Noxafil^® 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Invasive Aspergillose.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben;

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  Fusariose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B haben;

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  Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Itra­cona­zol haben;

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  Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol oder Flu­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben ei­ner Besserung nach mindestens 7 Tagen unter ei­ner vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist bei folgenden erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren auch zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syn­dro­men (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu ei­ner längerfristigen Neu­tro­pe­nie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht;

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  Empfänger ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei ei­nem Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung supportiver Be­handlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Po­sa­co­na­zol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Dosierung

Noxafil ist auch zum Einnehmen verfügbar (Noxafil 100 mg magensaftresistente Ta­blet­ten, 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen und 300 mg magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen). Ein Wechsel zur oralen Anwendung wird empfohlen, sobald der Zustand des Patienten dies zulässt (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung ent­sprechend dem Anwendungsgebiet

Noxafil ist über einen zen­tra­len venösen Zugang, et­wa einen Zentralvenenkatheter oder einen peripher gelegten zen­tra­len Katheter (PICC), durch langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von ca. 90 Minuten zu verabreichen. Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nicht als Bo­lus zu verabreichen. Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, kann eine Einmalinfusion über einen peripheren Venenkatheter verabreicht werden. Wird ein peripherer Venenkatheter verwendet, so ist die Infusion über eine Dauer von ca. 30 Minuten zu verabreichen (siehe Abschnitte 4.8 und 6.6).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) ist das Auftreten ei­ner Akkumulation des intravenösen Vehikels He­xa­kis- und Hep­ta­kis-O-(4-sul­fo­bu­tyl)cy­clo­mal­to­hep­ta­ose-Na­tri­um­salz (1 : 6,2 – 6,9) (SBECD) wahrscheinlich. Bei diesen Patienten sind orale Noxafil Darreichungsformen anzuwenden, außer die Nutzen/Risikoanalyse bei dem Patienten rechtfertigt die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung. Die Serumkreatininspiegel sind bei diesen Patienten engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung (einschließlich ei­ner chronischen Le­bererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Le­berfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise hö­he­ren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.
Es liegen keine klinischen Daten vor.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund von präklinischen Sicherheitsbedenken nicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist vor der Anwendung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6). Noxafil ist über einen zen­tra­len venösen Zugang, et­wa einen Zentralvenenkatheter oder einen peripher gelegten zen­tra­len Katheter (PICC), durch langsame intravenöse (IV) Infusion über eine Dauer von ca. 90 Minuten zu verabreichen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nicht als Bo­lus zu verabreichen.

Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, ist eine Einmalinfusion über einen peripheren Venenkatheter möglich. Erfolgt die Infusion über einen peripheren Venenkatheter, ist diese über eine Dauer von ca. 30 Minuten zu verabreichen, um die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen an der Infusionsstelle zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Ha­lo­fan­trin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimit­tel führen kann, was wiederum zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Über­emp­find­lich­keit
Es liegen keine Informationen zu ei­ner Kreuzempfindlichkeit von Po­sa­co­na­zol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Ve­rordnung von Po­sa­co­na­zol an Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität
Hepatische Reaktionen (z. B. Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phos­phatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische He­pa­ti­tis) wurden unter der Therapie mit Po­sa­co­na­zol beschrieben. Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und nor­ma­li­sierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit le­talem Ausgang berichtet.

Po­sa­co­na­zol ist bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung und der Möglichkeit hö­he­rer Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung von Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Aufgrund von Wirkspiegel-Schwan­kun­gen sind Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Le­berfunktion
Le­berfunktionstests sind zu Beginn und während der Po­sa­co­na­zol-Therapie durchzuführen.
Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Veränderung der Le­ber­funk­tions­wer­te kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens ei­ner schwereren Le­berschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Le­berfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Le­ber­funk­tions­wer­ten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Po­sa­co­na­zol ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung ei­ner Le­bererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung
Unter der Be­handlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls. Po­sa­co­na­zol darf nicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die CYP3A4-Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Po­sa­co­na­zol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

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  angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

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  Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz

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  Sinusbradykardie

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  be­ste­hende symptomatische Arrhythmien

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  gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sind Elek­tro­lyt­stö­run­gen – insbesondere wenn Ka­li­um-, Ma­gne­si­um- oder Cal­ciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
Bei Patienten sind die mittleren maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) nach Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung im Vergleich nach Gabe der Suspension zum Einnehmen um das 4-Fache erhöht. Ein erhöhter Effekt auf das QTc-Intervall kann nicht ausgeschlossen werden. Besondere Vorsicht ist bei den Fällen anzuraten, bei denen Po­sa­co­na­zol peripher an­ge­wendet wird, da die empfohlene Infusionszeit von 30 Minuten die C_max weiter erhöhen kann.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Po­sa­co­na­zol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Mi­da­zo­lam und andere Benzodiazepine
Aufgrund des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung und ei­ner möglichen Atem­de­pression ist eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit ei­nem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosis­an­pas­sung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vin­cristin-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neu­ropathie, Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit dem CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für Tumorlysesyndrom (TLS) und Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flu­clo­xa­cil­lin, bestimmte Antiepileptika (Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) und Efa­vi­renz
Die Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen bei ei­ner Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Plasmaspiegel
Die Plasmakon­zentrationen nach Anwendung von intravenösem Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung sind im Allgemeinen höher als die, die mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen nach Anwendung von Po­sa­co­na­zol kön­nen über die Zeit bei einigen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Thromboembolische Er­eignisse
Thromboembolische Er­eignisse wurden als mögliches Risiko unter Be­handlung mit intravenösem Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung identifiziert, wurden aber in klinischen Studien nicht be­ob­ach­tet. Throm­bo­phle­bi­tis wurde in klinischen Studien be­ob­ach­tet. Auf jegliche Anzeichen und Symptome thromboembolischer Er­eignisse ist sorgfältig zu achten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Licht­emp­find­lichkeitsreaktion
Po­sa­co­na­zol kann das Risiko ei­ner Licht­emp­find­lichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesen werden, während der Be­handlung Sonneneinstrahlung ohne aus­rei­chen­den Schutz durch Schutzkleidung und Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF) zu vermeiden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält 462 mg (20 mmol) Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 23 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung.
Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimit­tels ent­spricht 46 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung.
Noxafil 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung gilt als natri­umreich. Dies ist besonders zu berücksichtigen bei Patienten, die eine natri­umarme Diät erhalten.

Cyclodextrin
Dieses Arzneimit­tel enthält 6.680 mg Cyclodextrin pro Durchstechflasche.

Die folgenden Angaben stammen aus Daten zur Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen oder ersten Daten zur Darreichungsform der Ta­blet­ten. Alle Arzneimit­telwechselwirkungen mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen, außer jenen, welche die Resorption von Po­sa­co­na­zol (aufgrund des pH-Wertes und der Motilität des Magens) betreffen, werden als auch relevant für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung betrachtet.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Po­sa­co­na­zol
Po­sa­co­na­zol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-En­zy­me) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein (Pgp). Daher kön­nen In­hi­bi­toren (z. B. Ve­ra­pa­mil, Ci­clo­spo­rin, Chinidin, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max (maximale Plasmakon­zentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve) von Po­sa­co­na­zol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Flu­clo­xa­cil­lin
Flu­clo­xa­cil­lin (ein CYP450-Induktor) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Flu­clo­xa­cil­lin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Efa­vi­renz
Efa­vi­renz (400 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Efa­vi­renz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosam­pre­na­vir
Die Kombination von Fosam­pre­na­vir mit Po­sa­co­na­zol kann zu ei­ner verminderten Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosam­pre­na­vir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw. 23 %. Der Effekt von Po­sa­co­na­zol auf die Fosam­pre­na­vir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosam­pre­na­vir mit Ri­to­na­vir nicht bekannt.

Phe­ny­toin
Phe­ny­toin (200 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Phe­ny­toin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Wirkungen von Po­sa­co­na­zol auf andere Arzneimit­tel
Po­sa­co­na­zol ist ein potenter CYP3A4-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen ge­genüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Ata­za­na­vir und Mi­da­zo­lam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten, die intravenös an­ge­wendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Po­sa­co­na­zol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten an­ge­wendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakon­zentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakon­zentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)
Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin ist kon­tra­in­di­ziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel und dadurch zu ei­ner QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentration von Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (Er­got­a­min und Di­hy­dro­er­gotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Mut­ter­korn­alk­a­loi­den ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin)
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Be­handlung mit diesen HMG‑CoA-Reduktasehemmern sollte während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit ei­ner Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide
Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vin­cristin und Vin­blastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin
Po­sa­co­na­zol erhöhte nach oraler Einnahme die C_max und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel). Im Falle ei­ner gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimit­tel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Si­ro­li­mus
Die wiederholte Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die C_max und die AUC von Si­ro­li­mus (2‑mg-Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5‑fach). Die Wirkung von Po­sa­co­na­zol auf Si­ro­li­mus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Si­ro­li­mus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Si­ro­li­mus bei Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Si­ro­li­mus im Vollblut durchzuführen. Die Si­ro­li­muskon­zentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Po­sa­co­na­zolbehandlung ge­mes­sen werden, mit ent­sprechender Anpassung der Si­ro­li­mus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Si­ro­li­mus während der gleichzeitigen Anwendung mit Po­sa­co­na­zol verändert. Demzufolge kön­nen Si­ro­li­mus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Ge­we­bebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ci­clo­spo­rin
Bei herztransplantierten Patienten, die Ci­clo­spo­rin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurde über Fälle erhöhter Ci­clo­spo­rin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall ei­ner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei Patienten, die bereits Ci­clo­spo­rin erhalten, ist die Dosis von Ci­clo­spo­rin zu reduzieren (z. B. auf et­wa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ci­clo­spo­rin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ci­clo­spo­rin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ta­cro­li­mus
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Ta­cro­li­mus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu ei­ner Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Po­sa­co­na­zol führten, be­ob­ach­tet. Im Falle der Einleitung ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei bereits be­ste­hen­der Ta­cro­li­mus-Therapie ist die Dosis von Ta­cro­li­mus zu reduzieren (z. B. auf et­wa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Ta­cro­li­mus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Pro­te­aseinhibitoren
Da HIV-Pro­te­aseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentrationen dieser anti­retro­vira­len Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26‑fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1‑fach). Die zusätzliche Gabe von Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Therapie mit Ata­za­na­vir oder mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir ging mit ei­nem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol empfohlen.

Mi­da­zo­lam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine
In ei­ner Studie mit gesunden Probanden erhöhte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) ge­genüber intravenösem Mi­da­zo­lam (0,05 mg/kg) um 83 %. In ei­ner wei­te­ren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam (0,4‑mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4‑fach); Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6‑fach). Beide Po­sa­co­na­zol-Dosierungen steigerten die C_max und die AUC von oralem Mi­da­zo­lam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mi­da­zo­lam von et­wa 3 – 4 Stunden auf 8 – 10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosis­an­pas­sun­gen in Betracht zu ziehen, wenn Po­sa­co­na­zol begleitend mit ei­nem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­an­ta­go­nist­en, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Ni­fe­di­pin, Ni­sol­di­pin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung von Cal­cium­an­ta­go­nist­en kann erforderlich sein.

Di­go­xin
Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit ei­nem Anstieg der Di­go­xin-Spiegel einher. Daher kann Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentration von Di­go­xin erhöhen und die Di­go­xin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Po­sa­co­na­zol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Tre­ti­noin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)
Da ATRA über hepatische CYP450-En­zy­me, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol, das ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 ist, zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Tre­ti­noin führen, was in ei­ner erhöhten Toxizität (insbesondere Hyper­kalz­ämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, sollten ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen von Tre­ti­noin während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol und für die darauffolgenden Tage nach der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Venetoclax
Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Po­sa­co­na­zol (ein starker CYP3A-In­hi­bi­tor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über 7 Tage bei 12 Patienten die C_max von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen über die Anwendung von Po­sa­co­na­zol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Po­sa­co­na­zol darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Po­sa­co­na­zol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Po­sa­co­na­zol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol muss abgestillt werden.

Fertilität
Po­sa­co­na­zol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (2,8-Fache der Plasmakon­zentration, die mit ei­ner intravenösen Dosis von 300 mg beim Men­schen erreicht wurde) oder weib­li­chen Ratten bei ei­ner Dosis bis zu 45 mg/kg (3,4-Fache der Plasmakon­zentration, die mit ei­ner intravenösen Dosis von 300 mg beim Men­schen erreicht wurde). Es liegen keine klinischen Er­fahrungen in Bezug auf den Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Da unter Po­sa­co­na­zol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zur Sicherheit stammen haupt­säch­lich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.
Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Studien an über 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Er­fahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Be­handlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde im Rahmen ei­ner klinischen Studie zur Prophylaxe von Pilz­er­krankungen an 72 gesunden Probanden und 268 Patienten bewertet.
Die Sicherheit des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten wurde im Rahmen ei­ner klinischen Studie zur Be­handlung der Aspergillose an 288 Patienten bewertet, von denen 161 Patienten das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und 127 Patienten die Ta­blet­ten erhielten.

Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde bei Patienten mit AML und MDS sowie bei Patienten nach hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) untersucht, bei denen ein Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) bzw. ein Risiko hierfür bestand. Die maximale Dauer der Anwendung des Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung war kürzer als die der Einnahme der Suspension zum Einnehmen. Der Plasmaspiegel nach Gabe der Infusionslösung war höher als der, der nach Einnahme der Suspension be­ob­ach­tet wurde.

In ersten Studien an gesunden Probanden war die Anwendung ei­ner Po­sa­co­na­zol-Einmaldosis, die über 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter verabreicht wurde, mit ei­ner Häufigkeit von 12 % mit Reaktionen an der Infusionsstelle (Throm­bo­phle­bi­tis mit 4 % Häufigkeit) verbunden. Mehrfache Po­sa­co­na­zol-Dosen, die über einen peripheren Venenkatheter verabreicht wurden, waren mit Throm­bo­phle­bi­tis (Häufigkeit 60 %) verbunden. Daher wurde Po­sa­co­na­zol in späteren Studien über einen Zentralvenenkatheter verabreicht. War ein Zentralvenenkatheter nicht sofort verfügbar, konnten Patienten eine Einmalinfusion über eine Dauer von 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter erhalten.
Eine periphere Infusionsdauer von mehr als 30 Minuten führt häufiger zu Reaktionen an der Infusionsstelle und Thrombophlebitiden.

Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde im Rahmen von klinischen Studien an 268 Patienten bewertet. Die Patienten wurden in eine nichtverglei­chende Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung rekrutiert, in der dieses Mittel als Antimykotikum zur Prophylaxe verabreicht wurde (Studie 5520).
11 Patienten erhielten eine Einmaldosis von 200 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung, 21 Patienten erhielten 200 mg täglich über eine mediane Dauer von 14 Tagen und 237 Patienten erhielten 300 mg täglich über eine mediane Dauer von 9 Tagen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit für eine Anwendung > 28 Tage vor. Die Daten zur Sicherheit bei älteren Patienten sind begrenzt.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (> 25 %), die während der Phase der intravenösen Dosierung von einmal täglich 300 mg Po­sa­co­na­zol auftrat, war Durchfall (32 %).

Die häufigste Nebenwirkung (> 1 %), die zum Therapieabbruch von 300 mg einmal täglich Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung führte, war AML (1 %).

Die Sicherheit der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten und des Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde auch in ei­ner kontrollierten Studie zur Be­handlung der invasiven Aspergillose untersucht. Die maximale Dauer der Be­handlung der invasiven Aspergillose war ähnlich zu der, die bei der Suspension zum Einnehmen zur Salvage-Be­handlung untersucht wurde, und länger als die bei Ta­blet­ten und Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung zur Prophylaxe.

Sicherheit des magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Die Sicherheit des magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde an 115 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren bei pro­phy­laktischer Anwendung bewertet. Immunsupprimierte pä­di­atrische Patienten mit bekannter oder zu erwartender Neu­tro­pe­nie wurden mit 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg oder 6 mg/kg Po­sa­co­na­zol behandelt.

Die berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen konsistent mit denen, die in ei­ner onkologisch pä­di­atrischen Population unter Be­handlung ei­ner malignen Er­krankung oder mit dem Sicherheitsprofil von Po­sa­co­na­zol bei Erwachsenen zu erwarten sind.

Die am häufigsten während der Be­handlung berichteten Nebenwirkungen (> 2 %) waren erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase (2,6 %), erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (3,5 %) und Ausschlag (2,6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Le­ber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung wurde über schwere Le­berschädigung mit le­talem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet als bei Patienten, die nied­ri­gere Dosen erhielten.
Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei ei­nem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet.

Po­sa­co­na­zol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle ei­ner Überdosierung mit Po­sa­co­na­zol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus
Po­sa­co­na­zol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Deme­thylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie
Po­sa­co­na­zol ist in vitro wirksam ge­gen die folgenden Mikroor­ganismen: As­per­gil­lus-Spezies (As­per­gil­lus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. ni­ger, A. ustus), Can­di­da-Spezies (Can­di­da al­bi­cans, C. glabrata, C. krusei, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coc­cidioides immi­tis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Po­sa­co­na­zol ge­gen Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol ge­gen diese Erreger bewerten zu kön­nen.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In ei­ner Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 – 2018 zeigten 90 % der nicht-As­per­gil­lus Pilze folgende minimale Hemmkon­zentration (MIC) in vitro: Mu­corales spp. (n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Resistenz
Klinische Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Po­sa­co­na­zol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz be­steht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Po­sa­co­na­zol festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kombination mit anderen Antimykotika
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen ei­ner Kombinationstherapie belegt.

Klinische Er­fahrungswerte

Zusammenfassung der Studiendaten der Bridging Studie zu Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Die Studie 5520 war eine nicht-verglei­chende multizentrische Studie zur Ermittlung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der Verträglichkeit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

In die Studie 5520 wurden insgesamt 279 Patienten eingeschlossen, einschließlich 268 Patienten, die mindestens eine Dosis Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung erhielten. Kohorte 0 diente dazu, die Verträglichkeit ei­ner Einmalgabe von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung, die über einen Zentralvenenkatheter verabreicht wurde, zu ermit­teln.
Die Patientenpopulationen der Kohorten 1 und 2 umfassten Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten und eine signifikante Neu­tro­pe­nie entwickelt hatten oder bei denen ein Risiko hierfür bestand. Es wurden zwei unterschiedliche Dosierungsgruppen in Kohorte 1 und 2 untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich (Kohorte 1) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 300 mg einmal täglich (Kohorte 2).

Die Patientenpopulation der Kohorte 3 umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten und eine signifikante Neu­tro­pe­nie entwickelt hatten oder bei denen ein Risiko hierfür bestand, oder 2) Patienten, die sich ei­ner HSZT unterzogen hatten und eine Immunsuppressions-Therapie zur Prävention oder Therapie ei­ner GVHD erhielten. Diese Patientengruppen waren zuvor in ei­ner pivotalen, kontrollierten Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen untersucht worden. Basierend auf den Ergebnissen zur Pharmakokinetik und Sicherheit der Kohorten 1 und 2, erhielten in Kohorte 3 alle Patienten 300 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 300 mg einmal täglich.

Die gesamte Patientenpopulation hatte ein mittleres Alter von 51 Jahren (Bereich = 18 – 82 Jahre), 95 % waren Weiße, die Hauptethnie waren keine Hispanos oder Latinos (92 %) und 55 % waren männlich. In der Studie wurden 155 (65 %) Patienten mit AML oder MDS und 82 (35 %) Patienten mit HSZT als Primärkrankheiten bei Studienaufnahme behandelt.
Es wurden bei allen Patienten der Kohorten 1 und 2 serielle Proben für pharmakokinetische Untersuchungen am Tag 1 und zum Zeitpunkt des Steady State am Tag 14 entnommen sowie an Tag 10 für eine Patientenuntergruppe der Kohorte 3. Diese serielle pharmakokinetische Analyse zeigte, dass 94 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, eine Steady State C_av zwischen 500 – 2.500 ng/ml erreichten (C_av bedeutete die Durchschnittskon­zentration von Po­sa­co­na­zol im Steady State, berechnet als AUC/Dosierungsintervall [24 Stunden]). Diese Kon­zen­tra­tion wurde aufgrund pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Befunde mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen gewählt. Patienten, die 300 mg einmal täglich erhielten, erreichten eine mittlere C_av im Steady State von 1.500 ng/ml.

Zusammenfassung der Studie zu Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­te bei invasiver Aspergillose
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol zur Be­handlung von Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in ei­ner dop­pel­blinden, kontrollierten Studie (Studie 69) bei 575 Patienten mit gemäß EORTC/MSG-Kriterien nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder möglichen invasiven Pilz­in­fek­tio­nen untersucht.

Die Patienten wurden mit Po­sa­co­na­zol (n = 288) Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten behandelt, an­ge­wendet in ei­ner Dosierung von 300 mg täglich (zweimal täglich an Tag 1). Die Patienten aus der Vergleichsgruppe wurden mit Vo­ri­co­na­zol (n = 287) behandelt, das entweder i.v. in ei­ner Dosierung von 6 mg/kg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg zweimal täglich, oder oral in ei­ner Dosierung von 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg zweimal täglich, an­ge­wendet wurde. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 67 Tage (Po­sa­co­na­zol) bzw. 64 Tage (Vo­ri­co­na­zol).

In der Intent-to-treat-(ITT-)Population (alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben) erhielten 288 Patienten Po­sa­co­na­zol und 287 Patienten Vo­ri­co­na­zol. Die Full-Analysis-Set-(FAS-)Population ist die Subgruppe aller Studienteilnehmer in der ITT-Population, die nach unabhängiger Beurteilung als Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose klassifiziert wurden: 163 Studienteilnehmer aus der Po­sa­co­na­zol-Grup­pe und 171 Studienteilnehmer aus der Vo­ri­co­na­zol-Grup­pe. Die Gesamtmortalität sowie das klinische Gesamtansprechen in diesen beiden Populationen sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3. Po­sa­co­na­zol Studie 1 zur Be­handlung der invasiven Aspergillose: Gesamtmortalität an Tag 42 und Tag 84 in der ITT- und FAS-Population

Tabelle 4. Po­sa­co­na­zol Studie 1 zur Be­handlung der invasiven Aspergillose: klinisches Gesamtansprechen in Woche 6 und Woche 12 in der FAS-Population

Zusammenfassung der Daten der Bridging Studie zu magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurden im Rahmen ei­ner nicht-ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Open-Label-Studie mit sequenzieller Dosissteigerung (Studie 097) an 115 pä­di­atrischen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren untersucht. Immunsupprimierte pä­di­atrische Studienteilnehmer mit bekannter oder zu erwartender Neu­tro­pe­nie wurden mit Po­sa­co­na­zol in ei­ner Dosierung von 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg oder 6,0 mg/kg täglich (zweimal täglich an Tag 1) behandelt. Alle 115 Studienteilnehmer erhielten initial Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung über mindestens 7 Tage und 63 Studienteilnehmer wurden auf das magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen umgestellt. Die mittlere Gesamtdauer der Be­handlung (Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) aller behandelten Studienteilnehmer betrug 20,6 Tage (siehe Abschnitt 5.2).

Zusammenfassung der Studiendaten von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose
Im Rahmen ei­ner nichtverglei­chenden Salvage-Therapiestudie wurde Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Be­handlung bei Patienten mit ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit ge­genüber diesen Arzneimit­teln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe verglichen, die aus ei­ner retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die ex­terne Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe (88 %) als auch in der ex­ternen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestufte Aspergillose.

Wie in Tabelle 5 dargestellt, ermit­telte man bei 42 % der Patienten unter Po­sa­co­na­zol im Vergleich zu 26 % in der ex­ternen Be­handlungsgruppe am Therapieende ein erfolgrei­ches Ansprechen (komplette oder par­tielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der ex­ternen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 5. Gesamtwirksamkeit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Be­handlung ei­ner invasiven Aspergillose im Vergleich zu ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe

Fusarium spp.
11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol oder eine ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom
9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose
11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Be­handlung komplette oder par­tielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)
Zwei ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit ei­nem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tat-Empfängern mit Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Ran­do­mi­sie­rung, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine aku­te GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Po­sa­co­na­zol und 77 Tage für Flu­cona­zol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, Gutachter-verblindete Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itra­cona­zol-Lö­sung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neu­tro­penischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syn­dro­men erhielten. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung. Eine neu diagnostizierte aku­te myeloische Leukämie war die häufigste Grund­erkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Po­sa­co­na­zol und 25 Tage für Flu­cona­zol/Itra­cona­zol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 6 und 7. Es gab weni­ger As­per­gil­lus-Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die pro­phy­laktisch Po­sa­co­na­zol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

Tabelle 7. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Po­sa­co­na­zol be­ob­ach­tet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Ran­do­mi­sie­rung signifikant höher für Patienten, die Po­sa­co­na­zol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle (P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der An­teil an IFI-bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Grup­pe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-Grup­pe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche
Es liegen begrenzte Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung vor.

In der Studie zur Be­handlung der invasiven Aspergillose wurden drei Patienten im Alter von 14 – 17 Jahren mit 300 mg/Tag (zweimal täglich an Tag 1, danach täglich) Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten behandelt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol (Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen; Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung) wurden bei pä­di­atrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen. Der Einsatz von Po­sa­co­na­zol in diesen Altersgruppen wird gestützt durch Ergebnisse adäquater und gut kontrollierter Studien zu Po­sa­co­na­zol bei Erwachsenen sowie Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten aus pä­di­atrischen Studien (siehe Abschnitt 5.2). In den pä­di­atrischen Studien wurden keine neuen Sicherheitssignale im Zusammenhang mit dem Einsatz von Po­sa­co­na­zol bei pä­di­atrischen Patienten identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Noxafil bei pä­di­atrischen Patienten unter 2 Jahren sind nicht belegt.

Es liegen keine Daten vor.

Auswertung des Elek­tro­kar­dio­gramms
Von 173 gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs ab­ge­lei­tet. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) ge­genüber Baseline festgestellt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde eine Wechselbeziehung zwischen der gesamten Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion dividiert durch die minimale Hemmkon­zentration MHK (AUC/MHK) und dem klinischem Ergebnis be­ob­ach­tet. Die kritische Ratio bei Patienten mit As­per­gil­lus-Infektionen betrug ~ 200. Besonders wichtig ist, dass man versucht, sicherzustellen, dass bei mit As­per­gil­lus infizierten Patienten maximale Plasmaspiegel erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata).

Verteilung
Nach ei­ner Gabe von 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung über 90 Minuten betrug die mittlere Plasmaspitzenkon­zentration am Ende der Infusion 3.280 ng/ml (74 % VK). Po­sa­co­na­zol zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einmal- oder Mehrfachgabe im therapeutischen Dosierungsbereich (200 – 300 mg). Po­sa­co­na­zol hat ein Verteilungsvolumen von 261 l, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Po­sa­co­na­zol ist stark proteinge­bun­den (> 98 %), vorwiegend an Se­rum­al­bu­min.

Biotransformation
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Po­sa­co­na­zol. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten be­stehen aus Glucuronidkonjugaten von Po­sa­co­na­zol, es wurden nur geringe Men­gen an oxidativen (CYP450-vermit­telten) Metaboliten be­ob­ach­tet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen aus.

Elimination
Nach Gabe von 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wird Po­sa­co­na­zol mit ei­ner mittleren Halbwertszeit (t_½) von 27 Stunden und ei­ner mittleren Clearance von 7,3 l/Stunde langsam eliminiert. Nach der Gabe von ¹⁴C-markiertem Po­sa­co­na­zol als Suspension zum Einnehmen wurde die Radioaktivität haupt­säch­lich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen werden bei ei­ner 300-mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.

Die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol nach Einmalgabe von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung stiegen im Dosierungsbereich von 50 – 200 mg stärker als dosisproportional an. Im Vergleich dazu wurde im Dosierungsbereich von 200 – 300 mg ein dosis­ab­hängiger Anstieg be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
Basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell, welches die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol untersucht, wurden Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol für Patienten, die 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten einmal täglich nach zweimal täglicher Anwendung an Tag 1 zur Be­handlung von invasiver Aspergillose und zur Prophylaxe von invasiven Pilz­in­fek­tio­nen erhielten, vorhergesagt.

Tabelle 8. Für die Population vorhergesagte mediane (10. Perzentil, 90. Perzentil) Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol nach Gabe von 300 mg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung oder Ta­blet­ten täglich (zweimal täglich an Tag 1)

Die populationspharmakokinetische Analyse von Po­sa­co­na­zol bei den Patienten legt nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie die Er­krankung (Prophylaxe oder Be­handlung) keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol haben.

Kinder (< 18 Jahre)
Aus der Studie zur Be­handlung der invasiven Aspergillose liegen begrenzte (n = 3) Er­fahrungen mit Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Die gemit­telten pharmakokinetischen Parameter nach Anwendung von Mehrfachdosen von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen bei neu­tro­penischen pä­di­atrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 9 dargestellt. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeschlossen und erhielten Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentes Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in Dosen von 6 mg/kg (maximal 300 mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 9. Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (% geometrischer VK) im Steady State nach Ver­ab­rei­chung von Mehrfachdosen von 6 mg/kg Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen bei pä­di­atrischen Patienten mit Neu­tro­pe­nie oder zu erwartender Neu­tro­pe­nie

Basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol auswertet und Expositionen bei pä­di­atrischen Patienten vorhersagt, wird die Zielexposition mit ei­ner Steady-State-Po­sa­co­na­zol-Durchschnittskon­zentration (C_av) von et­wa 1.200 ng/ml und C_av ≥ 500 ng/ml bei et­wa 90 % der Patienten mit der empfohlenen Dosis von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erreicht. Simulationen mit dem populationspharmakokinetischen Modell sagen eine C_av ≥ 500 ng/ml bei 90 % der pä­di­atrischen Patienten, die mindestens 40 kg wiegen, vorher, nachdem diese die Erwachsenendosierung der magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten (300 mg zweimal täglich an Tag 1 und 300 mg täglich ab Tag 2) erhalten hatten.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Po­sa­co­na­zol bei pä­di­atrischen Patienten legt nahe, dass Alter, Geschlecht, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol haben.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Das populationspharmakokinetische Modell für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten zeigt, dass die Clearance von Po­sa­co­na­zol mit dem Alter zusammenhängt. Generell ist die C_av von Po­sa­co­na­zol bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar; allerdings ist die C_av bei Hochbetagten (≥ 80 Jahre) um 11 % erhöht. Daher ist angeraten, hochbetagte Patienten (≥ 80 Jahre) eng auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten ist bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar.

Die altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht als klinisch relevant erachtet; daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ethnie
Es liegen nur unzureichende Daten zu un­ter­schied­lichen Ethnien für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung vor.

Im Vergleich zu Patienten mit wei­ßer Hautfarbe lagen die AUC und C_max von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe et­was nied­ri­ger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Po­sa­co­na­zol war bei Patienten mit schwarzer und wei­ßer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht
Das populationspharmakokinetische Modell für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten zeigt, dass die Clearance von Po­sa­co­na­zol mit dem Gewicht zusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die C_av um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg ist die C_av um 19 % erhöht.
Daher wird empfohlen, Patienten mit ei­nem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig zu überwachen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Nach Einmalgabe von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 18, Cl_Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Po­sa­co­na­zol festgestellt; deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 6, Cl_Cr < 20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Po­sa­co­na­zol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Po­sa­co­na­zol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol erwartet und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Po­sa­co­na­zol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.
Aufgrund von Wirkspiegel-Schwan­kun­gen sind Patienten mit ei­ner schweren Niereninsuffizienz hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Ähnliche Empfehlungen gelten für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung nicht durchgeführt.

Le­berfunktionsstörung
Nach ei­ner oralen Einmalgabe von 400 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh-Class B) oder schwerer (Child-Pugh-Class C) Le­berfunktionsstörung (6 pro Grup­pe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6‑fach höher im Vergleich zu ent­sprechenden Kontrollpersonen mit normaler Le­berfunktion. Unge­bun­dene Kon­zen­tra­tio­nen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an unge­bun­denem Po­sa­co­na­zol gibt als den be­ob­ach­teten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) war in den ent­sprechenden Grup­pen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~ 43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher hö­he­rer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung nicht durchgeführt.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Ap­pli­kation von Po­sa­co­na­zol Wirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hemmung der Steroidhormonsynthese be­ob­ach­tet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Men­schen ent­sprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere be­ob­ach­tet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition nied­ri­ger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Men­schen, kam es zu ei­ner neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei ei­ner systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zen­tra­len oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu ei­ner pulmonalen Phospholipidose, die zu ei­ner Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Ver­än­de­run­gen beim Men­schen.

In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elek­tro­kar­dio­gramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakon­zentrationen, die 8,9‑fach höher lagen als die Kon­zen­tra­tio­nen, die man bei therapeutischen Dosen beim Men­schen bei Gabe von 300 mg intravenöser Infusion erhält. In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei ei­ner systemischen Exposition, die 2,2‑fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und ar­te­ri­elle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 2,2‑fach bzw. 8,9‑fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Men­schen erreicht, be­ob­ach­tet.

Eine dosisunabhängige Inzidenz an Thromben/Embolien in der Lunge wurde in der einmonatigen Mehrfachdosis-Studie an Affen be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt.

Bei Ratten wurden Studien zur Repro­duktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei ei­ner Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Men­schen erzielte Exposition, führte die Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, ei­ner verminderten mittleren Größe der Nachkommen und re­du­zierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Ka­nin­chen zeigte Po­sa­co­na­zol bei ei­ner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine em­bryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Repro­duktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Po­sa­co­na­zol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner nicht-klinischen Studie, in der sehr jungen Hunden Po­sa­co­na­zol intravenös verabreicht wurde (verabreicht im Alter von 2 – 8 Wochen), wurde eine Zunahme des Auftretens von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Hunden im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. In der anschließenden 5-monatigen, behandlungsfreien Zeit wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet.
Es gab keine Auffälligkeiten hinsichtlich Neurologie, Verhalten oder Entwicklung bei den Hunden mit diesen Ver­än­de­run­gen und ähnliche Auffälligkeiten am Hirn wurden weder bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis zu 9 Monaten), denen Po­sa­co­na­zol oral verabreicht wurde, noch bei jungen Hunden (im Alter von 10 bis 23 Wochen), denen Po­sa­co­na­zol intravenös gegeben wurde, be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

He­xa­kis- und Hep­ta­kis-O-(4-sul­fo­bu­tyl)cy­clo­mal­to­hep­ta­ose-Na­tri­um­salz (1:6,2-6,9) (SBECD)
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Salz­säu­re 36 % [zur pH-Anpassung]
Na­tri­um­hy­dro­xid [zur pH-Anpassung]
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Noxafil darf nicht mit folgenden Lö­sungen ver­dünnt werden:

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Sobald das Arzneimit­tel gemischt ist, ist es aus mikrobiologischer Sicht sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, kann die Lö­sung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C gelagert werden. Dieses Arzneimit­tel ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Durchstechflaschen mit 16,7 ml Lö­sung mit Brombu­tyl-Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­um-Bördelkappe als Verschluss.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Anwendungshinweise für Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

• •

  Die gekühlte Noxafil Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.

• •

  16,7 ml Po­sa­co­na­zol-Konzentrat aseptisch in einen intravenösen Beutel (oder Flasche) überführen, der eine zum Mischen geeignete Infusionslösung (siehe unten stehende Liste mit Arzneimit­teln) enthält; abhängig von der gewünschten Endkon­zentration (nicht weni­ger als 1 mg/ml und nicht mehr als 2 mg/ml ) ist ein Volumen zwischen 150 ml und 283 ml der Infusionslösung zu verwenden.

• •

  Über einen zen­tra­len venösen Zugang, et­wa einen Zentralvenenkatheter oder peripher gelegten zen­tra­len Katheter (PICC), durch langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von ca. 90 Minuten verabreichen. Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nicht als Bo­lus zu verabreichen.

• •

  Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, kann eine Einmalinfusion mit ei­nem ent­sprechenden Volumen, um eine Verdünnung von ca. 2 mg/ml zu erreichen, über einen peripheren Venenkatheter verabreicht werden. Wird ein peripherer Venenkatheter verwendet, so ist die Infusion über eine Dauer von ca. 30 Minuten zu verabreichen.
  Bitte beachten: In klinischen Studien führten mehr­fache periphere Infusionen über dieselbe Vene zu Reaktionen an der Infusionsstelle (siehe Abschnitt 4.8).

• •

  Noxafil ist zur Einmalanwendung bestimmt.

Die folgenden Arzneimit­tel kön­nen gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle) wie Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung verabreicht werden:

Arzneimit­tel, die nicht in der oben stehenden Tabelle aufgeführt sind, sind nicht gleichzeitig mit Noxafil über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle) zu verabreichen.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist vor Ver­ab­rei­chung visuell auf nicht gelöste Partikel zu prüfen. Die Noxafil Lö­sung kann farblos bis hellgelb sein. Farbvarianten innerhalb dieses Bereichs haben keine Auswirkungen auf die Produktqualität.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln, außer den im Folgenden genannten, gemischt werden:

Glu­co­se 5 % Infusionslösung (in Was­ser)
Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % Infusionslösung
Na­tri­um­chlo­rid 0,45 % Infusionslösung
Glu­co­se 5 % Infusionslösung und Na­tri­um­chlo­rid 0,45 % Infusionslösung
Glu­co­se 5 % Infusionslösung und Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % Infusionslösung
Glu­co­se 5 % Infusionslösung und 20 mEq KCl