XIFAXAN® 550 mg

Xifaxan 550 mg Film­ta­blet­ten sind zur Verminderung des Wie­der­auf­tre­tens von Episoden ei­ner manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥ 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen Mitteln sind zu beachten.

Dosierung
Empfohlene Dosis: 550 mg zweimal täglich als Langzeitbehandlung zur Verminderung des Wie­der­auf­tre­tens von Episoden ei­ner manifesten hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitt 4.4, 5.1 und 5.2).

In der Pivotal-Studie haben 91% der Patienten begleitend Lac­tu­lo­se an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Xifaxan 550 mg Film­ta­blet­ten kön­nen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xifaxan 550 mg Film­ta­blet­ten bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen.

Ältere Personen
Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich, da die Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Xifaxan 550 mg Film­ta­blet­ten keine Unterschiede bei älteren und jüngeren Patienten zeigten.

Le­berfunktionsstörung
Für Patienten mit Le­berinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind mit ei­nem Glas Was­ser einzunehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Rif­axi­min, Rifamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Intestinale Obstruktion.

Schwere Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Rif­axi­min wurden schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) wie Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet (Häufigkeit unbekannt), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist die Be­handlung mit Rif­axi­min sofort abzusetzen und eine alterna­ti­ve Be­handlung (sofern geeignet) in Betracht zu ziehen. Falls der Patient eine schwere Reaktion wie SJS oder TEN bei der Be­handlung mit Rif­axi­min entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Rif­axi­min zu kei­nem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Bei der Anwendung von nahezu allen antibakteriellen Mitteln, darunter auch Rif­axi­min, ist über Clos­tri­di­um-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet worden. Ein po­ten­zieller Zusammenhang zwischen ei­ner Rif­axi­min-Be­handlung und CDAD sowie pseu­do­mem­branöser Colitis (PMC) kann nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund der fehlenden Daten und des Risikos ei­ner schweren Störung der Darmflora mit unbekannten Folgen wird nicht empfohlen, andere Rifamycine begleitend zu Rif­axi­min anzuwenden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Rif­axi­min wie alle Rifamycin-Derivate trotz der vernachlässigbaren Resorption des Arzneimit­tels (unter 1%) eine rötliche Verfärbung des Urins verursachen kann.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen: Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit ei­nem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score > 25 ist Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Rif­axi­min und ei­nem P-Glykoprotein-In­hi­bi­tor, wie z. B. Cyclosporin, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die auf War­farin eingestellt waren und denen Rif­axi­min verordnet wurde, wurden sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung der INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) be­ob­ach­tet (in einigen Fällen in Verbindung mit Blu­tungs­er­eig­nis­sen). Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung notwendig ist, muss die INR zu Beginn und Ende der Be­handlung mit Rif­axi­min engmaschig überwacht werden. Unter Umständen muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien angepasst werden, um den gewünschten Grad der Antikoagulation aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es gibt keine Er­fahrungen hinsichtlich der Anwendung von Rif­axi­min bei Patienten, die zur Be­handlung ei­ner systemischen bakteriellen Infektion ein wei­te­res Rifamycin-Antibiotikum anwenden.

In-vitro-Daten zeigen, dass Rif­axi­min die wichtigsten an der Metabolisierung von Arzneimit­teln beteiligten Cytochrom-P450- (CYP-) En­zy­me (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) nicht hemmt. In In-vitro-Induktionsstudien wirkte Rif­axi­min nicht induzierend auf CYP1A2 und CYP2B6, erwies sich aber als schwacher Induktor von CYP3A4.

Klinische Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rif­axi­min die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten nicht signifikant beeinträchtigt. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kann aufgrund der im Verhältnis zu gesunden Probanden erhöhten systemischen Exposition jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Rif­axi­min die Exposition begleitend an­ge­wendeter CYP3A4-Substrate (z.B. War­farin, Antiepileptika, Anti­ar­rhyth­mika, orale Kon­tra­zep­ti­va) vermindert.

Bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit War­farin erhielten und denen Rif­axi­min verordnet wurde, wurden sowohl Erhöhungen als auch Verminderungen der INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) be­ob­ach­tet. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung notwendig ist, muss die INR zu Beginn und bei Absetzen der Be­handlung mit Rif­axi­min engmaschig überwacht werden. Unter Umständen muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien angepasst werden.

Die Ergebnisse ei­ner In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass Rif­axi­min ein mit­telgradiges Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist und durch CYP3A4 metabolisiert wird. Es ist nicht bekannt, ob die systemische Exposition von Rif­axi­min durch eine CYP3A4-hemmende Begleitmedikation erhöht werden kann.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Cyclosporin (600 mg), ei­nem potenten P-Glykoprotein-In­hi­bi­tor, mit ei­ner einzelnen Dosis von Rif­axi­min (550 mg) zu ei­nem 83‑fachen und 124‑fachen Anstieg der durchschnittlichen Rif­axi­min-Cmax- und -AUC∞- Werte. Die klinische Relevanz dieses Anstiegs in der systemischen Exposition ist unbekannt.

Das Potenzial für Arzneimit­telwechselwirkungen auf der Ebene der Transportsysteme wurde in vitro untersucht. Diese Studien legen die Vermutung nahe, dass eine klinische Wechselwirkung zwischen Rif­axi­min und anderen Verbindungen mit Efflux über P-gp und andere Transportproteine unwahrscheinlich ist (MRP2, MRP4, BCRP und BSEP).

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rif­axi­min bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten einen vorübergehenden Effekt auf Ossifikation und Skelettveränderungen am Fötus (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Rif­axi­min während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rif­axi­min und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind ge­gen den Therapienutzen für die Frau muss entschieden werden, ob das Stillen eingestellt oder die Rif­axi­min-Therapie abgesetzt bzw. darauf verzichtet werden soll.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In kontrollierten klinischen Studien wurde über das Auftreten von Schwindel berichtet. Der Einfluss von Rif­axi­min auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen ist jedoch vernachlässigbar.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei der Be­handlung mit Rif­axi­min wurden schwere Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Studien:
Die Sicherheit von Rif­axi­min bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie (HE) in Remission wurde in zwei Studien beurteilt: ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie der Phase 3 (RFHE3001) und ei­ner offenen Langzeitstudie (RFHE3002).

In der Studie RFHE3001 wurden 140 mit Rif­axi­min behandelte Patienten (550 mg zweimal täglich über 6 Monate) mit 159 placebobehandelten Patienten verglichen. In der Studie RFHE3002 wurden 322 Patienten – davon 152 aus der Studie RFHE3001 – mit Rif­axi­min 550 mg zweimal täglich über 12 Monate (66% der Patienten) bzw. über 24 Monate (39% der Patienten) behandelt; dabei lag die mittlere Expositionsdauer bei 512,5 Tagen.

Darüber hinaus wurden in drei un­ter­stüt­zen­den Studien 152 HE-Patienten mit Rif­axi­min in variierenden Dosierungen behandelt, die von 600 mg bis 2400 mg täglich über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen reichten.

In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den in RFHE3001 mit Rif­axi­min behandelten Patienten mit ei­ner Inzidenz von ≥ 5 % auftraten, und die mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz als Placebo (≥ 1%) auftraten.

Tabelle 1: In RFHE3001 bei ≥ 5% der mit Rif­axi­min behandelten Patienten und mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz als Placebo aufgetretene Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in der placebokontrollierten Studie RFHE3001 und in der Langzeitstudie RFHE3002 be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sowie die aus Er­fahrungen nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

In klinischen Studien an Patienten mit Reisediarrhö wurden Dosierungen bis 1800 mg/Tag ohne schwere klinische Anzeichen toleriert. Selbst bei Patienten/Probanden mit normaler Bak­te­rienflora führte Rif­axi­min in Dosierungen bis 2400 mg/Tag über 7 Tage nicht zu relevanten klinischen Symptomen in Verbindung mit der hohen Dosierung.

Für den Fall ei­ner versehentlichen Überdosierung wird eine symptomatische Be­handlung und unterstützende Versorgung vorgeschlagen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Intestinale Antiinfektiva – Antibiotika –
ATC-Code: A07AA11.

Wirkmechanismus
Rif­axi­min ist ein antibakterielles Arzneimit­tel der Rifamycin-Klasse. Es bindet irreversibel an die Beta-Un­ter­ein­heit der bakteriellen DNA-abhängigen RNA-Poly­merase und hemmt so die bakterielle RNA-Synthese.

Das Spektrum der antimikrobiellen Ak­ti­vi­tät von Rif­axi­min ist breit. Es schließt die meisten grampositiven und gramnegativen, aeroben und anaeroben Bak­te­rien mit ein, darunter auch die Am­mo­ni­ak produzierenden Spezies. Rif­axi­min kann die Teilung der Harnstoff desaminierenden Bak­te­rien hemmen und re­du­ziert dadurch auch die Produktion von Am­mo­ni­ak und anderen Sub­stan­zen, die für die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie vermutlich von Bedeutung sind.

Re­sis­tenz­ent­wick­lung
Die Entwicklung ei­ner Resistenz ge­genüber Rif­axi­min beruht in erster Linie auf ei­nem reversiblen chromosomalen Umbauschritt in dem für die bakterielle RNA-Poly­merase codierenden Gen rpoB.

In klinischen Studien, in denen Ver­än­de­run­gen in der Emp­find­lichkeit der Darmflora von Patienten mit Reisediarrhö untersucht wurden, konnten während ei­ner dreitägigen Be­handlung mit Rif­axi­min keine arzneimit­telresistenten grampositiven (z.B. Enterokokken) und gramnegativen (E. coli) Organismen festgestellt werden.

Die Re­sis­tenz­ent­wick­lung in der normalen Darmbakterienflora wurde anhand von wiederholten hochdosierten Rif­axi­min-Gaben bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung untersucht.

Zwar entwickelten sich ge­gen Rif­axi­min resistente Stämme, diese waren jedoch instabil und nicht fähig, den Gastroin­tes­ti­naltrakt zu besiedeln oder Rif­axi­min-sensitive Stämme zu verdrängen. Nach Abbruch der Be­handlung verschwanden die resistenten Stämme rasch.

Experimentelle und klinische Daten deuten darauf hin, dass die Be­handlung mit Rif­axi­min bei Patienten, die Träger von My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis oder Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis sind, nicht zu ei­ner Selektion Rifampicin-resistenter Stämme führt.

Emp­find­lichkeit
Rif­axi­min ist ein antibakterielles Mittel, das nicht resorbiert wird. Mit In-vitro-Emp­find­lichkeitstests lässt sich die Emp­find­lichkeit oder Resistenz von Bak­te­rien ge­gen Rif­axi­min nicht zuverlässig nachweisen. Derzeit liegen zur Festlegung ei­nes klinischen Breakpoints für Emp­find­lichkeitstests nicht genügend Daten vor.

Die Wirkung von Rif­axi­min ist in vitro für verschiedene Erreger untersucht worden, darunter Am­mo­ni­ak produzierende Bak­te­rien wie Esche­ri­chia coli spp., Clos­tri­di­um spp., Enterobacteriaceae und Bacteroides spp. Aufgrund der äußerst geringen Resorption im Gastroin­tes­ti­naltrakt ist Rif­axi­min ge­gen invasive Erreger nicht klinisch wirksam, obwohl sich diese Bak­te­rien in vitro als sensitiv erweisen.

Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Rif­axi­min 550 mg zweimal täglich bei erwachsenen HE-Patienten in Remission wurde in der 6-monatigen ran­do­mi­sier­ten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Phase-3-Pivotal-Studie RFHE3001 untersucht.

299 Patienten wurden randomisiert auf einen Be­handlungsarm mit Rif­axi­min 550 mg zweimal täglich (n=140) oder mit Placebo (n= 159) verteilt; die Be­handlung erfolgte 6 Monate lang. In der Pivotal-Studie erhielten 91% der Patienten in beiden Grup­pen begleitend Lac­tu­lo­se. Patienten mit ei­nem MELD-Score > 25 wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episode. Nach ei­ner solchen Episode schieden die Patienten aus der Studie aus.
Ein Durchbruch ei­ner klinisch manifesten HE-Episode wurde definiert als eine deutliche Verschlechterung der neurologischen Funktion und ein Anstieg des Conn-Scores auf Grad ≥ 2. Bei Patienten mit ei­nem Ausgangs-Conn-Score von 0 wurde ein Durchbruch ei­ner klinisch manifesten HE-Episode als Anstieg des Conn-Scores auf 1 und als Asterixis-Grad 1 definiert. Bei 31 von 140 Patienten (22%) der Rif­axi­min-Grup­pe und bei 73 von 159 Patienten (46%) der Placebo-Grup­pe trat während des sechsmonatigen Zeitraums eine manifeste HE-Durchbruch-Episode auf. Im Vergleich zu Placebo verringerte Rif­axi­min das Risiko ei­nes HE-Durchbruchs um 58% (p < 0,0001) und das Risiko ei­nes HE-bedingten Krankenhausaufenthalts um 50% (p < 0,013).

Die Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von Rif­axi­min 550 mg bei zweimal täglicher Anwendung über mindestens 24 Monate wurde in der Studie RFHE3002 an 322 HE-Patienten in Remission beurteilt. Insgesamt 152 Patienten wurden aus der Studie RFHE3001 übernommen (70 aus der Rif­axi­min-Grup­pe und 82 aus der Placebo-Grup­pe), dazu kamen 170 neue Patienten. Bei 88% der Patienten wurde begleitend Lac­tu­lo­se an­ge­wendet.

Die Be­handlung mit Rif­axi­min über einen Zeitraum bis zu 24 Monaten (OLE Studie RFHE3002) führte zu kei­nem Wirkungsverlust in Bezug auf den Schutz vor klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episoden und auf die Reduzierung notwendiger Krankenhausaufenthalte. Die Analyse der Zeit bis zur ersten manifesten HE-Durchbruch-Episode zeigte in beiden Patientengruppen (neue und die Rif­axi­min-Therapie fortsetzende Patienten) eine langfristige Remissionserhaltung.

In ei­nem systematischen Review und ei­ner Metaanalyse von vier ran­do­mi­sier­ten und drei Beobachtungsstudien mit 1.822 Patienten (Risikodifferenz (RD) -0,11, 95% CI -0,19 bis -0,03, P=0,009) wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Rif­axi­min und Lac­tu­lo­se die Mortalität bei HE-Patienten im Vergleich zu Lac­tu­lo­se allein signifikant re­du­ziert. Zusätzliche Sensitivitätsanalysen bestätigten diese Ergebnisse. Besonders eine Analyse von 2 ran­do­mi­sier­ten Studien – mit 320 eingeschlossenen Patienten, die bis zu 10 Tage lang behandelt und
während ei­nes Krankenhausaufenthalts nachbe­ob­ach­tet wurden – zeigte einen statistisch signifikanten Rückgang der Sterblichkeit (RD -0.22, 95% CI -0.33 bis -0.12, P<0.0001).

Resorption
Pharmakokinetische Studien an Ratten, Hunden und am Men­schen haben gezeigt, dass Rif­axi­min in der polymorphen Form α nach oraler Anwendung nur in sehr geringem Maße resorbiert wird (weni­ger als 1%). Nach wiederholter Anwendung therapeutisch wirksamer Dosierungen von Rif­axi­min bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit geschädigter Darmschleimhaut (entzündliche Darmerkrankung) waren die Werte im Plasma vernachlässigbar (unter 10 ng/ml). Bei HE-Patienten ergab die Anwendung von Rif­axi­min 550 mg zweimal täglich eine durchschnittliche Rif­axi­min-Exposition, die et­wa 12-mal höher war als die bei gesunden Freiwilligen, die das gleiche Dosierungsschema befolgten. Bei Ver­ab­rei­chung von Rif­axi­min innerhalb von 30 Minuten nach ei­nem Frühstück mit hohem Fettgehalt wurde eine klinisch nicht relevante Zunahme der systemischen Resorption von Rif­axi­min be­ob­ach­tet.

Verteilung
Rif­axi­min bindet mäßig stark an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne. In vivo lag der durchschnittliche Bindungsanteil bei gesunden Probanden bei 67,5%, ge­genüber 62% bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung, wenn Rif­axi­min 550 mg verabreicht wurde.

Biotransformation
Die Analyse der Fäkalextrakte zeigte Rif­axi­min als intaktes Molekül, was darauf hinweist, dass es während der Passage durch den Gastroin­tes­ti­naltrakt weder abgebaut noch metabolisiert wird.

In ei­ner Studie mit radioaktiv markiertem Rif­axi­min fanden sich 0,025% der an­ge­wendeten Dosis unverändert im Urin wieder, während weni­ger als 0,01% der Dosis als 25-Desacetylrifaximin wiedergefunden wurden, dem einzigen beim Men­schen festgestellten Metaboliten von Rif­axi­min.

Elimination
Eine Studie mit radioaktiv markiertem Rif­axi­min deutet darauf hin, dass ¹⁴C-Rif­axi­min nahezu ausschließlich über den Stuhl ausgeschieden wird (96,9% der verabreichten Dosis). Maximal 0,4% der verabreichten Dosis von ¹⁴C-Rif­axi­min finden sich im Urin wieder.

Linearität/Nicht-Linearität
Der Grad und das Ausmaß der systemischen Rif­axi­min-Exposition beim Men­schen scheinen durch eine nicht-lineare (dosis­ab­hängige) Kinetik charakterisiert zu sein. Dies steht im Einklang mit ei­ner möglicherweise durch die Auflösungsrate begrenzten Resorption von Rif­axi­min.

Spezielle Populationen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Zur Anwendung von Rif­axi­min bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine klinischen Daten verfügbar.

Le­berfunktionsstörung
Klinische Daten für Patienten mit Le­berfunktionsstörung zeigen eine hö­he­re systemische Exposition als bei gesunden Probanden. Im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen war die systemische Rif­axi­min-Exposition bei den Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mä­ßi­ger (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Le­berfunktionsstörung et­wa 10-, 13- bzw. 20-mal höher.

Die erhöhte systemische Rif­axi­min-Exposition bei Probanden mit Le­berfunktionsstörung sollte vor dem Hintergrund der lokalen gas­tro­in­tes­ti­na­len Wirkung von Rif­axi­min und sei­ner geringen systemischen Bioverfügbarkeit sowie der für Rif­axi­min verfügbaren Daten zur Unbedenklichkeit bei Probanden mit Zirrhose interpretiert werden.

Es wird keine Anpassung der Dosis empfohlen, da Rif­axi­min lokal wirkt.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Rif­axi­min ist an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die in Bezug auf das Wiederauftreten von hepatischer Enzephalopathie (HE) sowie auf die aku­te Be­handlung von HE untersuchte Population umfasste Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.

Basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner Studie zur em­bryofötalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosierungen von 300 mg/kg/Tag (das 2,7-Fache der klinischen Dosis für hepatische Enzephalopathie umgerechnet auf die Körperoberfläche) eine leichte und vorübergehende Verzögerung der Ossifikation be­ob­ach­tet, die nicht die normale Entwicklung der Nachkommenschaft beeinflusste. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Rif­axi­min während der Trächtigkeit wurde bei Ka­nin­chen eine erhöhte Inzidenz von Skelettveränderungen be­ob­ach­tet (bei ähnlichen Dosierungen, wie sie für die klinische Be­handlung der hepatischen Enzephalopathie vorgeschlagen werden). Die Relevanz für den Men­schen ist nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern:
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke, Na­tri­um­salz
Gly­ce­rol­di­stea­rat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Tal­kum
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Filmüberzug Opa­dry OY-S-34907 be­ste­hend aus:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Pro­py­len­gly­col
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen aus PVC-PE-PVDC/Alu­mi­ni­umfolie in Faltschachteln mit 14, 28, 42, 56 oder 98 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.