Madinance 2,0 mg/0,03 mg Filmtabletten

Hormonale Kon­tra­zep­ti­on
Bei der Entscheidung, Madinance zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Madinance mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung
Es muss jeden Tag zur selben Zeit eine Film­ta­blet­te (vorzugsweise am Abend) an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden, gefolgt von ei­ner 7-tägigen Pause, in der keine Film­ta­blet­ten eingenommen werden; innerhalb dieses Zeitraums sollte eine menstruationsähnliche Entzugsblutung zwei bis vier Tage nach Einnahme der letzten Film­ta­blet­te eintreten. Nach der 7-tägigen Pause wird die Einnahme aus der nächsten Packung Madinance fortgesetzt, und zwar unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch andauert.
Art der Anwendung
Die Film­ta­blet­ten sollten aus der Blisterpackung gedrückt werden, wobei je­weils die mit dem ent­sprechenden Wochentag gekennzeichnete Film­ta­blet­te eingenommen und unzerkaut, gegebenenfalls zusammen mit et­was Flüs­sig­keit, geschluckt werden sollte. Die Film­ta­blet­ten werden täglich in Pfeilrichtung entnommen.
Einnahmebeginn der Film­ta­blet­ten
Keine vorherige Einnahme ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (während des letzten Mens­tru­a­tions­zy­klus)
Die erste Ta­blet­te sollte am ersten Tag des na­tür­li­chen Monatszyklus der Frau, d. h. am ersten Blutungstag der nächsten Monatsblutung (Mens­tru­a­tion), eingenommen werden. Wenn die erste Film­ta­blet­te am ersten Zyklustag eingenommen wird, beginnt der Emp­fäng­nis­schutz mit dem ersten Einnahmetag und be­steht auch während der 7-tägigen Pause.
Die erste Film­ta­blet­te kann auch am 2. bis 5. Tag des Mens­tru­a­tions­zy­klus eingenommen werden, unabhängig davon, ob die Blutung aufgehört hat oder nicht. In diesem Fall müssen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.
Wenn die Mens­tru­a­tion mehr als 5 Tage vorher eingesetzt hat, sollte die Frau angewiesen werden, ihre nächste Mens­tru­a­tion abzuwarten, bevor sie mit der Einnahme von Madinance beginnt.
Bei Umstellung von ei­nem anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum auf Madinance
Umstellung von ei­nem anderen Kombinationspräparat zur hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­on
Nach der üblichen Einnahmepause oder der letzten wirkstofffreien Ta­blet­te aus der Packung mit dem vorherigen Kombinationspräparat zur hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­on sollte unmit­telbar am darauf folgenden Tag mit der Einnahme von Madinance begonnen werden.
Umstellung von ei­nem Gestagenmonopräparat („POP“):
Die erste Ta­blet­te Madinance sollte am Tag nach Absetzen des Gestagenmonopräparats eingenommen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.
Umstellung von ei­ner kontrazeptiven Hormoninjektion oder ei­nem Implantat:
Mit der Einnahme von Madinance kann am Tag der Entfernung des Implantats oder dem Tag der ursprünglich geplanten In­jektion begonnen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.
Nach ei­ner Fehlgeburt oder ei­nem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon
Nach ei­ner Fehlgeburt oder ei­nem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon kann mit der Einnahme von Madinance sofort begonnen werden. In diesem Fall sind keine wei­te­ren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.
Nach der Entbindung oder ei­ner Fehlgeburt oder ei­nem Abort im 2. Trimenon
Nach der Entbindung kön­nen Frauen, die nicht stillen, 21 bis 28 Tage post partum mit der Einnahme beginnen, wobei in diesem Fall keine zusätzlichen mechanischen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich sind.
Wenn die Einnahme mehr als 28 Tage nach der Entbindung beginnt, sind während der ersten 7 Tage zusätzliche mechanische empfängnisverhütende Maßnahmen erforderlich.
Falls die Frau bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft vor dem Einnahmebeginn ausgeschlossen werden, oder die Frau muss bis zum Beginn ihrer nächsten Mens­tru­a­tionsblutung mit der Einnahme warten.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
Madinance sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.
Nach Absetzen von Madinance
Nachdem Madinance abgesetzt worden ist, kann der laufende Zyklus um ungefähr eine Woche verlängert sein.
Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme
Wenn eine Film­ta­blet­te vergessen wurde, die Einnahme jedoch innerhalb von 12 Stunden nachgeholt wurde, sind keine wei­te­ren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich. Die Ta­blet­teneinnahme sollte normal fortgesetzt werden.
Wenn der Zeitraum, in dem die Einnahme ei­ner Film­ta­blet­te vergessen wurde, 12 Stunden überschreitet, kann die kontrazeptive Wirkung des Produkts beeinträchtigt sein. Das Vorgehen bei unregelmä­ßi­ger Ta­blet­teneinnahme kann sich an folgenden beiden Grundregeln orientieren:
1. Die Ta­blet­teneinnahme darf niemals länger als 7 Tage unterbrochen werden.
2. Die Ta­blet­ten müssen mindestens 7 Tage ohne Unterbrechung eingenommen werden, um eine aus­reichende Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Systems zu erreichen.
Die letzte vergessene Film­ta­blet­te sollte umgehend eingenommen werden, selbst wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten auf einmal eingenommen werden müssen. Die wei­te­ren Film­ta­blet­ten sollten nach dem normalen Schema eingenommen werden. Zusätzlich sind wei­te­re mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung, z. B. Kondome, für die nächsten 7 Tage anzuwenden. Wenn Ta­blet­ten in der 1. Zykluswoche ausgelassen wurden und es in den sieben Tagen vor der versäumten Ta­blet­teneinnahme (einschließlich der Einnahmepause) zum Geschlechtsverkehr gekommen ist, kann eine Schwangerschaft nicht mehr ausgeschlossen werden. Je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies am Zeitraum nach der regulären Einnahmepause geschieht, desto höher ist das Schwangerschaftsrisiko.
Wenn die laufende Packung weni­ger als sieben Ta­blet­ten enthält, muss mit der nächsten Packung Madinance begonnen werden, sobald die laufende Packung verbraucht ist, d. h., es soll zwischen den Packungen keine Pause be­stehen. Es wird dabei wahrscheinlich nicht zur üblichen Entzugsblutung bis zum Aufbrauchen der zweiten Packung kommen, es kön­nen aber ge­häuft Durchbruch- bzw. Schmierblutungen während der Ta­blet­teneinnahme auftreten. Falls nach Einnahme der zweiten Packung die Entzugsblutung ausbleibt, sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Maßnahmen bei Erbrechen oder Durchfall
Wenn es zu Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach der Ta­blet­teneinnahme oder zu schwerem Durchfall kommt, ist die Resorption möglicherweise unvollständig und eine zuverlässige Empfängnisverhütung nicht mehr gewährleistet. In diesem Fall ist gemäß den Anleitungen unter „Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme“ (siehe oben) zu verfahren. Madinance sollte weiter eingenommen werden.
Zeitliches Ver­schieben ei­ner Entzugsblutung
Um eine Regelblutung hinauszuzögern, sollte die Frau ohne Einnahmepause mit der Anwendung des nächsten Blisterstreifens Madinance fortfahren. Die zeitliche Ver­schiebung kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der zweiten Packung erfolgen. In dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der üblichen 7-tägigen tablettenfreien Zeit wird dann die regelmäßige Einnahme von Madinance fortgesetzt.
Soll die Regelblutung auf einen anderen Wochentag verschoben werden als dies nach dem aktuellen Schema der Fall ist, kann die bevorstehende Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen verkürzt werden. Je kürzer diese Pause ist, desto höher ist das Risiko, dass die Entzugsblutung ausbleibt und es während der Einnahme aus der nächsten Packung zu Durchbruch- und Schmierblutungen kommt (genau wie beim zeitlichen Ver­schieben ei­ner Regelblutung).
Kinder und Jugendliche
Madinance ist nur nach der Menarche indiziert. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Chlor­ma­di­non­ace­tat und Ethinyl­es­tra­diol bei Jugendlichen unter 16 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Anwenderinnen
Madinance ist nach der Menopause nicht indiziert.

Kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Die Einnahme von Madinance muss unverzüglich beendet werden, wenn ei­ner dieser Umstände während der Einnahme auftritt:

• Verlust der Kontrolle über den Diabetes

• Schwer einzustellender Hypertonus oder eine signifikante Blut­druck­er­höhung (ständige Werte über 140/90 mm Hg)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel oder Pro­te­in-S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• He­pa­ti­tis, Ikterus, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• Generalisierter Pruritus und Cholestase insbesondere während ei­ner vorangegangenen Schwangerschaft oder Es­tro­gen­the­ra­pie

• Dubin-Johnson-Syn­drom, Rotor-Syn­drom, Störungen der Gallensekretion

• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese

• Vorangegangene oder be­ste­hende Le­bertumoren

• Starke Ober­bauch­schmerzen, Le­bervergrößerung oder Symptome für intraabdominale Blutungen (siehe Abschnitt 4.8)

• Erstes oder erneutes Auftreten von Porphyrie (alle 3 Formen, insbesondere die erworbene Porphyrie)

• Bestehende oder vorausgegangene hormonempfindliche bösartige Tumoren, z. B. Brust- oder Gebärmuttertumoren

• Schwere Fett­stoff­wech­sel­störungen

• Bestehende oder vorausgegangene Pan­krea­ti­tis, falls diese mit schwerer Hypertriglyzeridämie assoziiert ist

• Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder ge­häuf­tes Auftreten ungewohnt starker Kopf­schmerzen

• Akute sensorische Ausfälle, z. B. Seh- oder Hör­stö­rung­en

• Motorische Störungen (insbesondere Paresen)

• Zunahme epileptischer Anfälle

• Schwere De­pressionen

• Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften

• Ungeklärte Amenorrhoe

• Endometri­umhyperplasie

• Ungeklärte Genitalblutungen

• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ein schwerwiegender Risikofak­tor oder mehrere Risikofak­toren für eine venöse oder ar­te­ri­elle Thrombose kön­nen eine Ge­gen­anzeige darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweise
Rauchen erhöht das Risiko für schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen des kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHKs). Dieses Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und Zigarettenkonsum zu und ist besonders ausgeprägt bei Frauen über 35 Jahren. Frauen über 35 Jahren, die rauchen, sollen andere Verhütungsmethoden anwenden.
Die Einnahme von KHK ist mit ei­nem erhöhten Risiko für verschiedene schwerwiegende Er­krankungen wie Herzinfarkt, Thromboembolie, Schlaganfall oder Le­berneoplasie verbunden. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ist bei Vorliegen anderer Risikofak­toren wie erhöhtem Blutdruck, Hyperlipidämie, Übergewicht und Diabetes deutlich erhöht.
Die Eignung von Madinance sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.
Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Madinance beendet werden sollte.
Thromboembolien und andere Gefäßerkrankungen
Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine Verbindung zwischen der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va und ei­nem erhöhten Risiko venöser und ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­krankungen wie Herzinfarkt, Apoplex, tiefe Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie hin. Diese Er­eignisse sind selten.
Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.
Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHKs) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere KHK wie Madinance, die Chlormadinon/Ethinyl­es­tra­diol enthalten, können ein bis zu 1,25‑fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Le­vo­nor­ges­trel aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Madinance, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.
Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK einnehmen und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei ei­ner einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).
Epidemiologische Studien mit Frauen, die nied­rig dosierte (< 50 μg Ethinyl­es­tra­diol) kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, ergaben, dass im Verlauf ei­nes Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.
Es wird geschätzt, dass im Verlauf ei­nes Jahres 6 bis 9 von 10.000 Frauen, die ein chlormadinonhaltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 (Mittelwert der Spannweite 5 - 7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für levonorgestrelhaltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6) von 10.000 Frauen, die ein levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, zu ei­ner VTE.
Anzahl der VTE-Er­eignisse pro 10.000 Frauen in ei­nem Jahr

Die Anzahl an VTE pro Jahr unter nied­rig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.
VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.
Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).
Madinance ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.
Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).
Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) können folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene;

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

• ste­chen­der Brustschmerz;

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl;

• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).
Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Extremität sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.
Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse können tödlich verlaufen.
Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Madinance ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen-/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei ei­nem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite;

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen;

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

• plötzliche Sehstörungen in ei­nem oder beiden Augen;

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache;

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.
Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums;

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Anwenderinnen von KHK müssen unbedingt darauf hingewiesen werden, bei möglichen Thrombosesymptomen ihren Arzt aufzusuchen. Bei Verdacht auf Thrombose oder bestätigter Thrombose muss Madinance abgesetzt werden.
Tumoren
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Langzeit-Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va bei Frauen, die mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen Risikofak­tor für die Entwicklung ei­nes Zervixkarzinoms darstellt. Es be­steht allerdings Uneinigkeit darüber, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren (z. B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung von mechanischen Verhütungsmethoden) beeinflusst wird (siehe auch „Ärztliche Untersuchung/Beratung“).
Einer Metaanalyse aus 54 epidemiologischen Studien zufolge be­steht während der Anwendung von kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (KHK) ein geringfügig erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24). Innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KHK geht dieses erhöhte Risiko allmählich auf das altersent­sprechende Hintergrundrisiko zurück. Da Brustkrebs bei Frauen im Alter von unter 40 Jahren selten vorkommt, ist die Zahl der zusätzlichen Brustkrebsdiagnosen bei derzeitigen und früheren KHK-Anwenderinnen im Verhältnis zum Brustkrebsrisiko insgesamt gering.
In seltenen Fällen wurden unter der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Le­bertumoren gemeldet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Bei Auftreten starker, nicht spontan reversibler Schmerzen im Oberbauch, Le­bervergrößerung oder Zeichen in­tra­ab­do­mi­nel­ler Blutungen muss daher ein Le­bertumor in Betracht gezogen werden und Madinance abgesetzt werden.
Meningeome
In Verbindung mit der Anwendung von Chlor­ma­di­non­ace­tat wurde über das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel), insbesondere bei hohen Dosen und längerer Anwendung (mehrere Jahre), berichtet. Anwenderinnen sollten gemäß klinischer Praxis auf Anzeichen und Symptome von Meningeomen überwacht werden. Wenn bei ei­ner Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmaßnahme jede Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat-haltigen Arzneimit­teln abgebrochen werden.
Einige Belege deuten darauf hin, dass das Risiko für ein Meningeom nach Beendigung der Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat sinken könnte.
Andere Er­krankungen
Ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks zeigte sich bei vielen Frauen unter der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va, allerdings ist ein klinisch signifikanter Anstieg selten. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va und ei­ner klinisch manifesten Hypertonie wurde bisher nicht bestätigt. Wenn unter der Einnahme der Blutdruck klinisch signifikant ansteigt, sollte Madinance nicht mehr eingenommen und die Hypertonie behandelt werden. Die Einnahme von Madinance kann fortgesetzt werden, sobald sich unter der antihypertensiven Therapie normotensive Blutdruckwerte zeigen.
Exogen verabreichte Es­tro­gene können Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.
Bei Frauen mit Schwangerschaftsherpes in der Vorgeschichte kann es zu erneutem Auftreten unter KHK kommen.
Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie in der eigenen oder Familienanamnese ist bei der Anwendung von KHK das Risiko für eine Pan­krea­ti­tis erhöht.
Akute oder chronische Le­berfunktionsstörungen machen eine Unterbrechung der Einnahme des KHK erforderlich, bis die Marker für die Le­berfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Re­zi­div ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von KHK erforderlich.
KHK können die periphere In­su­lin-Resistenz oder die Glu­co­se-Toleranz beeinflussen. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va sorgfältig überwacht werden.
Gelegentlich kann es zu ei­nem Chloasma kommen, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Chloasma gravidarum bekannt ist. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten sich daher unter der Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.
Vorsichtsmaßnahmen
Bestimmte Krankheiten/Zustände können durch die Einnahme von Es­tro­gen oder Es­tro­gen/Gestagenkombinationen negativ beeinflusst werden. Hier ist eine besondere ärztliche Überwachung erforderlich:

• Epilepsie

• multiple Sklerose

• Tetanie

• Migräne (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Asthma

• Herz- oder Niereninsuffizienz

• Chorea mi­nor

• Diabetes mellitus (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Le­bererkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Fettstoffwechselstörungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Autoimmunerkrankungen (einschließlich des systemischen Lupus erythematodes)

• Adipositas

• hoher Blutdruck (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Endo­me­tri­ose

• Varikosis

• Venenentzündungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Blut­ge­rinnungsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Mastopathie

• Gebärmuttermyome

• Herpes gestationis

• De­pressionen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.8).

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Madinance muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Dies sollte während der Einnahme von Madinance jährlich wiederholt werden. Eine regelmäßige me­di­zinische Untersuchung ist auch deshalb erforderlich, weil Kon­tra­in­di­ka­tio­nen (z. B. transiente ischämische Attacken) oder Risikofak­toren (z. B. Familienanamnese venöser oder ar­te­ri­eller Thrombosen) erstmalig unter der Einnahme ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums auftreten können. Die me­di­zinische Untersuchung soll die Messung des Blutdrucks, die Untersuchung der Brust, des Abdomens, der inneren und äußeren Geschlechtsor­gane inklusive ei­nes Zervixabstrichs und geeignete Laboruntersuchungen enthalten.
Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Madinance im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.
Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.
Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.
Verminderung der Wirk­samkeit
Die vergessene Einnahme ei­ner Film­ta­blet­te (siehe Abschnitt 4.2 „Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme“), Erbrechen oder Darmbeschwerden, einschließlich Durchfall, die gleichzeitige langfristige Einnahme von bestimmten Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5) oder in sehr seltenen Fällen Stoffwechselstörungen können die Wirk­samkeit der Empfängnisverhütung beeinflussen.
Beeinflussung der Zyklusstabilität
Durchbruchblutungen und Schmierblutungen
Alle hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va können irreguläre vaginale Blutungen (Durchbruchblutung/Schmierblutung) insbesondere in den ersten Einnahmezyklen hervorrufen. Aus diesem Grund ist eine me­di­zinische Beurteilung unregelmäßiger Zyklen erst nach ei­ner Anpassungsperiode von ca. drei Zyklen sinnvoll. Wenn die Durchbruchblutungen anhalten oder es nach zuvor regelmäßigen Zyklen unter Madinance zu Durchbruchblutungen kommt, empfiehlt sich eine eingehende Untersuchung zum Ausschluss ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner or­ganischen Störung. Wenn dies ausgeschlossen wurde, kann Madinance weiter eingenommen oder zu ei­nem anderen Präparat gewechselt werden.
Zwischenblutungen können Hinweise auf eine re­du­zierte kontrazeptive Wirk­samkeit sein (siehe Abschnitt 4.2 „Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme“, „Maßnahmen bei Erbrechen oder Durchfall“ und Abschnitt 4.5).
Ausbleiben der Entzugsblutung
Nach der 21-tägigen Einnahme kommt es nor­mal­erweise zu ei­ner Entzugsblutung. Gelegentlich und insbesondere in den ersten Monaten der Ta­blet­teneinnahme kann die Entzugsblutung ausbleiben, aber dies muss kein Hinweis auf eine verminderte empfängnisverhütende Wirkung sein. Wenn die Blutung nach ei­nem Einnahmezyklus ausbleibt, in dem keine Film­ta­blet­te vergessen worden ist, der tablettenfreie Zeitraum von 7 Tagen nicht verlängert worden ist, keine anderen Arzneimit­tel gleichzeitig eingenommen worden sind und es nicht zum Erbrechen oder Durchfall gekommen ist, ist eine Empfängnis unwahrscheinlich und die Einnahme von Madinance kann fortgesetzt werden. Wenn Madinance vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht gemäß diesen Anweisungen an­ge­wendet wurde oder die Entzugsblutung in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen nicht eintritt, muss vor der wei­te­ren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Pflanzliche Präparate, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, sollten bei Anwendung von Madinance nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Anwenderinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Hinweis: Zur Identifizierung möglicher Wechselwirkungen sollte die Fachinformation der Begleitmedikamente herangezogen werden.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Deshalb müssen Madinance-Anwenderinnen auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmit­tel, die nur ein Gestagen enthalten oder nichthormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen kann mit Madinance wieder begonnen werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Madinance
Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren; dies kann zu ei­ner erhöhten Clearance von Sexualhormonen und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.
Handhabung
Die En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Be­handlungstagen be­ob­ach­tet werden. Eine maximale En­zym­in­duk­tion kann im Allgemeinen innerhalb von einigen Wochen be­ob­ach­tet werden. Nach Be­handlungsende kann die En­zym­in­duk­tion ca. 4 Wochen erhalten bleiben.
Kurzzeitbehandlung
Frauen, die mit ei­nem en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­tel behandelt werden, sollten vorübergehend zusätzlich zum KOK eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der Be­handlung mit der Begleitmedikation und noch 28 Tage nach deren Absetzen an­ge­wendet werden.
Falls die Arzneimit­telbehandlung über das Ende der Ta­blet­ten der KOK-Packung hinausgeht, sollte sofort ohne Einnahmepause mit der Einnahme aus der nächsten Packung des KOKs begonnen werden.
Langzeitbehandlung
Bei Frauen unter längerfristiger Be­handlung mit en­zym­in­du­zierenden Wirk­stof­fen wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nichthor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.
In der Literatur wurden die folgenden Wechselwirkungen berichtet:
Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirk­samkeit der KOK durch En­zym­in­duk­tion), z. B.:
Barbiturate, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Barbexaclon, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Mo­da­fi­nil, Rifampicin, Rifabutin und die Arzneimit­tel zur Be­handlung ei­ner HIV-Infektion Ri­to­na­vir, Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz, und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und Produkte, die das pflanz­liche Heilmit­tel Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.
Die folgenden Arzneimit­tel/Wirkstoffe kön­nen die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Ethinyl­es­tra­diol ernied­rigen:
Alle Arzneimit­tel, die die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität erhöhen (z. B. Me­to­clo­pra­mid) oder die Resorption beeinträchtigen (z. B. Ak­tiv­koh­le).
Sub­stan­zen mit variablen Wirkungen auf die Clearance von KOK:
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KOK kön­nen viele Kombinationen von HIV-Pro­te­asehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern inklusive Kombinationen mit HCV-Hem­mern die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen oder Pro­ges­ta­ge­nen erhöhen oder ernied­rigen. Die Auswirkungen solcher Ver­än­de­run­gen kön­nen in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Daher sollte die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten HIV-/HCV-Arzneimit­teln zu Rate gezogen werden, um po­ten­zielle Wechselwirkungen und et­waige damit in Zusammenhang stehende Empfehlungen festzustellen. Im Zweifelsfall sollten Frauen, die unter ei­ner Therapie mit Pro­te­asehemmern oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern stehen, eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung anwenden.
Folgende Arzneimit­tel/Wirkstoffe kön­nen die Ethinyl­es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion erhöhen:

• Wirkstoffe, die die Sulfatierung von Ethinyl­es­tra­diol in der Darmwand hemmen, z. B. As­cor­bin­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol

• Ator­va­sta­tin (Erhöhung der AUC von Ethinyl­es­tra­diol um 20 %)

• Wirkstoffe, die die mi­kro­so­ma­len En­zy­me in der Le­ber hemmen, wie Imidazol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol), Indinavir oder Troleandomycin.

Einfluss von Madinance auf andere Arzneimit­tel
Orale Kon­tra­zep­ti­va kön­nen den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Demnach kön­nen die Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder zunehmen oder abnehmen.

• Über die Hemmung hepatisch-mikrosomaler En­zy­me mit der Folge erhöhter Se­rum­kon­zen­tra­tion von Wirk­stof­fen wie Di­aze­pam (und anderen Benzodiazepinen, die hydroxyliert werden), Ci­clo­spo­rin, Theo­phyl­lin und Pred­ni­so­lon

• Über die Induktion der hepatischen Glukuronidierung mit der Folge ernied­rigter Se­rum­kon­zen­tra­tionen von z. B. La­mo­tri­gin, Clofibrat, Pa­ra­ceta­mol, Mor­phin und Lora­ze­pam.

Der Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika (blutzuckersenkende Mittel) kann infolge ei­ner Beeinflussung der Glu­co­setoleranz verändert sein (siehe Abschnitt 4.4).
Die Angaben kön­nen auch für vor Kurzem an­ge­wendete Arzneimit­tel gelten.
Die Fachinformationen der je­weils verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Madinance hin überprüft werden.
Labortests
Die Anwendung von kontrazeptiven Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter von Le­ber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. corticosteroidbindendes Globulin und Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und Parameter der Ge­rinnung und der Fibrinolyse. Ver­än­de­run­gen bleiben im Allgemeinen im normalen Laborbereich.

Schwangerschaft
Madinance ist in der Schwangerschaft nicht angezeigt. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimit­tels ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter Therapie mit Madinance eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen. Bisher haben sich aus den umfangreichen epidemiologischen Studien klinisch keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen ergeben, wenn Es­tro­gene in Kombination mit anderen Ges­ta­ge­nen in ähnlicher Dosierung, wie sie in Madinance vorliegen, versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen wurden. Obwohl tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3), haben klinische Daten von über 330 exponierten Schwangeren für Chlor­ma­di­non­ace­tat keine Hinweise auf eine em­bryotoxische Wirkung ergeben.
Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Stillzeit
Die Laktation kann durch Es­tro­gene beeinflusst werden, da diese die Men­ge und die Zusammensetzung der Muttermilch verändern kön­nen. Kleine Men­gen kon­tra­zep­ti­ver Steroide und/oder ihrer Metabolite kön­nen in die Milch ausgeschieden werden und könnten das Kind beeinträchtigen. Daher sollte Madinance während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Es ist nicht bekannt, dass kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va sich negativ auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen auswirken kön­nen.

Als häufigste Nebenwirkungen (> 20 %) wurden in klinischen Studien mit Ta­blet­ten mit derselben Wirkstoffzusammensetzung Durchbruchblutungen, Schmierblutungen, Kopf­schmerzen und Miss­emp­fin­dun­gen in der Brust angegeben. Unregelmäßige Blutungen gehen im Allgemeinen mit zunehmender Einnahmedauer zurück.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Einnahme von Ta­blet­ten mit derselben Wirkstoffkombination in ei­ner klinischen Studie mit 1.629 Frauen berichtet.

Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen, die mit den Wirk­stof­fen Ethinyl­es­tra­diol und Chlor­ma­di­non­ace­tat in Verbindung gebracht werden, nach der Markteinführung berichtet:
Häufigkeit nicht bekannt:

• Asthenie

• allergische Hautreaktionen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Weiterhin wurden unter der Anwendung kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va, einschließlich 0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol und 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat, folgende Nebenwirkungen berichtet:

• Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

• Ein erhöhtes Risiko für Gal­len­wegs­er­krankungen wird bei Langzeiteinnahme von KHK in einigen Studien berichtet.

• In seltenen Fällen wurden gutartige – und noch seltener – bösartige Le­bertumoren unter der Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va be­ob­ach­tet; in vereinzelten Fällen haben diese zu le­bens­be­droh­li­ch­en Blutungen in der Bauchhöhle geführt (siehe Abschnitt 4.4).

• Verschlechterung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.4).

Hinsichtlich wei­te­rer schwerwiegender Nebenwirkungen wie Zervix- oder Mammakarzinom siehe Abschnitt 4.4.
Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptives Versagen können die Folge von Wechselwirkungen anderer Arzneimit­tel (en­zym­in­du­zierender Arzneimit­tel) mit oralen Kon­tra­zep­ti­va sein (siehe Abschnitt 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen über schwerwiegende toxische Wirkungen bei ei­ner Überdosierung vor. Es kön­nen die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und insbesondere bei jungen Mädchen eine leichte vaginale Blutung. Antidote gibt es nicht; die Be­handlung erfolgt symptomatisch. In seltenen Fällen kann eine Kontrolle des Elek­tro­lyt- und Was­serhaushalts sowie der Le­berfunktion erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems; Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA15.
Wirkmechanismus
Unter der kontinuierlichen Einnahme von Madinance über 21 Tage kommt es zu ei­ner Hemmung der hypo­physären FSH- und LH-Se­kre­tion und damit zu ei­ner Hemmung der Ovulation. Das Endometri­um proliferiert und wird sekretorisch transformiert. Der Zervixschleim wird in sei­ner Konsistenz verändert. Dies bewirkt eine Verhinderung der Spermienmigration durch den Zervixkanal und eine Motilitätsänderung der Spermien.
Die nied­rigste tägliche Dosis Chlor­ma­di­non­ace­tat zur vollen Ovulationshemmung beträgt 1,7 mg. Die volle Transformationsdosis beträgt 25 mg pro Zyklus.
Chlor­ma­di­non­ace­tat ist ein antiandrogenes Gestagen. Seine Wirkung basiert auf sei­ner Fähigkeit, An­dro­gene von ihrem Rezeptor zu verdrängen.
Klinische Wirk­samkeit
In klinischen Studien, bei denen die Einnahme von Ta­blet­ten mit identischer Wirkstoffzusammensetzung bis zu 2 Jahren bei 1.655 Frauen geprüft wurde und mehr als 22.000 Mens­tru­a­tionszyklen untersucht wurden, kam es zu 12 Schwangerschaften. Bei 7 Frauen lagen im Empfängniszeitraum entweder Einnahmefehler, Begleiterkrankungen, die Übelkeit oder Erbrechen verursachten, oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit­teln vor, die dafür bekannt sind, dass sie die empfängnisverhütende Wirkung hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va vermindern.

Chlor­ma­di­non­ace­tat (CMA)
Resorption
Nach der oralen Einnahme wird CMA rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit von CMA ist hoch, da es kei­nem First-Pass-Metabolismus unterliegt. Die Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erreichen ihren Spitzenwert nach 1-2 Stunden.
Verteilung
Die Bindung von CMA an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­mine, beträgt mehr als 95 %. CMA hat keine Bindungsaffinität zu SHBG oder CBG. CMA wird haupt­säch­lich im Fettgewebe gespeichert.
Biotransformation
Verschiedene Reduktions- und Oxidationsprozesse und Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten resultieren in ei­ner Vielzahl von Metaboliten. Die Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma sind 3α- und 3ß-Hy­dro­xy-CMA, deren biologische Halbwertszeiten sich nicht wesentlich von nicht-metabolisiertem CMA unterscheiden. Die 3-Hy­dro­xy-Metaboliten weisen eine ähnliche antiandrogene Ak­ti­vi­tät wie CMA selbst auf. Im Harn treten die Metaboliten haupt­säch­lich als Konjugate auf. Nach enzymatischer Spaltung ist der Hauptmetabolit 2α-Hy­dro­xy-CMA neben 3-Hy­dro­xy-Metaboliten und Dihydroxy-Metaboliten.
Elimination
CMA wird aus dem Plasma mit ei­ner durchschnittlichen Halbwertszeit von ungefähr 34 Stunden (nach Einzeldosis) und ungefähr 36-39 Stunden (nach Mehrfachdosen) ausgeschieden. Nach der oralen Einnahme werden CMA und seine Metaboliten sowohl über die Nieren als auch über die Faeces in ungefähr glei­chen Men­gen ausgeschieden.
Ethinyl­es­tra­diol (EE)
Resorption
EE wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert; die durchschnittlichen Spitzenplasmawerte werden nach 1,5 Stunden erreicht. Aufgrund der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus in der Le­ber beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nur ungefähr 40 % und unterliegt beträchtlichen interindividuellen Schwan­kun­gen (20-65 %).
Verteilung
Die in der Literatur angegebenen EE-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma variieren deutlich. EE ist zu ca. 98 % an Plas­ma­pro­tei­ne, fast ausschließlich an Al­bu­min, ge­bun­den.
Biotransformation
Wie na­tür­li­che Es­tro­gene wird EE über (durch Cytochrom P-450 katalysierte) Hy­dro­xylierung am aromatischen Ring biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist 2-Hy­dro­xy-EE, der zu wei­te­ren Metaboliten und Konjugaten verstoffwechselt wird. EE unterliegt ei­ner präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmschleimhaut als auch in der Le­ber. Im Harn werden haupt­säch­lich Glukuronide und in der Galle und im Plasma haupt­säch­lich Sulfate vorgefunden.
Elimination
Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von EE beträgt ungefähr 12-14 Stunden. EE wird über die Nieren und die Faeces im Verhältnis 2:3 ausgeschieden. Das biliär ausgeschiedene EE-Sulfat unterliegt nach Hy­drolyse durch die Darmbakterien dem enterohepatischen Kreislauf.

Die aku­te Toxizität von Es­tro­genen ist gering. Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Men­schen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen. Bei Versuchstieren zeigte Ethinyl­es­tra­diol, ein häufig in hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va verwendetes syn­the­ti­sches Es­tro­gen, bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten wurden be­ob­ach­tet. Diese Effekte sind als speziesspezifisch zu bewerten.
Chlor­ma­di­non­ace­tat zeigte in Ka­nin­chen, Ratte und Maus em­bryole­tale Effekte. Zudem wurde Teratogenität bei em­bryotoxischen Dosen in Ka­nin­chen und bereits bei der nied­rigsten getesteten Dosis (1 mg/kg/Tag) in Mäusen be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung am Men­schen ist unklar.
Präklinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Mais­stär­ke, Mal­to­dex­trin, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich].
Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se, Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 400, Ei­sen(III)-oxid (E172), Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172).

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Transparente PVC/PE/PVdC/Alu­mi­ni­um Blisterpackungen.
1, 3, 4 und 6 Blisterpackungen mit je 21 Film­ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.