ABASAGLAR^® 100 Einheiten / ml Injektionslösung in einer Patrone / in einem Fertigpen

Zur Be­handlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter.

Dosierung

ABASAGLAR enthält In­su­lin glar­gin, ein In­su­linanalogon mit ei­ner lang anhaltenden Wirkdauer.

ABASAGLAR sollte einmal täglich zu ei­ner beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur glei­chen Zeit, verabreicht werden.

Dosierung und Zeitpunkt der Ver­ab­rei­chung sollten individuell festgelegt werden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann ABASAGLAR auch zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden.

Die Wirkstärke dieses Arzneimit­tels ist in Ein­hei­ten angegeben. Diese Ein­hei­ten beziehen sich ausschließlich auf In­su­lin glar­gin und sind nicht identisch mit I.E. oder den Ein­hei­ten anderer In­su­linanaloga (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion zu ei­ner Abnahme des In­su­linbedarfs führen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der In­su­linbedarf aufgrund des verminderten In­su­linstoffwechsels verringert sein.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kann der In­su­linbedarf aufgrund der verringerten Glukoneogenese-Kapazität und des verminderten In­su­linabbaus herabgesetzt sein.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­su­lin glar­gin wurde bei Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosierungsschema (Dosierung und Einnahmezeitpunkte) sollte individuell angepasst werden.

Kinder unter 2 Jahren
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­su­lin glar­gin wurden nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Umstellung von anderen In­su­linen auf ABASAGLAR^®

Wird von ei­nem Be­handlungsschema mit ei­nem intermediär- oder lang wirksamen In­su­lin auf ein Schema mit ABASAGLAR umgestellt, kann eine Änderung der Do­sis des Ba­sal­in­su­lins erforderlich werden sowie eine Anpassung der antidiabetischen Begleitmedikation (die Dosierung und Ap­pli­kationszeitpunkte von zusätzlich verabreichten Normalinsulinen oder rasch wirksamen In­su­linanaloga bzw. die Dosierung oraler Antidiabetika).

Umstellung von ei­nem zweimal täglich gegebenem NPH In­su­lin auf ABASAGLAR^®

Um das Risiko nächtlicher und frühmor­gend­licher Hypo­gly­kä­mien zu verringern, sollten Patienten, die ihre Ba­sal­in­su­linbehandlung von zweimal täglich verabreichtem NPH-In­su­lin auf einmal täglich verabreichtes ABASAGLAR umstellen, ihre tägliche Do­sis Ba­sal­in­su­lin während der ersten Be­handlungswochen um 20 − 30 % reduzieren.

Umstellung von In­su­lin glar­gin 300 Ein­hei­ten/ml auf ABASAGLAR^®

ABASAGLAR und Toujeo (In­su­lin glar­gin 300 Ein­hei­ten/ml) sind nicht bioäquivalent und nicht direkt austauschbar. Patienten, die ihre Ba­sal­in­su­lin Therapie von ei­ner einmal täglichen Gabe ei­nes In­su­lin glar­gin 300 Ein­hei­ten/ml auf eine einmal tägliche Gabe ABASAGLAR umstellen, sollten die Do­sis um ungefähr 20 % reduzieren, um das Risiko von Hyopglykämien zu verringern.

In den ersten Wochen sollte diese Reduzierung, zumindest zum Teil, durch hö­he­re Dosen des Mahlzeiteninsulins aus­ge­glichen werden, danach sollte das Be­handlungsschema individuell angepasst werden.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird eine engmaschige Stoffwechselüberwachung empfohlen. Bei ei­ner verbesserten Stoffwechsellage und der da­raus resultierenden Zunahme der In­su­lin­emp­find­lich­keit kann eine wei­te­re Dosis­an­pas­sung erforderlich werden. Eine Dosis­an­pas­sung kann auch dann notwendig werden, wenn sich zum Beispiel das Gewicht oder die Lebensweise des Patienten ändert, wenn eine Änderung der Tageszeit, zu der das In­su­lin verabreicht wird, vorgenommen wird oder wenn sich andere Umstände ergeben, die eine verstärkte Neigung zu Hypo­gly­kä­mien oder Hyper­gly­kä­mien bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die aufgrund von Antikörperbildung ge­gen Hu­man­in­su­lin hohe In­su­lindosen benötigen, kön­nen mit ABASAGLAR zu ei­ner besseren In­su­linwirkung kommen.

Art der Anwendung

ABASAGLAR wird subkutan verabreicht.

ABASAGLAR darf nicht in­tra­ve­nös verabreicht werden. Die verlängerte Wirkdauer von In­su­lin glar­gin hängt von dessen In­jektion in subkutanes Ge­we­be ab. Die in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung der nor­mal­erweise subkutan applizierten Do­sis könnte zu ei­ner schweren Hypo­gly­kä­mie führen.

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede der In­su­lin- oder Glu­ko­sespiegel im Serum nach In­jektion von In­su­lin glar­gin in das Unterhautfettgewebe der Bauchwand, des Oberschenkels oder des Deltamuskels.

Innerhalb desselben Bereichs sind die In­jektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko ei­ner Lipodystrophie und ei­ner kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

ABASAGLAR darf nicht mit ei­nem anderen In­su­lin gemischt oder ver­dünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann sein Zeit-Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Für wei­te­re Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Vor der Anwendung von ABASAGLAR In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen muss die Bedienungsanleitung in der Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig gelesen werden (siehe Abschnitt 6.6).

KwikPen^®

Der KwikPen ist in zwei Ausführungen zugelassen. Eine Ausführung kann 1 – 60 Ein­hei­ten in Schritten zu je 1 Einheit und die andere Ausführung 1 – 80 Ein­hei­ten in Schritten zu je 1 Einheit während ei­ner einzelnen In­jektion abgeben. Die benötigte Do­sis wird in Ein­hei­ten eingestellt. Die Anzahl der Ein­hei­ten wird im Dosierfenster des Pens angezeigt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Diabetische Ke­to­azi­do­se

ABASAGLAR ist nicht das In­su­lin der Wahl für die Be­handlung der diabetischen Ke­to­azi­do­se. In diesen Fällen wird stattdessen die intravenöse Gabe ei­nes Normalinsulins empfohlen.

In­su­linbedarf und Dosis­an­pas­sun­gen

Bei ungenügender Blutzuckereinstellung oder Neigung zu Hyperglykämien oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des verschriebenen Therapieschemas durch den Patienten, die In­jektionsstellen und die korrekte In­jektionstechnik sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosis­an­pas­sung in Erwägung gezogen wird.

Die Umstellung ei­nes Patienten auf einen anderen In­su­lintyp oder eine andere In­su­linmarke muss unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Jede Änderung hinsichtlich Stärke, In­su­linmarke (Hersteller), In­su­lintyp (Normal, NPH, zinkverzögert, lang wirksam usw.), Ursprung (tierisches In­su­lin, Hu­man­in­su­lin oder In­su­linanalogon) und/oder Herstellungsmethode kann eine Änderung der Dosierung erforderlich machen.

Hypoglykämie

Der Zeitpunkt des Auftretens ei­ner Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten In­su­line ab und kann sich daher bei Umstellung des Be­handlungsschemas ändern. Aufgrund der länger anhaltenden Ba­sal­in­su­lin‑Versorgung mit In­su­lin glar­gin können weni­ger Hypoglykämien in der Nacht auftreten, aber eventuell mehr Hypoglykämien am frühen Morgen.

Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Überwachung des Blutzuckers ist bei Patienten empfehlenswert, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung sein können, wie z. B. bei Patienten mit signifikanten Stenosen der Ko­ro­nar­ar­te­rien oder der hirnversorgenden Blutgefäße (Risiko kardialer oder ze­re­bra­ler Kom­plikationen bei Hypoglykämie) sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist (Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge ei­ner Hypoglykämie).

Den Patienten sollte bewusst gemacht werden, dass es Umstände gibt, bei denen die Warnsymptome ei­ner Hypoglykämie vermindert sein können. Bei bestimmten Risikogruppen können die Warnsymptome ei­ner Hypoglykämie verändert oder abgeschwächt sein oder ganz fehlen. Dazu zählen Patienten,

Solche Situationen können zu ei­ner schweren Hypoglykämie führen (und möglicherweise zum Be­wusst­seinsverlust), bevor der Patient die hypoglykämische Stoffwechselentgleisung überhaupt bemerkt.

Die verlängerte Wirkung von subkutan verabreichtem In­su­lin glar­gin kann die Erholung von ei­ner Hypoglykämie verzögern.

Wenn normale oder ernied­rigte Werte für glykosyliertes Hämoglobin vorliegen, muss auch die Möglichkeit wiederholter unerkannter (insbesondere nächtlicher) Hypoglykämien in Betracht gezogen werden.

Das Einhalten des Dosierschemas und der Ernährungsempfehlungen, die korrekte In­su­linverabreichung und das Erkennen von Symptomen ei­ner Hypoglykämie durch den Patienten sind von zen­tra­ler Bedeutung, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken. Faktoren, die zu ei­ner Verstärkung der Hypoglykämieneigung führen, müssen besonders beachtet werden und können eine Dosis­an­pas­sung erfordern. Dazu zählen:

In­jektionstechnik

Patienten müssen angewiesen werden, die In­jektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko ei­ner Lipodystrophie und ei­ner kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es be­steht das po­ten­zielle Risiko ei­ner verzögerten In­su­linresorption und ei­ner schlechteren Blutzuckerkontrolle nach In­su­lininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei ei­nem plötzlichen Wechsel der In­jektionsstelle zu ei­nem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach ei­nem Wechsel des In­jektionsbereichs wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Interkurrente Er­krankungen

Interkurrente Er­krankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind Ketonbestimmungen im Urin angezeigt, und oft ist eine Anpassung der In­su­lindosis erforderlich. Der In­su­linbedarf ist häufig erhöht. Patienten mit ei­nem Typ-1-Diabetes müssen regelmäßig zumindest kleine Men­gen Koh­len­hy­drate zu sich nehmen, auch wenn sie nicht oder nur wenig essen können, erbrechen o. Ä., und sie dürfen das In­su­lin nie ganz weglassen.

In­su­lin-Antikörper

Die Ver­ab­rei­chung von In­su­lin kann im Körper die Bildung von In­su­lin-Antikörpern auslösen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher In­su­lin-Antikörper die Anpassung der In­su­lindosis erforderlich machen, um eine Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien auszuglei­chen (siehe Abschnitt 5.1).

Für ABASAGLAR^®-Patronen geeignete Pens

Die Patronen dürfen nur mit ei­nem wiederverwendbaren Lilly In­su­lin Pen und kei­nem anderen wiederverwendbaren Pen an­ge­wendet werden, da die Dosiergenauigkeit mit anderen Pens nicht ermit­telt wurde.

Anwendungsfehler

Es wurde von Anwendungsfehlern berichtet, bei denen anstelle von In­su­lin glar­gin versehentlich andere In­su­line, insbesondere kurz wirksame In­su­line, verabreicht wurden. Die Be­zeichnung des In­su­lins muss stets vor jeder In­jektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen ABASAGLAR und anderen In­su­linen zu vermeiden.

Kombination von ABASAGLAR^® mit Pio­gli­ta­zon

Bei der Anwendung von Pio­gli­ta­zon in Kombination mit In­su­lin wurden Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren für die Entwicklung ei­ner Herzinsuffizienz. Dies muss berücksichtigt werden, wenn eine Be­handlung mit Pio­gli­ta­zon zusammen mit ABASAGLAR erwogen wird. Patienten, die mit dieser Kombination behandelt werden, müssen bezüglich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen be­ob­ach­tet werden. Im Falle ei­ner Verschlechterung der kardialen Symptomatik muss Pio­gli­ta­zon abgesetzt werden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Eine Reihe von Sub­stan­zen beeinflusst den Glu­ko­sestoffwechsel und kann eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin glar­gin erforderlich machen.

Zu den Sub­stan­zen, die eine Verstärkung der Blutzuckersenkung und eine Erhöhung der Anfälligkeit für Hypo­gly­kä­mien verursachen kön­nen, gehören z. B. orale Antidiabetika, Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hem­mer, Disopyramid, Fibrate, Fluo­xe­tin, Mo­no­amin­oxi­da­se-(MAO-)Hem­mer, Pen­to­xi­fyl­lin, Propoxyphen, Salicylate, Somatos­tatin‑Ana­lo­ga und Sulfonamid-Antibiotika.

Zu den Sub­stan­zen, die den blutzuckersenkenden Effekt abschwächen kön­nen, gehören z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Danazol, Di­azo­xid, Diuretika, Glukagon, Iso­ni­azid, Östrogene, Progestagene, Phenothiazin-Abkömmlinge, So­ma­tro­pin, Sympathomimetika (z. B. Epi­ne­phrin [Adre­na­lin], Sal­bu­ta­mol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, atypische Antipsy­chotika (z. B. Clo­za­pin und Olan­za­pin) und Pro­te­aseinhibitoren.

Betablocker, Clo­ni­din, Li­thi­umsalze oder Al­ko­hol kön­nen sowohl zu ei­ner Verstärkung als auch zu ei­ner Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von In­su­lin führen. Pentamidin kann eine Hypo­gly­kä­mie verursachen, ge­le­gentlich mit nachfol­gen­der Hyper­gly­kä­mie.

Zusätzlich kön­nen unter der Wirkung von Sympatholytika wie Betablocker, Clo­ni­din, Guanethidin und Re­ser­pin die Symptome der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Schwangerschaft

Für In­su­lin glar­gin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere aus kontrollierten klinischen Studien vor. Weitreichende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deuten weder auf substanzspezifische schädliche Auswirkungen von In­su­lin glar­gin auf die Schwangerschaft noch auf ein substanzspezifisches Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von In­su­lin glar­gin hin.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.

ABASAGLAR kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Für Patientinnen mit vorbe­ste­hen­der Diabeteserkrankung oder ei­nem Schwangerschaftsdiabetes ist eine gute Stoff­wech­sel­ein­stellung während der gesamten Schwangerschaft unbedingt erforderlich, um unerwünschte Er­eignisse im Zusammenhang mit Hyper­gly­kä­mie zu vermeiden. Der In­su­linbedarf kann während des ersten Trimenons abfallen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimenons an. Unmit­telbar nach der Entbindung fällt der In­su­linbedarf rasch ab (erhöhtes Hypo­gly­kä­mierisiko). Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist daher besonders wichtig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob In­su­lin glar­gin in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass oral aufgenommenes In­su­lin glar­gin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil In­su­lin glar­gin als Peptid im menschlichen Magen-Darm-Trakt zu Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Bei stillenden Frauen kann eine Anpassung der In­su­lindosis und der Ernährung notwendig sein.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Die Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund ei­ner Hypo­gly­kä­mie oder Hyper­gly­kä­mie oder z. B. aufgrund von Seh­stö­run­gen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fä­higkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten ist zu raten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypo­gly­kä­mien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypo­gly­kä­mie-Warnsymptomen oder häufigen Hypo­gly­kä­mie-Episoden. In diesen Fällen ist zu überlegen, ob das Führen ei­nes Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Eine Hypoglykämie (sehr häufig), im Allgemeinen die häufigste Nebenwirkung der In­su­lintherapie, kann auftreten, wenn die In­su­lindosis den Bedarf überschreitet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die aus klinischen Studien bekannt gewordenen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen gemäß den bevorzugten Begriffen nach MedDRA aufgelistet, gruppiert nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit ihres Auftretens (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000 und nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen Schäden führen. Anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich sein. Bei vielen Patienten gehen die Zeichen der adrenergen Gegenregulation denen der Neuroglukopenie voraus. Im Allgemeinen sind diese Gegenregulation und ihre Symptome umso ausgeprägter, je stärker und schneller der Blutzuckerspiegel fällt.

Er­krankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen vom Soforttyp auf In­su­lin sind selten. Solche Reaktionen auf In­su­lin (einschließlich In­su­lin glar­gin) oder einen der Hilfsstoffe können z. B. mit ge­ne­ra­li­sier­ten Hautreaktionen, Angioödem, Bron­cho­spas­mus, Blutdruckabfall und Schock einhergehen und lebensbedrohlich sein.

Augenerkrankungen

Eine deutliche Veränderung der Blutzuckereinstellung kann vorübergehende Sehstörungen verursachen, die durch eine vorübergehende Veränderung des Quellungszustandes und damit der Brechkraft der Augenlinse bedingt sind.

Eine über einen längeren Zeitraum verbesserte Blutzuckereinstellung mindert das Risiko des Fortschreitens ei­ner diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der In­su­lintherapie mit abrupter Verbesserung des Blutzuckerspiegels kann jedoch zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung ei­ner diabetischen Retinopathie führen. Bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist, können schwere Hypoglykämie-Episoden zu vorübergehender Erblindung führen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es kann an der In­jektionsstelle zu ei­ner Lipodystrophie und ei­ner kutanen Amyloidose kommen, die die In­su­linresorption im betroffenen Bereich verzögert. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle im gegebenen In­jektionsbereich kann helfen, diese Reaktionen abzuschwächen oder zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

Reaktionen an der Einstichstelle können sich in Form von Rötung, Schmerz, Juckreiz, Quaddeln, Schwellung oder Entzündung äußern. Die meisten leichteren Reaktionen auf In­su­lin an der In­jektionsstelle bilden sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen zurück.

In seltenen Fällen kann In­su­lin eine Na­tri­umretention und Ödeme verursachen, insbesondere wenn eine zuvor schlechte Stoff­wech­sel­ein­stellung durch Intensivierung der In­su­lintherapie verbessert wird.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (≤ 18 Jahre) ähnlich dem bei Erwachsenen. Die nach Markteinführung eingegangenen Berichte über unerwünschte Er­eignisse betrafen bei Kindern und Jugendlichen (≤ 18 Jahre) relativ häufiger Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerz und lokale Reaktion an der Einstichstelle) und Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria) als bei Erwachsenen. Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine Daten zur Sicherheit aus klinischen Prüfungen vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Symptomatik

Eine Überdosierung von In­su­lin kann zu ei­ner schweren, unter Umständen lang anhaltenden und le­bens­be­droh­li­ch­en Hypo­gly­kä­mie führen.

Maßnahmen

Leichte hypoglykämische Episoden kön­nen in der Regel durch die orale Zufuhr von Koh­len­hy­draten aus­ge­glichen werden. Es kann aber auch eine Anpassung der In­su­lindosis, der Ess- oder Sportgewohnheiten erforderlich werden.

Schwerere Hypo­gly­kä­mien mit diabetischem Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällen kön­nen mit intramuskulären/subkutanen Glukagongaben oder in­tra­ve­nösen Gaben von kon­zen­trier­ter Glu­ko­selösung behandelt werden. Wiederholte Koh­len­hy­drataufnahme und eine Überwachung kön­nen erforderlich sein, da die Hypo­gly­kä­mie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, In­su­line und Ana­lo­ga zur In­jektion, lang wirkend.
ATC-Code: A10AE04.

ABASAGLAR ist ein biologisch / bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

In­su­lin glar­gin ist ein Hu­man­in­su­linanalogon mit ei­ner geringen Löslichkeit im neu­tra­len pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der ABASAGLAR-In­jektionslösung (pH 4) ist es vollständig löslich. Nach der In­jektion in das Subkutangewebe wird die saure Lösung neu­tralisiert, was zur Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen kontinuierlich geringe Men­gen von In­su­lin glar­gin freigesetzt werden. Dies hat ein gleichmäßiges, berechenbares Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profil ohne Spitzen und eine lang anhaltende Wirkdauer zur Folge.

In­su­lin glar­gin wird in die zwei aktiven Metaboliten M1 und M2 (siehe Abschnitt 5.2) verstoffwechselt.

In­su­linrezeptorbindung

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass In­su­lin glar­gin und seine Metaboliten M1 und M2 eine ähnliche Affinität zum Hu­man­in­su­linrezeptor haben wie Hu­man­in­su­lin.

IGF-1-Rezeptorbindung: Die Affinität von In­su­lin glar­gin zum Human-IGF-1-Rezeptor ist et­wa 5- bis 8‑fach größer als die von Hu­man­in­su­lin (aber et­wa 70- bis 80‑fach geringer als die von IGF-1), wohinge­gen M1 und M2 mit et­was geringerer Affinität an den IGF-1-Rezeptor binden als Hu­man­in­su­lin.

Die bei Typ-1-Diabetikern gefundene therapeutische In­su­linkon­zentration (In­su­lin glar­gin und seine Metaboliten) war deutlich geringer als die Men­ge, die für eine halbmaximale Besetzung des IGF-1-Rezeptors und die nachfolgend durch den Rezeptor initiierte Aktivierung des mitogen-proliferativen Signalwegs erforderlich wäre. Phy­sio­logische Kon­zen­tra­tio­nen an endogenem IGF-1 können den mitogen‑proliferativen Signalweg aktivieren. Dage­gen sind die unter der In­su­lintherapie, einschließlich unter der Therapie mit ABASAGLAR, gefundenen therapeutischen In­su­linkon­zentrationen deutlich geringer als die pharmakologischen Kon­zen­tra­tio­nen, die für eine Aktivierung des IGF-1-Signalwegs erforderlich sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die primäre Wirkung von In­su­lin, einschließlich In­su­lin glar­gin, ist die Regulation des Glu­ko­sestoffwechsels. In­su­lin und seine Ana­lo­ga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glu­ko­seaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Le­ber. In­su­lin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Pro­te­insynthese.

In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes In­su­lin glar­gin und Hu­man­in­su­lin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreicht werden. Wie bei allen In­su­linen kann der zeitliche Wirkverlauf von In­su­lin glar­gin durch körperliche Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.

In euglykämischen Clamp-Studien mit Probanden oder Typ-1-Diabetikern trat die Wirkung von subkutan verabreichtem In­su­lin glar­gin langsamer ein als bei hu­manem NPH-In­su­lin. Das Wirkprofil von In­su­lin glar­gin verlief gleichmäßig, ohne Spitzen, und seine Wirkdauer war lang anhaltend.

Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse ei­ner Untersuchung bei Patienten.

Abbildung 1: Wirkprofil bei Typ-1-Diabetikern

Die längere Wirkdauer von subkutanem In­su­lin glar­gin hängt direkt mit dessen verzögerter Resorption zusammen und spricht für eine einmal tägliche Ver­ab­rei­chung. Der Zeit-Wirkungs-Verlauf bei In­su­lin und In­su­linanaloga wie In­su­lin glar­gin kann inter- und intraindividuell erheblich verschieden sein.

In ei­ner klinischen Studie waren nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung von In­su­lin glar­gin und Hu­man­in­su­lin die Symptome ei­ner Hypoglykämie bzw. die adrenerge Gegenreaktion sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ähnlich.

Klinische Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit

In klinischen Studien wurden Antikörper be­ob­ach­tet, die mit Hu­man­in­su­lin und In­su­lin glar­gin kreuzre­agieren. Dabei war die Häufigkeit in den beiden Be­handlungsarmen (NPH-In­su­lin und In­su­lin glar­gin) gleich.

Der Einfluss von In­su­lin glar­gin (einmal täglich) auf eine diabetische Retinopathie wurde in ei­ner offenen, fünfjährigen NPH-kontrollierten Studie (NPH zweimal täglich) an 1 024 Typ-2-Diabetikern untersucht, bei denen eine Verschlechterung ihrer Retinopathie um 3 oder mehr Stufen auf der Skala der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) mithilfe der Fundusfotografie bestimmt wurde. Es gab statistisch keinen Unterschied zwischen In­su­lin glar­gin und NPH-In­su­lin in Bezug auf eine Progression diabetischer Retinopathie.

Die ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie mit ei­nem 2 x 2-fak­toriellen Design bei 12 537 Patienten mit ei­nem hohen kardiovaskulären Risiko und gestörter Nüchternglukose (impaired fasting glucose, IFG) oder verminderter Glu­ko­setoleranz (impaired glucose tolerance, IGT) (12 % der Patienten) oder ei­nem Typ-2-Diabetes mellitus, der mit ≤ 1 oralen Antidiabetikum behandelt wurde (88 % der Patienten). Die Studienteilnehmer wurden (1:1) randomisiert der Be­handlung mit In­su­lin glar­gin (n = 6 264) oder Standardtherapie (n = 6 273) zugeteilt, wobei In­su­lin glar­gin auf einen Nüchternblutzuckerspiegel (fasting plasma glucose, FPG) von ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l) titriert wurde.

Erster koprimärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myo­kard­infarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Zweiter koprimärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes der ersten koprimären Er­eignisse oder bis zur Durchführung ei­nes Revaskularisierungsverfahrens (des Herzens, der Karotis oder peripher) oder ei­ner Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.

Die sekundären Endpunkte waren unter anderem Gesamtmortalität und ein kombinierter mikrovaskulärer Endpunkt.

Durch In­su­lin glar­gin war im Vergleich zur Standardtherapie das relative Risiko für eine Herz-Kreislauf-Er­krankung oder kardiovaskulären Tod nicht verändert. Es gab keine Unterschiede zwischen In­su­lin glar­gin und Standardtherapie bezüglich der beiden koprimären Endpunkte, der Einzelkomponenten dieser Endpunkte, der Gesamtmortalität oder bezüglich des kombinierten mikrovaskulären Endpunkts.

Die durchschnittliche In­su­lin-glar­gin-Do­sis betrug bei Studienende 0,42 E/kg. Bei Studienbeginn hatten die Teilnehmer einen medianen HbA1c-Wert von 6,4 %, die medianen HbA1c-Werte unter der Be­handlung lagen während des gesamten Beobachtungszeitraums zwischen 5,9 und 6,4 % in der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe und zwischen 6,2 und 6,6 % in der Standardtherapie-Grup­pe. Die Rate schwerer Hypoglykämien (betroffene Teilnehmer pro 100 Patientenjahre) betrug 1,05 in der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe und 0,30 in der Standardtherapie-Grup­pe, die Rate von bestätigten nicht schweren Hypoglykämien betrug 7,71 in der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe und 2,44 in der Standardtherapie-Grup­pe. Im Verlauf dieser 6-Jahres-Studie trat bei 42 % der In­su­lin-glar­gin-Patienten überhaupt keine Hypoglykämie auf.

In der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe kam es von Studienbeginn bis zum letzten Besuch unter der Studienmedikation zu ei­ner mittleren Zunahme des Körpergewichts von 1,4 kg und in der Standardtherapie-Grup­pe zu ei­ner mittleren Abnahme von 0,8 kg.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studie wurden pädiatrische Patienten (6 − 15 Jahre alt) mit Typ-1-Diabetes (n = 349) 28 Wochen lang nach ei­nem Basal-Bo­lus-In­su­lin-Regime mit nor­ma­lem Hu­man­in­su­lin vor jeder Mahlzeit behandelt. Zusätzlich wurde In­su­lin glar­gin einmal täglich vor dem Schlafengehen verabreicht oder NPH-Hu­man­in­su­lin ein- oder zweimal täglich. Beide Grup­pen verhielten sich ähnlich in Bezug auf glykosyliertes Hämoglobin und das Auftreten symptomatischer Hypoglykämien, jedoch wurden in der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe die Nüchtern-Plasmaglukosewerte bezogen auf den Ausgangswert stärker gesenkt als in der NPH-Grup­pe. In der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe traten weni­ger schwere Hypoglykämien auf. 143 der mit In­su­lin glar­gin behandelten Patienten dieser Studie führten die Be­handlung mit In­su­lin glar­gin in ei­ner nicht kontrollierten Fortsetzungsstudie mit ei­ner durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 2 Jahren weiter. Dabei wurden während dieser längeren Be­hand­lungs­dauer mit In­su­lin glar­gin keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise gefunden.

Es wurde auch eine Überkreuz-Studie mit 26 jugendlichen Typ-1-Diabetikern im Alter von 12 − 18 Jahren durchgeführt zum Vergleich von In­su­lin glar­gin und In­su­lin lis­pro mit NPH- und nor­ma­lem Hu­man­in­su­lin (jede Be­handlung wurde 16 Wochen lang durchgeführt, die Reihenfolge war zufällig). Wie in der weiter oben beschriebenen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurden in der In­su­lin-glar­gin-Grup­pe die Nüchtern-Plasmaglukosewerte bezogen auf den Ausgangswert stärker gesenkt als in der NPH-Grup­pe. Die Änderungen des HbA1c-Wertes bezogen auf den Ausgangswert waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich; die über Nacht ge­mes­senen Blutzuckerwerte waren jedoch in der In­su­lin-glar­gin/-lis­pro-Grup­pe signifikant höher als in der NPH-/Normalinsulin-Grup­pe, mit ei­nem durchschnittlichen Tiefstwert von 5,4 mM ge­gen 4,1 mM. Entsprechend betrug die Inzidenz nächtlicher Hypoglykämien 32 % in der In­su­lin-glar­gin/-lis­pro-Grup­pe ge­gen 52 % in der NPH-/Normalinsulin-Grup­pe.

Eine 24-wöchige Parallelgruppenstudie wurde bei 125 Kindern mit Typ-1-Diabetes mellitus im Alter von 2 bis 6 Jahren durchgeführt. Es wurde die einmal tägliche Gabe von In­su­lin glar­gin am Morgen mit der einmal oder zweimal täglichen Gabe von NPH-In­su­lin als Ba­sal­in­su­lin verglichen. Beide Grup­pen erhielten vor den Mahlzeiten ein Bo­lus-In­su­lin. Das primäre Ziel des Nachweises der Nichtunterlegenheit von In­su­lin glar­gin im Vergleich zu NPH-In­su­lin bzgl. aller Hypoglykämien wurde nicht erreicht. Es gab tendenziell mehr Hypoglykämieereignisse unter In­su­lin glar­gin [Verhältnis der Er­eignisraten In­su­lin glar­gin: NPH-In­su­lin (95 %CI) = 1,18 (0,97 – 1,44)]. Glykohämoglobin (HbA1c) und Blutzuckerschwankungen waren in beiden Grup­pen vergleichbar. Es traten in dieser Studie keine neuen Fragen zur Sicherheit auf.

Resorption

Nach subkutaner In­jektion von In­su­lin glar­gin wiesen die In­su­linkon­zentrationen im Serum bei Probanden und Diabetikern auf eine im Vergleich zu hu­manem NPH-In­su­lin langsamere und wesentlich länger anhaltende Resorption hin und zeigten einen gleichförmigen Wirkverlauf ohne Wirkgipfel. Die Kon­zen­tra­tio­nen stimmten demnach mit dem zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von In­su­lin glar­gin überein. Abbildung 1 zeigt die Wirkprofile von In­su­lin glar­gin und NPH-In­su­lin im zeitlichen Verlauf.

Bei einmal täglicher In­jektion von In­su­lin glar­gin werden 2−4 Tage nach der ersten Gabe Steady-State-Spiegel erreicht.

Biotransformation

Nach subkutaner In­jektion bei Diabetikern wird In­su­lin glar­gin rasch am Car­boxy-Ende der Beta-Kette abgebaut, wodurch die zwei aktiven Metaboliten M1 (21A-Gly-In­su­lin) und M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-In­su­lin) entstehen. Im Plasma zirkuliert als Hauptbestandteil der Metabolit M1. Der M1-Spiegel steigt mit der verabreichten In­su­lin glar­gin‑Do­sis.

Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zeigen, dass die Wirkung der subkutanen In­jektion von In­su­lin glar­gin in erster Linie auf der M1-Exposition beruht. In­su­lin glar­gin und der Metabolit M2 waren bei der überwältigenden Mehrheit der Personen nicht nachweisbar, und wenn sie nachweisbar waren, dann waren ihre Kon­zen­tra­tio­nen unabhängig von der verabreichten Do­sis von In­su­lin glar­gin.

Elimination

Bei in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung waren die Eliminationshalbwertszeiten von In­su­lin glar­gin und Hu­man­in­su­lin vergleichbar.

Besondere Patientengruppen

In klinischen Studien gaben Subgruppenanalysen nach Alter und Geschlecht keinen Hinweis auf einen Unterschied bezüglich Sicherheit und Wirk­samkeit zwischen mit In­su­lin glar­gin behandelten Patienten und der gesamten Studienpopulation.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit Typ-1-Diabetes mellitus wurde in ei­ner klinischen Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bei den mit In­su­lin glar­gin behandelten Kindern wurden Plasma-„Tal“-Spiegel von In­su­lin glar­gin und seinen Hauptmetaboliten M1 und M2 gemessen. Sie zeigten ähnliche Muster in der Plasmakon­zentration wie bei Erwachsenen und es gab keinen Hinweis auf eine Akkumulation von In­su­lin glar­gin oder seinen Metaboliten bei dauerhafter Ver­ab­rei­chung.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Zink­oxid
Me­ta­cre­sol
Gly­ce­rol
Salz­säu­re (zur Einstellung des pH-Werts)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur Einstellung des pH-Werts)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Das Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach der ersten Verwendung

Das Arzneimit­tel kann maximal 28 Tage lang bei ei­ner Temperatur bis zu 30 °C und vor direkter Hitzeeinwirkung und direktem Licht geschützt aufbewahrt werden. Den Pen nach Anbruch nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Die Pen-Kappe muss nach jeder In­jektion wieder auf den Pen gesetzt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor Anbruch

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

ABASAGLAR nicht in der Nähe des Gefrierfachs oder ei­nes Kühlelements lagern.

Die Patrone bzw. den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Patrone (farbloses Glas, Typ 1) mit ei­nem Kolben (Halobu­tylgummi) und ei­nem Scheibenstopfen (Laminat aus Poly­iso­pren und Halobu­tylgummi) mit ei­ner Alu­mi­ni­umkappe, enthält 3 ml Lö­sung.

ABASAGLAR^® In­jektionslösung in ei­ner Patrone

Pa­ckun­gen mit 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

ABASAGLAR^® KwikPen^®

Die Patrone ist fest verbunden mit ei­nem Fertigpen.

Es gibt Pa­ckun­gen mit 5 Fertigpens und Bündelpackungen mit 10 (2 Pa­ckun­gen mit je 5)  Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nadeln sind nicht in der Pa­ckung enthalten.

ABASAGLAR darf nicht mit ei­nem anderen In­su­lin oder Arzneimit­tel gemischt oder ver­dünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann sein Zeit-Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

ABASAGLAR^® In­jektionslösung in ei­ner Patrone

In­su­linpen

Die ABASAGLAR-Patronen sind nur in Verbindung mit ei­nem wiederverwendbarem Lilly In­su­lin Pen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Pen muss ent­sprechend den dem Pen beigefügten Empfehlungen - an­ge­wendet werden.

Die in der Bedienungsanleitung des Pens gegebenen Anweisungen zum Einlegen der Patrone, Befestigen der Nadel und Ve­rabreichen der In­su­lininjektion müssen gewissenhaft befolgt werden.

Wenn der In­su­linpen beschädigt ist oder (aufgrund ei­nes mechanischen Defekts) nicht richtig funktioniert, muss er entsorgt und ein neuer In­su­linpen verwendet werden.

Patrone

Die Patrone vor Gebrauch genau prüfen. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lö­sung klar und farblos ist, keine sichtbaren Partikel enthält und von wäss­ri­ger Konsistenz ist. Da ABASAGLAR eine Lö­sung ist, ist ein Resuspendieren vor Gebrauch nicht erforderlich. Luftblasen in der Patrone sind vor der In­jektion zu entfernen (siehe Bedienungsanleitung des Pens).

Zur Vermeidung ei­ner möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder Pen nur von ei­nem einzigen Patienten benutzt werden.

Leere Patronen dürfen nicht wieder aufgefüllt werden und müssen ange­mes­sen entsorgt werden. Die Be­zeichnung des In­su­lins muss stets vor jeder In­jektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen In­su­lin glar­gin und anderen In­su­linen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

ABASAGLAR^® KwikPen^® In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen

Die Patrone vor Gebrauch genau prüfen. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lö­sung klar und farblos ist, keine sichtbaren Partikel enthält und von wäss­ri­ger Konsistenz ist. Da ABASAGLAR eine Lö­sung ist, ist ein Resuspendieren vor Gebrauch nicht erforderlich.

ABASAGLAR darf nicht mit ei­nem anderen In­su­lin gemischt oder ver­dünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann sein Zeit-Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Leere Pens dürfen nie wie­der­ver­wen­det werden und müssen ordnungsgemäß entsorgt werden.

Zur Vermeidung ei­ner möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder Pen nur von ei­nem einzigen Patienten benutzt werden.

Die Be­zeichnung des In­su­lins muss stets vor jeder In­jektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen In­su­lin glar­gin und anderen In­su­linen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass die Anweisungen in der Gebrauchsinformation vor der Anwendung von ABASAGLAR In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen sorgfältig gelesen werden müssen.