GARDASIL^® 9

GARDASIL 9 ist zur aktiven Immunisierung von Personen ab ei­nem Alter von 9 Jahren ge­gen folgende HPV-Er­krankungen indiziert:

• Vorstufen maligner Läsionen und Karzinome, die die Zervix, Vulva, Vagina und den Anus betreffen und die durch die Impfstoff-HPV-Typen verursacht werden.

• Genitalwarzen (Condylomata acuminata), die durch spezifische HPV-Typen verursacht werden.

Wichtige Informationen zu Daten, die diese Indikationen belegen, sind den Abschnitten 4.4 und 5.1 zu entnehmen.

GARDASIL 9 sollte ent­sprechend den offiziellen Impf­emp­feh­lun­gen an­ge­wendet werden.

Dosierung

Personen im Alter von 9 bis einschließlich 14 Jahren zum Zeitpunkt der ersten In­jektion
GARDASIL 9 kann nach ei­nem 2‑Dosen-Impfschema (0, 6 – 12 Monate) verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1). Die zweite Dosis sollte zwischen 5 und 13 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden. Wenn die zweite Impfdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis verabreicht werden.

GARDASIL 9 kann nach ei­nem 3‑Dosen-Impfschema (0, 2, 6 Monate) verabreicht werden. Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb ei­nes Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

Personen im Alter von 15 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der ersten In­jektion
GARDASIL 9 sollte nach ei­nem 3‑Dosen-Impfschema (0, 2, 6 Monate) verabreicht werden.

Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb ei­nes Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

GARDASIL 9 sollte ent­sprechend den offiziellen Impf­emp­feh­lun­gen an­ge­wendet werden.

Bei Personen, die bereits eine Dosis GARDASIL 9 erhalten haben, wird empfohlen, das Impfschema auch mit GARDASIL 9 abzuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Ob eine Auf­frisch­impfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.

Studien über die Gabe unterschiedlicher HPV-Impf­stoffe (Austauschbarkeit) innerhalb ei­ner Impfserie wurden mit GARDASIL 9 nicht durchgeführt.

Personen, die bereits mit ei­nem 3‑Dosen-Schema ei­nes tetravalenten (4v)-HPV-Typ‑6-, -11-, -16- und -18-Impf­stoffs geimpft wurden (GARDASIL), im Weiteren 4v‑HPV-Impfstoff genannt, kön­nen mit 3 Dosen GARDASIL 9 geimpft werden (siehe Abschnitt 5.1). Der 4v‑HPV-Impfstoff war in einigen Ländern unter dem Namen Silgard bekannt.

Kinder und Jugendliche (Kinder im Alter von < 9 Jahren)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von GARDASIL 9 bei Kindern unter 9 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabreichen, vorzugsweise in den Deltoideusbereich des Oberarms oder in den oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.

GARDASIL 9 darf nicht intrava­sal, subkutan oder intradermal verabreicht werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impf­stoffen und Lö­sungen in derselben Spritze gemischt werden.

Für Hinweise zur Handhabung des Impf­stoffs vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Personen mit Über­emp­find­lich­keit nach früherer Ver­ab­rei­chung von GARDASIL 9 oder GARDASIL/Silgard sollten kein GARDASIL 9 erhalten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die Impfentscheidung sollte nach Abwägung ei­ner möglichen früheren HPV-Exposition und des da­raus abzuleitenden möglichen Nutzens durch die Impfung getroffen werden.

Wie bei allen injizierbaren Impf­stoffen sollten für den Fall seltener ana­phy­laktischer Reaktionen nach Gabe des Impf­stoffs geeignete Be­handlungs- und Überwachungsmöglichkeiten unmit­telbar zur Verfügung stehen.

Synkopen (Ohnmacht), manchmal verbunden mit Stürzen, kön­nen besonders bei Jugendlichen nach oder sogar vor ei­ner Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der In­jektionsnadel auftreten. Diese kön­nen während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wie vo­rü­ber­ge­hend­er Sehstörung, Par­äs­the­sie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Daher sollten geimpfte Personen nach der Impfung für ungefähr 15 Minuten be­ob­ach­tet werden. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Die Impfung sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an ei­ner aku­ten, schweren, fieberhaften Er­krankung leidet. Eine leichte Infektion, zum Beispiel der oberen Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kon­tra­in­di­kation für eine Impfung.

Wie bei allen Impf­stoffen schützt die Impfung mit GARDASIL 9 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.

Der Impfstoff schützt nur vor Er­krankungen, die durch die HPV-Typen verursacht werden, ge­gen die der Impfstoff gerichtet ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten geeignete Maßnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.

Der Impfstoff ist nur pro­phy­laktisch anzuwenden und hat keinen Effekt auf aktive HPV-Infektionen oder bereits be­ste­hende klinische Er­krankungen. Eine therapeutische Wirkung wurde für den Impfstoff nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervix-, Vulva-, Vaginal- und Analkarzinomen, hochgradigen Zervikal-, Vulva-, Vaginal- und Analdysplasien oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits be­ste­hen­der anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.

GARDASIL 9 schützt nicht vor Läsionen, die durch HPV-Typen verursacht werden, ge­gen die der Impfstoff gerichtet ist, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung bereits mit diesem HPV-Typ infiziert ist.

Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Zervixkarzinom-Früherkennung. Da kein Impfstoff zu 100 % wirksam ist und GARDASIL 9 nicht vor jedem HPV-Typ oder zum Zeitpunkt der Impfung bereits be­ste­henden HPV-Infektionen schützt, bleiben die Routineuntersuchungen zur Zervixkarzinom-Früherkennung von entscheidender Wichtigkeit und sollten ent­sprechend den lokalen Empfehlungen unverändert durchgeführt werden.

Zur Anwendung von GARDASIL 9 bei Personen mit eingeschränkter Im­mun­ant­wort liegen keine Daten vor. Untersucht wurden die Sicherheit und Immunogenität ei­nes 4v‑HPV-Impf­stoffs bei Personen im Alter von 7 bis 12 Jahren, die nachweislich mit dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) (siehe Abschnitt 5.1) infiziert waren.

Personen, deren Im­mun­ant­wort entweder aufgrund ei­ner Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, ei­nes genetischen Defekts, ei­ner Infektion mit dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) oder aufgrund anderer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweise keine Im­mun­ant­wort auf den Impfstoff.

Der Impfstoff sollte an Personen mit Throm­bo­zyto­pe­nie oder ei­ner anderen Blut­ge­rin­nungs­störung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach intramuskulärer Gabe eine Blutung auftreten kann.

Derzeit laufen Langzeit-Follow-up-Studien, in denen die Dauer der Schutzwirkung ermit­telt wird (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirk­samkeit vor, die die Austauschbarkeit von GARDASIL 9 mit bivalenten oder tetravalenten HPV-Impf­stoffen stützen.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,05 mg Poly­sor­bat 80 pro 0,5-ml-Dosis an In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on.
Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Sicherheit und die Immunogenität bei Personen, die innerhalb von 3 Monaten vor der Impfung Im­mun­glo­bu­li­ne oder Blutprodukte erhalten haben, wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Zeitgleiche Gabe mit anderen Impf­stoffen

GARDASIL 9 kann zeitgleich verabreicht werden mit ei­nem Auf­frisch­impfstoff ge­gen Diph­the­rie (d) und Te­ta­nus (T), der entweder mit Pertussis (azellulär, aus Komponenten) (ap) und/oder Po­lio­mye­li­tis (in­ak­ti­viert) (IPV) kombiniert ist (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV-Impf­stoffe), ohne dass die Anti­kör­per­ant­wort auf die Impf­stoff­kom­po­nen­ten signifikant beeinträchtigt wird. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen ei­ner klinischen Studie, in der ein kombinierter Tdap-IPV-Impfstoff zeitgleich mit der 1. Dosis GARDASIL 9 verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Gabe mit hormonellen Kon­tra­zep­ti­va

60,2 % der mit GARDASIL 9 geimpften Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren verwendeten während der Impfperiode im Rahmen der klinischen Studien hormonelle Kon­tra­zep­ti­va. Die Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va beeinflusste die typspezifische Im­mun­ant­wort auf GARDASIL 9 offenbar nicht.

Schwangerschaft

Daten nach Markteinführung zu schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von GARDASIL 9 hin, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Schwangerschaftsregister für GARDASIL 9 be­ob­ach­tete prospektiv über 6 Jahre 180 Frauen, bei denen es 69 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang gab. Fehlgeburten und schwere Geburtsfehler traten mit ei­ner Häufigkeit von 4,3 % bei den Schwangerschaften (3/69) bzw. 4,5 % bei den le­bend geborenen Kindern (3/67) auf. Diese Häufigkeiten ent­sprachen den geschätzten Hintergrundhäufigkeiten. Diese Daten stützen ähnliche Ergebnisse aus ei­nem über 5 Jahre für den qHPV-Impfstoff geführten Schwangerschaftsregister, das 1 640 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang einschloss.

Die vorliegenden Daten werden jedoch als nicht aus­reichend betrachtet, um die Anwendung von GARDASIL 9 während der Schwangerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte erst nach Ende der Schwangerschaft durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Stillzeit

GARDASIL 9 kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Während der Impfphase der klinischen Studien zu GARDASIL 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren gab es insgesamt 92 stillende Frauen. In diesen Studien war die Immunogenität des Impf­stoffs bei stillenden Frauen mit der Immunogenität des Impf­stoffs bei nicht stillenden Frauen vergleichbar. Darüber hinaus war das Sicherheitsprofil bei stillenden Frauen mit dem Profil sämtlicher Frauen, die an Studien zur Verträglichkeit teilgenommen haben, vergleichbar. Bei Säuglingen, die während der Impfperiode gestillt wurden, wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Impfung beschrieben.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von GARDASIL 9 auf die Fertilität aus Studien am Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

GARDASIL 9 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kön­nen einige der in Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“ genannten Wirkungen möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

In 7 klinischen Studien erhielten die Probanden bei Studieneinschluss und et­wa 2 und 6 Monate später GARDASIL 9. Die Verträglichkeit wurde über einen Zeitraum von je­weils 14 Tagen nach jeder Dosis GARDASIL 9 aktiv abgefragt und in Probanden-Tagebüchern dokumentiert. Insgesamt erhielten 15 776 Probanden GARDASIL 9 (10 495 Personen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 5 281 Jugendliche im Alter von 9 bis 15 Jahren bei Studieneinschluss). Nur wenige Probanden (0,1 %) brachen die Studienteilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab.

In ei­ner dieser klinischen Studien, in die 1 053 gesunde Jugendliche im Alter von 11 bis 15 Jahren eingeschlossen wurden, wurde gezeigt, dass bei zeitgleicher Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis GARDASIL 9 zusammen mit ei­nem kombinierten Diph­the­rie-, Te­ta­nus-, Pertussis(azellulär, aus Komponenten)- und Po­lio­mye­li­tis(in­ak­ti­viert)-Auf­frisch­impfstoff häufiger über Reaktionen an der In­jektionsstelle (Schwellung und Ery­them), Kopf­schmerz und Fieber berichtet wurde. Die be­ob­ach­teten Unterschiede lagen bei < 10 %, und bei der Mehrheit der Probanden wurde die Intensität der unerwünschten Er­eignisse als leicht bis mit­telschwer berichtet (siehe Abschnitt 4.5).

In ei­ner klinischen Studie mit 640 Probanden im Alter von 27 bis 45 Jahren und 570 Probanden im Alter von 16 bis 26 Jahren, die GARDASIL 9 erhielten, war das Sicherheitsprofil von GARDASIL 9 zwischen den beiden Altersgruppen vergleichbar.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Ver­ab­rei­chung von GARDASIL 9 be­ob­ach­tet wurden, waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung bei 84,8 % der geimpften Personen) und Kopf­schmerz (bei 13,2 % der geimpften Personen innerhalb von 15 Tagen nach der Impfung). Diese Nebenwirkungen waren in der Regel leicht oder mit­telschwer ausgeprägt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach der folgenden Konvention nach Häufigkeit kategorisiert:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

• Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Klinische Studien
Tabelle 1 stellt die Nebenwirkungen dar, die zumindest in einen po­ten­ziellen Zusammenhang mit der Impfung gebracht, und bei Personen, die GARDASIL 9 in 7 klinischen Studien (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 und 009, N = 15 776 Personen) erhalten hatten, mit ei­ner Häufigkeit von mindestens 1,0 % be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 5.1 bezüglich Beschreibung der klinischen Studien).

Daten nach Markteinführung
Tabelle 1 enthält ebenfalls Nebenwirkungen, die nach Markteinführung von GARDASIL 9 weltweit spontan gemeldet wurden. Deren Häufigkeit wurde basierend auf relevanten klinischen Studien abgeschätzt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien nach Anwendung von GARDASIL 9 und Nebenwirkungen aus Daten nach Markteinführung

4v‑HPV-Impfstoff

Tabelle 2 enthält Nebenwirkungen, die im Rahmen der Anwendung nach der Zulassung des 4v‑HPV-Impf­stoffs spontan gemeldet wurden. Die Daten zur Sicherheit des 4v‑HPV-Impf­stoffs nach Markteinführung sind für GARDASIL 9 relevant, da beide Impf­stoffe L1-HPV-Pro­te­ine von 4 glei­chen HPV-Typen enthalten.

Da diese Er­eignisse auf freiwilliger Ba­sis von ei­ner Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder für alle Er­eignisse einen kausalen Zusammenhang mit der Impf­stoffexposition herzustellen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung des 4v-HPV-Impf­stoffs berichtet wurde

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Impf­stoffe, Pa­pil­lom­vi­rus-Impf­stoffe, ATC-Code: J07BM03

Wirkmechanismus

GARDASIL 9 ist ein adjuvantierter, nicht infektiöser, re­kom­bi­nan­ter, 9‑valenter Impfstoff. Er ist aus hoch­gereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs VLPs: virus-like particles) des Hauptkapsidproteins L1 der glei­chen vier HPV-Typen (6, 11, 16, 18) wie der 4v‑HPV-Impfstoff her­ge­stellt sowie 5 zusätzlichen HPV-Typen (31, 33, 45, 52, 58). Es wird das gleiche amorphe Alu­mi­ni­umhydroxyphos­phatsul­fat-Adjuvans wie beim 4v‑HPV-Impfstoff verwendet. Die VLPs sind nicht in der Lage, Zel­len zu infizieren, sich zu ver­mehren oder Er­krankungen hervorzurufen. Die Wirk­samkeit von L1-VLP-Impf­stoffen beruht vermutlich auf der Ausbildung ei­ner humoralen Im­mun­ant­wort. Die Genotypen für die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 werden als Impfstoff-HPV-Typen bezeichnet.

Basierend auf epidemiologischen Studien nimmt man an, dass GARDASIL 9 vor den HPV-Typen schützt, die verantwortlich sind für et­wa: 90 % der Zervixkarzinome, mehr als 95 % der Adenocarcinomata in situ (AIS), 75 bis 85 % der hochgradigen intraepithelialen Neo­pla­sien der Zervix (CIN CIN: cervical intraepithelial neoplasia 2/3), 85 bis 90 % der mit HPV assoziierten Vulvakarzinome, 90 bis 95 % der mit HPV assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neo­pla­sien der Vulva (VIN VIN: vulvar intraepithelial neoplasia 2/3), 80 bis 85 % der mit HPV assoziierten Vaginalkarzinome, 75 bis 85 % der mit HPV assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neo­pla­sien der Vagina (VaIN VaIN: vaginal intraepithelial neoplasia 2/3), 90 bis 95 % der mit HPV assoziierten Analkarzinome, 85 bis 90 % der hochgradigen intraepithelialen Neo­pla­sien des Anus (AIN AIN: anal intraepithelial neoplasia 2/3) und 90 % der Genitalwarzen.

Die Indikation von GARDASIL 9 beruht auf:

• dem Nachweis der Wirk­samkeit des 4v‑HPV-Impf­stoffs bei der Vorbeugung HPV-Typ‑6-, ‑11-, ‑16- und ‑18-assoziierter persistierender Infektionen und Er­krankungen bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren.

• dem Nachweis der nicht unterlegenen Immunogenität von GARDASIL 9 gegenüber dem 4v‑HPV-Impfstoff bezüglich der Impfstoff-HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren sowie Frauen und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren. Daraus kann gefolgert werden, dass die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen HPV-Typ‑6-, -11-, -16- oder -18-assoziierte persistierende Infektionen und Er­krankungen mit der Wirk­samkeit des 4v‑HPV-Impf­stoffs vergleichbar ist;

• dem Nachweis der Wirk­samkeit ge­gen HPV-Typ‑31-, -33-, -45-, -52- und -58-assoziierte persistierende Infektionen und Er­krankungen bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren und

• dem Nachweis der nicht unterlegenen Immunogenität ge­gen die GARDASIL 9 Impfstoff-HPV-Typen bei Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren, bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren im Vergleich zu Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.

Klinische Studien für GARDASIL 9

Die Wirk­samkeit und/oder Immunogenität von GARDASIL 9 wurde in zehn klinischen Studien bewertet. Klinische Studien zur Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen Placebo waren ethisch nicht vertretbar, da die HPV-Impfung in vielen Ländern zum Schutz vor HPV-Infektionen und -Er­krankungen bereits empfohlen und eingeführt ist.

Daher wurde in der klinischen Zulassungsstudie (Studie 001) die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff als Vergleichspräparat beurteilt.

Die Wirk­samkeit ge­gen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde primär mit ei­ner Bridgingstudie bewertet, mit der eine vergleichbare Immunogenität (ge­mes­sen anhand der geometrischen Mittelwerte der Titer [GMTs]) von GARDASIL 9 im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff nachgewiesen wurde (Studie 001, GDS01C/Studie 009 und GDS07C/Studie 020).

In der Zulassungsstudie 001 wurde die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 mit der Wirk­samkeit des 4v‑HPV-Impf­stoffs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren verglichen (N = 14 204: 7 099 erhielten GARDASIL 9; 7 105 erhielten den 4v‑HPV-Impfstoff).

In Studie 002 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren und bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (N = 3 066: 1 932 Mädchen, 666 Jungen und 468 Frauen erhielten GARDASIL 9).

In Studie 003 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (N = 2 515; 1 103 heterosexuelle Männer [HM], 313 Männer, die Sex mit Männern haben [MSM] und 1 099 Frauen erhielten GARDASIL 9).

In Studie 004 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren beurteilt (N = 1 210: 640 Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren und 570 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren).

In den Studien 005 und 007 wurde die zeitgleiche Gabe von GARDASIL 9 mit Impf­stoffen beurteilt, die üblicherweise bei Mädchen und Jungen im Alter von 11 bis 15 Jahren empfohlen sind (N = 2 295).

In Studie 006 wurde die Ver­ab­rei­chung von GARDASIL 9 an Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren beurteilt, die zuvor mit dem 4v‑HPV-Impfstoff geimpft worden waren (N = 921: 615 erhielten GARDASIL 9 und 306 erhielten Placebo).

In GDS01C/Studie 009 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren beurteilt (N = 600: 300 erhielten GARDASIL 9 und 300 erhielten den 4v‑HPV-Impfstoff).

In GDS07C/Studie 020 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (N = 500: 249 erhielten GARDASIL 9 und 251 erhielten den 4v‑HPV-Impfstoff).

In Studie 010 wurde die Immunogenität von 2 Dosen GARDASIL 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren und 3 Dosen GARDASIL 9 bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (N = 1 518: 753 Mädchen, 451 Jungen und 314 Frauen).

Studien zur Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18

Wirk­samkeit des 4v‑HPV-Impf­stoffs ge­gen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18

Die (Langzeit-)Wirk­samkeit des 4v‑HPV-Impf­stoffs wurde in klinischen Studien in der PPE(Per Protocol Efficacy)-Grup­pe gezeigt. Dabei wurden HPV‑6-, ‑11-, ‑16- und ‑18-assoziierte Er­krankungen als Endpunkte untersucht. Die PPE-Grup­pe umfasste Probanden, die alle 3 Impfungen mit dem 4v‑HPV-Impfstoff ohne wesentliche Verletzung des Prüfplans innerhalb ei­nes Jahres nach Einschluss in die Ba­sisstudie erhalten hatten, vor der 1. Impfdosis se­ronegativ für die relevanten HPV-Typen waren (Typ 6, 11, 16 und 18) und bei Probanden, die bei Studieneinschluss 16 Jahre oder älter waren, vor der 1. Impfdosis bis 1 Monat nach der 3. Impfdosis (definiert als Besuch in Monat 7) PCR-negativ für die relevanten HPV-Typen waren.

Bei 16- bis 26‑jährigen Frauen (n = 20 541) betrug die Wirk­samkeit ge­gen HPV-Typ‑16- und ‑18-assoziierte CIN 2/3, AIS oder Zervixkarzinome 98,2 % (95 % KI: 93,5; 99,8), basierend auf ei­ner Beobachtungsdauer von bis zu 4 Jahren (Median 3,6 Jahre); die Wirk­samkeit ge­gen HPV‑6-, ‑11-, ‑16- oder ‑18-assoziierte Er­krankungen betrug 96,0 % (95 % KI: 92,3; 98,2) für CIN oder AIS, 100 % (95 % KI: 67,2; 100) für VIN 2/3, 100 % (95 % KI: 55,4; 100) für VaIN 2/3 und 99,0 % (95 % KI: 96,2; 99,9) für Genitalwarzen.

Bei 24- bis 45‑jährigen Frauen (n = 3 817) betrug die Wirk­samkeit ge­gen HPV‑6-, ‑11-, ‑16- und ‑18-assoziierte persistierende Infektionen, Genitalwarzen, vulvären und vaginalen Läsionen sowie CIN jeglichen Schwe­re­gra­des, AIS und Zervixkarzinomen 88,7 % (95 % KI: 78,1; 94,8).

Bei 16- bis 26‑jährigen Männern (n = 4 055) betrug die Wirk­samkeit ge­gen HPV‑6-, ‑11-, ‑16- oder ‑18-assoziierte Er­krankungen 74,9 % (95 % KI: 8,8; 95,4) für AIN 2/3 (mediane Beobachtungsdauer: 2,15 Jahre), 100,0 % (95 % KI: –52,1; 100) für penile/perineale/perianale intraepitheliale Neo­pla­sien (PIN PIN: penile intraepithelial neoplasia) 1/2/3 und 89,3 % (95 % KI: 65,3; 97,9) für Genitalwarzen (mediane Beobachtungsdauer: 4 Jahre).

In der Langzeit-Beobachtung der Registerstudie für die 16- bis 23‑jährigen Frauen (n = 2 121) wurden über einen Zeitraum von et­wa 14 Jahren keine Fälle von hochgradiger CIN be­ob­ach­tet. In dieser Studie wurde ein anhaltender Schutz für et­wa 12 Jahre statistisch nachgewiesen.

In den Langzeit-Beobachtungen der klinischen Studien wurden keine Fälle hochgradiger intraepithelialer Neo­pla­sien und keine Fälle von Genitalwarzen be­ob­ach­tet:

• bis 10,7 Jahre bei Mädchen (n = 369) und 10,6 Jahre bei Jungen (n = 326), die zum Zeitpunkt der Impfung 9 bis 15 Jahre alt waren (mediane Beobachtungsdauer: 10,0 Jahre bzw. 9,9 Jahre);

• bis 11,5 Jahre bei Männern (n = 917), die zum Zeitpunkt der Impfung 16 bis 26 Jahre alt waren (mediane Beobachtungsdauer: 9,5 Jahre); und bis 10,1 Jahre bei Frauen (n = 685), die zum Zeitpunkt der Impfung 24 bis 45 Jahre alt waren (mediane Beobachtungsdauer: 8,7 Jahre).

Vergleich von Immunogenitätsdaten des 4v‑HPV-Impf­stoffs mit GARDASIL 9 für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18.

Der Vergleich von GARDASIL 9 mit dem 4v‑HPV-Impfstoff im Hinblick auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde an ei­ner Grup­pe von 16- bis 26‑jährigen Frauen aus Studie 001, 9- bis 15‑jährigen Mädchen aus GDS01C/Studie 009 und 16- bis 26‑jährigen Männern aus GDS07C/Studie 020 durchgeführt.

In Monat 7 wurde eine statistische Auswertung über die Nichtunterlegenheit durchgeführt. Dafür wurden die GMTs von anti-HPV‑6-, anti-HPV‑11-, anti-HPV‑16- und anti-HPV‑18-Antikörpern mit­tels cLIA bei Probanden, die GARDASIL 9 erhielten, und Probanden, die GARDASIL erhielten, verglichen. Die anhand der GMT ge­mes­sene Im­mun­ant­wort auf GARDASIL 9 war ge­genüber der Im­mun­ant­wort auf GARDASIL nicht unterlegen (Tabelle 3). In klinischen Studien waren in Monat 7 98,2 % bis 100 % der mit GARDASIL 9 geimpften Probanden in allen untersuchten Grup­pen se­ropositiv für Antikörper ge­gen alle 9 Impfstoff-Typen. In Studie 001 waren die GMTs für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 über mindestens 3,5 Jahre zwischen Probanden, die den 4v‑HPV-Impfstoff oder GARDASIL 9 erhielten, vergleichbar.

Tabelle 3: Vergleich der Im­mun­ant­wort (bestimmt mit­tels cLIA) zwischen GARDASIL 9 und 4v‑HPV auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 in der PPI(Per Protocol Immunogenität)*-Grup­pe der 9- bis 15‑jährigen Mädchen und 16- bis 26‑jährigen Frauen und Männern

Studien zum Nachweis der Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58

Die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 bei 16- bis 26‑jährigen Frauen wurde in ei­ner wirkstoffkontrollierten, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie (Studie 001) bewertet, an der insgesamt 14 204 Frauen teilnahmen (GARDASIL 9 = 7 099, 4v‑HPV-Impfstoff = 7 105). Die Probanden wurden bis 67 Monate nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis untersucht, die mittlere Dauer nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis betrug 43 Monate.

GARDASIL 9 war wirksam in der Prävention von HPV‑31-, -33-, -45-, -52- und -58-assoziierten persistierenden Infektionen und Er­krankungen (Tabelle 4). GARDASIL 9 re­du­zierte auch die Inzidenz von HPV‑31-, -33-, -45-, -52- und -58-assoziierten Auffälligkeiten im Pap-Test, Maßnahmen im Zervix- und äußeren Genitalbereich (z. B. Biopsien) und operativen therapeutischen Maßnahmen an der Zervix (Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE^‡-Grup­pe der 16- bis 26‑jährigen Frauen

Zusätzliche Beurteilung der Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die Impfstoff-HPV-Typen

Da die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 nicht im Vergleich zu Placebo beurteilt werden konnte, wurden die folgenden explorativen Analysen durchgeführt.

Beurteilung der Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten hochgradigen Er­krankungen der Zervix in der PPE-Grup­pe
Die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten CIN 2 und höhergradigen Läsionen betrug im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff 94,4 % (95 % KI: 78,8; 99,0) mit 2/5 952 gegenüber 36/5 947 Fällen. Die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten CIN 3 betrug im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff 100 % (95 % KI: 46,3; 100,0) mit 0/5 952 gegenüber 8/5 947 Fällen.

Einfluss von GARDASIL 9 auf die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten Biopsien und operativen therapeutischen Maßnahmen an der Zervix (PPE-Grup­pe)
Die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten Zervixbiopsien betrug im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff 95,9 % (95 % KI: 92,7; 97,9) mit 11/6 016 gegenüber 262/6 018 Fällen. Die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 gegen die mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten operativen therapeutischen Maßnahmen an der Zervix (dazu gehören „Loop Electro-Excision Procedure“ [LEEP] oder Konisation) betrug im Vergleich zum 4v‑HPV-Impfstoff 90,7 % (95 % KI: 76,3; 97,0) mit 4/6 016 gegenüber 43/6 018 Fällen.

Langzeit-Wirk­samkeitsdaten
Eine Untergruppe der Probanden wird über 10 bis 14 Jahre nach der Impfung mit GARDASIL 9 im Hinblick auf die Sicherheit, Immunogenität und Wirk­samkeit ge­gen die klinischen Er­krankungen, die im Zusammenhang mit den in diesem Impfstoff enthaltenen HPV-Typen stehen, weiter nachverfolgt.

In den Langzeit-Beobachtungen der klinischen Studien 001 und 002 konnte eine Wirk­samkeit in der PPE-Grup­pe be­ob­ach­tet werden. Die PPE-Grup­pe umfasste Probanden, die:

• alle 3 Impfungen innerhalb ei­nes Jahres nach Studieneinschluss ohne schwerwiegende Prüfplanverletzungen erhalten hatten,

• vor der 1. Impfdosis se­ronegativ für den/die relevanten Impfstoff-HPV-Typ(en) waren und, im Fall der 16- bis 26‑jährigen Frauen, vor der 1. Impfdosis bis einen Monat nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis (Monat 7) PCR-negativ für den/die ent­sprechenden HPV-Typ(en) waren.

In der Langzeit-Verlängerungsregisterstudie zu Studie 001 wurden bis 13,6 Jahre nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis (mediane Nachbeobachtungsdauer 10,4 Jahre) bei Frauen (n = 1 628), die zum Zeitpunkt der Impfung mit GARDASIL 9 zwischen 16 bis 26 Jahre alt waren, keine Fälle von mit den Impfstoff-HPV-Typen assoziierten hochgradigen CIN be­ob­ach­tet.

In der Langzeit-Verlängerung der Studie 002 wurden bis 11,0 Jahre nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis (mediane Nachbeobachtungsdauer 10,0 Jahre) bei Mädchen (n = 872) oder bis 10,6 Jahre nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis (mediane Nachbeobachtungsdauer 9,9 Jahre) bei Jungen (n = 262), die zum Zeitpunkt der Impfung mit GARDASIL 9 zwischen 9 bis 15 Jahre alt waren, keine Fälle von hochgradigen intraepithelialen Neo­pla­sien oder Genitalwarzen be­ob­ach­tet. Die während der Studie be­ob­ach­teten Inzidenzraten von Impfstoff-HPV-Typen-assoziierten, 6 Monate persistierenden Infektionen bei Mädchen und Jungen betrugen 52,4 bzw. 54,6 pro 10 000 Personenjahre und lagen im Rahmen der erwarteten Inzidenzraten für geimpfte Kohorten ähnlichen Alters (basierend auf Ergebnissen vorangegangener Wirk­samkeitsstudien zu GARDASIL 9 und dem 4v‑HPV-Impfstoff).

Immunogenität

Die Untergrenze der anti-HPV-Antikörperkon­zentration mit protektiver Wirk­samkeit ist nicht bekannt.

Die Immunogenität jedes einzelnen Impfstoff-HPV-Typs wurde mit­tels ei­nes typspezifischen Immunoassays mit typspezifischen Standards bestimmt. Dieser Assay misst für jeden einzelnen HPV-Typ die Antikörper ge­gen neu­tralisierende Epitope. Der Maßstab dieses Assays ist für jeden HPV-Typ spezifisch, aus diesem Grund sind direkte Vergleiche zwischen den Typen und mit anderen Assays nicht möglich.

Im­mun­ant­wort auf GARDASIL 9 in Monat 7

Die Messung der Immunogenität erfolgte anhand 1. des Prozentsatzes der Probanden, die se­ropositiv für Antikörper ge­gen den ent­sprechenden Impfstoff-HPV-Typ waren, und 2. des geometrischen Mittelwerts der Titer (GMT).

GARDASIL 9 induzierte robuste anti-HPV‑6-, anti-HPV‑11-, anti-HPV‑16-, anti-HPV‑18-, anti-HPV‑31-, anti-HPV‑33-, anti-HPV‑45-, anti-HPV‑52- und anti-HPV‑58-Im­mun­ant­worten, ge­mes­sen in Monat 7 in den Studien 001, 002, 004, 005, 007 und GDS01C/Studie 009. In klinischen Studien waren in allen untersuchten Grup­pen 99,2 % bis 100 % der mit GARDASIL 9 geimpften Probanden in Monat 7 se­ropositiv für Antikörper ge­gen alle 9 Impfstoff-HPV-Typen. Die GMTs waren bei Mädchen und Jungen höher als bei den 16- bis 26‑jährigen Frauen und bei Jungen höher als bei Mädchen und Frauen. Erwartungsgemäß waren bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren (Studie 004) die be­ob­ach­teten GMTs nied­ri­ger als die, die bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren be­ob­ach­tet wurden.

In Monat 7 waren die anti-HPV-Im­mun­ant­worten bei 9- bis 15‑jährigen Mädchen/Jungen mit den anti-HPV-Im­mun­ant­worten bei 16- bis 26‑jährigen Frauen in der kombinierten Datenauswertung für GARDASIL 9 Immunogenitätsstudien vergleichbar.

Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten kann die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 bei 9- bis 15‑jährigen Mädchen und Jungen ab­ge­lei­tet werden.

In Studie 003 waren die GMTs der anti-HPV-Antikörper für die Impfstoff-HPV-Typen in Monat 7 bei den heterosexuellen Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren vergleichbar mit den GMTs der anti-HPV-Antikörper bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren. Eine hohe Immunogenität, vergleichbar mit der des 4v‑HPV-Impf­stoffs, wurde in der Grup­pe der MSM im Alter von 16 bis 26 Jahren ebenfalls be­ob­ach­tet, auch wenn sie nied­ri­ger war als bei den HM. In GDS07C/Studie 020 waren die GMTs der anti-HPV-Antikörper für HPV 6, 11, 16 und 18 in Monat 7 bei den heterosexuellen Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren vergleichbar mit den GMTs der anti-HPV-Antikörper bei heterosexuellen Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren, denen der 4v‑HPV-Impfstoff verabreicht wurde. Diese Ergebnisse stützen die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 in der männlichen Population.

In Studie 004 waren in Monat 7 die GMTs der anti-HPV-Antikörper bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren ge­genüber den GMTs der anti-HPV-Antikörper bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren nicht unterlegen in Bezug auf HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58, wobei die GMT-Verhältnisse zwischen 0,66 und 0,73 lagen. In ei­ner Post-hoc-Analyse für HPV 6 und 11 lagen die GMT-Verhältnisse bei 0,81 bzw. 0,76. Diese Ergebnisse stützen die Wirk­samkeit von GARDASIL 9 bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren.

Antikörperpersistenz nach Impfung mit GARDASIL 9

In den Langzeit-Beobachtungen der klinischen Studien 001 und 002 wurde eine Persistenz der Im­mun­ant­wort nachgewiesen:

• für mindestens 5 Jahre bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung mit GARDASIL 9 zwischen 16 und 26 Jahre alt waren; abhängig vom HPV-Typ waren 78 bis 100 % der Probanden se­ropositiv; die Wirk­samkeit blieb jedoch bei allen Probanden bis zum Ende der Studie unabhängig vom Status der Seropositivität für jeden der Impfstoff-HPV-Typen erhalten (bis zu 67 Monate nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis, der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 43 Monate nach Ver­ab­rei­chung der 3. Dosis).

• für mindestens 10 Jahre bei Mädchen und Jungen, die zum Zeitpunkt der Impfung mit GARDASIL 9 zwischen 9 und 15 Jahre alt waren; abhängig vom HPV-Typ waren 81 bis 98 % der Probanden se­ropositiv.

Nachweis ei­ner anamnestischen Im­mun­ant­wort (Immunologisches Gedächtnis)

Eine anamnestische Im­mun­ant­wort wurde bei geimpften Frauen be­ob­ach­tet, die vor der Impfung se­ropositiv für die ent­sprechenden HPV-Typen waren. Darüber hinaus entwickelten Frauen (n = 150), die 3 Dosen GARDASIL 9 in Studie 001 und 5 Jahre später eine Challenge-Dosis erhielten, eine rasch einsetzende und stark ausgeprägte anamnestische Im­mun­ant­wort, die weit über den anti-HPV-GMTs lag, die 1 Monat nach der 3. Dosis ge­mes­sen wurden.

Anwendung von GARDASIL 9 bei zuvor mit ei­nem 4v‑HPV-Impfstoff geimpften Personen

In Studie 006 wurde die Immunogenität von GARDASIL 9 bei 921 Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren bewertet, die zuvor einen 4v‑HPV-Impfstoff erhalten hatten. Im Fall der Probanden, die nach Impfung mit 3 Dosen des 4v‑HPV-Impf­stoffs mit GARDASIL 9 geimpft wurden, wurde nach Abschluss des Impfschemas mit 4v‑HPV-Impfstoff und dem Beginn der GARDASIL 9 Impfung (3‑Dosen-Schema) ein Zeitraum von mindestens 12 Monaten eingehalten (die Zeitspanne reichte von et­wa 12 bis 36 Monate).

Bei mit GARDASIL 9 geimpften Personen lag die Seropositivität für die Impfstoff-HPV-Typen in der Per-Protokoll-Grup­pe in Monat 7 zwischen 98,3 und 100 %. Die GMTs ge­gen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 waren höher als in der Grup­pe, die in anderen Studien nicht mit ei­nem 4v‑HPV-Impfstoff geimpft worden war, während die GMTs ge­gen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 nied­ri­ger waren. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Immunogenität bei HIV-infizierten Personen

Es wurden keine klinischen Studien mit GARDASIL 9 mit HIV-infizierten Probanden durchgeführt.

Die Sicherheit und Immunogenität des 4v‑HPV-Impf­stoffs wurde in ei­ner Studie mit 126 HIV-infizierten Probanden im Alter von 7 bis 12 Jahren mit ei­nem Ausgangswert der CD4-Zel­len von ≥ 15 % und mit mindestens 3‑monatiger hochaktiver anti­retro­vi­ra­ler Therapie (HAART) bei Probanden mit ei­nem An­teil der CD4-Zel­len von < 25 % untersucht (davon erhielten 96 den 4v‑HPV-Impfstoff). Eine Serokonversion für alle vier Anti­ge­ne erfolgte bei mehr als 96 % der Probanden. Die GMTs (geometrische Mittelwerte der Titer) waren et­was nied­ri­ger als die GMTs, die in anderen Studien für Nicht-HIV-Infizierte glei­chen Alters berichtet wurden. Die klinische Relevanz der geringeren Im­mun­ant­wort ist nicht bekannt. Das Verträglichkeitsprofil ent­sprach dem von Nicht-HIV-Infizierten aus anderen Studien. Der prozentuale An­teil der CD4-Zel­len oder die Plasmakon­zentration von HIV-RNA wurden durch die Impfung nicht beeinflusst.

Im­mun­ant­worten auf GARDASIL 9 bei Anwendung ei­nes 2‑Dosen-Impfschemas bei Personen im Alter von 9 bis 14 Jahren

In Studie 010 wurden die HPV-Antikörperantworten auf die 9 HPV-Typen nach ei­ner GARDASIL 9 Impfung in den folgenden Kohorten ausgewertet: Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen in ei­nem Intervall von 6 oder 12 Monaten (±1 Monat) erhielten; Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten, und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten.

Einen Monat nach der letzten Dosis des zugewiesenen Impfschemas waren über alle Grup­pen hinweg zwischen 97,9 % und 100 % der Probanden se­ropositiv für Antikörper ge­gen die 9 Impfstoff-HPV-Typen. GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen GARDASIL 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26‑jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen GARDASIL 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten kann die Wirk­samkeit ei­nes 2‑Dosen-Impfschemas mit GARDASIL 9 bei 9- bis 14‑jährigen Mädchen und Jungen ab­ge­lei­tet werden.

In derselben Studie waren die GMTs einen Monat nach der letzten Impfdosis bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren für bestimmte Impftypen nach ei­nem 2‑Dosen-Schema numerisch nied­ri­ger als nach ei­nem 3‑Dosen-Schema (d. h. HPV-Typen 18, 31, 45 und 52 nach 0, 6 Monaten und HPV-Typ 45 nach 0, 12 Monaten). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen in ei­nem Intervall von 6 oder 12 Monaten (±1 Monat) erhalten hatten, wurde die Antikörperpersistenz bis Monat 36 gezeigt; abhängig vom HPV-Typ waren 81 bis 99 % der Mädchen und Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten erhalten hatten, und 88 bis 100 % der Mädchen und Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 12 Monaten erhalten hatten, se­ropositiv. In Monat 36 waren die GMTs bei 9- bis 14‑jährigen Mädchen und Jungen, die 2 Dosen in ei­nem Intervall von 6 Monaten (±1 Monat) erhalten hatten, den GMTs der 16- bis 26‑jährigen Frauen, die 3 Dosen GARDASIL 9 erhalten hatten, nicht unterlegen.

In ei­ner klinischen Studie wurde die Antikörperpersistenz bei 9- bis 13‑jährigen Mädchen und Jungen, die 2 Dosen 4v‑HPV-Impfstoff erhalten hatten, für mindestens 10 Jahre gezeigt.

Die Dauer des Impfschutzes ei­nes 2‑Dosen-Impfschemas von GARDASIL 9 ist nicht bekannt.

Schwangerschaft

Es wurden keine spezifischen Studien zur Ver­ab­rei­chung von GARDASIL 9 an schwangere Frauen durchgeführt. Der 4v‑HPV-Impfstoff wurde im klinischen Entwicklungsprogramm für GARDASIL 9 als aktive Kontrolle eingesetzt.

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von GARDASIL 9 berichteten 2 586 Frauen (1 347 in der GARDASIL 9 Grup­pe ge­genüber 1 239 in der 4v‑HPV-Grup­pe) je­weils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Art von Anomalien und der An­teil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang in der GARDASIL 9 und der 4v‑HPV-Grup­pe waren vergleichbar und ent­sprachen denen in der nicht mit ei­nem HPV-Impfstoff geimpften Allgemeinbevölkerung (siehe Abschnitt 4.6).

Prävention der juvenilen Form der rezidivierenden respiratorischen Papillomatose (JoRRP) durch Impfung von Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

JoRRP wird durch eine Infektion der oberen Atemwege, hauptsächlich mit den HPV-Typen 6 und 11, verursacht, die vertikal (von Mutter zu Kind) während der Geburt übertragen wird. Beobachtungsstudien in den USA und Australien haben gezeigt, dass die Einführung des 4v-HPV-Impf­stof­fes seit 2006 zu ei­nem Rückgang der Inzidenz von JoRRP auf Populationsebene geführt hat.

Nicht zutreffend.

Eine Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, die eine Beurteilung der Toxizität bei einmaliger Ver­ab­rei­chung und der lokalen Verträglichkeit beinhaltete, ließ keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

GARDASIL 9 zeigte bei weib­li­chen Ratten keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die em­bryonale/fe­tale Entwicklung.

Nach Anwendung von GARDASIL 9 bei weib­li­chen Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten, die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen. Antikörper ge­gen alle 9 HPV-Typen wurden während der Trächtigkeit und durch Säugen auf die Jungtiere übertragen.

Na­tri­um­chlo­rid
His­ti­din
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Na­tri­um­te­tra­bo­rat x 10 H₂O (E 285)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Adjuvans siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on
GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­nem Mehrdosenbehältnis
GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­ner Fertigspritze

3 Jahre

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­nem Mehrdosenbehältnis

Nach dem ersten Öffnen

Nach dem ersten Öffnen wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Wird der Impfstoff nicht unmit­telbar verwendet, sollte er im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) gelagert werden. Wird er nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet, ist er zu verwerfen.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on
GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­nem Mehrdosenbehältnis
GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­ner Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche, das Mehrdosenbehältnis oder die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

GARDASIL 9 sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell wie möglich verabreicht werden.

Daten zur Stabilität zeigen, dass die Be­stand­tei­le des Impf­stoffs stabil bleiben, wenn die Lagerungstemperatur für 96 Stunden zwischen 8 °C und 40 °C oder für 72 Stunden zwischen 0 °C und 2 °C liegt. Am Ende dieses Zeitraums sollte GARDASIL 9 verabreicht oder verworfen werden. Diese Daten dienen nur im Fall ei­ner zeitlich begrenzten Temperaturabweichung als Hil­fe für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­nem Mehrdosenbehältnis:

Hinsichtlich der La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach dem ersten Öffnen siehe Abschnitt 6.3.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on:

0,5 ml Suspension in ei­ner Einzeldosis-Durchstechflasche (Glas) (0,5 ml/Dosis) mit Stopfen (Halobu­tyl) und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff (mit Alu­mi­ni­umbördelring) in der Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on ei­nem Mehrdosenbehältnis:

1 ml Suspension in ei­nem Mehrdosenbehältnis (Glas) für zwei Dosen (0,5 ml/Dosis) mit Stopfen (Halobu­tyl) und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff (mit Alu­mi­ni­umbördelring) in der Packungsgröße mit 10 Mehrdosenbehältnissen.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­ner Fertigspritze:

0,5 ml Suspension in ei­ner Fertigspritze (Glas) (0,5 ml/Dosis) mit Kolbenstopfen (Bro­mobu­tylelastomer, be­schich­tet mit si­li­ko­ni­siertem FluroTec^®) und Verschlusskappe (syn­the­ti­sches Iso­pren-Bro­mobu­tylgemisch), in Packungsgrößen mit 1 oder 10 Fertigspritzen mit Kanülen oder in der Packungsgröße mit 10 Fertigspritzen ohne Kanülen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on:

• GARDASIL 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüs­sig­keit mit ei­nem wei­ßen Niederschlag vorliegen.

• Vor Gebrauch gut schüt­teln, um eine Suspension zu erhalten. Nach gründlichem Schütteln liegt eine wei­ße, trübe Flüs­sig­keit vor.

• Prüfen Sie die Suspension vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel und/oder Verfärbungen sichtbar sind.

• Bei der Verwendung ei­ner Einzeldosis-Durchstechflasche entnehmen Sie die Impfstoffdosis von 0,5 ml mit ei­ner ste­rilen Kanüle und Spritze aus der Durchstechflasche.

• Bei der Verwendung ei­nes Mehrdosenbehältnisses entnehmen Sie die Impfstoffdosis von 0,5 ml mit ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze aus dem Mehrdosenbehältnis. Jede 0,5‑ml‑Dosis ist mit ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze aufzuziehen; es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Kontamination des Inhalts zu vermeiden.

• Injizieren Sie den Impfstoff sofort intramuskulär (i.m.), vorzugsweise in den Deltoideusbereich des Oberarms oder in den oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.

• Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.

GARDASIL 9 In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­ner Fertigspritze:

• GARDASIL 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüs­sig­keit mit ei­nem wei­ßen Niederschlag vorliegen.

• Vor Gebrauch gut schüt­teln, um eine Suspension zu erhalten. Nach gründlichem Schütteln liegt eine wei­ße, trübe Flüs­sig­keit vor.

• Prüfen Sie die Suspension vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel und/oder Verfärbungen sichtbar sind.

• Wählen Sie unter Berücksichtigung von Größe und Gewicht der zu impfenden Person eine für eine intramuskuläre (i.m.) Anwendung geeignete Kanüle aus.

• Bei Packungen mit Kanülen liegen pro Spritze 2 Kanülen unterschiedlicher Länge bei.

• Setzen Sie die Kanüle auf und drehen Sie sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt. Injizieren Sie die gesamte Dosis ent­sprechend der üblichen In­jektionstechnik.

• Injizieren Sie den Impfstoff sofort intramuskulär (i.m.), vorzugsweise in den Deltoideusbereich des Oberarms oder in den oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.

• Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.