Trulicity^® Injektionslösung in einem Fertigpen

Typ 2-Diabetes mellitus

Trulicity ist angezeigt zur Be­handlung von Patienten ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Typ 2-Diabetes mellitus unterstützend zu Diät und Bewegung:

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und
kardiovaskuläre Er­eignisse, sowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Dosierung

Erwachsene

Mo­notherapie
Die empfohlene Do­sis beträgt 0,75 mg einmal wöchentlich.

Zusatztherapie
Die empfohlene Do­sis beträgt 1,5 mg einmal wöchentlich.

Bei Bedarf

Die Höchstdosis beträgt 4,5 mg einmal wöchentlich.

Kinder und Jugendliche

Die initiale Do­sis für Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren beträgt 0,75 mg einmal wöchentlich.

Bei Bedarf kann die Do­sis nach mindestens 4 Wochen auf 1,5 mg einmal wöchentlich gesteigert werden. Die Höchstdosis beträgt 1,5 mg einmal wöchentlich.

Kombinationstherapie

Wird Trulicity zu ei­ner be­ste­henden Met­for­min- und/oder Pio­gli­ta­zon-Therapie hinzugefügt, kann die bisherige Dosierung von Met­for­min und/oder Pio­gli­ta­zon beibehalten werden. Wenn Trulicity zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit Met­for­min und/oder Hem­mern des Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporters 2 (SGLT2-Hem­mer) hinzugefügt wird, kann die bisherige Dosierung von Met­for­min und/oder SGLT2-Hem­mern beibehalten werden. Wenn es zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin hinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Sul­fo­nyl­harn­stoff- oder In­su­lindosis in Betracht gezogen werden, um das Hypoglykämie-Risiko zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Anwendung von Trulicity erfordert keine Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Do­sis des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder des In­su­lins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Be­handlung mit Trulicity und bei Verringerung der In­su­lindosis. Es wird empfohlen, die In­su­lindosis schrittweise zu verringern.

Versäumte Do­sis

Falls eine Do­sis versäumt wurde, sollte die Gabe so schnell wie möglich nachgeholt werden, vorausgesetzt dass die nächste reguläre Gabe nicht weni­ger als 3 Tage (72 Stunden) später vorgesehen ist. Falls eine Do­sis versäumt wurde und weni­ger als 3 Tage bis zur nächsten regulären Gabe verbleiben, sollte die versäumte Do­sis ausgelassen und die nächste Do­sis zum nächsten vorgesehenen Termin an­ge­wendet werden. In beiden Fällen können die Patienten anschließend mit der regelmäßigen, einmal wöchentlichen Gabe fortfahren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR < 90 bis ≥ 15 ml/min/1,73 m²) erforderlich.

Es gibt nur sehr begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (< 15 ml/min/1,73 m²). Die Anwendung von Trulicity kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Du­la­glu­tid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 10 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär gegeben werden.

Die Do­sis kann zu jeder beliebigen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.

Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Do­sis mindestens 3 Tage (72 Stunden) zurückliegt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Typ 1-Diabetes mellitus oder diabetische Ke­to­azi­do­se

Du­la­glu­tid darf nicht bei Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus oder zur Be­handlung der diabetischen Ke­to­azi­do­se an­ge­wendet werden. Du­la­glu­tid ist kein Ersatz für In­su­lin.

Es liegen Berichte über diabetische Ke­to­azi­do­se bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder ei­ner schnellen Do­sisreduktion von In­su­lin vor (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen

Du­la­glu­tid wurde bei Patienten mit schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, nicht untersucht, und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen. Er­eignisse im Zusammenhang mit ei­ner beeinträchtigten Magenentleerung, einschließlich schwerer Gastroparese, wurden berichtet. Überwachen Sie Patienten, die während der Be­handlung schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome entwickeln, und erwägen Sie eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich ei­ner Vollnarkose oder ei­ner tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund ei­ner verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Dehydrierung

Bei mit Du­la­glu­tid behandelten Patienten wurde, vor allem zu Beginn der Therapie, über Dehydrierung berichtet, die manchmal zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen oder ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion führte. Oft entwickelten sich die berichteten renalen unerwünschten Er­eignisse bei Patienten, die zuvor Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder eine Dehydrierung zeigten. Patienten, die mit Du­la­glu­tid behandelt werden, sollten zum einen auf das po­ten­zielle Risiko ei­ner Dehydrierung, insbesondere im Zusammenhang mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen hingewiesen werden, zum anderen darauf, Maßnahmen zu ergreifen, um einen Flüs­sig­keitsmangel zu vermeiden.

Akute Pan­krea­ti­tis

Der Einsatz von GLP-1 Rezeptor-Agonisten wurde mit dem Risiko ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis assoziiert. In klinischen Studien wurde aku­te Pan­krea­ti­tis in Verbindung mit Du­la­glu­tid berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis aufgeklärt werden. Besteht Verdacht auf Pan­krea­ti­tis, muss Du­la­glu­tid abgesetzt werden. Ist die Di­a­gno­se der Pan­krea­ti­tis bestätigt worden, darf die Du­la­glu­tid-Be­handlung nicht wieder aufgenommen werden. Fehlen andere Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis, sind erhöhte Pan­kre­asenzym-Werte allein bezüglich ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis nicht prädiktiv (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo­gly­kä­mie

Patienten, die Du­la­glu­tid in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder ei­nem In­su­lin erhalten, kön­nen ein erhöhtes Hypo­gly­kä­mie-Risiko haben. Das Hypo­gly­kä­mie-Risiko kann durch eine Do­sis-Reduktion des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder des In­su­lins verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu “natri­umfrei”.

Poly­sor­bate

Trulicity^® 0,75 mg und 1,5 mg In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen
Dieses Arzneimittel enthält 0,10 mg Poly­sor­bat 80 pro 0,5 ml Do­sis ent­sprechend 0,20 mg/ml.

Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen auslösen.

Trulicity^® 3 mg und 4,5 mg In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen
Dieses Arzneimittel enthält 0,125 mg Poly­sor­bat 80 pro 0,5 ml Do­sis ent­sprechend 0,25 mg/ml.

Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen auslösen.

Du­la­glu­tid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potentiell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. In den nachfolgend beschriebenen klinisch pharmakologischen Studien hatte Du­la­glu­tid bis zu ei­ner Do­sis von 1,5 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption der oral verabreichten Arzneimittel. Für die 4,5 mg Do­sis wurde das Nichtvorhandensein klinisch relevanter Wechselwirkungen durch pharmakokinetische Modellsimulationen auf physiologischer Ba­sis (PBPK) vorhergesagt.

Bei Patienten, die Du­la­glu­tid in Kombination mit oralen Arzneimitteln erhalten, welche gas­tro­in­tes­tinal rasch resorbiert oder verzögert freigesetzt werden, be­steht die Möglichkeit ei­ner veränderten Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion, insbesondere zum Zeitpunkt des Therapiebeginns mit Du­la­glu­tid.

Si­ta­glip­tin

Die Bioverfügbarkeit von Si­ta­glip­tin blieb unverändert, wenn es zusammen mit ei­ner Einzelinjektion von 1,5 mg Du­la­glu­tid gegeben wurde. Nach gemeinsamer Gabe zusammen mit 2 aufeinander folgenden In­jektionen von 1,5 mg Du­la­glu­tid, verringerte sich AUC _(0 - τ) und C_max von Si­ta­glip­tin um 7,4 % bzw. 23,1 %. t_max von Si­ta­glip­tin verzögerte sich um et­wa eine halbe Stunde nach gemeinsamer Gabe mit Du­la­glu­tid im Vergleich zu alleini­ger Gabe von Si­ta­glip­tin.

Si­ta­glip­tin kann über einen 24-stündigen Zeitraum eine bis zu 80 %ige Hemmung von DPP-4 verursachen. Die gleichzeitige Gabe von Du­la­glu­tid und Si­ta­glip­tin erhöhte Bioverfügbarkeit und C_max von Du­la­glu­tid (1,5 mg) um et­wa 38 % bzw. 27 %, die mediane t_max verzögerte sich um et­wa 24 Stunden. Daher besitzt Du­la­glu­tid einen hohen Schutz ge­gen DPP-4 Inaktivierung (siehe Abschnitt 5.1, Wirkungsmechanismus). Die erhöhte Bioverfügbarkeit kann die Wirkung von Du­la­glu­tid auf Blutzuckerspiegel erhöhen.

Pa­ra­ceta­mol

Nach der ersten Gabe von 1 und 3 mg Du­la­glu­tid wurde der C_max-Wert von Pa­ra­ceta­mol um 36 % bzw. 50 % re­du­ziert und der mediane t_max-Wert verzögerte sich um 3 bzw. 4 Stunden. Nach gleichzeitiger Gabe von bis zu 3 mg Du­la­glu­tid im Steady State, gab es keine statistisch signifikanten Änderungen bzgl. AUC _{(0 ‑ 12)}, C_max oder t_max von Pa­ra­ceta­mol. Eine Dosis­an­pas­sung von Pa­ra­ceta­mol ist nicht notwendig, wenn es zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben wird.

Ator­va­sta­tin

Eine gleichzeitige Gabe von 1,5 mg Du­la­glu­tid und Ator­va­sta­tin resultierte in ei­ner Abnahme von bis zu 70 % beim C_max und 21 % beim AUC _{(0 - ∞)} von Ator­va­sta­tin und sei­nem Hauptmetaboliten
o-Hy­dro­xyatorvastatin. Der mittlere t_1/2-Wert von Ator­va­sta­tin und o‑Hy­dro­xyatorvastatin war nach ei­ner Gabe Du­la­glu­tid um 17 % bzw. 41 % erhöht. Diese Beobachtung ist klinisch nicht relevant. Eine Dosis­an­pas­sung von Ator­va­sta­tin ist nicht notwendig, wenn es zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben wird.

Di­go­xin

Nach Kombinationsgabe von Di­go­xin im Steady State und 2 aufeinander folgenden Du­la­glu­tid-In­jektionen von je 1,5 mg waren Gesamt-Bioverfügbarkeit (AUCτ) und t_max von Di­go­xin unverändert; C_max war um bis zu 22 % re­du­ziert. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderung klinische Konsequenzen hat. Eine Dosis­an­pas­sung von Di­go­xin ist nicht erforderlich, wenn es zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben wird.

Antihypertensiva

Die Kombination von mehreren Du­la­glu­tid-In­jektionen von je 1,5 mg mit Li­si­no­pril im Steady State verursachte keine klinisch relevanten Änderungen von AUC oder C_max des Li­si­no­prils. Statistisch signifikante Verzögerungen der Li­si­no­pril t_max von et­wa 1 Stunde wurden an den Tagen 3 und 24 der Studie be­ob­ach­tet. Als 1,5 mg Du­la­glu­tid und Metoprolol zusammen als Einzeldosen gegeben wurden, erhöhten sich AUC und C_max von Metoprolol je­weils um 19 % und 32 %. t_max von Metoprolol wurde um 1 Stunde verzögert, diese Änderung war statistisch nicht signifikant; daher ist eine Dosis­an­pas­sung von Li­si­no­pril oder Metoprolol nicht erforderlich, wenn diese zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben werden.

War­farin

Nach Du­la­glu­tid-Gabe (1,5 mg) bleibt die Bioverfügbarkeit von S- und R-War­farin sowie C_max von R-War­farin unverändert, C_max von S-War­farin nimmt um 22 % ab. AUC_INR erhöhte sich um 2 %, dies ist wahrscheinlich nicht klinisch signifikant. Es gab keine Auswirkungen auf die maximale Internal Normalised Ratio Response (INR_max). Die international normalised ratio response Zeit (tINR_max) war um 6 Stunden verzögert, dies war konsistent mit den Verzögerungen für t_max von et­wa 4 bzw. 6 Stunden für S- bzw. R-War­farin. Diese Änderungen waren klinisch nicht relevant. Eine Dosis­an­pas­sung von War­farin ist nicht erforderlich, wenn es zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben wird.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Die Gabe von Du­la­glu­tid (1,5 mg) zusammen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va (Norgestimat 0,18 mg / Ethinyl­es­tra­diol 0,025 mg) beeinflusste die Gesamtbioverfügbarkeit von Nor­el­ge­stro­min und Ethinyl­es­tra­diol nicht. Eine statistisch signifikante Verringerung von C_max in Höhe von 26 % bzw. 13 % und eine Verzögerung von t_max von 2 bzw. 0,30 Stunden wurden für Nor­el­ge­stro­min bzw. Ethinyl­es­tra­diol be­ob­ach­tet. Diese Beobachtungen sind klinisch nicht relevant. Eine Dosis­an­pas­sung von oralen Kon­tra­zep­ti­va ist nicht erforderlich, wenn diese zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben werden.

Met­for­min

Nach der Kombination mehre­rer Du­la­glu­tid-In­jektionen von je 1,5 mg mit Met­for­min (Zu­be­reitung mit sofortiger Freisetzung) im Steady State stieg die Gesamtbioverfügbarkeit (AUCτ) von Met­for­min um bis zu 15 % und C_max re­du­zierte sich um bis zu 12 %, ohne dass sich t_max veränderte. Diese Änderung war konsistent mit der durch Du­la­glu­tid bedingten Verzögerung der Magenentleerung und innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität von Met­for­min und daher klinisch nicht relevant. Eine Dosis­an­pas­sung von Met­for­min-Zu­be­reitungen mit sofortiger Freisetzung wird nicht empfohlen, wenn diese zusammen mit Du­la­glu­tid gegeben werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Du­la­glu­tid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Du­la­glu­tid während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Du­la­glu­tid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Du­la­glu­tid soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Du­la­glu­tid auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Bei Ratten hatte eine Du­la­glu­tid-Be­handlung keine direkte Wirkung auf Paarung oder Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Trulicity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder ei­nem In­su­lin gegeben wird, sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Vermeidung von Hypo­gly­kä­mie bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den abgeschlossenen Phase 2 und 3 Studien zum Erlangen der Erstzulassung von Du­la­glu­tid 0,75 mg und 1,5 mg waren 4 006 Patienten ei­ner Mo­notherapie mit Du­la­glu­tid oder ei­ner Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ausgesetzt. Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen waren gas­tro­in­tes­tinal, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Der Schweregrad dieser Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig und die Nebenwirkungen waren von vorübergehender Natur. Die Ergebnisse der kardiovaskulären Langzeit-Outcome-Studie mit 4 949 Patienten randomisiert auf Du­la­glu­tid, welche im Median über 5,4 Jahre be­ob­ach­tet wurden, stimmten mit diesen Befunden überein.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Ermittlung der folgenden Nebenwirkungen erfolgte über eine Auswertung der klinischen Phase 2 und 3-Studien in ihrer Gesamtdauer, der kardiovaskulären Langzeit-Outcome-Studie, sowie über Meldungen nach Markteinführung. Die Nebenwirkungen sind gemäß den bevorzugten Begriffen nach MedDRA in Tabelle 1 aufgelistet, sie sind nach abnehmender Häufigkeit geordnet (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000 und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Inzidenzgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde auf Ba­sis der Fälle in den Phase 2- und Phase 3-Zulassungsstudien berechnet.

Tabelle 1. Die Häufigkeit von Du­la­glu­tid-Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie
Wenn Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg als Mo­notherapie oder in Kombination mit Met­for­min allein oder Met­for­min und Pio­gli­ta­zon gegeben wurde, betrug die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie 5,9 % bis 10,9 % und die Raten betrugen 0,14 bis 0,62 Er­eignisse/Patient und Jahr. Episoden ei­ner schweren Hypoglykämie wurden nicht berichtet.

Wenn Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg in Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoff (und Met­for­min) gegeben wurde, betrug die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie 39,0 % bzw. 40,3 % und die Raten betrugen 1,67 bzw. 1,67 Er­eignisse/Patient und Jahr. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug 0 % bzw. 0,7 %, und die Raten betrugen 0,00 bzw. 0,01 Er­eignisse/Patient und Jahr für die jeweilige Do­sis, 0,75 mg bzw. 1,5 mg Du­la­glu­tid. Die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie betrug bei der Gabe von 1,5 mg Du­la­glu­tid mit Sul­fo­nyl­harn­stoff alleine 11,3 %, und die Rate betrug 0,90 Er­eignisse/Patient und Jahr, und es wurden keine Episoden ei­ner schweren Hypoglykämie berichtet.

Die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie betrug bei der Gabe von 1,5 mg Du­la­glu­tid mit In­su­lin glar­gin 35,3 % und die Rate betrug 3,38 Er­eignisse/Patient und Jahr. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug 0,7 % und die Rate betrug 0,01 Er­eignisse/Patient und Jahr.

Wenn Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg in Kombination mit prandialem In­su­lin gegeben wurde, betrugen die Inzidenzen 85,3 % bzw. 80,0 %, die Raten betrugen 35,66 bzw. 31,06 Er­eignisse/Patient und Jahr. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug 2,4 % bzw. 3,4 %, und die Raten betrugen 0,05 bzw. 0,06 Er­eignisse/Patient und Jahr.

In ei­ner Phase 3 Studie, in der Du­la­glu­tid 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg in Kombination mit Met­for­min an­ge­wendet wurde, betrugen die Inzidenzen ei­ner dokumentierten symptomatischen Hypoglykämie bis zur Woche 52 3,1 %, 2,4 % bzw. 3,1 %, beziehungsweise lagen die Raten bei 0,07, 0,05 bzw. 0,07 Er­eignisse/Patient/Jahr. Es wurde von ei­ner Episode ei­ner schweren Hypoglykämie im Zusammenhang mit Du­la­glu­tid 1,5 mg bzw. 4,5 mg berichtet.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen
Die über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen gesammelten Berichte der gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen von Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg beinhalteten Übelkeit (12,9 % bzw. 21,2 %), Diarrhoe (10,7 % bzw. 13,7 %) und Erbrechen (6,9 % bzw. 11,5 %). Die Er­eignisse waren typischerweise leichten oder mäßigen Schwe­re­gra­des, sie wurden hauptsächlich während der beiden ersten Be­handlungswochen berichtet und nahmen während der nächsten 4 Wochen rasch ab. Danach blieb die Rate relativ konstant.

In ei­ner Phase 3 Studie mit Du­la­glu­tid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg beinhalteten die kumulativen Berichte über gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse bis zur Woche 52 Übelkeit (14,2 %; 16,1 % bzw. 17,3 %), Diarrhoe (7,7 %; 12,0 % bzw. 11,6 %) und Erbrechen (6,4 %; 9,1 % bzw. 10,1 %).

In Studien zur klinischen Pharmakologie, die bei Typ 2-Diabetikern bis zu 6 Wochen lang durchgeführt wurden, wurde die Mehrzahl der gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignisse währen der ersten 2 ‑ 3 Tage nach der Initialdosis berichtet, die Häufigkeit nahm mit den wei­te­ren In­jektionen ab.

Akute Pan­krea­ti­tis
Die Inzidenz von aku­ter Pan­krea­ti­tis in Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 betrug 0,07 % für Du­la­glu­tid im Vergleich zu 0,14 % für Placebo und 0,19 % für Vergleichspräparate mit oder ohne zusätzliche antidiabetische Ba­sistherapie. Akute Pan­krea­ti­tis und Pan­krea­ti­tis sind auch nach der Markteinführung gemeldet worden.

Pan­kre­asenzyme
Eine Du­la­glu­tid-Be­handlung steht in Verbindung mit ei­nem mittleren Anstieg der Pan­kre­asenzyme (Li­pa­se und/oder Pan­kre­asamylase) von 11 % bis 21 % (siehe Abschnitt 4.4). In Abwesenheit von anderen Anzeichen und Symptomen ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis sind Erhöhungen der Pan­kre­asenzym-Werte allein bezüglich ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis nicht prädiktiv.

Pulserhöhung
Eine geringe Pulserhöhung von 2 bis 4 Schlägen pro Minute und eine 1,3 bzw. 1,4 %ige Inzidenz ei­ner Sinustachykardie mit ei­nem gleichzeitigen Pulsanstieg in Höhe von ≥ 15 Schlägen pro Minute bezogen auf den Ausgangswert wurden in Verbindung mit Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg be­ob­ach­tet.

In ei­ner Phase 3 Studie mit Du­la­glu­tid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die Inzidenz ei­ner Sinustachykardie bei ei­ner gleichzeitigen Zunahme von ≥ 15 Schläge pro Minute (beats per minute = bpm) verglichen zum Ausgangswert 2,6 %, 1,9 % bzw. 2,6 %. Es wurden mittlere Anstiege der Herzfrequenz von 1 - 4 bpm be­ob­ach­tet.

Atrioven­trikulärer Block ersten Gra­des / PR Intervall-Verlängerung
Eine geringe mittlere Zunahme des PR-Intervalls von 2 bis 3 msec und eine 1,5 bzw. 2,4 %ige Inzidenz ei­nes Atrioven­trikulären Blocks ersten Gra­des wurden in Verbindung mit Du­la­glu­tid 0,75 mg bzw. 1,5 mg be­ob­ach­tet.

In ei­ner Phase 3 Studie mit Du­la­glu­tid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die Inzidenz ei­nes Atrioven­trikulären Blocks (AV-Block) ersten Gra­des 1,2 %, 3,8 % bzw. 1,7 %. Es wurden mittlere Zunahmen des PR-Intervalls von 3 - 5 msec verglichen zum Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Immunogenität
In den Zulassungsstudien war die Du­la­glu­tid-Be­handlung mit ei­ner 1,6 %igen Inzidenz von behandlungsbedingt auftretenden Anti-Du­la­glu­tid Antikörpern verbunden. Dies deutet darauf hin, dass die strukturellen Veränderungen des GLP-1 sowie die mo­di­fi­zierten IgG4-Tei­le des Du­la­glu­tid-Moleküls, zusammen mit der ausgeprägten Homologie zu na­ti­vem GLP-1 und na­ti­vem IgG4 das Risiko ei­ner Im­mun­ant­wort ge­gen Du­la­glu­tid minimieren. Patienten mit Anti-Du­la­glu­tid Antikörpern zeigten im allgemeinen nied­rige Titer, und obwohl die Zahl der Patienten, die Anti-Du­la­glu­tid Antikörper gebildet hatten, nied­rig war, zeigte die Überprüfung der Phase 3 Daten keine deutliche Auswirkung der Anti-Du­la­glu­tid Antikörper auf HbA_1c-Veränderungen. Kei­ner der Patienten mit ei­ner systemischen Überempfindlichkeit hatte Anti-Du­la­glu­tid Antikörper entwickelt.

Überempfindlichkeit
In den Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 wurden Er­eignisse, die mit ei­ner systemischen Überempfindlichkeit einhergehen (z. B. Urtikaria, Ödeme), bei 0,5 % der mit Du­la­glu­tid behandelten Patienten berichtet. Über Fälle von ana­phy­laktischen Reaktionen wurde selten bei der Anwendung des vermarkteten Du­la­glu­tid berichtet.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden von 1,9 % der mit Du­la­glu­tid behandelten Patienten berichtet. Nebenwirkungen an der In­jektionsstelle (z. B. Ausschlag oder Rötung), die möglicherweise auf eine Im­mun­ant­wort zurückzuführen sind, wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet und waren im Allgemeinen leicht.

Be­handlungsabbruch aufgrund ei­ner Nebenwirkung
In 26-wöchigen klinischen Studien betrug die Inzidenz des Absetzens der Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Er­eignissen 2,6 % (0,75 mg) bzw. 6,1 % (1,5 mg) für Du­la­glu­tid ge­genüber 3,7 % für Placebo. Über die gesamte Studiendauer (bis zu 104 Wochen) betrug die Inzidenz des Absetzens der Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Er­eignissen 5,1 % (0,75 mg) bzw. 8,4 % (1,5 mg) für Du­la­glu­tid. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit 0,75 mg bzw. 1,5 mg Du­la­glu­tid führten, waren Übelkeit (1,0 %, 1,9 %), Durchfall (0,5 %, 0,6 %) und Erbrechen (0,4 %, 0,6 %), sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 ‑ 6 Wochen berichtet.

In ei­ner Phase 3 Studie mit Du­la­glu­tid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die Inzidenz ei­nes Be­handlungsabbruchs aufgrund ei­ner Nebenwirkung bis Woche 52 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) bzw. 8,5 % (4,5 mg). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch mit Du­la­glu­tid 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg geführt haben, waren Übelkeit (1,3 %, 1,3 %, 1,5 %), Diarrhoe (0,2 %, 1,0 %, 1,0 %) und Erbrechen (0,0 %, 0,8 %, 1,3 %).

Du­la­glu­tid-Dosierungen von 3 mg und 4,5 mg
Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit 3 mg und 4,5 mg Du­la­glu­tid einmal wöchentlich behandelt wurden, ist übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil, welches bereits für Dosierungen von Du­la­glu­tid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich beschrieben wurde.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren, die mit Du­la­glu­tid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, ist mit dem bereits beschriebenen Sicherheitsprofil für erwachsene Patienten vergleichbar.

Das Immunogenitätsprofil bei mit Du­la­glu­tid behandelten Kindern und Jugendlichen stimmt mit dem bereits beschriebenen Immunogenitätsprofil für erwachsene Patienten überein. In der pädiatrischen Studie entwickelten 2,1 % bzw. 4,0 % der mit Placebo bzw. Du­la­glu­tid behandelten Patienten behandlungsbedingte Anti-Du­la­glu­tid Antikörper.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Auswirkungen ei­ner Überdosierung von Du­la­glu­tid in klinischen Studien umfassten gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden und Hypo­gly­kä­mie. Im Fall ei­ner Überdosierung ist eine ange­mes­sene, unterstützende Be­handlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, exkl. In­su­line, ATC-Code: A10BJ05

Wirkmechanismus

Du­la­glu­tid ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül be­steht aus 2 identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Ketten, von denen jede eine mo­di­fi­zierte GLP-1 Analogon Sequenz enthält, die kovalent über eine kleine Peptid-Brücke an das schwere Kettenfragment (Fc) ei­nes mo­di­fi­zierten hu­manen Im­mun­glo­bu­lin G4 (IgG4) ge­bun­den ist. Die GLP-1 Analogon Sequenz von Du­la­glu­tid ist et­wa 90 % homolog zu na­ti­vem hu­manem GLP‑1 (7 ‑ 37). Na­ti­ves GLP-1 hat eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten durch den Abbau durch DPP-4 und renale Clearance. Im Gegensatz zu na­ti­vem GLP-1 ist Du­la­glu­tid resistent ge­gen den Abbau durch DPP-4 und seine Größe ver­lang­samt die Absorption und verringert die renale Clearance. Die Eigenschaften dieser Konstruktion führen zu ei­ner löslichen Formulierung und ei­ner verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, was eine einmal wöchentliche subkutane In­jektion möglich macht. Zusätzlich wurde das Du­la­glu­tid-Molekül so konstruiert, dass eine Fcγ Rezeptor‑bedingte Im­mun­ant­wort verhindert wird und das immunogene Potential verringert ist.

Du­la­glu­tid zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhter Glu­co­se-Kon­zen­tra­tion, erhöht Du­la­glu­tid in Pan­kre­as Betazellen in­tra­zellulär die Kon­zen­tra­tion von zyklischer AMP (c-AMP), was zu ei­ner In­su­linsekretion führt. Du­la­glu­tid unterdrückt die Glukagon Se­kre­tion, die bekanntermaßen bei Typ 2-Diabetikern unange­mes­sen erhöht ist. Geringere Glukagon-Kon­zen­tra­tio­nen führen zu ei­ner verringerten Glu­co­sefreisetzung in der Le­ber. Weiterhin ver­lang­samt Du­la­glu­tid die Magenentleerung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Du­la­glu­tid verbessert bei Patienten mit Typ 2-Diabetes die glykämische Kontrolle mittels ei­nes anhaltenden Effekts der Senkung der Nüchtern-, prä- und postprandialen Blutzuckerkon­zentrationen. Diese Wirkung beginnt mit der ersten Du­la­glu­tid-Gabe und hält über das einwöchige Do­sis­in­ter­vall an.

In ei­ner pharmakodynamischen Studie mit Du­la­glu­tid wurde bei Patienten mit Typ 2-Diabetes eine Wiederherstellung der ersten Phase der In­su­linsekretion auf ein Niveau gezeigt, dass das be­ob­ach­tete Niveau bei gesunden Probanden überstieg, die Placebo erhielten. Auch eine Verbesserung der zweiten Phase der In­su­linsekretion als Antwort auf einen intravenösen Glu­co­sebolus wurde nachgewiesen. In derselben Studie schien eine 1,5 mg Du­la­glu­tid-Einzeldosis die maximale In­su­linsekretion von ß‑Zel­len zu erhöhen, und die ß-Zellfunktion bei Typ 2-Diabetikern im Vergleich zu Placebo zu verbessern.

Im Einklang mit den pharmakokinetischen Eigenschaften besitzt Du­la­glu­tid ein pharmakodynamisches Profil, das eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Glykämische Kontrolle
Wirk­samkeit und Sicherheit von Du­la­glu­tid wurden in zehn ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Phase 3 Studien untersucht, in die 8 035 Patienten mit Typ 2-Diabetes eingeschlossen waren. Von diesen waren 1 644 Patienten 65 Jahre oder älter und davon waren 174 Patienten 75 Jahre oder älter. In diesen Studien wurden 5 650 Patienten mit Du­la­glu­tid behandelt, von diesen 1 558 mit Trulicity 0,75 mg wöchentlich, 2 862 mit Trulicity 1,5 mg wöchentlich, 616 mit Trulicity 3 mg wöchentlich und 614 mit Trulicity 4,5 mg wöchentlich. In allen Studien wurde durch Du­la­glu­tid eine klinisch signifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle, ge­mes­sen am glykosylierten Hämoglobin A1c (HbA_1c), erreicht.

Mo­notherapie
Du­la­glu­tid wurde in ei­ner 52-wöchigen aktiv kontrollierten Mo­notherapie-Studie mit Met­for­min verglichen. Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg waren Met­for­min (1500 - 2000 mg/Tag) in der Reduktion des HbA_1c-Wertes überlegen. Zum Zeitpunkt 26 Wochen erreichte im Vergleich zu Met­for­min ein signifikant höherer An­teil von Patienten unter Trulicity 1,5 mg und Trulicity 0,75 mg HbA_1c-Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %.

Tabelle 2. Ergebnisse ei­ner 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Mo­notherapie-Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu Met­for­min

DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; IFCC = In­ter­na­tio­nal Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 0,75 mg sowie Met­for­min betrugen 0,62, 0,15 bzw. 0,09 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden nicht be­ob­ach­tet.

Kombinationstherapie mit Met­for­min
Sicherheit und Wirk­samkeit von Du­la­glu­tid wurde in ei­ner Placebo- und aktiv-kontrollierten Studie (Si­ta­glip­tin 100 mg täglich) von 104-wöchiger Dauer immer in Kombination mit Met­for­min untersucht. Zum Zeitpunkt 52 Wochen führte die Be­handlung mit Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg im Vergleich zu Si­ta­glip­tin zu ei­ner überlegenen Reduktion des HbA_1c. Gleichzeitig erreichte ein signifikant größerer An­teil von Patienten HbA_1c Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %. Diese Wirkung hielt bis zum Ende der Studie nach 104 Wochen an.

Tabelle 3. Ergebnisse ei­ner 104-wöchigen, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu Si­ta­glip­tin

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 0,75 mg sowie Si­ta­glip­tin betrugen 0,19, 0,18 bzw. 0,17 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien unter Du­la­glu­tid wurden nicht be­ob­ach­tet.

Sicherheit und Wirk­samkeit von Du­la­glu­tid wurde auch in ei­ner aktiv-kontrollierten Studie (Li­ra­glu­tid 1,8 mg täglich) von 26-wöchiger Dauer immer in Kombination mit Met­for­min untersucht. Die Be­handlung mit Trulicity 1,5 mg führte zu ei­ner ähnlichen Reduktion des HbA_1c; im Vergleich zu Li­ra­glu­tid erreichte ein ähnlicher An­teil von Patienten HbA_1c Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %.

Tabelle 4. Ergebnisse ei­ner 26-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit ei­ner Du­la­glu­tid-Dosierung im Vergleich zu Li­ra­glu­tid.

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg betrug 0,12 Episoden/Patient und Jahr, bei Li­ra­glu­tid waren es 0,29 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden nicht be­ob­ach­tet.

Kombinationstherapie mit Met­for­min und Sul­fo­nyl­harn­stoff
In ei­ner 78-wöchigen, aktiv-kontrollierten Studie wurde Du­la­glu­tid ge­gen In­su­lin glar­gin geprüft. Die Ba­sisbehandlung bestand in beiden Grup­pen aus Met­for­min und Sul­fo­nyl­harn­stoff. Zum Zeitpunkt 52 Wochen zeigte Trulicity 1,5 mg eine im Vergleich zu In­su­lin glar­gin überlegene HbA_1c-Senkung, die bis zum Zeitpunkt 78 Wochen anhielt. Dage­gen war die HbA_1c-Senkung bei Trulicity 0,75 mg nicht-unterlegen zu In­su­lin glar­gin. Mit Trulicity 1,5 mg erreichte im Vergleich zu In­su­lin glar­gin ein signifikant höherer Prozentsatz von Patienten HbA_1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % zu den Zeitpunkten 52 und 78 Wochen.

Tabelle 5. Ergebnisse ei­ner 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu In­su­lin glar­gin.

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 0,75 mg sowie In­su­lin glar­gin betrugen 1,67, 1,67 sowie 3,02 Episoden/Patient und Jahr. Zwei Fälle ei­ner schweren Hypoglykämie wurden mit Du­la­glu­tid 1,5 mg be­ob­ach­tet, und zwei Fälle ei­ner schweren Hypoglykämie wurden mit In­su­lin glar­gin be­ob­ach­tet.

Kombinationstherapie mit Sul­fo­nyl­harn­stoff
Wirk­samkeit und Sicherheit von Du­la­glu­tid als Kombinationstherapie mit Sul­fo­nyl­harn­stoff wurde in ei­ner placebokontrollierten Studie über 24 Wochen Dauer untersucht. Die Be­handlung mit Trulicity 1,5 mg in Kombination mit Glimepirid ergab eine statistisch signifikante Reduktion des HbA_1c verglichen mit Placebo plus Glimepirid nach 24 Wochen. Mit Trulicity 1,5 mg erreichte ein höherer An­teil an Patienten einen Ziel-HbA_1c Wert von < 7,0 % und ≤ 6,5 % zum Zeitpunkt 24 Wochen verglichen mit Placebo.

Tabelle 6. Ergebnisse ei­ner 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Du­la­glu­tid zusätzlich zu Glimepirid

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Du­la­glu­tid 1,5 mg bzw. Placebo betrugen 0,90 bzw. 0,04 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden weder für Du­la­glu­tid noch für Placebo be­ob­ach­tet.

Kombinationstherapie mit SGLT2-Hem­mern mit oder ohne Met­for­min
Sicherheit und Wirk­samkeit von Du­la­glu­tid als Kombinationstherapie mit Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporter 2-Hem­mern (SGLT2-Hem­mer) - 96 % mit und 4 % ohne Met­for­min - wurden in ei­ner 24‑wöchigen placebokontrollierten Studie untersucht. Die Be­handlung mit Trulicity 0,75 mg und Trulicity 1,5 mg als Kombinationstherapie mit SGLT2-Hem­mern führte zu ei­ner statistisch signifikanten Reduktion des HbA_1c im Vergleich zu Placebo mit SGLT2-Hem­mer Be­handlung zum Zeitpunkt 24 Wochen. Sowohl mit Trulicity 0,75 mg, als auch mit Trulicity 1,5 mg, erreichte ein signifikant größerer Prozentsatz an Patienten einen Ziel-HbA_1c von < 7,0 % und ≤ 6,5 % zum Zeitpunkt 24 Wochen im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 7. Ergebnisse ei­ner 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Du­la­glu­tid zusätzlich zu SGLT2-Hem­mern

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 0,75 mg, Du­la­glu­tid 1,5 mg und Placebo betrugen 0,15, 0,16 bzw. 0,12 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden unter Du­la­glu­tid 0,75 mg in Kombination mit SGLT2-Hem­mern bei ei­nem Patienten berichtet und bei kei­nem unter Du­la­glu­tid 1,5 mg bzw. Placebo.

Kombinationstherapie mit Met­for­min und Pio­gli­ta­zon
In ei­ner Placebo und aktiv (Exe­na­ti­de zweimal täglich) kontrollierten Studie, beide in Kombination mit Met­for­min und Pio­gli­ta­zon waren Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg ge­genüber Placebo und Exe­na­ti­de überlegen in Bezug auf die HbA_1c-Reduktion. Dies wurde begleitet von ei­nem signifikant größeren Prozentsatz von Patienten, die HbA_1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % erreichten.

Tabelle 8. Ergebnisse ei­ner 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu Exe­na­ti­de

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 0,75 mg sowie Exe­na­ti­de zweimal täglich betrugen 0,19, 0,14 sowie 0,75 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden bei Du­la­glu­tid nicht be­ob­ach­tet, und zwei Fälle ei­ner schweren Hypoglykämie wurden mit Exe­na­ti­de zweimal täglich be­ob­ach­tet.

Kombinationstherapie mit titriertem Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min
In ei­ner 28-wöchigen placebokontrollierten Studie wurde Trulicity 1,5 mg mit Placebo als Kombinationstherapie mit titriertem basalem In­su­lin glar­gin (88 % mit und 12 % ohne Met­for­min) verglichen, um die Auswirkung auf die glykämische Kontrolle sowie Sicherheit zu überprüfen.
Zur Optimierung der Do­sis von In­su­lin glar­gin wurden beide Grup­pen auf einen Nüchtern-Glu­co­se- Zielwert von < 5,6 mmol/L titriert. Die durchschnittliche Ausgangsdosis von In­su­lin glar­gin betrug 37 Ein­hei­ten/Tag für Patienten, die Placebo erhielten und 41 Ein­hei­ten für Patienten, die Trulicity 1,5 mg erhielten. Die Ausgangsdosis von In­su­lin glar­gin wurde bei Patienten mit ei­nem HbA_1c < 8,0 % um 20 % re­du­ziert. Am Ende der 28-wöchigen Be­handlungsperiode betrug die Do­sis 65 Ein­hei­ten/Tag für Patienten, die Placebo erhielten bzw. 51 Ein­hei­ten/Tag für Patienten, die Trulicity 1,5 mg erhielten. Nach 28 Wochen zeigte sich unter der einmal wöchentlichen Gabe von Trulicity 1,5 mg eine statistisch signifikante Reduktion des HbA_1c im Vergleich zu Placebo sowie ein signifikant höherer prozentualer An­teil der Patienten, die den Ziel-HbA_1c von < 7,0 % und ≤ 6,5 % (Tabelle 9) erreichten.

Tabelle 9. Ergebnisse ei­ner 28-wöchigen Studie von Du­la­glu­tid verglichen mit Placebo zusätzlich zu titriertem In­su­lin glar­gin

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg sowie In­su­lin glar­gin betrugen 3,38 Episoden/Patient und Jahr verglichen mit Placebo und In­su­lin glar­gin mit 4,38 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden unter Du­la­glu­tid 1,5 mg in Kombination mit In­su­lin glar­gin bei ei­nem Patienten be­ob­ach­tet und bei kei­nem unter Placebo.

Kombinationstherapie mit prandialem In­su­lin mit oder ohne Met­for­min
Patienten, die vor Einschluss in die Studie 1 oder 2 In­su­lininjektionen erhielten, beendeten während der Studie dieses In­su­linregime und wurden dann entweder auf Du­la­glu­tid einmal wöchentlich oder auf In­su­lin glar­gin einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit prandialem In­su­lin lis­pro dreimal täglich, mit oder ohne Met­for­min. Zum Zeitpunkt 26 Wochen waren Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg dem In­su­lin glar­gin bei der HbA_1c-Reduktion überlegen, und diese Wirkung hielt bis zum Zeitpunkt 52 Wochen an. Im Vergleich zu In­su­lin glar­gin erreichte ein größerer Prozentsatz von Patienten HbA_1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % zum Zeitpunkt 26 Wochen und von < 7,0 % zum Zeitpunkt 52 Wochen.

Tabelle 10. Ergebnisse ei­ner 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu In­su­lin glar­gin

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 0,75 mg sowie In­su­lin glar­gin betrugen 31,06, 35,66, sowie 40,95 Episoden/Patient und Jahr. 10 Patienten, die mit Du­la­glu­tid 1,5 mg behandelt wurden, berichteten über schwere Hypoglykämie, 7 Patienten unter Du­la­glu­tid 0,75 mg sowie 15 Patienten unter In­su­lin glar­gin.

Nüchternblutzucker
Die Du­la­glu­tid-Be­handlung führte bezogen auf den Ausgangswert zu ei­ner signifikanten Reduktion des Nüchternblutzuckers. Die Senkung des Nüchternblutzuckers findet hauptsächlich in den ersten 2 Wochen statt. Die Verbesserung der Nüchternglucosewerte hielt über die Dauer der längsten Studie (104 Wochen) an.

Postprandialer Blutzucker
Die Du­la­glu­tid-Be­handlung führte bezogen auf den Ausgangswert zu ei­ner signifikanten Reduktion der mittleren postprandialen Glu­co­sewerte (die Veränderungen vom Ausgangswert zum primären Messzeitpunkt lagen zwischen - 1,95 mmol/l und - 4,23 mmol/l).

Betazellfunktion
Klinische Studien mit Du­la­glu­tid weisen auf eine verbesserte Funktion der Betazellen hin, wie durch das homeostasis model assessment (HOMA2-% B) ermittelt wurde. Die Wirkung auf die Betazellfunktion blieb über die Dauer der längsten Studie (104 Wochen) erhalten.

Körpergewicht
Eine Be­handlung mit Trulicity 1,5 mg war mit ei­ner über die Studiendauer anhaltenden Gewichtsreduktion verbunden (vom Ausgangswert bis zum finalen Messzeitpunkt - 0,35 kg bis - 2,90 kg). Die Veränderungen des Körpergewichts bei Be­handlung mit Trulicity 0,75 mg bewegten sich zwischen 0,86 kg und - 2,63 kg. Die Abnahme an Körpergewicht, die bei mit Du­la­glu­tid behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurde, war unabhängig von Übelkeit, allerdings war die Abnahme in der Grup­pe, bei der Übelkeit auftrat, numerisch größer.

Therapiebeurteilung aus Patientensicht
Du­la­glu­tid verbessert die Gesamtbehandlungszufriedenheit signifikant im Vergleich zu Exe­na­ti­de zweimal täglich. Zusätzlich gab es eine signifikant nied­ri­gere Häufigkeit wahrgenommener Hyper- und Hypoglykämien im Vergleich zu Exe­na­ti­de zweimal täglich.

Blutdruck
Die Du­la­glu­tid-Wirkung auf den Blutdruck und den Puls wurde in ei­ner Studie mit 755 Patienten mit Typ 2-Diabetes durch ambulante Blutdruckmessungen untersucht. Die Be­handlung mit Du­la­glu­tid führte zu ei­ner Senkung des systolischen Blutdrucks (- 2,8 mm Hg im Vergleich zu Placebo) nach 16 Wochen. Es bestanden keine Unterschiede beim diastolischen Blutdruck. Die Ergebnisse für systolischen und diastolischen Blutdruck waren am Ende der 26-wöchigen Studie ähnlich.

Kardiovaskuläre Beurteilung

Metaanalyse der Phase 2- und 3-Studien
Gemäß ei­ner Metaanalyse der Phase 2 und 3 Zulassungsstudien entwickelten insgesamt 51 Patienten (Du­la­glu­tid: 26 [N = 3 885]; alle Vergleichssubstanzen: 25 [N = 2 125]) mindestens ein kardiovaskuläres Er­eignis (Tod aus kardiovaskulären Gründen, nicht-fataler Herzinfarkt, nicht-fataler Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund ei­ner instabilen Angina). Die Ergebnisse zeigen, dass es im Vergleich mit den Kontrolltherapien nicht zu ei­nem Anstieg des kardiovaskulären Risikos durch Du­la­glu­tid kommt (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Kardiovaskuläre Outcome-Studie
Die kardiovaskuläre Langzeit-Outcome-Studie mit Trulicity war eine placebokontrollierte, dop­pel­blinde klinische Studie. Die Patienten mit Typ 2-Diabetes wurden auf Trulicity 1,5 mg (4 949) oder Placebo (4 952) randomisiert, wobei beide Arzneimittel in Kombination mit den Standardmedikationen des Typ 2-Diabetes mellitus verabreicht wurden (die 0,75 mg Do­sis wurde in dieser Studie nicht verabreicht). Die mediane Beobachtungsdauer der Studie betrug 5,4 Jahre.

Das Durchschnittsalter betrug 66,2 Jahre, der Durchschnitts-BMI lag bei 32,3 kg/m² und 46,3 % der Patienten waren weiblich. 3 114 (31,5 %) der Patienten hatten eine klinisch manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung. Der durchschnittliche HbA_1c-Wert zu Studienbeginn betrug 7,2 %. Der Trulicity-Be­handlungsarm schloss Patienten ≥ 65 Jahre (N = 2 619) und ≥ 75 Jahre (N = 484) und Patienten mit leicht (N = 2 345), mittelschwer (N = 1 031) oder schwer (N = 50) eingeschränkter Nierenfunktion ein.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignisses (ma­jor adverse cardiovascular event = MACE): Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Trulicity war ge­genüber Placebo in der MACE-Prävention überlegen (Abbildung 1). Jede MACE-Einzelkomponente trug zu dieser überlegenen MACE-Reduktion bei, dies ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner der folgenden MACE-Komponenten: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall, in der kardiovaskulären Du­la­glu­tid Langzeit-Outcome-Studie.

Abbildung 2. Forest-Plot der Analysen des kombinierten Endpunktes (MACE), seinen Einzelkomponenten, Todesfälle jeglicher Ursachen und Subgruppenanalysen: Konsistenter MACE-Effekt (primärer Endpunkt) über alle Subgruppen.

Im Vergleich zu Placebo führte Trulicity in Ergänzung zu ei­ner Standardtherapie zu ei­ner signifikanten und anhaltenden HbA_1c-Reduktion von Therapiebeginn bis zu Monat 60, (- 0,29 % vs 0,22 %, geschätzter Be­handlungsunterschied - 0,51 % [- 0,57; - 0,45]; p < 0,001). Im Vergleich zu Placebo benötigten signifikant weni­ger Trulicity-Patienten eine zusätzliche glykämische Intervention (Trulicity: 2 086 [42,2 %]; Placebo 2 825 [57,0 %]; p < 0,001).

Kombinationstherapie von Du­la­glu­tid 4,5 mg, 3 mg, und 1,5 mg mit Met­for­min
Sicherheit und Wirk­samkeit der Kombination von Du­la­glu­tid 3 mg und 4,5 mg einmal wöchentlich mit Met­for­min im Vergleich zur Kombination von Du­la­glu­tid 1,5 mg einmal wöchentlich mit Met­for­min wurden in ei­ner Studie über 52 Wochen untersucht. Trulicity 3 mg und 4,5 mg waren bezüglich der Reduktion von HbA_1c und Körpergewicht ge­genüber Trulicity 1,5 mg in Woche 36 überlegen. Ein prozentual größerer An­teil der Patienten erreichte die HbA_1c-Ziele von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % nach 36 Wochen mit Trulicity 3 mg und Trulicity 4,5 mg. Eine Körpergewichtsreduktion von ≥ 5 % verglichen zum Ausgangswert erreichten 31 %, 40 % und 49 % der Patienten bei Trulicity 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg. Diese Effekte wurden über 52 Wochen aufrecht erhalten.

Tabelle 11. Ergebnisse ei­ner aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von drei Dosierungen von Du­la­glu­tid

Ergebnisse zielen auf den Effekt unter der Be­handlung ab (die Analyse basiert auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder longitudinale logistische Regression)

Abbildung 3. Mittlere Veränderung des HbA_1c (%) und des Körpergewichts (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52

Die Raten von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrugen 0,07, 0,05 bzw. 0,07 Episoden/Patient/Jahr. Jeweils ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie in Zusammenhang mit Du­la­glu­tid 1,5 mg und 4,5 mg und kein Patient in Zusammenhang mit Du­la­glu­tid 3 mg.

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In ei­ner 52-wöchigen Studie wurden 1,5 mg und 0,75 mg Trulicity mit titriertem In­su­lin glar­gin zusätzlich zu prandialem In­su­lin lis­pro verglichen, um den Effekt auf die glykämische Kontrolle und Sicherheit von Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung (eGFR [anhand CKD-EPI] < 60 und ≥ 15 ml/min/1,73 m²) festzustellen. Zur Ran­do­mi­sie­rung wurde die vorangegangene In­su­lintherapie beendet. Zu Studienbeginn betrug die durchschnittliche eGFR 38 ml/min/1,73 m², 30 % der Patienten hatten eine eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Zum Zeitpunkt 26 Wochen waren sowohl Trulicity 1,5 mg, als auch Trulicity 0,75 mg, in Hinblick auf die Reduktion des HbA_1c-Wertes ge­genüber In­su­lin glar­gin nicht unterlegen. Dieser Effekt blieb zur Woche 52 erhalten. Ein vergleichbarer An­teil an Patienten erreichte HbA_1c-Zielwerte von < 8,0 % zur Woche 26 und 52 mit beiden Du­la­glu­tid-Dosierungen, sowie mit In­su­lin glar­gin.

Tabelle 12. Ergebnisse ei­ner 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Du­la­glu­tid-Dosierungen im Vergleich zu In­su­lin glar­gin (bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer Nierenerkrankung)

Die Rate an dokumentierten Hypoglykämien mit Du­la­glu­tid 1,5 mg, Du­la­glu­tid 0,75 mg und In­su­lin glar­gin war 4,44, 4,34 beziehungsweise 9,62 Episoden/Patient/Jahr. Kein Patient berichtete über Fälle von schwerer Hypoglykämie mit Du­la­glu­tid 1,5 mg, sechs Patienten mit Du­la­glu­tid 0,75 mg und siebzehn Patienten mit In­su­lin glar­gin. Das Sicherheitsprofil von Du­la­glu­tid bei Patienten mit ei­ner Nierenfunktionsstörung war vergleichbar zu dem, das in anderen Studien mit Du­la­glu­tid be­ob­ach­tet wurde.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Du­la­glu­tid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren wurden mit Placebo verglichen, das allein zu ei­ner Diät und körperlicher Betätigung mit oder ohne Met­for­min und/oder Ba­sal­in­su­lin gegeben wurde. Die dop­pel­blinde, Placebo-kontrollierte Phase dauerte 26 Wochen, danach begannen die Placebo-Patienten eine 26-wöchige unverblindete Be­handlung mit Du­la­glu­tid 0,75 mg einmal wöchentlich und die Patienten, die Du­la­glu­tid erhielten, setzten die unverblindete Be­handlung mit Du­la­glu­tid in ihrer zugewiesenen Do­sis fort. Nach 26 Wochen war Du­la­glu­tid der Placebo-Be­handlung bei der Senkung des HbA_1c überlegen.

Tabelle 13. Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren mit Typ 2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Diät und Bewegung (mit oder ohne Met­for­min und/oder Ba­sal­in­su­lin)

Resorption

Nach subkutaner Gabe wurde die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von Du­la­glu­tid im Plasma bei Patienten mit Typ 2-Diabetes nach 48 Stunden erzielt. Die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion C_max und die Gesamtexposition (AUC) betrugen nach mehr­facher subkutaner Gabe von 1,5 mg Du­la­glu­tid an Typ 2-Diabetiker et­wa 114 ng/ml bzw. 14 000 ng • h/ml. Steady State Plasmakon­zentrationen wurden bei einmal wöchentlicher Gabe von 1,5 mg Du­la­glu­tid nach 2 bis 4 Wochen erreicht. Bei subkutaner Gabe ei­ner Einzeldosis Du­la­glu­tid (1,5 mg) in Abdomen, Oberschenkel oder den Oberarm wird je­weils eine ähnliche Exposition erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Du­la­glu­tid nach ei­ner subkutanen Einzeldosis von 1,5 mg und 0,75 mg betrug 47 % bzw. 65 %. Es wird angenommen, dass die absoluten Bioverfügbarkeiten ei­ner 3 mg bzw. ei­ner 4,5 mg Do­sis ähnlich der ei­ner 1,5 mg Do­sis ist, allerdings gibt es hier keine spezifischen Studien. Über den Do­sisbereich von 0,75 mg bis 4,5 mg ist der Anstieg der Du­la­glu­tid-Kon­zen­tra­tion annähernd proportional.

Verteilung

Das für die untersuchte Population ermittelte mittlere zen­tra­le Verteilungsvolumen betrug 3,09 l, das mittlere periphere Verteilungsvolumen 5,98 l.

Biotransformation

Man nimmt an, dass Du­la­glu­tid auf den herkömmlichen Pro­te­inabbauwegen in seine einzelnen Ami­no­säu­ren zerlegt wird.

Elimination

Die für die untersuchte Population ermittelte mittlere Du­la­glu­tid-Clearance betrug 0,142 l/h, die mittlere Eliminationshalbwertszeit 5 Tage.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Du­la­glu­tid.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Du­la­glu­tid.

Körpergewicht oder Body Mass Index
Pharmakokinetische Analysen zeigen ein statistisch signifikant inverses Verhältnis zwischen Körpergewicht oder Body Mass Index (BMI) und der Du­la­glu­tid-Bioverfügbarkeit, obwohl es keinen klinisch relevanten Einfluss des Gewichts oder des BMI auf die glykämische Kontrolle gab.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Du­la­glu­tid wurde in ei­ner Studie zur klinischen Pharmakologie untersucht und war bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 30 ml/min), einschließlich ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz mit Dialyse-Pflicht, grundsätzlich ähnlich. Außerdem war in ei­ner 52-wöchigen klinischen Studie mit Patienten mit Typ 2-Diabetes und mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR [anhand CKD-EPI] < 60 und ≥ 15 ml/min/1,73 m²) das pharmakokinetische Profil von Trulicity 0,75 mg und 1,5 mg, je­weils einmal wöchentlich, vergleichbar zu dem in früheren klinischen Studien. In dieser klinischen Studie waren keine Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz eingeschlossen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Du­la­glu­tid wurde in ei­ner Studie zur klinischen Pharmakologie untersucht. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Abnahme der Du­la­glu­tid-Exposition von bis zu 30 % - 33 % für die mittlere C_max bzw. die AUC. Im Allgemeinen stieg die t_max von Du­la­glu­tid mit Zunahme der Le­berfunktionseinschränkung an. Allerdings war kein Trend bzgl. der Abhängigkeit der Du­la­glu­tid-Exposition vom Grad der Le­berfunktionseinschränkung zu erkennen. Die Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant eingestuft.

Kinder und Jugendliche
Für Du­la­glu­tid 0,75 mg und 1,5 mg wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse anhand von Daten von 128 pä­di­atrischen Patienten (10 bis < 18 Jahre) mit Typ 2-Diabetes durchgeführt. Die AUC bei pä­di­atrischen Patienten war et­wa 37 % nied­ri­ger als bei erwachsenen Patienten. Dieser Unterschied wurde jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Während ei­ner 6-monatigen Karzinogenitätsstudie in transgenen Mäusen kam es zu kei­ner Tumorgenese. In ei­ner zweijährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten verursachte Du­la­glu­tid einen statistisch signifikanten, dosis­ab­hängigen Anstieg der Inzidenz von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und / oder Karzinome), dabei lag die Exposition um ≥ 3 mal höher als beim Men­schen nach 4,5 mg wöchentlicher Gabe. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Während der Fertilitätsstudien wurde eine Reduktion der Zahlen von Corpora Lutea und ein verlängerter weiblicher Zyklus bei solchen Dosierungen be­ob­ach­tet, die mit ei­ner verminderten Nahrungsaufnahme und ei­ner verminderten Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren assoziiert waren. Allerdings wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität, Empfängnis und em­bryonale Entwicklung be­ob­ach­tet.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Ka­nin­chen Auswirkungen auf das Skelett und eine Reduktion des fe­talen Wachstums be­ob­ach­tet, allerdings wurden keine Fehlbildungen be­ob­ach­tet; die Du­la­glu­tid-Exposition lag dabei 5- bis 18‑fach über der empfohlenen klinischen Exposition. Eine Du­la­glu­tid-Be­handlung von Ratten während der Tragzeit und Stillzeit verursachte Gedächtnisdefizite bei weib­li­chen Rattenjungen, die Du­la­glu­tid-Exposition lag dabei 7‑fach über der empfohlenen klinischen Exposition. Du­la­glu­tid verursachte keine Abnahme der Gedächtnisleistung bei jungen männlichen und weib­li­chen Ratten beim 38‑fachen der höchsten hu­mantherapeutischen Exposition.

Na­tri­um­ci­trat
Ci­tro­nen­säu­re
Man­ni­tol
Poly­sor­bat 80
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch

Trulicity kann ungekühlt bis zu 14 Tagen bei ei­ner Temperatur nicht über 30 °C gelagert werden.

Glasspritze (Typ I), die in einen Einweg‑Pen fest eingebaut ist.
Jeder Fertigpen enthält 0,5 ml Lö­sung.
Pa­ckun­gen von 2 und 4 Fertigpens und Bündelpackungen von 12 (3 Pa­ckun­gen zu 4) Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

Bedienungsanleitung

Der Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Der Bedienungsanleitung für den Fertigpen, die in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten ist, muss sorgfältig befolgt werden.
Trulicity darf nicht verwendet werden, wenn Partikel sichtbar sind oder die Lö­sung trüb und/oder verfärbt ist.
Trulicity, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.