Ropivacainhydrochlorid Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica 5 mg/ml In­jektionslösung wird an­ge­wendet zur

• in­tra­thekalen Ver­ab­rei­chung zur Anästhesie in der Chirurgie bei Erwachsenen.

• Einzelnen periphere Nervenblockade bei Kindern ab 1 Jahr bis einschließlich 12 Jahren für aku­te Schmerztherapie (peri- und post-operativ)

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica sollte nur von oder unter Aufsicht von Ärzten mit Er­fahrung in der Regionalanästhesie an­ge­wendet werden.

Dosierung
Erwachsene und Kinder (über 12 Jahre)
Die folgenden Dosierungen in der Tabelle dienen als Richtlinie für in­tra­thekale Blockaden bei Erwachsenen. Es sollte die kleinstmögliche Do­sis zum Erreichen ei­ner wirksamen Blockade zur Anwendung kommen. Bei der Do­siswahl sind die Er­fahrung des Arztes und Kenntnis des körperlichen Zustands des Patienten von Bedeutung.

Kinder und Jugendliche
Eine in­tra­thekale Ver­ab­rei­chung wurde weder bei Säuglingen, Kleinkindern, noch bei Kindern untersucht.

Nierenfunktionsstörung
Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlung keine Dosierungsanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Da Ro­pi­va­ca­in in der Le­ber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Le­bererkrankung Vorsicht angezeigt. Bei wiederholter Ver­ab­rei­chung ist aufgrund der herabgesetzten Eliminationsrate eine Do­sissenkung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Art der Anwendung
Intrathekale In­jektion.

Um eine in­tra­va­sa­le In­jektion zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der In­jektion empfohlen. Eine versehentliche in­tra­va­sa­le In­jektion/Infusion kann an ei­ner vorübergehenden Zunahme der Herzfrequenz erkannt werden.

Vor und während der Ver­ab­rei­chung der Hauptdosis sollte eine Aspiration durchgeführt werden. Die Hauptdosis ist langsam mit ei­ner Geschwindigkeit von 25–50 mg/min zu verabreichen. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig überwacht und verbaler Kontakt aufrechterhalten werden. Bei Auftreten toxischer Symptome ist die In­jektion sofort abzubrechen.

Eine in­tra­thekale In­jektion ist erst zu verabreichen, wenn der Subarachnoidalraum identifiziert ist und wenn die aus der Spinalnadel austretende oder aspirierte Cerebrospi­nalflüssigkeit (CFS) klar ist.

Kinder und Jugendliche

Kleinkinder und Kinder zwischen 1-12 Jahren

Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind als Richtwerte für die Anwendung in der Pädiatrie zu betrachten. Individuelle Abweichungen sind möglich. Bei Kindern mit hohem Körpergewicht ist häufig eine schrittweise Reduzierung der Dosierung erforderlich, die sich am Idealgewicht orientieren sollte. Für Faktoren, die bestimmte Blockadetechniken beeinflussen, und für individuelle Patientenanforderungen sollten Standardlehrbücher herangezogen werden.

Die Dosierungen für periphere Blockaden bei Säuglingen und Kindern dienen als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern ohne schwere Er­krankungen. Bei Kindern mit schweren Er­krankungen werden konservativere Dosierungen und eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Ro­pi­va­ca­in Sintetica 5 mg/ml ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr zugelassen; die Anwendung von Ro­pi­va­ca­in bei Frühgeborenen ist nicht dokumentiert.

Art der Anwendung
Intrathekale In­jektion.

Kinder und Jugendliche

Eine sorgfältige Aspiration vor und während der In­jektion wird empfohlen, um eine intravaskuläre In­jektion zu vermeiden. Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der In­jektion engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten toxischer Symptome ist die In­jektion sofort abzubrechen.

Eine Aufteilung der berechneten Lokalanästhesie-Do­sis wird empfohlen. Bei Ultraschalltechniken sind häufig nied­ri­gere Dosierungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Anwendung von Ro­pi­va­ca­in 5 mg/ml in Dosen von 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) wurden hohe Gesamtplasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet, ohne dass systemische toxische Er­eignisse auftraten. Es wird empfohlen, bei Blockaden, bei denen hohe Volumina von mehr als 3 mg/kg (0,6 ml/kg) erforderlich sind (z. B. Fascia-iliaca-Kompartiment-Blockade), eine nied­ri­gere Ro­pi­va­ca­in-Kon­zen­tra­tion zu verwenden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Allgemeine Ge­gen­anzeigen für eine Regionalanästhesie sind unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum zu berücksichtigen

• Intravenöse Regionalanästhesie

• Obstetrische Parazervikalanästhesie

• Blockaden großer Nerven sind bei hypovolämischen Patienten kon­tra­in­di­ziert

Regionalanästhesie-Verfahren sollten nur an Orten mit ent­sprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Arzneimittel zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.

Patienten, bei denen die Blockade großer Nerven geplant ist, müssen sich in optimalem Zustand befinden, und vor der Blockade muss ein in­tra­ve­nö­ser Zugang gelegt werden.

Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung ei­ner in­tra­va­sa­len In­jektion ergreifen (siehe Abschnitt 4.2) und ange­mes­sen geschult und erfahren im Umgang mit der Di­a­gno­se und Be­handlung unerwünschter Wirkungen, systemischer Toxizität und anderen Kom­plikationen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) sein. Nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung ist nicht mit systemischer Toxizität zu rechnen, da die verabreichte Do­sis nied­rig ist. Die Ver­ab­rei­chung ei­ner übermäßig hohen Do­sis in den Subarachnoidalraum kann zu ei­nem to­talen Spinalblock führen (siehe Abschnitt 4.9).

Kardiovaskuläre Wirkungen
Epiduralanästhesie und in­tra­thekale Anästhesie kön­nen zu Hypotonie und Bradykardie führen. Hypotonie sollte unverzüglich mit ei­nem in­tra­ve­nösen Vasopressor und ei­ner aus­rei­chen­den Gefäßfüllung behandelt werden.
Patienten, die mit Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron) behandelt werden, sollten engmaschig überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein kön­nen.

Über­emp­find­lich­keit
Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika des Amidtyps sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypo­vo­lä­mie
Patienten mit Hypo­vo­lä­mie jeglicher Ursache kön­nen während ei­ner Intrathekalen Anästhesie, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
Patienten in schlechtem Allgemeinzustand aufgrund altersbedingter oder anderer beeinträchtigender Faktoren, wie beispielsweise ei­nes par­tiel­len oder kompletten Herzblocks, fortgeschrittener Le­bererkrankung oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, erfordern besondere Aufmerksamkeit; eine Regionalanästhesie ist aber bei diesen Patienten häufig angezeigt.

Patienten mit beeinträchtigter Le­ber- und Nierenfunktion
Da Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in der Le­ber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit schweren Le­bererkrankungen Vorsicht geboten; bei wiederholter Ver­ab­rei­chung ist die Do­sis aufgrund der verzögerten Elimination gegebenenfalls ent­sprechend zu reduzieren.

Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlung keine Dosierungsanpassung notwendig. Azidose und re­du­zierte Plas­ma­pro­teinkon­zentration, die häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vorkommen, kön­nen das Risiko ei­ner systemischen Toxizität erhöhen.

Akute Porphyrie
Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica In­jektionslösung ist möglicherweise porphyrogen und darf bei Patienten mit aku­ter Porphyrie nur an­ge­wendet werden, wenn keine unbedenklichere Alterna­ti­ve zur Verfügung steht. Bei Risikopatienten sind ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, wie in Standardlehrbüchern angegeben und/oder nach Konsultation ei­nes Spe­zialisten auf diesem Gebiet.

Länger dauernde Ver­ab­rei­chung
Eine länger dauernde Ver­ab­rei­chung von Ro­pi­va­ca­in ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-In­hi­bi­toren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Die in­tra­thekale Ver­ab­rei­chung an Säuglinge, Kleinkinder und Kinder ist nicht belegt.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid 5mg/ml für periphere Nervenblockade wurden bei Kindern unter ei­nem Jahr nicht belegt.

Die Anwendung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica 5 mg/ml bei Kindern unter ei­nem Jahr ist nicht zugelassen.
Neugeborene kön­nen spezielle Aufmerksamkeit benötigen, aufgrund der Unreife der Stoffwechselwege. Die größeren Variationen der Plasma-Kon­zen­tra­tion von Ro­pi­va­ca­in, welche bei klinischen Studien von Neugeborenen be­ob­ach­tet wurden, deuten auf ein mögliches erhöhtes Risiko der systemischen Toxizität dieser Altersgruppe hin.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 31,6 mg Na­tri­um pro 10 ml, ent­sprechend 1,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandte Sub­stan­zen wie beispielsweise bestimmte Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Li­do­cain und Mexiletin) erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica mit All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka oder Opi­o­iden kann zu ei­ner ge­genseitigen Verstärkung von (unerwünschten) Wirkungen führen. Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid und Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP)1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hy­dro­xy-Ro­pi­va­ca­in beteiligt.

In vivo wurde die Plasmaclearance von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, ei­nem selek­ti­ven und wirkungsstarken CYP1A2-In­hi­bi­tor, um bis zu 77 % re­du­ziert. Starke CYP1A2-In­hi­bi­toren wie Fluvoxamin und Enoxacin kön­nen mit Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in Wechselwirkung treten, wenn sie während ei­ner längeren Anwendung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica gleichzeitig verabreicht werden. Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid sollte nicht über einen längeren Zeitraum bei Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-In­hi­bi­toren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4.).

In vivo wurde die Plasmaclearance von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid bei gleichzeitiger Gabe des selek­ti­ven und wirkungsstarken CYP3A4-In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol um 15 % re­du­ziert. Die Hemmung dieses Isozyms hat aber vermutlich keine klinische Bedeutung.

In vitro ist Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid ein kompetitiver Hem­mer von CYP2D6, scheint aber bei klinisch erzielten Plasmakon­zentrationen keine hemmende Wirkung auf dieses Isozym haben.

Fertilität
Es liegen keine Er­fahrungen zur Fertilität vor.

Schwangerschaft
Außer für die epidurale Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine aus­rei­chen­den Daten über die Anwendung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in der Schwangerschaft. Ro­pi­va­ca­in passiert die Plazenta (siehe Abschnitt 5.2) und kann die Herzfrequenz des Fötus senken, was zu ei­ner fe­talen Bradykardie führen kann. Daher wird eine sorgfältige Überwachung der fe­talen Herzfrequenz empfohlen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Es gibt keine Daten zum Übergang von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in die menschliche Muttermilch.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Do­sis kön­nen Lokalanästhetika jedoch einen geringen Einfluss auf die mentale Funktion und Koordination haben, auch wenn keine manifeste ZNS-Toxizität vorhanden ist, und vorübergehend Motorik und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen.

Das Nebenwirkungsprofil von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica ist ähnlich dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica sind von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade zu unterscheiden. Dazu gehören beispielsweise Hypotonie und Bradykardie während der Intrathekalen Anästhesie sowie durch den Nadeleinstich hervorgerufene Er­eignisse (z. B. spi­nales Hämatom, postdurale Punktionskopfschmerzen, Meningitis und epiduraler Abszess).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen – Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie – sind eine sehr häufige Begleiterscheinung während der Anästhesie und allgemein bei chirurgischen Eingriffen. Eine Unterscheidung zwischen jenen, die durch die klinische Situation verursacht wurden, und solchen, die durch das Arzneimittel oder die Blockade bedingt sind, ist nicht möglich.

Wird eine epidurale Do­sis versehentlich in­tra­thekal verabreicht oder bei Ver­ab­rei­chung ei­ner zu hohen in­tra­thekalen Do­sis kann es bei allen Lokalanästhetika zu ei­nem to­talen Spinalblock kommen. Systemische und lokale unerwünschte Wirkungen von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid treten üb­li­cherweise bei überhöhter Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher in­tra­va­sa­ler In­jektion auf. Da die bei der in­tra­thekalen Anästhesie angewandten Dosen allerdings nied­rig sind, ist nicht mit systemischen toxischen Wirkungen zu rechnen.

Die Einteilung der Häufigkeit der unten angeführten Nebenwirkungen basiert auf der folgenden Definition:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Psychiatrische Er­krankungen:
Gelegentlich: Angstzustände

Er­krankungen des Nervensystems:
Häufig Kopf­schmerz*, Par­äs­the­sie, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Symptome ei­ner ZNS-Toxizität (Konvulsionen, Grand-Mal-Anfälle, andere Krampfanfälle, Be­nom­men­heit, circumorale Par­äs­the­sie, Taubheitsgefühl der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Seh­stö­run­gen, Dys­ar­thrie, Muskelzucken, Tremor)***, Hypästhesie*
Nicht bekannt Dyskinesie, Horner-Syn­drom

Herzerkrankungen:
Häufig Bradykardie, Tachykardie
Selten Herzstillstand, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen

Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Hypotonie^a
Häufig: Hypertonie
Gelegentlich: Synkope*

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Gelegentlich: Dyspnoe

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen^b

Er­krankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Harnverhalt*

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Häufig: Hyper­ther­mie, Schüttelfrost
Gelegentlich: Hypothermie*

Er­krankungen des Immunsystems:
Selten: allergische Reaktionen (ana­phy­laktische Reaktionen, ana­phy­laktischer Schock, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rü­cken­schmerzen

* Diese Reaktionen treten nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung häufiger auf als angegeben.
** Diese Symptome treten üb­li­cherweise aufgrund versehentlicher in­tra­va­sa­ler In­jektion, Überdosierung oder rascher Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9).
a Hypotonie ist bei Kindern weni­ger häufig (>1/100).
b Erbrechen ist bei Kindern häufiger (>1/10).

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Kom­plikationen
Neu­ropathie und Rückenmarksdysfunktion (z. B. Arteria-spi­nalis-anterior-Syn­drom, Arachnoiditis, Kaudasyndrom), die in seltenen Fällen anhalten kön­nen, wurden, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, mit Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht.

Nach epiduraler Ver­ab­rei­chung kann die Ausbreitung des Lokalanästhetikums im Schädelbereich, insbesondere bei Schwangeren, ge­le­gentlich zum Horner-Syn­drom führen, das durch Miosis, Ptosis und Anhidrose gekennzeichnet ist. Nach Absetzen der Be­handlung kommt es zu ei­ner spontanen Rückbildung.

Totaler Spinalblock
Ein to­taler Spinalblock kann auftreten, wenn eine zu große in­tra­thekale Do­sis verabreicht wird.

Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das zen­tra­le Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System (CVS). Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkon­zentrationen ei­nes Lokalanästhetikums, die aufgrund (versehentlicher) in­tra­va­sa­ler In­jektion, Überdosierung oder ungewöhnlich rascher Resorption in stark vaskularisierten Bereichen auftreten kön­nen, hervorgerufen (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Amid-Lokalanästhetika ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ mehr vom Wirkstoff abhängen.

Toxizität des Zentralnervensystems
ZNS-Toxizitätsreaktionen erfolgen stufenweise mit Symptomen und Zeichen zunehmenden Schwe­re­gra­des. Anfangssymptome wie Seh- oder Hör­stö­rung­en, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Be­nom­men­heit, Kribbeln und Par­äs­the­sien werden be­ob­ach­tet. Dys­ar­thrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzucken sind schwerwiegender und kön­nen die Vorläufer ge­ne­ra­li­sier­ter Krampfanfälle sein. Diese Anzeichen dürfen nicht als eine zugrunde liegende neurologische Er­krankung missdeutet werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klinische Anfälle (Grand-Mal-Anfälle) kön­nen folgen und von ein paar Sekunden bis zu einigen Minuten dauern. Während der Krämpfe kommt es aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell zum Auftreten von Hypoxie und Hyperkapnie. In schweren Fällen kann sogar Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose nimmt zu und verlängert die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.

Eine Erholung erfolgt nach Neuverteilung des Wirk­stoffs aus dem zen­tra­len Nervensystem und der darauffolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Eine Erholung kann rasch erfolgen, wenn nicht große Men­gen des Arzneimittels injiziert wurden.

Kardiovaskuläre Toxizität
Kardiovaskuläre Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand kön­nen als Resultat hoher systemischer Kon­zen­tra­tio­nen des Lokalanästhetikums auftreten. Die in­tra­ve­nöse Infusion von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid bewirkte bei Probanden Anzeichen ei­ner Verringerung von Reizleitung und Kontraktilität.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System werden im Allgemeinen von ZNS-Toxizitätssymptomen eingeleitet, außer der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Arzneimittel wie Benzodiazepine oder Barbiturate tief sediert.

Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Typ und Schweregrad der Nebenwirkungen in Kindern sind erwartungsgemäß die glei­chen wie in Erwachsenen mit Ausnahme von Hypotonie, die bei Kindern weni­ger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger ist (> 1 von 10).

Bei Kindern sind frühe Anzeichen lokalanästhetischer Toxizität möglicherweise schwierig zu erkennen, da sie sich diesbezüglich eventuell nicht verbal ausdrücken kön­nen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Be­handlung von aku­ter systemischer Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimitteln und Medizinprodukte, Abt. Pharmakoviligilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung

Versehentlich intrava­sal verabreichte Lokalanästhetika kön­nen umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch-toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall ei­ner Überdosierung werden Spitzenkon­zentrationen im Plasma je nach In­jektionsort möglicherweise erst nach ein bis zwei Stunden erreicht und die Anzeichen ei­ner Toxizität kön­nen deshalb verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8 „Akute systemische Toxizität“, „Toxizität des Zentralnervensystems“ und „Kardiovaskuläre Toxizität“).

Nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung ist nicht mit systemischer Toxizität zu rechnen, da die verabreichte Do­sis nied­rig ist. Die Ver­ab­rei­chung ei­ner übermäßig hohen Do­sis in den Subarachnoidalraum kann zu ei­nem to­talen Spinalblock führen.

Be­handlung ei­ner Überdosierung

Treten Symptome aku­ter systemischer Toxizität auf, muss die In­jektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Die ZNS-Symptome (Konvulsionen, ZNS-De­pression) müssen umgehend durch geeignete Unterstützung der Atmung und der Ver­ab­rei­chung von krampflösenden Arzneimitteln behandelt werden.

Sollte ein Herz-Kreislaufstillstand erfolgen, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Optimale Sauer­stoffzufuhr und Beatmung sowie kreislaufstützende Maßnahmen und die Be­handlung ei­ner Azidose sind von lebenswichtiger Bedeutung.

Bei kardiovaskulärer De­pression (Hypotonie, Bradykardie) sind eine in­tra­ve­nöse Flüs­sig­keitssubstitution sowie die Ver­ab­rei­chung von Vasopressoren und/oder ino­tro­pen Sub­stan­zen in Erwägung zu ziehen. Kinder sollten eine alters- und gewichtsent­sprechende Do­sis erhalten.

Bei Herzstillstand sind gegebenenfalls länger dauernde Reanimationsmaßnahmen für eine erfolgreiche Reanimation erforderlich.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Lokalanästhetika; Amide, ATC-Code: N01BB09

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid ist ein lang wirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. Bei hohen Dosen bewirkt Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie, während nied­ri­gere Dosen zu ei­ner sensorischen Blockade mit begrenzter und nicht progressiver mo­to­ri­scher Blockade führen.

Der Mechanismus beruht auf ei­ner reversiblen Verminderung der Mem­branpermeabilität der Nervenfaser für Na­tri­um­io­nen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt dann zu ei­ner lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Die charakteristischste Eigenschaft von Ro­pi­va­ca­in ist die lange Wirkdauer. Wirkungseintritt und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort und der Do­sis ab, werden jedoch durch Zugabe ei­nes Vasokonstriktors (z. B. Epi­ne­phrin) nicht beeinflusst. Nähere Angaben über Eintritt und Dauer der Wirkung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica sind dem Abschnitt 4.2 zu entnehmen.

Gesunde Probanden vertrugen eine in­tra­ve­nöse Infusion mit nied­rigen Dosen von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid gut. Bei der maximal tolerierten Do­sis traten erwartete ZNS-Symptome auf. Die klinischen Er­fahrungen mit Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid belegen bei adäquater Anwendung in den empfohlenen Dosen einen relativ breiten Sicherheitsspielraum.

Resorption und Verteilung
Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid besitzt ein chirales Zentrum und ist als rei­nes S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch von wesentlich geringerem Ausmaß und von kürzerer Dauer als Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid selbst.

Es gibt keinen Hinweis auf eine Razemisierung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in vivo.

Die Plasmakon­zentration von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid hängt von der Do­sis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung an der In­jektionsstelle ab. Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid hat eine lineare Pharmakokinetik und die C_max ist proportional zur Do­sis.

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid zeigt eine vollständige und zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten der zwei Phasen in der Größenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden bei Erwachsenen. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid, was erklärt, warum die apparente Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Ver­ab­rei­chung länger ist als nach intravenöser Gabe. Auch bei Kindern weist Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid eine zweiphasige Resorption aus dem kaudalen Epiduralraum auf.

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid hat nach intravenöser Ver­ab­rei­chung eine mittlere Gesamtplasmaclearance von et­wa 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von 1,8 h. Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid hat einen mittelhohen hepatischen Ex­traktionsquotient von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an α1-saures Gly­co­pro­tein (AAG) ge­bun­den; der unge­bun­dene An­teil beträgt et­wa 6 %.

Während der kontinuierlichen Epiduralinfusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakon­zentration be­ob­ach­tet, der mit ei­nem postoperativen Anstieg des α1-sauren Gly­co­pro­teins im Zusammenhang steht.

Schwan­kun­gen der Spiegel der unge­bun­denen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion, waren bedeutend geringer als jene der Gesamtplasmaspiegel.

Da Ro­pi­va­ca­in einen intermediäres bis nied­riges hepatisches Ex­traktionsverhältnis hat, ist zu erwarten, dass seine Eliminationsrate von der unge­bun­denen Plasmakon­zentration abhängt. Ein post-operativer Anstieg des AAG verringert die unge­bun­dene Fraktion infolge ei­ner verstärkten Pro­te­inbindung, wodurch die Gesamtclearance abnimmt und ein Anstieg der Gesamtplasmakon­zentrationen resultiert, wie in Untersuchungen bei Erwachsenen und Kindern festgestellt wurde. Die Clearance der unge­bun­denen Fraktion von Ro­pi­va­ca­in bleibt unverändert, wie dies die stabilen Kon­zen­tra­tio­nen der unge­bun­denen Fraktion während ei­ner postoperativen Infusion zeigen. Die systemischen pharmakodynamischen Wirkungen und die Toxizität hängen mit der Plasmakon­zentration der unge­bun­denen Fraktion zusammen.

Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid passiert die Plazentaschranke leicht und das Gleichgewicht hinsichtlich der unge­bun­denen Kon­zen­tra­tion wird rasch erreicht. Das Ausmaß der Plas­ma­pro­teinbindung im Fötus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fötus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen als bei der Mutter führt.

Biotransformation und Elimination
Ro­pi­va­ca­in wird extensiv, vorwiegend durch aromatische Hy­dro­xylierung, metabolisiert. Insgesamt werden nach intravenöser Ver­ab­rei­chung 86 % der Do­sis über den Urin ausgeschieden, davon aber nur ca. 1 % unverändertes Ro­pi­va­ca­in. Der Hauptmetabolit ist 3-Hy­dro­xy-Ro­pi­va­ca­in, wovon ca. 37 % hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von 4-Hy­dro­xy-Ro­pi­va­ca­in, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4-Hy­dro­xy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1–3 %. Kon­ju­gier­tes und unkonjugiertes 3-Hy­dro­xy-Ro­pi­va­ca­in treten nur in gerade nachweisbaren Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma auf.

Bei Kindern im Alter über ei­nem Jahr wurde ein ähnliches Metabolitenmuster wie bei Erwachsenen gefunden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine Razemisierung von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid in vivo.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid wurde anhand ei­ner gepoolten pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 192 Kindern im Alter zwischen 0 und 12 Jahren charakterisiert. Bis die Le­berfunktion ausgereift ist, hängen die Clearance von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid und PPX sowie das Verteilungsvolumen von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter ab; danach hängen diese weitgehend vom Körpergewicht ab. Die Reifung der Clearance von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid scheint mit 3 Jahren, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid mit 2 Jahren abgeschlossen zu sein. Das Verteilungsvolumen von unge­bun­denem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab. Da PPX eine längere Halbwertszeit und eine nied­ri­gere Clearance hat, kann es während ei­ner Epiduralinfusion zu ei­ner Kumulation kommen.

Die Clearance von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid (Clu) bei Kindern über 6 Monate erreicht Werte, die im Bereich von Erwachsenen liegen. Die in der nachstehenden Tabelle angeführten Werte für die Gesamtclearance (Cl) von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid sind nicht vom postoperativen AAG-Anstieg beeinflusst.

Geschätzte PK-Parameter aus der gepoolten pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Kindern

^a Medianes Körpergewicht für das jeweilige Alter aus der WHO-Datenbank
^b Clearance von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid
^c Verteilungsvolumen von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid
^d Gesamtclearance von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid
^e Terminale Halbwertszeit von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid
^f Terminale Halbwertszeit von PPX

Die simulierte mittlere maximale unge­bun­dene Plasmakon­zentration (Cu_max) nach einmaliger kaudaler Blockade war bei Neugeborenen tendenziell höher, und die Zeit bis Cu_max (t_max) nahm mit zunehmendem Alter ab. Bei empfohlener Do­sisrate waren die simulierten mittleren Plasmakon­zentrationen der unge­bun­denen Fraktion auch am Ende ei­ner kontinuierlichen, epiduralen Infusion über 72 Stunden bei Neugeborenen im Vergleich zu Säuglingen und Kindern höher (siehe Abschnitt 4.4).

Simulierter mittlerer und be­ob­ach­teter Bereich der unge­bun­denen Cu_max nach kaudaler Einzelblockade

^a Maximale unge­bun­dene Plasmakon­zentration
^b Zeit bis zur maximalen unge­bun­denen Plasmakon­zentration
^c Beobachtete und dosisnor­ma­li­sierte maximale unge­bun­dene Plasmakon­zentration

Mit 6 Monaten, der Altersgrenze für die Änderung der empfohlenen Do­sis für die epidurale Dauerinfusion, hat die Clearance von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid 34 %, die von unge­bun­denem PPX 71 % der Werte bei Erwachsenen erreicht. Im Vergleich zu älteren Säuglingen und Kindern ist die systemische Exposition bei Neugeborenen höher und bei Säuglingen zwischen 1 und 6 Monaten et­was höher, was mit der noch nicht ausgereiften Le­berfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch teil­weise durch die um 50 % nied­ri­gere empfohlene Do­sisrate für eine kontinuierliche Infusion bei Säuglingen unter 6 Monaten kompensiert.

Simulationen über die Summe der Plasmakon­zentrationen von unge­bun­denem Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid und PPX, die auf den PK-Parametern und deren Abweichungen in der Populationsanalyse basieren, weisen darauf hin, dass die empfohlene Do­sis für eine einmalige kaudale Blockade in der Grup­pe der Jüngsten um den Faktor 2,7 und in der Grup­pe der 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden muss, sodass der obere Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls den Schwellenwert für systemische Toxizität erreicht. Entsprechende Faktoren für die epidurale Dauerinfusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Abgesehen von den Risiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung hoher Dosen von Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid zu erwarten sind (z. B. ZNS-Symptome, einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität), wurden basierend auf kon­ven­tio­nel­len sicherheitspharmakologischen Studien, Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Ver­ab­rei­chung, zur Reproduktionstoxizität, zu Mutagenität und lokaler Toxizität keine Risiken für den Men­schen festgestellt.

Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
In alkalischen Lö­sungen kön­nen Niederschläge auftreten, da Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid bei ei­nem pH von >6,0 schwer löslich ist.

Haltbarkeit vor Anbruch:
3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch:
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Sollte die Verwendung nicht sofort stattfinden, liegen die Dauer der Aufbewahrung und die La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Anbruch bis zur Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollten üb­li­cherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.

Nicht einfrieren.
Für die Aufbewahrung nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Transparente Polypropylenampullen:
10 x 10 ml – ste­rile Ampulle in Plastikblister

Die Polypropylenampullen sind speziell für Luer-Lock- und Luer-fit-Spritzen ausgelegt.

Handhabung
Ro­pi­va­ca­inhy­dro­chlorid Sintetica-Produkte sind frei von Kon­ser­vie­rungs­mit­tel und für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lö­sung ist zu verwerfen.

Das Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen. Die Lö­sung darf nur verwendet werden, wenn sie klar, so gut wie partikelfrei und das Behältnis nicht beschädigt ist.

Das noch nicht ge­öff­nete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden.

Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.