zu­mab erhielten. Bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten, wurde Ve­do­li­zu­mab in der Milch nicht nachgewiesen.

L‑His­ti­din
L‑His­ti­din‑Mo­no­hy­dro­chlo­rid
L‑Ar­gi­nin‑Hy­dro­chlo­rid
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Die Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in der Durchstechflasche wurde über 8 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.
Die Stabilität der verdünnten Lösung in ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu In­jektionszwe­cken im Infusionsbeutel wurde über 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C bzw. über 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Die kombinierte Stabilität von Ve­do­li­zu­mab in der Durchstechflasche und in ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu In­jektionszwe­cken im Infusionsbeutel beträgt 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C oder 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C.
Ein 24‑Stunden‑Zeitraum kann bis zu 8 Stunden bei 2 °C – 8 °C für die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und bis zu 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C für die verdünnte Lösung im Infusionsbeutel umfassen; der Infusionsbeutel muss allerdings während der verbleibenden Zeit bis zum Ablauf der 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) aufbewahrt werden.

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche bzw. die verdünnte Lösung im Infusionsbeutel nicht einfrieren.

¹ Bis zu 30 Minuten sind für die Rekonstitution zulässig.
² Bei dieser Zeit wird vorausgesetzt, dass die rekonstituierte Lösung sofort in der Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu In­jektionszwe­cken verdünnt und nur im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Die Zeit, in der die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, sollte von der Zeit abgezogen werden, die die Lösung im Infusionsbeutel aufbewahrt werden darf.
³ Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C umfassen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in Durchstechflaschen (20 ml) aus Typ‑1‑Glas mit ei­nem Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umbördelkappe, die durch eine Kunststoffkappe geschützt wird.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Hinweise für die Rekonstitution und Verdünnung

1. Bei der Herstellung der Entyvio‑Lö­sung zur intravenösen Infusion auf eine aseptische Arbeitsweise achten.

2. Verschlusskappe der Durchstechflasche entfernen und die obere Fläche mit ei­nem Al­ko­holtupfer abwischen. Ve­do­li­zu­mab mit 4,8 ml ste­rilem Was­ser zur In­jektion bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) unter Verwendung ei­ner Spritze mit ei­ner 21‑25 G‑Nadel rekonstituieren.

3. Die Nadel durch die Mitte des Stopfens in die Durchstechflasche einführen und den Flüs­sig­keitsstrom an die Wand der Durchstechflasche lenken, um eine übermäßige Schaumbildung zu vermeiden.

4. Die Durchstechflasche für mindestens 15 Sekunden schwenken. Die Durchstechflasche nicht kräftig schüt­teln oder umdrehen.

5. Die Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) zur Auflösung, und damit sich eventuell gebildeter Schaum absetzen kann, stehen lassen. Die Durchstechflasche kann während dieser Zeit leicht geschwenkt und ei­ner Sichtprüfung unterzogen werden, um zu überprüfen, ob der Inhalt bereits vollkommen gelöst ist. Wenn der Inhalt nach 20 Minuten noch nicht vollständig aufgelöst ist, kann wei­te­re 10 Minuten gewartet werden.

6. Die rekonstituierte Lö­sung vor der Verdünnung visuell auf Partikel und eine Verfärbung prüfen. Die Lö­sung sollte klar oder leicht schillernd, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die rekonstituierte Lö­sung darf nicht an­ge­wendet werden, wenn sie eine untypische Färbung aufweist oder Partikel enthält.

7. Nach dem Auflösen die Durchstechflasche vorsichtig 3 Mal umdrehen.

8. Dann sofort 5 ml (300 mg) des rekonstituierten Entyvio mit ei­ner Spritze mit ei­ner 21‑25G‑Nadel aufziehen.

9. Die 5 ml (300 mg) der rekonstituierten Entyvio‑Lö­sung zu 250 ml ste­riler Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu In­jektionszwe­cken hinzufügen, und den Infusionsbeutel vorsichtig durchmischen (es ist nicht erforderlich, vor der Zugabe von Entyvio, 5 ml Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu In­jektionszwe­cken aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Zu der vorbereiteten Infusionslösung oder dem intravenösen Infusionsset dürfen keine anderen Arzneimit­tel hinzugefügt werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Rekonstitution sollte die Infusionslösung so rasch wie möglich verwendet werden.

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung bzw. der rekonstituierten Lö­sung nicht zur wei­te­ren Verwendung aufheben.

Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.