Substitol® 30 mg/60 mg/100 mg/200 mg Hartkapseln, retardiert

Zur oralen Substitutionsbehandlung von Erwachsenen mit Opi­o­id­ab­hän­gig­keit im Rahmen me­di­zinischer und umfassender psychosozialer Maßnahmen.

Dosierung
Die Be­handlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der Er­fahrung in der Substitutionsbehandlung hat.
Die Dosierung soll sich am Auftreten von Entzugssymptomen orientieren und muss für jeden Patienten ent­sprechend der jeweiligen Situation und dem subjektiven Befinden individuell eingestellt werden. Der Verlust der Opioidtoleranz, der innerhalb weni­ger Tage möglich ist, sollte beachtet werden.

Anfangsdosis
Patienten ohne Substitutionsvorbehandlung sollten eine Anfangsdosis von 100 - 200 mg Substitol erhalten. Wenn weiterhin Entzugssymptome auftreten, kann einmalig eine zusätzliche Dosis von bis zu 200 mg Substitol nach mindestens 6 Stunden gegeben werden.
Patienten, die bereits mit methadonhaltigen Präparaten vorbehandelt sind, kön­nen auf Substitol von ei­nem zum anderen Tag umgestellt werden. Das Dosisverhältnis beträgt üblicherweise 1 : 6 bis 1 : 8 (Methadonhy­dro­chlorid : Mor­phin­sul­fat). Das Dosisverhältnis von 1:8 sollte wegen möglicher Nebenwirkungen nicht überschritten werden.
Für die Umstellung von buprenorphinhaltigen Präparaten auf Substitol liegen keine klinischen Studiendaten vor. Die individuelle Dosis ist daher unter engmaschiger Kontrolle klinisch zu ermit­teln.

Erhaltungsdosis
Zum Erreichen der optimalen Tagesdosis ist eine individuelle, schrittweise Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Erhaltungsdosis richtet sich danach, inwieweit Entzugssymptome auftreten und das Opioid-Verlangen unterdrückt wird und sollte grundsätzlich so nied­rig wie möglich sein. Sie liegt meist zwischen 500 ‑ 800 mg Substitol, wobei erhebliche Abweichungen nach oben oder unten möglich sind.

Substitol 30 mg und 60 mg sind zur individuellen Dosis­an­pas­sung bestimmt, während der gesamten Therapiedauer und in allen Therapiephasen.

Die Mor­phindosis der Substitutionsbehandlung muss vor und während ei­ner Operation, bei der eine Allgemeinanästhesie mit oder ohne paren­te­ra­len Opi­o­iden erforderlich ist, möglicherweise angepasst werden. Nach der Operation muss die Mor­phindosis gegebenenfalls neu eingestellt werden.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie bei Verdacht auf verzögerte Magen-Darm-Passage soll Substitol besonders vorsichtig dosiert werden.

Ältere Patienten
Patienten im hö­he­ren Lebensalter (im Regelfall ab 75 Jahren) und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand kön­nen empfindlicher auf Mor­phin re­agieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger erfolgt und/oder längere Do­sis­in­ter­valle zu wählen sind. Ggf. ist auf geringere Wirk­stoffstärken auszuweichen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Substitol zur Substitutionsbehandlung bei opioidabhängigen Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Daher wird Substitol für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Die gesamte Tagesdosis soll einmal täglich möglichst zur glei­chen Tageszeit eingenommen werden.

Substitol ist mit aus­reichend Flüs­sig­keit - unabhängig von den Mahlzeiten - einzunehmen.
Substitol-Kapseln sollten im Ganzen unzerkaut eingenommen werden. Alterna­tiv kön­nen die in den Substitol-Kapseln enthaltenen Retard-Pel­lets direkt eingenommen werden. Dafür kön­nen die Kapseln geöffnet und die Retard-Pel­lets (in einen tro­ckenen Becher gefüllt) sofort danach in den Mund genommen und mit aus­reichend Was­ser geschluckt werden.
Die Retard-Pel­lets müssen auf jeden Fall unzerkaut und unzerklei­nert geschluckt werden.
Die Kapselhülle hat keine pharmakologische Wirkung. Leere Kapselhüllen sollten sicher entsorgt werden.

Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die orale Einnahme die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt (bezüglich der Risiken des nicht-bestimmungsgemäßen Gebrauchs siehe Abschnitt 4.4).

Unterbrechung der Einnahme
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich bei ei­ner Unterbrechung der Einnahme von ei­nem Tag. Bei ei­ner mehrtägigen Unterbrechung ist die Dosis zunächst zu reduzieren und danach schrittweise, abhängig von den klinischen Symptomen, wieder zu erhöhen.

Anwendungsdauer
Die Dauer der Anwendung von Substitol richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionsbehandlung und dem individuellen Empfinden des Patienten.

Be­handlungsziele und Absetzen der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung mit Substitol sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungszielen, gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Substitol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Ist eine Beendigung der Substitutionsbehandlung vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktion nach Maßgabe der Befindlichkeit und eventuell auftretender Entzugsbeschwerden (siehe auch Abschnitt 4.4). Dosisreduktionen sollten 10 % der aktuellen Tagesdosis nicht überschreiten und erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vor­her­ge­hen­den Reduktionsschritt abgeklungen sind.

Be­hand­lungs­dauer
Substitol sollte nicht länger als notwendig an­ge­wendet werden.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,
- Risiko ei­nes paralytischen Ileus,
- schwere Atem­de­pression mit Hypoxie oder Hyperkapnie,
- schwere chronisch obstruktive Atem­wegs­er­krankung,
- schwe­res Bronchialasthma,
- aku­tes Abdomen.

Eine sorgfältige ärztliche Überwachung und ggf. Dosisreduktion ist erforderlich bei:

• schwer beeinträchtigter Atemfunktion,

• Atem­de­pression (siehe unten),

• schwerem Cor pulmonale,

• Schlaf-Apnoe,

• gleichzeitiger Anwendung von anderen zen­traldämpfend wirkenden Arzneimit­teln (siehe unten und Abschnitt 4.5),

• Therapie mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern (MAO-Hem­mer, siehe unten und Abschnitt 4.5),

• Opioid-Toleranz, physischer Abhängigkeit oder Ent­zugs­er­schei­nun­gen (siehe unten),

• Opioidgebrauchsstörung,

• Psychischer Abhängigkeit (Arzneimit­telsucht), Missbrauchsprofil und Vorgeschichte von Drogen- und/oder Al­ko­holmissbrauch (siehe unten),

• Kopfverletzungen, Hirnverletzungen (in­tra­kra­ni­el­le Läsionen) oder erhöhtem Hirndruck (wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird), Be­wusst­seins­störungen unklaren Ur­sprungs,

• Hypotension bei Hypo­vo­lä­mie,

• Prostatahyperplasie mit Rest­harn­bil­dung (Gefahr der Blasenruptur durch Harnverhalt),

• Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege,

• Gal­len­wegs­er­krankungen,

• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen,

• Phäochromozytom,

• Pan­krea­ti­tis,

• schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion,

• schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion,

• Hypothyreose,

• epileptischen Anfallsleiden oder erhöhter Neigung zu Krampfanfällen,

• Obstipation.

Um die verlängerte Wirk­stoff­frei­set­zung der in Substitol enthaltenen Retard-Pel­lets nicht zu beeinträchtigen, müssen die Kapseln bzw. ihr Inhalt als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zerkauter oder zerriebener Retard-Pel­lets führt zu ei­ner schnellen Wirk­stoff­frei­set­zung und zur Resorption ei­ner möglicherweise le­talen Dosis von Mor­phin (siehe Abschnitt 4.9).
Substitol ist nur für den oralen Gebrauch bestimmt. Eine missbräuchliche paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung von Substitol kann wegen der Be­stand­tei­le (insbesondere von Tal­kum) zu schwerwiegenden, potentiell le­talen unerwünschten Er­eignissen (z. B. Lungengranulomen) führen.

Atem­de­pression
Eine Atem­de­pression ist die bedeutsamste Gefährdung ei­ner Opioid-Überdosierung.

Schlafbezogene Atem­störungen
Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atem­störungen, einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie, verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Reduzierung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen
In Verbindung mit Mor­phinbehandlung wurde über aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, berichtet. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb der ersten 10 Be­handlungstage auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von AGEP informiert und darauf hingewiesen werden, me­di­zinische Hil­fe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen solche Symptome auftreten.
Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Hautreaktionen hinweisen, sollte Mor­phin abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Mor­phin kann eine Funk­tions­störung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, wodurch der intrabiliäre Druck zunimmt und das Risiko für Gallenwegsymptome und Pan­krea­ti­tis steigt.

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimit­teln:
Die gleichzeitige Anwendung von Substitol und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimit­teln kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte eine gleichzeitige Ve­rordnung mit diesen Sedativa Patienten vorbehalten sein, für die keine alterna­ti­ven Be­handlungsoptionen infrage kommen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Substitol gleichzeitig mit Sedativa zu verordnen, sollte die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet werden und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

MAO-Hem­mer
Mor­phin muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hem­mer einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hem­mer erhalten haben.

Thrombozytenhemmung mit oralen P2Y12-In­hi­bi­toren
Eine verminderte Wirk­samkeit der P2Y12-In­hi­bi­tor-Therapie wurde innerhalb des ersten Tages ei­ner gemeinsamen Be­handlung mit P2Y12-In­hi­bi­toren und Mor­phin festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Opioid-Toleranz, physische Abhängigkeit und Entzugssyndrom (Abstinenzsyndrom)
Bei längerfristiger Anwendung von Substitol kann es zur Entwicklung ei­ner Toleranz mit der Notwendigkeit hö­he­rer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Die chronische Anwendung von Substitol kann zu physischer Abhängigkeit führen und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom (Abstinenzsyndrom) auftreten. Das Risiko steigt mit längerer Anwendungsdauer und hö­he­rer Dosierung des Arzneimit­tels. Die Symptome kön­nen durch Anpassung der Dosis oder der Darreichungsform verringert werden. Wenn die Therapie mit Mor­phin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome ei­nes Entzugssyndroms zu vermeiden. Einzelne Symptome, siehe Abschnitt 4.8.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Substitol kön­nen sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Substitol kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung (Opioid use disorder, OUD) führen. Eine hö­he­re Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Substitol kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit Substitol und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan zum für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und psychoaktiven Arzneimit­teln (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Al­ko­hol und Substitol kön­nen ver­mehrt Nebenwirkungen von Substitol auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Der gleichzeitige Konsum von illegalen Opi­o­iden, Benzodiazepinen, Al­ko­hol oder anderen zen­tral dämpfenden Sub­stan­zen oder Arzneimit­teln kann in Anbetracht der Po­ten­zie­rung der Atem­de­pression zum Tod durch Atemstillstand führen (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund der verzögerten Wirk­stoff­frei­set­zung von Substitol sollten Patienten in der postoperativen Phase - abhängig von der Art der Operation und Anästhesie - sorgfältig z. B. hinsichtlich ei­nes Ileus bzw. ei­ner Atem­de­pression be­ob­ach­tet werden.

Die schmerzlindernde Wirkung von Mor­phin kann zur Verschleierung von Symptomen ei­ner eventuellen Begleiterkrankung führen (z. B. Darmperforation).

Bei Schmerzen unter ei­ner Substitutionsbehandlung ist nach Verifizierung des somatischen Korrelats eine zusätzliche analgetische Be­handlung erforderlich (gegebenenfalls Betreuung über Spe­zialeinrichtung).

Nebenniereninsuffizienz
Opioid-An­alge­ti­ka kön­nen eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Ersatztherapie mit Glukokortikoiden erfordert. Symptome ei­ner Nebenniereninsuffizienz kön­nen z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Erschöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder nied­ri­ger Blutdruck sein.

Verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktin-Kon­zen­tra­tio­nen
Die Langzeitanwendung von Opioid-An­alge­ti­ka kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin-Kon­zen­tra­tio­nen einhergehen. Zu den Symptomen zählen verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

Akutes Thorax-Syn­drom (ATS) bei Patienten mit Sichelzellkrankheit (SZK)
Aufgrund ei­nes möglichen Zusammenhangs zwischen ATS und der Anwendung von Mor­phin bei SZK-Patienten, die während ei­ner vasookklusiven Krise mit Mor­phin behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung auf ATS-Symptome angezeigt.

Insbesondere bei hohen Dosen kann Hyperalgesie auftreten, die nicht auf eine wei­te­re Erhöhung der Mor­phindosis anspricht. Eine Reduzierung der Mor­phindosis oder eine Umstellung des Opioids kann erforderlich sein.

Der Patient muss über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr ei­ner Überdosierung bei erneutem Opioid-Konsum nach Unterbrechung der Substitutionsbehandlung informiert werden.

Die Mor­phin-Plasmakon­zentrationen kön­nen durch Rifampicin re­du­ziert werden. Die analgetische Wirkung von Mor­phin sollte während und nach der Be­handlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Mor­phin angepasst werden.

Die Anwendung von Substitol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Substitol enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Sedativa und andere zen­tral dämpfend wirkende Arzneimit­tel:
Die gleichzeitige Anwendung von Mor­phin und anderen zen­tral dämpfend wirkenden Arzneimit­teln wie Tranquilizer/Anxiolytika, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa (einschließlich Benzodiazepinen), Neuroleptika (einschließlich Phenothiazinen), Barbiturate, Antidepressiva, Antikonvulsiva (einschließlich Ga­ba­pen­tinoide, z. B. Pre­ga­ba­lin oder Ga­ba­pen­tin), Antihistaminika/zen­tral wirksame Antiemetika und anderen Opi­oi­de kann zu ei­ner Verstärkung der Nebenwirkungen von Mor­phin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere das Risiko für Atem­de­pression, Sedierung, Hypotonie, Koma und Tod. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Al­ko­hol kann die pharmakodynamischen Effekte von Substitol verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Arzneimit­tel mit anticho­linerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimit­tel bei Morbus Parkinson) kön­nen anticho­linerge Nebenwirkungen von Opi­o­iden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtro­ckenheit oder Störungen beim Was­serlassen).

Durch Mor­phin kann die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemm­stof­fen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind le­bens­be­dro­hen­de Wechselwirkungen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pe­thi­din be­ob­ach­tet worden. Dies ist auch mit Mor­phin nicht auszuschließen, weshalb die gleichzeitige Anwendung von Mor­phin und MAO-Hem­mern oder die Gabe von Mor­phin innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen von MAO-Hem­mern zu vermeiden ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu ei­ner Abschwächung der Mor­phinwirkung kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit aku­tem Koronarsyndrom, die mit Mor­phin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition ge­genüber oralen P2Y12-In­hi­bi­toren zur Thrombozytenhemmung be­ob­ach­tet. Diese Wechselwirkung könnte mit ei­ner verminderten gas­tro­in­tes­ti­na­len Motilität zusammenhängen und be­steht auch bei anderen Opi­o­iden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirk­samkeit von P2Y12-In­hi­bi­toren bei Patienten, denen Mor­phin und ein P2Y12-In­hi­bi­tor gleichzeitig verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit aku­tem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Mor­phin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz ei­nes paren­te­ra­len P2Y12-In­hi­bi­tors erwogen werden.

Schwangerschaft
Beim Men­schen liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, die die Bewertung ei­nes möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit ei­ner erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde berichtet. Mor­phin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe Abschnitt 5.3). Mor­phin darf daher in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Mor­phin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfä­hi­gen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sicher­ge­stellt ist.
Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft Opioid-An­alge­ti­ka erhalten haben, sollten auf Anzeichen ei­nes neonatalen Entzugs (Abstinenzsyndrom) überwacht werden. Die Be­handlung kann ein Opioid und unterstützende Be­handlung umfassen.

Entbindung
Mor­phin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen.
Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opi­o­id­an­alge­ti­ka erhalten, sollten auf Anzeichen ei­ner Atem­de­pression überwacht und gegebenenfalls mit ei­nem spezifischen Opioid-Antagonisten behandelt werden.

Stillzeit
Mor­phin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden kön­nen, ist vom Stillen abzuraten.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Mor­phin die Fertilität reduzieren kann (siehe Abschnitt 5.3).

Mor­phin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist.
Dies ist insbesondere bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol oder der Einnahme von Beruhigungsmit­teln zu erwarten.
Die Beurteilung der je­weils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei ei­ner stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Immunsystems
Häufig Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Nicht bekannt Anaphylaktische oder ana­phy­laktoide Reaktionen

Endokrine Er­krankungen
Sehr selten Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion (SIADH; Leitsymptom: Hypo­na­tri­ämie)

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Häufig Appetitabnahme bis zum Appetitverlust

Psychiatrische Er­krankungen
Mor­phin zeigt vielfältige psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stär­ke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Be­hand­lungs­dauer) in Erscheinung treten.

Sehr häufig Stim­mungs­änderungen, meist Euphorie aber auch Dys­pho­rie
Häufig Ver­än­de­run­gen der Aktiviertheit (meist verminderte Ak­ti­vi­tät, aber auch Hyperaktivität oder Agi­tiert­heit), Schlaflosigkeit, Denkstörungen, Wahr­neh­mungs­stö­run­gen (z.B. Halluzinationen), Ver­wirrt­heits­zu­stän­de
Sehr selten verminderte Libido
Nicht bekannt Abhängigkeit (siehe auch Abschnitt 4.4)

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig Kopf­schmerzen, Schwindel, Ge­schmacks­störungen
Sehr selten Konvulsionen, Tremor, unwillkürliche Mus­kel­kon­trak­tio­nen
Nicht bekannt Be­nom­men­heit, Sedierung (dosis­ab­hängig), Synkope, Par­äs­the­sien, Hyperalgesie oder Allodynie (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen
Sehr häufig Miosis
Sehr selten Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Nystagmus

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt Vertigo

Herzerkrankungen
Gelegentlich Tachykardie, Bradykardie
Nicht bekannt Palpitationen, Herzversagen

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich Blutdruckabfall, Blutdruckanstieg
Nicht bekannt Hitzegefühl

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Selten Bronchospasmen
Sehr selten Dyspnoe
Nicht bekannt Husten vermindert, Atem­de­pression (dosis­ab­hängig), nicht-kardiogen
bedingte Lungenödeme nach rascher Dosissteigerung, Zentrales Schlafapnoe-Syn­drom

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig Obstipation (bei Dauerbehandlung)
Häufig Erbrechen (besonders zu Beginn der Be­handlung), Dyspepsie
Selten Erhöhung der Pan­kre­asenzyme
Sehr selten Darmverschluss, Abdominalschmerz, Zahnerkrankungen, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang zur Mor­phin-Be­handlung nicht her­ge­stellt werden kann.
Nicht bekannt Übelkeit, Mundtro­ckenheit (beides dosis­ab­hängig), Pan­krea­ti­tis

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Selten Gallenkoliken
Sehr selten Erhöhung leberspezifischer En­zy­me
Nicht bekannt Spasmus des Sphincter Oddi

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Hy­per­hi­d­ro­sis, Urtikaria, Pruritus
Sehr selten Andere Haut­aus­schläge (z. B. Exantheme)
Nicht bekannt Akute ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten Muskelspasmen, Muskelrigidität

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Häufig Harnretention
Selten Nierenkoliken

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Sehr selten Erek­tions­stö­run­gen, Amenorrhoe

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig Unwohlsein, Asthenie, Ermüdung
Sehr selten Schüttelfrost, periphere Ödeme
Nicht bekannt Körperliche Abhängigkeit mit Ent­zugs­er­schei­nun­gen (Arz­nei­mit­tel­ent­zugs­syn­drom, Abstinenzsyndrom), Toleranzentwicklung, Arz­nei­mit­tel­ent­zugs­syn­drom bei Neugeborenen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit und Ent­zugs­er­schei­nun­gen (Abstinenzsyndrom)
Die wiederholte Anwendung von Substitol kann, auch in therapeutischen Dosen, zu ei­ner Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit führen. Das Risiko für eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Opioid-An­alge­ti­ka kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opi­o­iden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten. Be­handlungsempfehlungen, siehe Abschnitt 4.4.

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless-Legs-Syn­drom, Diarrhö, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und My­dri­asis. Psychische Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angst und Reizbarkeit. Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit geht häufig mit „Drogenhunger" einher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Zerklei­nern der Retard-Pel­lets führt bei Einnahme oder missbräuchlicher In­jektion zu ei­ner sofortigen Freisetzung der gesamten Men­ge von Mor­phin und kann eine le­tale Überdosierung zur Folge haben.

Symptome der Intoxikation
Die Opioid-Vergiftung äußert sich durch die Trias: Miosis, Atem­de­pression und Koma. Die Pupillen sind zunächst stecknadelkopfgroß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie jedoch. Die Atmung ist stark re­du­ziert (bis auf 2 ‑ 4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch.
Es kann zu ei­ner Aspirationspneumonie kommen.
Überdosierung mit Mor­phin führt weiterhin zu Be­nom­men­heit und Stupor bis hin zum Koma. Der Blutdruck bleibt zunächst normal, fällt jedoch bei fortschreitender Intoxikation rapide ab. Anhaltender Blutdruckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie und Rhabdomyolyse bis hin zum Nie­ren­ver­sa­gen kön­nen auftreten. Die Körpertemperatur fällt ab. Die Skelettmuskulatur wird relaxiert, ge­le­gentlich kön­nen, insbesondere bei Kindern, ge­ne­ra­li­sierte Krämpfe auftreten. Der Tod tritt meist durch Ateminsuffizienz oder durch Kom­plikationen wie z. B. pulmonales Ödem ein.
Toxische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie wurde bei Überdosierung von Mor­phin be­ob­ach­tet.

Therapie von Intoxikationen
Na­lo­xon sollte nicht verabreicht werden, wenn keine signifikanten klinischen Zeichen ei­ner Atem- oder Kreislaufdepression als Folge ei­ner Mor­phin-Überdosierung vorliegen. Na­lo­xon soll bei mit Mor­phin sub­sti­tu­ierten Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Abrupte oder völlige Aufhebung der Mor­phinwirkung kann in solchen Fällen ein aku­tes Entzugssyndrom bewirken.
Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstillstand sind Beatmung, Intubation und die intravenöse Gabe ei­nes Opioid-Antagonisten (z. B. 0,4 ‑ 2 mg Na­lo­xon i.v.) angezeigt. Bei anhaltender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis 1 ‑ 3 Mal in dreiminütigen Abständen wiederholt werden, bis die Atemfrequenz nor­ma­li­siert ist und der Patient auf Schmerzreize re­agiert.
Strenge Überwachung (mind. 24 Stunden) ist notwendig, da die Wirkung des Opioid-Antagonisten kürzer ist als die des Mor­phins, so dass mit ei­nem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss.
Die Dosis des Opioid-Antagonisten beträgt bei Kindern pro Einzeldosis 0,01 mg pro kg Körpergewicht.
Ferner kön­nen Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumentherapie erforderlich sein.
Die Anwendung zerteilter, zerkauter oder zerriebener Retard-Pel­lets führt zu ei­ner unmit­telbaren Wirk­stoff­frei­set­zung und zur Resorption ei­ner möglicherweise le­talen Dosis von Mor­phin.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Opi­oi­de
ATC-Code: N07BC09

Wirkmechanismus
Mor­phin ist ein Phenanthren-Alkaloid aus Schlafmohn (Pa­pa­ver som­ni­fe­rum) mit opioidagonistischen Eigenschaften. Es zeigt eine ausgeprägte Affinität zu μ-Re­zep­tor­en.

Zentrale Wirkungen
Mor­phin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquilisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringgradig Blutdruck- und Herzfrequenz-senkend.
Bei fortgesetzter Anwendung von Mor­phin nimmt die Emp­find­lichkeit des ZNS ge­genüber Mor­phin ab. Diese Gewöhnung kann so ausgeprägt sein, dass Dosen vertragen werden, die bei erstmaliger Anwendung infolge Atem­de­pression toxisch wirken. Aufgrund der euphorisierenden Wirkungskomponente des Mor­phins be­steht Suchtgefahr (siehe auch Abschnitt 4.4).

Periphere Wirkungen
Obstipation, Kontraktion der Sphinkter im Bereich der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Hist­amin­frei­set­zung sowie bei Asthmatikern Bron­cho­spas­mus.

Endokrines System siehe Abschnitt 4.4.

In-vitro- und Tierstudien zeigen unterschiedliche Effekte na­tür­li­cher Opi­oi­de, wie Mor­phin, auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Unter Substitutionsbehandlung, d. h. unter regelmä­ßi­ger Ver­ab­rei­chung von Mor­phin, wird das suchtmäßige Verlangen nach kurzwirksamen Opi­o­iden re­du­ziert. Es wird deshalb auch eine positive Auswirkung auf gestörte neuroendokrine Funktionen angenommen.

Resorption
Mor­phin wird nach oraler Ap­pli­kation relativ rasch – vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig auch aus dem Magen – resorbiert. Die geringe absolute Bioverfügbarkeit (20 % ‑ 40 %) ist auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückzuführen.
Nach einmaliger Gabe von Substitol werden maximale Plasmaspiegel nach 3,5 (2,0 ‑ 6,0) Stunden nüchtern und nach 6,0 (2,5 ‑ 18,0) Stunden nach ei­ner fettreichen Mahlzeit erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption (relative Bioverfügbarkeit).

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Mor­phin wird mit 1,0 ‑ 4,7 l/kg nach i.v.-Einmalgabe von 4 – 10 mg angegeben. Hohe Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen findet man in der Le­ber, Niere, im Gastroin­tes­ti­naltrakt und im Muskel. Mor­phin überwindet die Blut-Hirnschranke.
Die Pro­te­inbindung im Plasma beträgt ca. 35 %.

Biotransformation
Mor­phin wird vorwiegend in der Le­ber, aber auch im Darmepithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuronidierung der phenolischen Hy­dro­xylgruppe mit­tels der hepatischen UDP-Glucuronyltransferase und N-Deme­thylierung.
Hauptmetabolite sind vor allem Mor­phin-3-glucuronid und in geringerer Men­ge Mor­phin-6-glucuronid. Außerdem entstehen unter anderem Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselprodukte wie Normorphin, Mor­phin-N-oxid und ein in 2-Stellung hydroxyliertes Mor­phin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheblich länger als die des freien Mor­phins. Das Mor­phin-6-glucuronid ist biologisch wirksam. Es ist möglich, dass eine verlängerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist.

Elimination
Im Harn werden nach oraler oder paren­te­ra­ler Ap­pli­kation ca. 80 % des verabreichten Mor­phins wiedergefunden (10 % unverändertes Mor­phin, 4 % Normorphin und 65 % als Glucuronide, davon Mor­phin-3-glucuronid : Mor­phin-6-glucuronid (10 : 1)). Die Eliminationshalbwertszeit von Mor­phin unterliegt großen interindividuellen Schwan­kun­gen. Sie liegt nach paren­te­ra­ler Gabe durchschnittlich zwischen 1,7 und 4,5 Stunden, ge­le­gentlich wurden auch Werte um 9 Stunden gefunden. Etwa 10 % der Mor­phin-Glucuronide werden über die Galle mit den Faeces ausgeschieden.
Die Blutspiegel nach oraler Einnahme von Substitol nehmen mit ei­ner (virtuellen) Halbwertszeit von ca. 16 ± 5 Stunden ab.

Mutagenes und tumorigenes Potential
Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Mor­phin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Daher ist Mor­phin als mutagen wirksame Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Men­schen angenommen werden.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Mor­phin liegen nicht vor.

Reproduktionstoxikologie
Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (ZNS-Missbildungen, Wachs­tums­re­tar­die­rung, Tes­tisatrophie, Ver­än­de­run­gen bei Neurotransmittersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit). Daneben hatte Mor­phin bei ver­schie­de­nen Tierspezies Auswirkungen auf das männliche Sexualverhalten und die weibliche Fertilität.
Bei männlichen Ratten wurde über re­du­zierte Fertilität und Chromosomenschäden in Keimzellen berichtet.

Substitol 30 mg
hy­drier­tes Pflan­zen­öl, Ma­cro­gol 6000, Tal­kum, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich], Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Ge­la­ti­ne, Schel­lack, Pro­py­len­gly­kol, In­di­go­car­min (E132), Ti­tan­di­oxid (E171), Ei­sen­oxid(II,III)-oxid (E172)

Substitol 60 mg
hy­drier­tes Pflan­zen­öl, Ma­cro­gol 6000, Tal­kum, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich], Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Ge­la­ti­ne, Schel­lack, Pro­py­len­gly­kol, In­di­go­car­min (E132), Ti­tan­di­oxid (E171), Ei­sen­oxid­hy­drat (E172), Ei­sen­oxid(II,III)-oxid (E172), Ei­sen­oxid(III)-oxid (E172)

Substitol 100 mg
hy­drier­tes Pflan­zen­öl, Ma­cro­gol 6000, Tal­kum, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich], Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Ge­la­ti­ne, Schel­lack, Pro­py­len­gly­kol, Ery­thro­sin (E127), Ti­tan­di­oxid (E171), Ei­sen­oxid(II,III)-oxid (E172), Ei­sen­oxid(III)-oxid (E172)

Substitol 200 mg
hy­drier­tes Pflan­zen­öl, Ma­cro­gol 6000, Tal­kum, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich], Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Ge­la­ti­ne, Schel­lack, Pro­py­len­gly­kol, Ti­tan­di­oxid (E171), Ei­sen­oxid(II)-oxid (E172), Ei­sen­oxid(II,III)-oxid (E172), Ei­sen­oxid(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend

24 Monate.

Nicht über 25 °C lagern.

Verpackungsart
PVC-Blister mit Alu­mi­ni­um–Rückfolie.

Packungsgrößen:
10, 30, 60, 90 und 120 (2 x 60) Hartkapseln, re­tardiert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.