Elvanse^® 20 mg/30 mg/40 mg/50 mg/60 mg/70 mg Hartkapseln

Elvanse ist im Rahmen ei­ner therapeutischen Gesamtstrategie zur Be­handlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) bei Kindern ab ei­nem Alter von 6 Jahren indiziert, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Be­handlung mit Me­thyl­phe­ni­dat als klinisch unzureichend angesehen wird.

Elvanse ist auch im Rahmen ei­ner therapeutischen Gesamtstrategie zur Be­handlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) bei Erwachsenen mit bereits in der Kindheit be­ste­henden ADHS-Symptomen indiziert.

Die Be­handlung muss unter der Aufsicht ei­nes Spe­zialisten für Verhaltensstörungen im Kindes- und/oder Jugendalter (bei pä­di­atrischen Patienten) oder ei­nes Spe­zialisten für Verhaltensstörungen (bei erwachsenen Patienten) erfolgen. Die Di­a­gno­se sollte auf ei­ner vollständigen Anamnese und Beurteilung des Patienten nach den aktuellen DSM-Kriterien oder ICD-Richtlinien basieren. Die Di­a­gno­se kann nicht allein aufgrund des Vorliegens ei­nes oder mehre­rer Symptome gestellt werden.

Bei Erwachsenen ist das Vorliegen von vorbe­ste­henden Symptomen von ADHS im Kindesalter erforderlich und dies sollte nachträglich bestätigt werden (anhand der Be­handlungsunterlagen des Patienten oder, falls keine vorhanden sind, durch geeignete und strukturierte Instrumente oder Befragungen). Basierend auf der klinischen Beurteilung sollte eine ADHS von mindestens moderater ausgeprägter Schwere vorliegen, die sich in ei­ner mindestens moderaten Funktionsbeeinträchtigung in zwei oder mehr Situationen äußert (z. B. soziale, akademische und/oder berufliche Leistungsfähigkeit), und die mehrere Aspekte des Lebens ei­ner Person beeinflusst.

Die spezifische Ätiologie dieses Syn­droms ist unbekannt, und es gibt keinen einzigen dia­gnos­tisch­en Test. Eine adäquate Di­a­gno­se erfordert den Einsatz me­di­zinischer und spezialisierter psy­cho­logischer, pädagogischer und sozialer Quellen.

Elvanse ist nicht bei allen Patienten mit ADHS indiziert, und bei der Entscheidung, dieses Arzneimittel einzusetzen, muss das Profil des Patienten berücksichtigt und eine umfassende Bewertung der Schwere und Chronizität der Symptome des Patienten, des Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung und des klinischen Ansprechens auf frühere medikamentöse Therapien zur Be­handlung von ADHS durchgeführt werden.

Eine therapeutische Gesamtstrategie umfasst in der Regel psy­cho­logische, pädagogische, verhaltens- und beschäftigungstherapeutische und soziale Maßnahmen sowie gegebenenfalls eine Pharmakotherapie und zielt darauf ab, den Patienten mit ei­nem Verhaltenssyndrom zu stabilisieren, das durch folgende chronische Symptome in der Anamnese charakterisiert sein kann: kurze Aufmerksamkeitsspanne, Ablenkbarkeit, emotionale Labilität, Impulsivität, mäßige bis schwere Hyperaktivität, geringfügige neurologische Anzeichen und auffälliges EEG. Die Lernfähigkeit kann beeinträchtigt sein oder auch nicht (bei pä­di­atrischen Patienten).

Für pä­di­atrische Patienten ist eine ent­sprechende pädagogische Betreuung unerlässlich und psychosoziale Maßnahmen sind im Allgemeinen notwendig. Die Anwendung von Elvanse muss stets in Über­ein­stimmung mit der zugelassenen Indikation erfolgen.

Die Be­handlung muss unter der Aufsicht ei­nes geeigneten Spe­zialisten für Verhaltensstörungen begonnen werden.

Untersuchungen vor Be­handlungsbeginn

Vor ei­ner Ve­rordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich sei­nes kardiovaskulären Status einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz in der Ausgangslage zu beurteilen. Eine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische und psy­chi­atrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannte plötzliche kardiale/unerwartete Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körpergewicht vor der Be­handlung beinhalten. Bei pä­di­atrischen Patienten sollten Körpergröße und Körpergewicht in ei­nem Wachstumsdiagramm (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4) dokumentiert werden.

Wie bei anderen Stimulanzien ist das Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung von Elvanse vor der Ve­rordnung zu bedenken (siehe Abschnitt 4.4).

Laufende Überwachung

Das Wachstum (pä­di­atrische Patienten), der psy­chi­atrische und kardiovaskuläre Status sollten kontinuierlich überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Blutdruck und Puls sollten bei jeder Dosis­an­pas­sung und mindestens alle sechs Monate dokumentiert werden. Bei pä­di­atrischen Patienten sollten diese in ei­ner graphischen Darstellung dokumentiert werden.

• Pädiatrische Patienten: Körpergröße, Gewicht und Appetit sollten mindestens alle sechs Monate anhand ei­nes Wachstumsdiagramms dokumentiert werden.

• Bei Erwachsenen sollte das Körpergewicht regelmäßig dokumentiert werden.

• Die Entwicklung neuer oder die Verschlechterung bereits be­ste­hen­der psy­chi­atrischer Er­krankungen ist bei jeder Dosis­an­pas­sung und dann mindestens alle sechs Monate und bei jedem Kontrolltermin zu erfassen.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Elvanse überwacht werden.

Dosierung

Die Dosierung ist nach den therapeutischen Erfordernissen und dem Ansprechen des Patienten individuell einzustellen. Zu Beginn der Be­handlung mit Elvanse ist eine sorgfältige Do­sistitration erforderlich.

Die Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich morgens. Wenn nach Einschätzung des Arztes eine nied­ri­gere Anfangsdosis ange­mes­sen ist, kön­nen die Patienten die Be­handlung mit ei­ner Do­sis von 20 mg einmal täglich morgens beginnen.

Die Do­sis kann in ungefähr wöchentlichen Abständen in Schritten von je­weils 10 oder 20 mg erhöht werden. Elvanse ist in der nied­rigsten wirksamen Dosierung einzunehmen.

Die höchste empfohlene Do­sis beträgt 70 mg/Tag; hö­he­re Dosen wurden nicht untersucht.

Die Be­handlung muss beendet werden, wenn sich die Symptome nach ei­ner geeigneten Dosis­an­pas­sung über einen Zeitraum von ei­nem Monat nicht bessern. Beim Auftreten ei­ner paradoxen Verschlimmerung der Symptome oder anderer unzumutbarer unerwünschter Er­eignisse muss die Do­sis re­du­ziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Elvanse kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Elvanse kann im Ganzen eingenommen werden; alterna­tiv kann die Hartkapsel auch geöffnet und der gesamte Inhalt auf eine weiche Speise wie Joghurt oder in ein Glas Was­ser oder Oran­gen­saft geleert und damit vermischt werden. Wenn sich im Kap­sel­in­halt Pul­verklumpen befinden, kön­nen diese in der weichen Speise bzw. Flüs­sig­keit mit ei­nem Löffel zerstoßen werden. Der Inhalt ist so lange zu rühren, bis er vollständig dispergiert ist. Der Patient sollte die gesamte Men­ge der weichen Speise bzw. Flüs­sig­keit mit dem eingerührten Kap­sel­in­halt sofort verzehren bzw. trinken; es sollte davon nichts für später aufgehoben werden. Der Wirkstoff geht nach der Dispergierung vollständig in Lö­sung, nach dem Verzehr bzw. Trinken kann ein Film mit den unwirksamen Be­stand­tei­len im Behälter bzw. Glas zurückbleiben.

Der Patient sollte nicht weni­ger als eine Hartkapsel pro Tag einnehmen, und der Inhalt ei­ner einzelnen Hartkapsel sollte nicht geteilt werden.

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, kann die Anwendung von Elvanse am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Die Einnahme am Nachmittag sollte wegen möglicher Schlaf­stö­run­gen vermieden werden.

Langzeitanwendung

Die medikamentöse Be­handlung von ADHS kann über längere Zeit erforderlich sein. Der Arzt, der sich entschließt, Elvanse über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, muss mindestens einmal jährlich den Nutzen von Elvanse neu bewerten, indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, vorzugsweise während der Schulferien oder arbeitsfreien Zeit, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Be­handlung zu beurteilen.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher ist eine gründliche Beurteilung vor der Be­handlung und eine kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks und des kardiovaskulären Status erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da die Dexamfetamin-Clearance bei älteren Patienten vermindert ist, ist gegebenenfalls eine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Aufgrund der bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m² oder CrCl < 30 ml/min) verminderten Clearance sollte bei diesen Patienten eine Höchstdosis von 50 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte eine wei­te­re Do­sisreduktion erwogen werden. Lis­dex­am­fe­ta­min und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wurden keine Studien durchgeführt.

Kinder unter 6 Jahren

Elvanse darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren an­ge­wendet werden. Die Sicherheit und Wirk­samkeit in dieser Altersgruppe sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, sympathomimetische Amine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Gleichzeitige Anwendung von Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO-Hem­mern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Be­handlung mit MAO-Hem­mern (da es zu ei­ner hypertensiven Krise kommen kann; siehe Abschnitt 4.5).

• Hyperthyreose oder Thyreotoxikose.

• Erregungszustände.

• Symptomatische Herz-Kreislauf-Er­krankung.

• Fortgeschrittene Arteriosklerose.

• Mittelschwere bis schwere Hypertonie.

• Glaukom.

• Phäochromozytom.

Missbrauch und Abhängigkeit

Stimulanzien, einschließlich Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat, haben ein Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch, Abhängigkeit und Zweckentfremdung, welches von den Ärzten bei der Ve­rordnung dieses Arzneimit­tels bedacht werden sollte. Das Risiko für Fehlgebrauch kann bei Erwachsenen (insbesondere jungen Erwachsenen) größer sein als bei Kindern und Jugendlichen. Patienten mit Drogenmissbrauch oder ‑abhängigkeit in der Vorgeschichte sollten Stimulanzien nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Der Missbrauch von Amfetaminen kann zu Toleranz und psychischer Abhängigkeit mit un­ter­schied­lichen Graden von unnor­ma­lem Verhalten führen. Zu den Symptomen ei­nes Amfetamin-Missbrauchs kön­nen Dermatosen, Schlaf­stö­run­gen, Reizbarkeit, Hyperaktivität, emotionale Labilität und Psychosen gehören. Es wurde über Entzugssymptome wie Müdigkeit und De­pressionen berichtet.

Zur Verhinderung von Zweckentfremdung (z. B. durch Freunde und Verwandte) sollten Betreuungspersonen und/oder Patienten zur ordnungsgemäßen Aufbewahrung und Entsorgung nicht verwendeter Arzneimittel angewiesen werden.

Kardiovaskuläre unerwünschte Er­eignisse

Plötzlicher Tod bei Patienten mit vorbe­ste­henden strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen, darunter solchen mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, wurde unter der Anwendung von ZNS-Stimulanzien über plötzliche Todesfälle berichtet. Obwohl manche schwerwiegende Herzerkrankungen allein schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod bedeuten kön­nen, sollten Stimulanzien generell nicht an­ge­wendet werden bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzanomalien, Kardiomyopathien, schwerwiegenden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, die sie ei­ner erhöhten Gefährdung für die sympathomimetischen Wirkungen ei­nes stimulierenden Arzneimit­tels aussetzen könnten.

Erwachsene
Über plötzliche Todesfälle, Schlaganfall und Myo­kard­infarkt wurde bei Erwachsenen berichtet, die Stimulanzien in den üblichen Dosen bei ADHS einnahmen. Obwohl die Rolle von Stimulanzien in diesen Fällen bei Erwachsenen ebenfalls nicht bekannt ist, be­stehen schwerwiegende strukturelle Herzanomalien, Kardiomyopathien, schwerwiegende Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, koronare Herzkrankheit oder andere schwerwiegende Herzerkrankungen bei Erwachsenen mit hö­he­rer Wahrscheinlichkeit als bei Kindern. Erwachsene mit solchen Anomalien sollten ebenfalls generell nicht mit Stimulanzien behandelt werden.

Hypertonie und andere Herz-Kreislauf-Er­krankungen

Stimulanzien rufen einen geringfügigen Anstieg des durchschnittlichen Blutdrucks (um et­wa 2 – 4 mmHg) und der durchschnittlichen Herzfrequenz (um et­wa 3–6 Schläge/min) hervor, und im Einzelfall kann es auch zu stärkeren Anstiegen kommen. Während die mittleren Ver­än­de­run­gen allein keine kurzfristigen Folgen haben dürften, sollten alle Patienten auf größere Ver­än­de­run­gen der Herzfrequenz und des Blutdrucks überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Be­handlung von Patienten, deren Grund­erkrankungen durch Blutdruck- oder Herzfrequenzanstiege negativ beeinflusst werden könnten, z. B. bei denjenigen mit vorbe­ste­hen­der Hypertonie, Herzinsuffizienz, kürzlich durchgemachtem Myo­kard­infarkt oder Kammerarrhythmie.

Die Anwendung von Lis­dex­am­fe­ta­min verlängert bei einigen Patienten das QTc-Intervall. Es sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche das QTc-Intervall beeinflussen, und bei Patienten mit relevanter vorbe­ste­hen­der Herzerkrankung oder Elek­tro­lytstörung.

Die Anwendung von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit symptomatischen Herz-Kreislauf-Er­krankungen und auch bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Hypertonie (siehe Abschnitt 4.3). Da die Prävalenz von Blut­hoch­druck mit zunehmendem Alter zunimmt, ist eine kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks und des kardiovaskulären Status während der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiomyopathie

Bei chronischer Amfetamin-Anwendung wurde über Kardiomyopathie berichtet. Darüber wurde auch unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat berichtet.

Beurteilung des Herz-Kreislauf-Status bei Patienten, die mit Stimulanzien behandelt werden

Bei allen Patienten, für die eine Be­handlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben werden (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese auf plötzlichen Tod oder Kam­mer­ar­rhyth­mien) und eine körperliche Untersuchung auf be­ste­hende Herzerkrankungen durchgeführt werden, und wei­ter­führende Herzuntersuchungen sollten erfolgen, wenn die Befunde auf eine solche Er­krankung hinweisen (z. B. Elek­tro­kar­dio­gramm oder Echokardiographie). Patienten, bei denen unter der Be­handlung mit Stimulanzien Symptome wie Thoraxschmerzen bei Belastung, unklare Synkope oder andere Symptome, die auf eine Herzerkrankung schließen lassen, auftreten, sollten umgehend kardial untersucht werden.

Psychiatrische unerwünschte Er­eignisse

Vorbe­ste­hende Psychose

Bei Patienten mit vorbe­ste­henden psy­chotischen Störungen kann die Anwendung von Stimulanzien die Symptome von Verhaltens- und Denkstörungen verschlimmern.

Bipolare Störungen

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Stimulanzien zur Be­handlung von ADHS bei Patienten mit bipolaren Begleiterkrankungen geboten, da bei solchen Patienten Bedenken wegen ei­ner möglichen Auslösung ei­nes gemischten/manischen Schubs be­stehen. Vor Be­handlungsbeginn mit ei­nem Stimulans sollten Patienten mit depressiven Begleitsymptomen aus­reichend untersucht werden, um festzustellen, ob bei ihnen ein Risiko für eine bipolare Störung be­steht. Solche Untersuchungen sollten eine detaillierte psy­chi­atrische Anamnese einschließlich der Familienanamnese hinsichtlich Suizidalität, bipolarer Störungen und De­pressionen umfassen.

Auftreten neuer psy­chotischer oder manischer Symptome

Unter der Be­handlung neu auftretende psy­chotische oder manische Symptome, z. B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne anamnestisch bekannte psy­chotische Er­krankung oder Manie, kön­nen durch Stimulanzien in üblichen Dosierungen hervorgerufen werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte an einen möglichen kausalen Zusammenhang mit dem Stimulans gedacht und ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Aggression

Aggressives oder feindseliges Verhalten wird bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS häufig be­ob­ach­tet. Auch in klinischen Studien und im Rahmen der Postmarketing-Er­fahrungen mit bestimmten für die ADHS-Be­handlung angezeigten Arzneimitteln einschließlich Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat wurde darüber berichtet. Stimulanzien kön­nen aggressives oder feindseliges Verhalten hervorrufen. Die Patienten sollten zu Beginn der ADHS-Be­handlung auf ein neu oder verstärkt auftretendes aggressives oder feindseliges Verhalten hin überwacht werden.

Tics

Unter Stimulanzien wurde über eine Verschlimmerung von mo­to­ri­schen und verbalen Tics und des Tourette-Syn­droms berichtet. Daher sind Kinder und deren Familien vor der Anwendung von Stimulanzien klinisch auf Tics und das Tourette-Syn­drom zu untersuchen.

Langfristige Auswirkung auf das Wachstum (Längenwachstum und Gewicht)

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren

Stimulanzien wurden mit ei­ner Verlangsamung der Gewichtszunahme und ei­ner geringeren endgültigen Körpergröße in Verbindung gebracht. Das Wachstum sollte unter der Be­handlung mit Stimulanzien überwacht werden, und Patienten, die nicht wie erwartet wachsen oder deren Körpergewicht nicht erwartungsgemäß zunimmt, müssen möglicherweise ihre Be­handlung unterbrechen. Körpergröße, Gewicht und Appetit sollten mindestens alle 6 Monate erfasst werden.

In ei­ner kontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren betrugen die mittleren (SD) Ver­än­de­run­gen des Körpergewichts nach sieben Wochen -2,35 (2,084) kg unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat, +0,87 (1,102) kg unter Placebo und -1,36 (1,552) kg unter Me­thyl­phe­ni­dathy­dro­chlorid.

Bei Erwachsenen

Stimulanzien wurden mit ei­nem Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Das Körpergewicht ist unter der Be­handlung mit Stimulanzien zu überwachen, und Patienten, deren Körpergewicht abnimmt, müssen möglicherweise ihre Be­handlung unterbrechen.

Krampfanfälle

Klinisch spricht einiges dafür, dass Stimulanzien bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen, bei Patienten mit bekannten EEG-Auffälligkeiten ohne Krampfanfälle in der Anamnese und sehr selten auch bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Krampfanfälle und ohne EEG-Hinweise auf Krampfanfälle in der Vorgeschichte die Krampfschwelle herabsetzen kön­nen. Wenn die Anfallshäufigkeit zunimmt oder neue Anfälle auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Seh­stö­run­gen

Unter der Be­handlung mit Stimulanzien wurde über Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen und verschwommenes Sehen berichtet.

Ve­rordnung und Abgabe

Zur Minimierung des Risikos ei­ner möglichen Überdosierung durch den Patienten ist die geringste sinnvoll mögliche Men­ge von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat zu verordnen bzw. abzugeben.

Anwendung zusammen mit anderen Sympathomimetika

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat sollte bei Patienten, die andere Sympathomimetika anwenden, nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Doping-Warnhinweis

Die Anwendung von Elvanse kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung:

Elvanse enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Kapsel, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Enzymhemmung in vitro

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat war in vitro kein In­hi­bi­tor der wichtigen hu­manen CYP450-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) in Suspensionen von hu­manen Le­bermikrosomen und auch kein In-vitro-Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 in ge­züch­teten fri­schen hu­manen Hepatozyten. Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat war weder ein In vitro-Substrat für P-gp in MDCKII-Zel­len noch ein In-vitro-In­hi­bi­tor von P-gp in Caco-2-Zel­len und ist daher wahrscheinlich nicht an klinischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beteiligt, die mit­tels P-gp-Pumpe transportiert werden. Eine In-vivo-Studie am Men­schen mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat führte zu kei­ner klinisch bedeutsamen Wirkung auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die von CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP3A verstoffwechselt werden.

Sub­stan­zen, deren Blutspiegel von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat beeinflusst werden kön­nen

Verzögert freigesetztes Guanfacin: In ei­ner Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte die Anwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin in Kombination mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat einen 19%igen Anstieg der maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Guanfacin, während die Exposition (Fläche unter der Kurve; AUC) um 7 % zunahm. Bei diesen geringfügigen Ver­än­de­run­gen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind. In dieser Studie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin und Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition be­ob­ach­tet.

Verzögert freigesetztes Ven­la­fa­xin: In ei­ner Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte die Anwendung von 225 mg verzögert freigesetztem Ven­la­fa­xin, ei­nem CYP2D6-Substrat, in Kombination mit 70 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat eine 9%ige Abnahme der C_max und eine 17%ige Abnahme der AUC des primären aktiven Metaboliten o‑Desme­thylvenlafaxin und einen 10%igen Anstieg der C_max und eine 13%ige Zunahme der AUC von Ven­la­fa­xin. Dexamfetamin ist möglicherweise ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP2D6. Lis­dex­am­fe­ta­min hat keinen Einfluss auf die AUC und C_max von Ven­la­fa­xin und o‑Desme­thylvenlafaxin zusammen. Bei diesen geringfügigen Ver­än­de­run­gen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind. In dieser Studie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Ven­la­fa­xin re­tard und Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition be­ob­ach­tet.

Sub­stan­zen und Zustände, welche den pH-Wert des Urins ändern, und die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und dessen Halbwertszeit beeinflussen

As­cor­bin­säu­re und andere Sub­stan­zen sowie Zustände (Thiaziddiuretika, eine Ernährung mit ei­nem hohen An­teil an tierischem Ei­weiß, ferner Diabetes und respiratorische Azidose), die eine Ansäuerung des Urins bewirken, steigern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und verkürzen dessen Halbwertszeit. Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat und andere Sub­stan­zen sowie Zustände (eine Ernährung mit ei­nem hohen An­teil an Obst und Gemüse, ferner Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Erbrechen), die eine Al­ka­lisierung des Urins bewirken, vermindern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und verlängern dessen Halbwertszeit.

Mo­no­amin­oxi­da­sehemmer

Amfetamine sollten während oder innerhalb von 14 Tagen nach der Gabe von Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO-Hem­mern) nicht an­ge­wendet werden, da es sonst zu ei­ner ver­mehrten Freisetzung von Nor­adre­na­lin und anderen Mo­noaminen kommen kann. Dies kann starke Kopf­schmerzen und wei­te­re Anzeichen ei­ner hypertensiven Krise hervorrufen. Es kann zu ver­schie­de­nen toxischen neurologischen Wirkungen und maligner Hyperpyrexie kommen, in manchen Fällen mit töd­li­chem Verlauf (siehe Abschnitt 4.3).

Serotonerge Arzneimittel

Selten ist es im Zusammenhang mit der Anwendung von Amfetaminen wie Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei gemeinsamer Gabe mit se­rotonergen Arzneimitteln wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Se­ro­to­nin-Reuptake-In­hi­bi­toren, SSRIs) und Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Reuptake-In­hi­bi­toren, SNRIs) zu ei­nem Se­ro­to­nin-Syn­drom gekommen. Über ein Se­ro­to­nin-Syn­drom wurde auch im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung von Amfetaminen, u. a. auch Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat, berichtet (siehe Abschnitt 4.9).

Sub­stan­zen, deren Wirkungen durch Amfetamine abgeschwächt werden kön­nen

Antihypertensiva: Amfetamine kön­nen die Wirk­samkeit von Guanethidin oder anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen.

Sub­stan­zen, deren Wirkungen durch Amfetamine verstärkt werden kön­nen

Amfetamine verstärken die analgetische Wirkung von Nar­ko­an­alge­ti­ka.

Sub­stan­zen, welche die Wirkungen von Amfetaminen abschwächen kön­nen

Chlorpromazin: Chlorpromazin blo­ckiert Do­pa­min- und Nor­adre­na­lin-Re­zep­tor­en und hemmt dadurch die zen­tral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Ha­lo­pe­ri­dol: Ha­lo­pe­ri­dol blo­ckiert Do­pa­min-Re­zep­tor­en und hemmt dadurch die zen­tral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Li­thi­umcar­bo­nat: Die anorektischen und stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen kön­nen durch Li­thi­umcar­bo­nat gehemmt werden.

Anwendung zusammen mit Al­ko­hol

Zu möglichen Wechselwirkungen mit Al­ko­hol liegen begrenzte Daten vor.

Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und Laborwerten

Amfetamine kön­nen einen signifikanten Anstieg der Plasma-Kor­ti­ko­ste­roidspiegel bewirken. Dieser Anstieg ist abends am größten. Amfetamin kann Steroidbestimmungen im Urin stören.

Schwangerschaft

Dexamfetamin, der aktive Metabolit von Lis­dex­am­fe­ta­min, ist plazentagängig. Daten ei­ner Kohortenstudie von insgesamt 5 570 Schwangerschaften mit ei­ner Exposition ge­genüber Amfetamin im ersten Trimester weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hin. Daten ei­ner anderen Kohortenstudie von ungefähr 3 100 Schwangerschaften mit ei­ner Exposition ge­genüber Amfetamin in den ersten 20 Wochen der Schwangerschaft weisen auf ein erhöhtes Risiko für Prä­ek­lamp­sie und Frühgeburt hin. Neugeborene, die während der Schwangerschaft Amfetamin ausgesetzt waren, kön­nen Ent­zugs­er­schei­nun­gen entwickeln.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien hatte Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei oraler Ver­ab­rei­chung an trächtige Ratten und Ka­nin­chen keinen Einfluss auf die em­bryofe­tale Entwicklung oder das em­bryofe­tale Überleben (siehe Abschnitt 5.3). Die Gabe von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat an juvenile Ratten ging bei klinisch relevanten Expositionen mit Wachstumsreduzierungen einher.

Der Arzt sollte mit Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter über die Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat sprechen. Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat sollte in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das po­ten­zielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Amfetamine werden in die Muttermilch abgegeben. Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat auf die Fertilität und die frühe Embryonalentwicklung wurden in tierexperimentellen Reproduktionsstudien nicht untersucht. Amfetamin hat in ei­ner Studie an Ratten keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat auf die Fertilität des Men­schen wurde nicht untersucht.

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat kann Schwindel, Schläfrigkeit und Seh­stö­run­gen einschließlich Akkommodationsschwierigkeiten und verschwommenes Sehen verursachen. Diese kön­nen einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten vor diesen möglichen Effekten gewarnt werden und beim Auftreten dieser Effekte potenziell gefährliche Ak­ti­vi­täten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat be­ob­ach­teten Nebenwirkungen spiegeln vorwiegend die Nebenwirkungen wider, die häufig mit der Anwendung von Stimulanzien verbunden sind. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören verminderter Appetit, Schlafstörungen, Mundtro­ckenheit, Kopf­schmerzen, Ober­bauch­schmerzen und Gewichtsabnahme.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen auf der Grundlage von klinischen Studien und Spontanmeldungen dargestellt.

Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Ein Sternchen (*) gibt an, dass zur jeweiligen Nebenwirkung unterhalb der Tabelle zusätzliche Informationen angegeben sind.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schlafstörungen

Umfasst Schlaflosigkeit, Ein- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitiges Erwachen.

Gewichtsabnahme

In ei­ner 4‑wöchigen kontrollierten Studie mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der mittlere Gewichtsverlust von der Ausgangssituation (Baseline) bis zum Endpunkt der Studie bei den Patienten, welche mit 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelt wurden, 0,4, 0,9 bzw. 1,1 kg. Demge­genüber zeigte sich eine Gewichtszunahme von 0,5 kg bei den Patienten der Placebo-Grup­pe. Eine 4‑wöchige Be­handlung mit höheren Dosen war mit ei­nem größeren Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Gewichtskontrollen bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über 12 Monate erhielten, lassen den Schluss zu, dass eine kontinuierliche Be­handlung (d. h. eine Be­handlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres) die anhand des Körpergewichts ermittelte Wachstumsrate ver­lang­samt. Dies wurde anhand ei­ner alters- und geschlechtsnor­ma­li­sierten mittleren Änderung der Perzentile von -13,4 nach ei­nem Jahr im Vergleich zu Baseline belegt. Die durchschnittlichen Perzentilen während der Ausgangssituation (Baseline) (n = 271) und nach 12 Monaten (n = 146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.

In ei­ner 4‑wöchigen kontrollierten Studie mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug der mittlere Gewichtsverlust von Baseline bis zum Endpunkt bei den Patienten, welche mit 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelt wurden, 1,2, 1,9 bzw. 2,3 kg. Demge­genüber zeigte sich in der Placebo-Grup­pe eine Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Gewichtskontrollen bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über 12 Monate erhielten, lassen den Schluss zu, dass eine kontinuierliche Be­handlung (d. h. eine Be­handlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres) die anhand des Körpergewichts ermittelte Wachstumsrate ver­lang­samt. Dies wurde anhand ei­ner alters- und geschlechtsnor­ma­li­sierten mittleren Änderung der Perzentile von ‑6,5 nach ei­nem Jahr im Vergleich zu Baseline belegt. Die durchschnittlichen Perzentilen während der Ausgangssituation (Baseline) (n = 265) und nach 12 Monaten (n = 156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.

Sorgfältige Gewichtskontrollen bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über zwei Jahre erhielten, lassen den Schluss zu, dass eine kontinuierliche Be­handlung mit dem Arzneimittel (d. h. eine Be­handlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Zweijahreszeitraums) die anhand des Körpergewichts ermittelte Wachstumsrate ver­lang­samte. Die durchschnittlichen Perzentilen des Körpergewichts mit Standardabweichungen (SD) bei Baseline (n = 314) und nach 24 Monaten (Woche 104, n = 189) betrugen bei Kindern und Jugendlichen 65,4 (SD 27,11) bzw. 48,2 (SD 29,94). Die alters- und geschlechtsnor­ma­li­sierte mittlere Änderung der Perzentile betrug nach zwei Jahren im Vergleich zu Baseline ‑16,9 (SD 17,33).

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei Kindern im Alter von 4 bis 5 Jahren, die 5 – 30 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat erhielten, gab es nach 6 Wochen Follow-up keine klinisch signifikanten Gewichtsveränderungen ge­genüber dem Ausgangswert. Eine sorgfältige Nachbeobachtung des Gewichts bei Kindern im Alter von 4 bis 5 Jahren, die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über 12 Monate in ei­ner offenen Verlängerungsstudie erhielten, deutet darauf hin, dass eine kontinuierliche Be­handlung (d. h. eine Be­handlung an 7 Tagen pro Woche während des ganzen Jahres) die Wachstumsrate ver­lang­samt, ge­mes­sen am Körpergewicht, wie eine alters- und geschlechtsnor­ma­li­sierte mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert im Perzentil von -17,92 (SD 13,767) über 1 Jahr zeigt. Die durchschnittlichen Perzentile zu Studienbeginn (n = 113) und 12 Monaten (n = 69) betrugen 66,51 (SD 25,173) bzw. 47,45 (SD 26,144).

Eosinophile He­pa­ti­tis

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Angioödem

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Stevens-Johnson-Syn­drom

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei der Be­handlung von Patienten mit ei­ner Überdosierung muss die länger anhaltende Freisetzung von Dexamfetamin nach der Anwendung von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat berücksichtigt werden.

Zu den Manifestationen ei­ner aku­ten Überdosierung mit Amfetaminen gehören Unruhe, Tremor, Hyperreflexie, beschleunigte Atmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Halluzinationen, Panikzustände, Hyperpyrexie und Rhabdomyolyse. Auf die Stimulation des zen­tra­len Nervensystems folgen in der Regel Müdigkeit und De­pression. Zu den kardiovaskulären Wirkungen gehören Arrhythmien, Hypertonie oder Hypotonie und Kreislaufkollaps. Zu den gas­tro­in­tes­ti­na­len Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe. Einem tödlichen Verlauf der Intoxikation gehen in der Regel Krämpfe und Koma voraus.

In Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung von Amfetaminen wurde ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES) berichtet. Zu den Symptomen, die auf ein PRES hindeuten, gehören Kopf­schmerzen, veränderter Gemütszustand, Krampfanfälle und Seh­stö­run­gen. Die Di­a­gno­se sollte durch ein radiologisches Verfahren (z. B. MRT) bestätigt werden. Die Symptome ei­nes PRES sind üb­li­cherweise reversibel, kön­nen sich aber auch zu ei­nem ischämischen Schlaganfall oder ei­ner ze­re­bralen Hirnblutung entwickeln.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Amfetaminen. Die Be­handlung ei­ner aku­ten Amfetamin-Intoxikation ist im Wesentlichen symptomatisch und kann die Gabe von Ak­tiv­koh­le und ei­nes Abführmit­tels sowie Sedierung beinhalten.

Lis­dex­am­fe­ta­min und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.

Wenden Sie sich im Falle ei­ner Überdosierung mit Amfetaminen an eine Giftnotrufzen­tra­le oder behandeln Sie nach klinischer Indikation. Die verlängerte Wirkungsdauer von Amfetamin sollte bei der Be­handlung von Patienten mit ei­ner Überdosierung berücksichtigt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Zentral wirkende Sympathomimetika
ATC-Code: N06BA12.

Wirkmechanismus

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat ist eine pharmakologisch inaktive Vorstufe (Prodrug). Nach oraler Gabe wird Lis­dex­am­fe­ta­min im Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und primär von den Ery­thro­zy­ten zu Dexamfetamin hy­dro­ly­siert, welches für die Aktivität des Arzneimit­tels verantwortlich ist.

Bei den Amfetaminen handelt es sich um nicht zu den Ka­te­chol­aminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-stimulierender Aktivität. Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Amfetamin bei ADHS ist nicht vollständig aufgeklärt; es wird jedoch angenommen, dass er auf eine Blockade der Wiederaufnahme von Nor­adre­na­lin und Do­pa­min in das präsynaptische Neuron und eine ver­mehrte Freisetzung dieser Mo­noamine in den extraneuronalen Raum zurückzuführen ist.

Das Prodrug Lis­dex­am­fe­ta­min bindet in vitro nicht an die für die Wiederaufnahme von Nor­adre­na­lin und Do­pa­min verantwortlichen Stellen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat in der Be­handlung von ADHS wurden in drei kontrollierten Studien bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, in drei kontrollierten Studien bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, in drei kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) und in vier kontrollierten Studien bei Erwachsenen, welche die DSM‑IV‑TR-Kriterien für ADHS erfüllten, belegt.

In klinischen Studien an Kindern und Erwachsenen hielten die Wirkungen von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat 13 Stunden nach der Anwendung bei Kindern und 14 Stunden nach der Anwendung bei Erwachsenen an, wenn das Arzneimittel einmal täglich morgens eingenommen wurde.

Kinder und Jugendliche

336 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in der eu­ropäischen Phase-3-Zulassungsstudie SPD489‑325 untersucht. In dieser siebenwöchigen ran­do­mi­sier­ten, placebo- und ve­rumkontrollierten Doppelblindstudie mit Do­sisoptimierung zeigte Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat eine signifikant größere Wirk­samkeit als Placebo.

Mithilfe der ADHS-Schätzskala lassen sich die Kernsymptome von ADHS messen. Die um den Placebowert korrigierte mittlere Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores ge­genüber der Ausgangssituation (Baseline) betrug bei den mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelten Patienten 18,6 (p < 0,001). Bei jeder Visite unter der Be­handlung und am Endpunkt war der prozentuale An­teil der Studienteilnehmer, welche vorab definierte Ansprechkriterien (eine ≥ 30%ige Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores ge­genüber Baseline und ein CGI-I [Clinical Global Impression-Improvement]-Wert von 1 oder 2) erfüllten, unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat signifikant höher (p < 0,001) als unter Placebo. Der Endpunkt dieser Studie ist in Tabelle 1 definiert. Die Ergebnisse waren unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat auch dann signifikant höher als unter Placebo, wenn die Einzelkomponenten der Ansprechkriterien ausgewertet wurden. Darüber hinaus stiegen die mittleren Scores der ADHS-Symptome nach Absetzen der Be­handlung nicht über die vor der Be­handlung erhobenen Baseline-Scores an, was darauf schließen lässt, dass ein Rebound-Effekt ausblieb.

Neben ei­nem Rückgang der Symptome belegen die Studien für Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat auch eine signifikante Verbesserung funktionaler Zielkriterien. Insbesondere in der Studie SPD489‑325 wiesen 75,0 % der Patienten auf der Schätzskala zur Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks CGI-I unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat eine Verbesserung (definiert als „sehr stark verbessert“ oder „stark verbessert“) auf, ge­genüber 14,2 % unter Placebo (p < 0,001).

Unter Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat zeigte sich eine signifikante Verbesserung der schulischen Leistungen des Kindes, erhoben mithilfe des Instruments zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität CHIP‑CE:PRF (Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile-Child Edition), Achievement Domain (Leistungsdomäne). Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat wies dabei eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung ge­genüber Baseline auf (Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat: 9,4 versus Placebo -1,1), mit ei­nem mittleren Unterschied zwischen den beiden Be­handlungsgruppen von 10,5 (p < 0,001).

Tabelle 1: Therapieergebnisse in der Studie SPD489-325 am Endpunkt¹ (Full Analysis Set [vollständiges Auswertungskollektiv])

¹ Endpunkt = letzte nach Baseline unter der Be­handlung erfolgte Visite der Do­sisoptimierungs- bzw. -erhaltungsphase (Visiten 1 ‑ 7) mit ei­nem validen Wert
² Response ist definiert als prozentuale Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores um ≥ 30 % ge­genüber Baseline
³ Verbesserung („sehr stark verbessert“ oder „stark verbessert“)

Vergleichbare Ergebnisse für ADHS‑RS und CGI‑I zeigten zwei placebokontrollierte Studien aus den USA, eine an Kindern (n = 297) und die andere an Jugendlichen (n = 314) durchgeführt.

Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, ve­rumkontrollierte Doppelblindstudie mit Do­sisoptimierung an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n = 267) durchgeführt, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei dieser neunwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert (1:1) ei­ner einmal täglichen mor­gend­lichen Gabe von entweder Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Ato­mo­xe­tin zugeordnet (Dosierung nach Körpergewicht, maximal 100 mg). Im Laufe ei­ner vierwöchigen Do­sisoptimierungsphase wurde die verabreichte Do­sis so weit titriert, bis basierend auf den unter der Be­handlung neu auftretenden unerwünschten Er­eignissen und der klinischen Beurteilung eine optimale Do­sis erreicht war. Bei den mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelten Patienten war die Zeit bis zum ersten Ansprechen kürzer als bei den mit Ato­mo­xe­tin behandelten Patienten (mediane Zeit 13,0 vs. 21,0 Tage, p = 0,003), wobei ein Ansprechen als CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung) bei ei­ner Visite während der dop­pel­blinden Be­handlung definiert war. Bei allen Visiten während der dop­pel­blinden Be­handlung war der An­teil der Responder in der Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat-Grup­pe durchweg höher als der An­teil der Responder in der Ato­mo­xe­tin-Grup­pe. Der Unterschied betrug 16 bis 24 Prozentpunkte. Am Endpunkt der Studie betrug der Mittelwert der Veränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des ADHD-RS-IV-Gesamtscores ge­genüber Baseline in der Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat-Grup­pe -26,1 und in der Ato­mo­xe­tin-Grup­pe -19,7; der Unterschied zwischen den Grup­pen lag bei -6,4.

Es wurden zwei dop­pel­blinde, ve­rumkontrollierte (OROS-MPH [Concerta]) Parallelgruppenstudien an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren mit ADHS durchgeführt. In beiden Studien wurde auch ein Placebo-Vergleichsarm mitgeführt. Die achtwöchige Do­sisoptimierungsstudie (SPD489-405) bestand aus ei­ner fünfwöchigen Do­sisoptimierungsphase und ei­ner dreiwöchigen Do­siserhaltungsphase. Im Laufe der Do­sisoptimierungsphase wurde die verabreichte Do­sis einmal wöchentlich so weit titriert, bis basierend auf den unter der Be­handlung neu auftretenden unerwünschten Er­eignissen (treatment emergent adverse events - TEAEs) und dem klinischen Ansprechen eine optimale Do­sis von 30, 50 oder 70 mg/Tag (bei den mit SPD489 behandelten Patienten) bzw. von 18, 36, 54 oder 72 mg/Tag (bei den mit OROS-MPH behandelten Patienten) erreicht war. Diese Do­sis wurde dann während der gesamten dreiwöchigen Do­siserhaltungsphase beibehalten. Am Endpunkt der Studie betrug die durchschnittliche Do­sis bei den mit SPD489 behandelten Patienten 57,9 mg und bei den mit OROS-MPH behandelten Patienten 55,8 mg. In dieser Studie erwies sich in Woche 8 weder SPD489 noch OROS-MPH als dem je­weils anderen Arzneimittel statistisch überlegen. Die sechswöchige Studie mit fest vorgegebener Dosierung (SPD489-406) bestand aus ei­ner vierwöchigen Ti­trationsphase mit verbindlich vorgegebener Do­sissteigerung und ei­ner zweiwöchigen Do­siserhaltungsphase. Unter der je­weils höchsten Do­sis von SPD489 (70 mg) und OROS-MPH (72 mg) erwies sich die Be­handlung mit SPD489 der Be­handlung mit OROS-MPH überlegen, und zwar sowohl bei der primären Wirk­samkeitsanalyse (Veränderung des ADHD-RS-Gesamtscores in Woche 6 gegenüber Baseline) als auch bei der entscheidenden sekundären Wirk­samkeitsanalyse (Veränderung des CGI-I-Score ge­genüber Baseline bei der letzten Visite im Rahmen der Studie) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Veränderung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores und des CGI-I-Endpunktes ge­genüber Baseline (vollständiges Analysenset)

[a] Von ei­nem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM), das die Be­handlungsgruppe, die nominale Visite, die Interaktion von Be­handlungsgruppe und Visite als Faktoren, den ADHS-RS-IV-Gesamtscore bei Baseline als Kovariable und eine Anpassung in Bezug auf die Interaktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores bei Baseline mit der Visite einschließt. Das Modell basiert auf ei­ner REML-Schätzmethode und verwendet einen nicht strukturierten Kovarianz-Typ.
[b] Die Effektstärke ist der Unterschied des Mittelwerts der Methode der kleinsten Quadrate (LS), dividiert durch die geschätzte Standardabweichung von der unstrukturierten Kovarianz-Matrix.
[c] Die Kategorie „Besserung” schließt die Möglichkeiten „sehr stark verbessert“ und „stark verbessert“ ein.
[d] Die Kategorie „Keine Besserung” schließt die Möglichkeiten „minimal verbessert”, „keine Veränderung”, „minimal verschlechtert“, „stark verschlechtert“ und „sehr stark verschlechtert“ ein.
[e] Von ei­nem nach dem GCI-S bei Baseline stratifizierten CMH-Test.
Hinweis: N = Anzahl von Patienten in jeder Be­handlungsgruppe, n = Anzahl von ausgewerteten Patienten

In eine an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit ADHS durchgeführte zweijährige offene Sicherheitsstudie wurden 314 Patienten aufgenommen. Von diesen Patienten beendeten 191 Patienten die Studie.

Darüber hinaus wurde die Aufrechterhaltung der Wirkung in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Absetzstudie belegt, die bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n = 157) mit der Di­a­gno­se ADHS (nach den DSM-IV-Kriterien) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden auf Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat unter offenen Bedingungen über einen längeren Zeitraum (mindestens 26 Wochen) optimiert eingestellt, bevor sie in die 6‑wöchige ran­do­mi­sier­te Absetzphase eintraten. Die hierfür infrage kom­men­den Patienten wurden randomisiert, um entweder weiter mit ihrer optimierten Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat-Do­sis behandelt oder auf Placebo umgestellt zu werden. Während der 6‑wöchigen Doppelblindphase wurden die Patienten auf ein Re­zi­div (Therapieversagen) be­ob­ach­tet. Therapieversagen war definiert als ≥ 50%ige Zunahme (Verschlechterung) des ADHS-RS-Gesamtscores und eine Zunahme des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte ge­genüber den bei Eintritt in die dop­pel­blinde ran­do­mi­sier­te Absetzphase erhobenen Scores. Zu Therapieversagen kam es signifikant weni­ger (p < 0,001) bei den mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelten Patienten (15,8 %) als bei der Placebo-Grup­pe (67,5 %). Unabhängig von der jeweiligen Be­handlung verschlechterten sich die ADHS-Symptome bei der Mehrzahl der Patienten (70,3 %) mit Therapieversagen zum Zeitpunkt bzw. vor der 2-Wochen-Visite nach Ran­do­mi­sie­rung.

Eine Sicherheits- und Wirk­samkeitsstudie mit fester Do­sis wurde bei Vorschulkindern im Alter von 4 bis 5 Jahren mit ADHS durchgeführt. Die Probanden wurden im Verhältnis 5:5:5:5:6 zu Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat (5, 10, 20, 30 mg Do­sisstärke) oder Placebo randomisiert (siehe auch Abschnitt 5.2). Die Dauer des dop­pel­blinden Evaluationszeitraums betrug 6 Wochen. In dieser Studie waren die am häufigsten unter dieser Be­handlung berichteten neu auftretenden unerwünschten Er­eignisse (treatment emergent adverse events - TEAEs) für Probanden, die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat erhielten, verminderter Appetit (13,7% der Probanden), Reizbarkeit (9,6% der Probanden) sowie Affektlabilität und Husten (je­weils 4,8%). In ei­ner 52-wöchigen offenen Studie war die häufigste TEAE ein verminderter Appetit (15,9 %) (siehe Abschnitt 4.8).

Erwachsene

Die Wirk­samkeit von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat zur Be­handlung von Erwachsenen, welche die DSM-IV-TR-Kriterien für ADHS erfüllen, wurde in vier kontrollierten Studien mit 846 Patienten nachgewiesen.

Bei der Erwachsenenstudie 1 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit parallelen Grup­pen an Erwachsenen (n = 420). In dieser 4-wöchigen Studie wurden die Patienten in Be­handlungsgruppen mit fest vorgegebener Dosierung mit Enddosen von 30, 50 oder 70 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bzw. Placebo randomisiert. Alle Teilnehmer, die Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat erhielten, erhielten in der ersten Be­handlungswoche eine Initialdosis von 30 mg. Bei Teilnehmern, die den Do­sisgruppen mit 50 und 70 mg zugewiesen wurden, erfolgte eine Titrierung um 20 mg pro Woche bis zur Erreichung der zugewiesenen Do­sis. Für alle Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat-Dosen zeigte sich beim Endpunkt eine signifikante Verbesserung der ADHS-Symptome im Vergleich zu Placebo, welche durch den Prüfarzt anhand des Gesamtscores der ADHS‑Rating Scale (ADHD-RS) mit Fragestellungen für Erwachsene beurteilt werden konnte (siehe Tabelle 3). Die Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bewirkte eine signifikante Reduktion des Ausmaßes der funktionalen Einschränkung, ge­mes­sen als Verbesserung auf der CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement)-Schätzskala im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 3: Veränderung des Gesamtscores im ADHS-RS mit Fragestellungen für Erwachsene ge­genüber Baseline beim Endpunkt¹ (vollständiges Analyseset)

¹ Endpunkt ist die letzte Be­handlungswoche nach Ran­do­mi­sie­rung, für die ein gültiger ADHS-RS-IV-Gesamtscore vorliegt.
Hinweis: Für die Bildung der KIs und p-Werte wurde der Dunnett-Test herangezogen; die p-Werte sind angepasste p-Werte und sollten mit ei­nem kritischen Signifikanzniveau alpha = 0,05 verglichen werden.
SD = standard deviation (Standardabweichung); SE = standard error (Standardfehler).

Bei der Erwachsenenstudie 2 für Erwachsene handelte es sich um eine 10-wöchige, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die durchgeführt wurde, um die Veränderung von Verhaltensweisen der exekutiven Funktionen, wichtigen Ergebnissen zur Lebensqualität und ADHS-Symptomen bei Erwachsenen mit ADHS und ei­ner klinisch signifikanten Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen zu untersuchen. An der Studie nahmen Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren (n = 161) teil, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Dies war durch einen Gesamtscore von ≥ 65 gemäß Verhaltensinventar zur Beurteilung von exekutiven Funktionen - Erwachsenenversion (BRIEF-A) Global Executive Composite (GEC) T-Score nach Angabe des Patienten und einen Score von ≥ 28 im ADHD-RS mit Fragestellungen für Erwachsene bei Baseline belegt. In Woche 10 betrug der mittlere von den Patienten angegebene BRIEF-A GEC T-Score 68,3 in der Placebo-Grup­pe und 57,2 in der SPD489-Grup­pe, was ei­ner Veränderung des Mittelwerts (Methode der kleinsten Quadrate) ge­genüber Baseline von -11,1 bzw. -22,3 ent­spricht. Die Effektstärke betrug 0,74 zugunsten der SPD489-Grup­pe. Der Unterschied in der Veränderung des Mittelwerts (Methode der kleinsten Quadrate) ge­genüber Baseline in Woche 10 (-11,2) war in der Grup­pe mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat signifikant besser als in der Placebo-Grup­pe (p < 0,0001). Sekundäre Wirk­samkeitsvariablen wie Adult ADHD Impact Module (AIM-A), ADHD-RS mit Fragestellungen für Erwachsene, CGI-I und der ADHS-Index T-Score der Conners’Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version (CAARS-O:S) waren alle in der Grup­pe mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat signifikant besser als in der Placebo-Grup­pe.

Bei der Erwachsenenstudie 3 handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Crossover-Studie. Diese Studie mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat war dazu angelegt, eine Arbeitsplatzumgebung zu simulieren, und schloss 142 Erwachsene ein. Nach ei­ner 4-wöchigen, offenen Do­sisoptimierungsphase mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat (30, 50 oder 70 mg/Tag am Morgen) wurden die Teilnehmer auf eine von zwei Be­handlungssequenzen randomisiert: 1) Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat (optimierte Do­sis), gefolgt von Placebo, je­weils für eine Woche, oder 2) Placebo, gefolgt von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat je­weils für eine Woche. Die Wirk­samkeitsbeurteilungen wurden am Ende jeder Woche mithilfe des PERMP-Tests (Permanent Product Measure of Performance) vorgenommen. Der PERMP-Test ist ein an die Fähigkeiten des Einzelnen angepasster mathematischer Test, der die Aufmerksamkeit bei ADHS misst. Die Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit bei allen Zeitpunkten nach Einnahme der Do­sis, wie die Messungen der durchschnittlichen PERMP-Gesamtscores im Verlauf ei­nes einzelnen Bewertungstages sowie bei jedem Messzeitpunkt zeigten. Die PERMP-Bewertungen wurden vor Einnahme der Do­sis (‑0,5 Stunden) sowie 2, 4, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach Einnahme der Do­sis vorgenommen.

Die Erwachsenenstudie 4 untersuchte die Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit. Diese Studie war als dop­pel­blinde, placebokontrollierte, ran­do­mi­sier­te Absetzstudie angelegt und wurde an Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (n = 123) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei Eintritt in die Studie mussten die Teilnehmer eine dokumentierte Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über eine Zeitdauer von mindestens 6 Monaten erhalten haben und mussten ein Ansprechen auf die Be­handlung zeigen, das definiert war als CGI-S ≤ 3 und ein Gesamtscore auf der ADHD-RS mit Fragestellungen für Erwachsene von < 22. Der Gesamtscore der ADHD-RS mit Fragestellungen für Erwachsene ist ein Maß für die Kernsymptome der ADHS. Teilnehmer, die in Woche 3 der offenen Be­handlungsphase weiterhin auf die Be­handlung ansprachen (n = 116), waren für die Aufnahme in die dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te Absetzphase der Studie geeignet und erhielten ihre Eintrittsdosis von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat (n = 56) oder Placebo (n = 60). Die Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit bei den mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat behandelten Teilnehmern war durch den signifikant nied­ri­geren An­teil von Be­handlungsversagern (< 9 %) im Vergleich zu den Teilnehmern mit Placebo (75 %) in der dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Absetzphase belegt. Ein Be­handlungsversagen war definiert als ein Anstieg von ≥ 50 % (Verschlechterung) des Gesamtscores der ADHD-RS mit Fragestellungen für Erwachsene und ein Anstieg um ≥ 2 Punkte des CGI-S-Scores im Vergleich zu den bei Eintritt in die dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te Absetzphase ge­mes­senen Scores.

Studien zur Missbrauchsgefahr

In ei­ner Studie zur Missbrauchsgefahr beim Men­schen an Personen mit anamnestisch be­kann­tem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus, löste die Gabe von äquivalenten oralen Dosen von 100 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bzw. 40 mg sofort freisetzendem Dexamfetaminsul­fat subjektive Reaktionen auf ei­ner Skala sogenannte „Drug Liking“-Effekte (primärer Endpunkt) aus, wobei die Reaktionen auf 100 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat signifikant schwächer ausgeprägt waren als die auf 40 mg sofort freigesetztem Dexamfetamin. Allerdings löste die orale Gabe von 150 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat auf dieser Skala eine Zunahme positiver subjektiver Reaktionen aus, die mit den positiven subjektiven Reaktionen auf 40 mg orales sofort freigesetztes Dexamfetamin bzw. auf 200 mg Diethylpropion vergleichbar waren.

Die intravenöse Gabe von 50 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat löste bei Personen mit anamnestisch be­kann­tem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus auf Skalen zur Messung von „Drug Liking“, „Euphorie“, „Amfetaminwirkungen“ und „Benzedrinwirkungen“ positive subjektive Reaktionen aus, die stärker als unter Placebo, jedoch schwächer als bei ei­ner äquivalenten Do­sis (20 mg) von intravenös an­ge­wendetem Dexamfetamin waren.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat im Magen-Darm-Trakt von gesunden Erwachsenen und Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHS rasch resorbiert, vermutlich vermittelt durch den PEPT1-Transporter mit hoher Kapazität.

Die Nahrungsaufnahme hat bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einmalgabe von 70 mg Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat keinen Einfluss auf die be­ob­ach­tete AUC und C_max von Dexamfetamin, verlängert jedoch die T_max um et­wa 1 Stunde (von 3,8 Stunden unter Nüchternbedingungen auf 4,7 Stunden nach ei­ner fettreichen Mahlzeit). Nach 8‑stündiger Nahrungskarenz waren die AUC-Werte von Dexamfetamin nach oraler Gabe von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat in Lö­sung und in Form intakter Hartkapseln äquivalent.

Verteilung

Nach oraler Einmalgabe von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8‑stündiger Nahrungskarenz über Nacht an 18 Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHS betrug die T_max von Dexamfetamin et­wa 3,5 Stunden. Die T_max von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat betrug et­wa 1 Stunde. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren wurde die lineare Pharmakokinetik von Dexamfetamin nach oraler Einmalgabe von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat über den gesamten Do­sisbereich von 30 mg bis 70 mg nachgewiesen.

Die nach Gewicht/Do­sis nor­ma­li­sierten AUC- und C_max-Werte waren bei erwachsenen Frauen an Tag 7 nach Anwendung von 70 mg/Tag Lis­dex­am­fe­ta­min über 7 Tage um 22 % bzw. 12 % geringer als bei Männern. Die nach Gewicht/Do­sis nor­ma­li­sierten AUC- und C_max-Werte waren bei Mädchen und Jungen nach Einmalgaben von 30 – 70 mg gleich.

Bei gesunden Erwachsenen kommt es zu kei­ner Kumulation von Dexamfetamin im Steady State und zu kei­ner Kumulation von Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat nach einmal täglicher Gabe an 7 auf­ein­an­der­fol­gen­den Tagen.

Biotransformation

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat wird in Dexamfetamin und l-Ly­sin umgewandelt; dies erfolgt durch Metabolisierung im Blut primär durch die hydrolytische Ak­ti­vi­tät der Ery­thro­zy­ten. Ery­thro­zy­ten besitzen eine hohe Kapazität zur Metabolisierung von Lis­dex­am­fe­ta­min, denn In-vitro-Daten belegen selbst bei nied­rigen Hämatokritwerten eine erhebliche Hy­drolyse. Lis­dex­am­fe­ta­min wird nicht durch Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert.

Amfetamin wird in Position 4 des Benzolrings zu 4‑Hy­dro­xyamfetamin oxidiert, oder es wird an den α- oder β-Koh­lenstoffatomen der Seitenketten zu α‑Hy­dro­xyamfetamin bzw. Norephedrin oxidiert. Sowohl Norephedrin als auch 4‑Hy­dro­xyamfetamin sind aktiv und beide werden nachfolgend zu 4‑Hy­dro­xynorephedrin oxidiert. α‑Hy­dro­xyamfetamin wird zu Phenylaceton desaminiert, welches schließlich Benzoesäure und dessen Glucuronid und das Gly­cinkonjugat Hippursäure bildet. Obwohl die an der Metabolisierung von Amfetamin beteiligten En­zy­me noch nicht eindeutig ermittelt wurden, ist eine Beteiligung von CYP2D6 an der Bildung von 4‑Hy­dro­xyamfetamin bekannt.

Elimination

Nach oraler Gabe ei­ner 70 mg-Do­sis von radioaktiv markiertem Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat an 6 gesunde Probanden wurden über einen Zeitraum von 120 Stunden et­wa 96 % der oral verabreichten Radioaktivität im Urin und lediglich 0,3 % in den Fäzes wiedergefunden. Von der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität ent­sprachen 42 % der Do­sis Amfetamin, 25 % Hippursäure und 2 % intaktem Lis­dex­am­fe­ta­min. Die Plasmakon­zentrationen von nicht umgewandeltem Lis­dex­am­fe­ta­min sind gering und vorübergehend und fallen bis 8 Stunden nach Ver­ab­rei­chung unter die Quantifizierungsgrenze. Die Halbwertszeit der Plasma-Elimination von Lis­dex­am­fe­ta­min betrug in den Probandenstudien mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat in der Regel durchschnittlich weni­ger als eine Stunde. Die Halbwertszeit von Dexamfetamin liegt bei 11 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Die anhand der Clearance beurteilte Pharmakokinetik von Dexamfetamin ist bei Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) und Jugendlichen (13- bis 17-jährigen) mit ADHS und bei erwachsenen gesunden Probanden nach Korrektur um das Körpergewicht vergleichbar.

Die systemische Exposition ge­genüber Dexamfetamin ist bei Männern und Frauen, welche dieselbe mg/kg-Do­sis erhalten, vergleichbar.

Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Dexamfetamin.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an 40 Probanden (fünf Nierenfunktionsgruppen mit je­weils 8 Patienten: normale Nierenfunktion, leichte Funktionseinschränkung, mit­tel­schwe­re Funktionseinschränkung, schwere Funktionseinschränkung und ter­mi­na­le Niereninsuffizienz) war die Dexamfetamin-Clearance von 0,7 l/h/kg bei den Nierengesunden auf 0,4 l/h/kg bei den Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m² oder CrCl < 30 ml/min) vermindert.

Die mittlere Steady-State-Exposition von Dexamfetamin war bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren et­wa 44% höher als bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die die gleiche Do­sis (30 mg/Tag) erhielten, basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Analyse der Population.

In ei­ner Studie an 47 Personen ab 55 Jahren betrug die Amfetamin-Clearance bei Personen im Alter von 55 bis 74 Jahren et­wa 0,7 l/h/kg und bei Personen ab 75 Jahren 0,55 l/h/kg. Dies ist geringfügig weni­ger als bei jüngeren Erwachsenen (et­wa 1 l/h/kg bei Personen im Alter von 18 bis 45 Jahren).

Präklinische Studien zur Missbrauchsgefahr deuten darauf hin, dass Lis­dex­am­fe­ta­min subjektive Wirkungen bei Ratten und Affen hervorrufen kann, die denen des ZNS-Stimulans Dexamfetamin ähneln, aber verzögert einsetzen und kurzzeitig sind, während die belohnenden Wirkungen, die in Selbstanwendungsstudien ermittelt wurden, geringer sind als bei Me­thyl­phe­ni­dat oder Kokain.

Die Hauptbefunde von wiederholten Do­sis-Toxizitätsstudien waren Ver­hal­tens­änderungen, sowie eine für die Stimulanziengabe typische erhöhte Ak­ti­vi­tät mit ei­ner damit verbundenen Reduktion der Gewichtszunahme, Wachstum und Nahrungsaufnahme, welche als Folge ei­ner übersteigerten pharmakologischen Wirkung angesehen werden.

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat war bei Prüfung in vitro im Ames-Test und im Maus-Lymphom-Test oder in vivo im Mi­krokerntest am Knochenmark von Mäusen nicht genotoxisch. Mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. In Studien, in denen Mäusen und Ratten über 2 Jahre d-, l‑Amfetamin (Enantiomerenverhältnis 1:1) in Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen, 19 mg/kg/Tag bei weib­li­chen Mäusen und 5 mg/kg/Tag bei männlichen und weib­li­chen Ratten im Futter verabreicht wurde, fanden sich keine Anhaltspunkte für Kanzerogenität.

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat hatte bei oraler Ver­ab­rei­chung an trächtige Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag und Ka­nin­chen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die em­bryofe­tale Entwicklung oder das em­bryofe­tale Überleben.

Es hat sich gezeigt, dass die aku­te Ver­ab­rei­chung hoher Dosen von Amfetamin (d- oder d-, l-) bei Nagetieren langanhaltende neurotoxische Wirkungen hervorruft, einschließlich irreversibler Nervenfaserschäden. In definitiven Studien zur juvenilen Toxizität mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat bei Ratten und Hunden waren jedoch keine nach­tei­li­gen Ver­än­de­run­gen des zen­tra­len Nervensystems erkennbar. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für den Men­schen ist nicht bekannt.

Amfetamin (d-/l‑Enantiomerenverhältnis 3:1) hatte bei der Ratte in Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität oder die frühem­bryonale Entwicklung.

Eine Reihe von Untersuchungen an Nagern weisen darauf hin, dass die pränatale oder frühpostnatale Exposition ge­genüber Amfetamin (d- oder d-, l-) in Dosen, welche mit den klinisch eingesetzten vergleichbar sind, zu langfristigen neurochemischen und Ver­hal­tens­änderungen führen kann. Zu den berichteten Wirkungen auf das Verhalten gehören Lern- und Gedächtnisdefizite, veränderte lokomo­to­ri­sche Ak­ti­vi­tät und Ver­än­de­run­gen der Sexualfunktion. Mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat wurden keine vergleichbaren Untersuchungen durchgeführt. Jedoch wurde in ei­ner Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten auch die Fruchtbarkeit nach Beendigung ei­ner Be­handlung mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat untersucht, wobei keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet wurden.

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E572)

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne

20 mg: Ti­tan­di­oxid (E171) und Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
30 mg: Ti­tan­di­oxid (E171) und Ery­thro­sin (E127)
40 mg: Ti­tan­di­oxid (E171) und Bril­lant­blau FCF (E133), Ei­sen(II,III)-oxid (E172) und Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
50 mg: Ti­tan­di­oxid (E171) und Bril­lant­blau FCF (E133)
60 mg: Ti­tan­di­oxid (E171) und Bril­lant­blau FCF (E133)
70 mg: Ti­tan­di­oxid (E171), Bril­lant­blau FCF (E133) und Ery­thro­sin (E127)

Druck­tin­te

Schel­lack (E904)
Ka­li­um­hy­dro­xid (E525)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Pro­py­len­gly­col (E1520)
Am­mo­ni­um­hy­dro­xidlösung, kon­zen­triert (E527)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te und kindergesicherter Verschluss aus Polypropylen mit Fo­lieninnensiegel.

Pa­ckungsgröße: 28, 30 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.