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Melanom

Trametinib ist angezeigt als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eine Trametinib‑Mo­notherapie hat keine klinische Ak­ti­vi­tät bei Patienten gezeigt, deren Er­krankung auf eine vorhergehende Therapie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor fortschritt (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Melanom‑Be­handlung

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur adjuvanten Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit Melanom im Stadium III mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation nach vollständiger Resektion.

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit ei­ner BRAF-V600E-Mutation, die refraktär ge­genüber radioaktivem Iod (RIT) sind oder für eine solche Be­handlung nicht infrage kommen und bei denen während oder nach ei­ner vorherigen systemischen Therapie eine Progression aufgetreten ist (zur biomarkerbasierten Patientenauswahl, siehe Abschnitt 4.2).

Die Be­handlung mit Trametinib sollte nur von ei­nem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Patientenauswahl

Vor der Einnahme von Trametinib muss bei Patienten die BRAF‑V600‑Tumormutation mit­tels ei­nes CE-gekennzeichneten In‑vitro‑Diagnostikums (IVD) mit der ent­sprechenden Zweckbestimmung bestätigt worden sein. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden.

Dosierung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Trametinib, unabhängig vom Körpergewicht, 2 mg einmal täglich.

Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit Melanom basiert die empfohlene Dosis von Trametinib auf dem Körpergewicht (siehe auch Tabelle 1).

• 1 mg Trametinib einmal täglich für ein Körpergewicht von 26 bis 37 kg

• 1,5 mg Trametinib einmal täglich für ein Körpergewicht von 38 bis 50 kg

• 2 mg Trametinib einmal täglich für ein Körpergewicht von 51 kg oder mehr

Die empfohlene Dosis von Trametinib-Film­ta­blet­ten für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 26 kg ist nicht untersucht worden.

Bitte beachten Sie die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels/SmPC) von Dabrafenib zu Informationen über die empfohlene Dosis von Dabrafenib, wenn es in Kombination mit Trametinib gegeben wird.

Dauer der Be­handlung

Es wird empfohlen, dass Patienten die Be­handlung mit Trametinib so lange weiterführen, bis die Patienten keinen Nutzen mehr davon haben oder inakzeptable Toxizitäten auftreten (siehe Tabelle 2). In der adjuvanten Melanom‑Therapie sollten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt werden, außer bei Auftreten ei­nes Re­zi­divs oder inakzeptabler Toxizität.

Vergessene Dosen

Falls eine Trametinib‑Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Falls eine Dabrafenib‑Dosis vergessen wurde, sollte bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib die Dabrafenib‑Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.

Dosis­an­pas­sun­gen

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können Dosisreduktionen, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Be­handlung erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2).

Bezüglich der Nebenwirkungen kutanes Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom (cuSCC) oder Auftreten neuer primärer Melanome werden keine Dosisreduktionen empfohlen (wei­te­re Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib).

Tabelle 1 Empfohlene Dosisreduktionen

Tabelle 2 Dosis­an­pas­sungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen (ausgenommen Pyrexie)

Wenn bei ei­nem Patienten die Nebenwirkungen unter Kontrolle sind, kann eine Dosis‑Reeskalation nach dem glei­chen Dosis­an­pas­sungsschema wie bei der Reduktion erwogen werden. Die Trametinib‑Dosis darf die in Tabelle 1 empfohlene Anfangsdosis nicht überschreiten.

Pyrexie
Wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 ºC beträgt, sollte die Therapie unterbrochen werden (Trametinib bei Mo­notherapie und sowohl Trametinib als auch Dabrafenib bei Gabe in Kombination). Im Falle ei­nes Wie­der­auf­tre­tens kann die Therapie auch beim ersten Symptom ei­ner Pyrexie unterbrochen werden. Eine Be­handlung mit Antipyretika wie Ibu­pro­fen oder Pa­ra­ceta­mol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollte für solche Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht aus­reichend sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion hin untersucht und falls erforderlich ent­sprechend lokaler Praxis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Be­handlung mit Trametinib oder sowohl mit Trametinib als auch mit Dabrafenib bei Gabe in Kombination sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient für mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der glei­chen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe re­du­ziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderen schwerwiegenden Symptomen wie De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie oder Nie­ren­ver­sa­gen begleitet war.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte die Dosis beider Arzneimit­tel gleichzeitig re­du­ziert bzw. beide Be­handlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosis­an­pas­sun­gen nur für ei­nes der beiden Arzneimit­tel erforderlich sind, werden weiter unten für Uveitis, nicht‑kutane maligne Er­krankungen mit RAS‑Mutation (in erster Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED) und interstitieller Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster Linie in Zusammenhang mit Trametinib stehend) beschrieben.

Ausnahmen bezüglich Dosis­an­pas­sun­gen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosis ei­nes der beiden Arzneimit­tel re­du­ziert werden muss)

Uveitis
Bei Uveitis sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, sollte die Dabrafenib‑Be­handlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danach in um eine Stufe re­du­zierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosis­an­pas­sung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht‑kutane maligne Er­krankungen mit RAS‑Mutation
Bei Patienten mit nicht‑kutanen malignen Er­krankungen, die eine RAS‑Mutation aufweisen, muss vor ei­ner Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen‑Risiko‑Abwägung erfolgen. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosis­an­pas­sung von Trametinib erforderlich.

Verringerung der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (LVEF [left ventricular ejection fraction])/Linksven­trikuläre Dysfunktion
Die Be­handlung mit Trametinib sollte bei asymptomatischen Patienten mit ei­ner absoluten Verringerung der LVEF um > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und ei­ner Aus­wurf­frak­tion unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosis­an­pas­sung von Dabrafenib erforderlich. Wenn die LVEF sich wieder nor­ma­li­siert hat, kann die Be­handlung mit Trametinib unter sorgfältiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, die Dosis sollte jedoch um eine Stufe re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder bei ausbleibender Verbesserung ei­ner klinisch signifikanten Verringerung der LVEF innerhalb von 4 Wochen sollte Trametinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED [retinal pigment epithelial detachment])
Falls Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt unter der Trametinib‑Therapie über neue Sehstörungen wie vermindertes zen­tra­les Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Bei Patienten mit der Di­a­gno­se ei­nes RVO sollte die Be­handlung mit Trametinib, sowohl als Mo­notherapie als auch bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib dauerhaft abgesetzt werden. Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosis­an­pas­sung von Dabrafenib erforderlich. Wenn eine RPED diagnostiziert wird, sollte das unten in der Tabelle 3 beschriebene Dosismodifikationsschema für Trametinib an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3 Empfohlene Dosismodifikationen für Trametinib bei RPED

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
Die Be­handlung mit Trametinib muss ausgesetzt werden bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die wei­te­rer Untersuchungen bedürfen. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden. Bei ILK oder Pneumonitis ist bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib keine Dosis­an­pas­sung von Dabrafenib erforderlich.



Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; daher kann die po­ten­zielle Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung nicht bestimmt werden. Trametinib, als Mo­notherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Le­berfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die verfügbaren Daten ei­ner klinischen Pharmakologie‑Studie weisen auf einen geringen Einfluss mäßiger bis schwerer Le­berfunktionsstörungen auf die Trametinib‑Exposition hin (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib, als Mo­notherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Le­berfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Ethnische Herkunft
Es wurden nur begrenzt Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Trametinib bei nicht‑kaukasischen Patienten erhoben. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten asi­atischer und kaukasischer Abstammung. Bei asi­atischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Trametinib notwendig.

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine initiale Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren können jedoch häufigere Dosis­an­pas­sun­gen (siehe Tabellen 1 und 2 weiter oben) erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Trametinib-Film­ta­blet­ten bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist außer bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit Melanom nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. Studien an juvenilen Tieren haben unerwünschte Wirkungen von Trametinib gezeigt, die nicht bei erwachsenen Tieren be­ob­ach­tet worden sind (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Trametinib sollte mit ei­nem vollen Glas Was­ser eingenommen werden. Die Ta­blet­ten dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden und sie sollten nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden, sondern mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit.

Es wird empfohlen, die Dosis von Trametinib jeden Tag zum glei­chen Zeitpunkt einzunehmen. Bei kombinierter Einnahme von Trametinib und Dabrafenib sollte die einmal tägliche Trametinib‑Dosis jeden Tag zur glei­chen Zeit und zwar entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dabrafenib‑Dosis eingenommen werden.

Falls ein Patient nach Einnahme von Trametinib erbrechen muss, soll der Patient die Dosis nicht nochmals einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Für Hinweise zur Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe die Fachinformation von Dabrafenib.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Dabrafenib zurate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Dabrafenib‑Be­handlung siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Bestimmung des BRAF‑V600‑Status

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit Melanom, das bezüglich der BRAF‑V600‑Mutation negativ getestet wurde, nicht geprüft.

Trametinib‑Mo­notherapie im Vergleich zu ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor

Die Trametinib‑Mo­notherapie wurde nicht in ei­ner klinischen Studie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor bei Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom und der BRAF‑V600‑Mutation verglichen. Basierend auf Verglei­chen zwischen Studien erscheinen die Daten zum Gesamt‑Überleben und zum progressionsfreien Überleben eine ähnliche Wirk­samkeit von Trametinib im Vergleich zu BRAF‑In­hi­bi­toren zu zeigen; bei mit Trametinib behandelten Patienten waren die Gesamt-Ansprechraten jedoch nied­ri­ger als bei mit BRAF‑In­hi­bi­toren behandelten Patienten.

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Melanom, deren Er­krankung unter ei­ner vor­her­ge­hen­den Therapie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor fortschritt

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib bei Patienten deren Er­krankung unter ei­ner vor­her­ge­hen­den Therapie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor fortschritt. Diese Daten zeigen, dass die Wirk­samkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sollten in dieser mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor vorbehandelten Population andere Be­handlungsoptionen vor der Be­handlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die Be­handlungssequenz nach Progression unter ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor ist nicht etabliert.

Neue maligne Er­krankungen

Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kön­nen neue kutane und nicht‑kutane maligne Er­krankungen auftreten.

Kutane maligne Er­krankungen

Kutanes Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom (cuSCC)
Fälle von cuSCC (einschließlich Keratoakanthom) wurden bei mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Fälle von cuSCC kön­nen mit­tels dermatologischer Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Be­handlung. Siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Neue primäre Melanome
Über Fälle neu aufgetretener primärer Melanome wurde bei mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Neu aufgetretene primäre Melanome kön­nen mit­tels dermatologischer Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Be­handlung. Siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Nicht‑kutane maligne Er­krankungen

Auf Ba­sis des Wirkmechanismus kann Dabrafenib in Gegenwart von RAS‑Mutationen das Risiko für nicht‑kutane maligne Er­krankungen erhöhen. Zur Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4). Bei malignen Er­krankungen mit positiver RAS‑Mutation ist keine Dosis­an­pas­sung von Trametinib bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib erforderlich.

Blutungen

Hämorrhagische Er­eignisse, einschließlich größere hämorrhagische Er­eignisse und tödlich verlaufende Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Das Potenzial für solche Er­eignisse wurde bei Patienten mit nied­rigen Thrombozytenwerten (< 75 000) nicht ermit­telt, da diese Patienten in den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei gleichzeitiger Gabe ei­ner antithrombotischen Therapie oder von Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn Blutungen auftreten, sollten die Patienten wie klinisch indiziert behandelt werden.

Verringerung der LVEF/links­ven­trikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion, ei­ner Herzinsuffizienz sowie ei­ner Verringerung der LVEF im Mittel zwischen 2 bis 5 Monate.

Trametinib sollte bei Patienten mit beeinträchtigter links­ven­trikulärer Funktion nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit links­ven­trikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz der Schweregrade II, III oder IV gemäß der Einteilung der „New York Heart Association“, aku­tem Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate, klinisch signifikanten un­kon­trol­lier­ten Arrhythmien und nicht ein­ge­stel­ltem Blut­hoch­druck wurden in den klinischen Studien ausgeschlossen; die Sicherheit der Anwendung in dieser Population ist daher nicht bekannt. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Trametinib‑Be­handlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach in ungefähr 3‑monatigen Abständen während der Be­handlung beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Dosis­an­pas­sun­gen).

Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, wurde ge­le­gentlich über aku­te, schwere links­ven­trikuläre Dysfunktion infolge ei­ner Myokarditis berichtet. Bei Absetzen der Be­handlung wurde eine vollständige Wiederherstellung be­ob­ach­tet. Ärzte sollten wachsam sein bezüglich der Möglichkeit ei­ner Myokarditis bei Patienten, die kardiale Anzeichen oder Symptome neu entwickeln oder bei denen sich diese verschlechtern.

Pyrexie

Über Pyrexie wurde in klinischen Studien mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht (siehe auch Fachinformation von Dabrafenib, Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, kann eine Pyrexie von schwerem Rigor, De­hy­dra­tion und nied­rigem Blutdruck, der in einigen Fällen zu aku­ter Niereninsuffizienz führen kann, begleitet sein.

Die Therapie (Trametinib bei Mo­notherapie und sowohl Trametinib als auch Dabrafenib bei Gabe in Kombination) sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle ei­nes Wie­der­auf­tre­tens kann die Therapie auch beim ersten Symptom ei­ner Pyrexie unterbrochen werden. Eine Be­handlung mit Antipyretika wie Ibu­pro­fen oder Pa­ra­ceta­mol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollte für solche Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht aus­reichend sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieber abgeklungen ist, kann die Therapie erneut begonnen werden. Wenn das Fieber mit anderen ernst­haf­ten Anzeichen oder Symptomen verbunden ist, sollte die Therapie in re­du­zierter Dosis wieder aufgenommen werden, sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Blut­hoch­druck

Über Blut­druck­er­höhungen wurde in Zusammenhang mit der Be­handlung mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit oder ohne vorbe­ste­henden Blut­hoch­druck berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der Be­handlung mit Trametinib ge­mes­sen und, soweit erforderlich, mit­tels Standardtherapie eingestellt werden.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

In ei­ner Phase‑III‑Studie entwickelten 2,4 % (5/211) der Patienten unter der Mo­notherapie mit Trametinib eine ILK oder Pneumonitis, wobei bei allen fünf Patienten eine Hospitalisierung erforderlich war. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner ILK oder Pneumonitis betrug 160 Tage (Streubreite 60 bis 172 Tage). In den Studien MEK115306 und MEK116513 entwickelten < 1 % (2/209) beziehungsweise 1 % (4/350) der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten eine Pneumonitis oder ILK (siehe Abschnitt 4.8).

Die Be­handlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die wei­te­rer Untersuchungen bedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kann die Dabrafenib‑Therapie in unveränderter Dosis fortgesetzt werden.

Seh­stö­run­gen

Mit Seh­stö­run­gen verbundene Er­krankungen einschließlich Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) kön­nen unter Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem wurde in klinischen Studien bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, über Uveitis und Iridozyklitis berichtet.

Trametinib wird bei Patienten mit ei­nem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte nicht empfohlen. Die Sicherheit von Trametinib bei Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für einen RVO, einschließlich nicht kontrolliertem Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, nicht ein­ge­stel­ltem Blut­hoch­druck, nicht ein­ge­stel­ltem Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen in der Vorgeschichte ist nicht bestimmt worden.

Falls Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt unter der Trametinib‑Therapie über neue Seh­stö­run­gen wie vermindertes zen­tra­les Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Wenn eine RPED diagnostiziert wird, sollte das Dosismodifikationsschema in der Tabelle 3 befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle ei­ner Uveitis‑Di­a­gno­se soll die Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4) zurate gezogen werden. Bei Patienten, bei denen ein RVO diagnostiziert wurde, muss die Be­handlung mit Trametinib dauerhaft abgesetzt werden. Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle ei­ner RVO‑ oder RPED‑Di­a­gno­se keine Dosis­an­pas­sung von Dabrafenib erforderlich. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im Falle ei­ner Uveitis‑Di­a­gno­se keine Dosis­an­pas­sung von Trametinib erforderlich.

Haut­aus­schlag

Haut­aus­schlag ist bei et­wa 60 % der Patienten in Mo­notherapie‑Studien mit Trametinib und bei et­wa 27 % der Patienten bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1 oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse ist bei Patienten, die Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib einnahmen, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen waren die Patienten in der Lage, Trametinib weiter einzunehmen. In schwereren Fällen waren Hospitalisierung, Unterbrechung oder dauerhaftes Absetzen von Trametinib oder der Kombination von Trametinib und Dabrafenib erforderlich. Anzeichen und Symptome ei­ner Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Be­handlung wie indiziert.

Nie­ren­ver­sa­gen

Über Nie­ren­ver­sa­gen wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Pan­krea­ti­tis

Über Pan­krea­ti­tis wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Hepatische Er­eignisse

Nebenwirkungen in Bezug auf die Le­berfunktion sind in klinischen Studien mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, bei Patienten, die Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib erhalten, die Le­berfunktion 6 Monate lang nach Beginn der Trametinib‑Be­handlung alle vier Wochen zu kontrollieren. Danach kann die Kontrolle der Le­berfunktion weitergeführt werden wie klinisch indiziert.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Da Metabolisierung und biliäre Exkretion die primären Eliminierungswege von Trametinib darstellen, sollte die Gabe von Trametinib bei Patienten mit mäßigen bis schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Tiefe Ve­nen­throm­bo­se (TVT)/Lungenembolie (LE)

Nach Gabe von Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib kann eine Lungenembolie oder eine tiefe Ve­nen­throm­bo­se auftreten. Wenn Patienten Symptome ei­ner Lungenembolie oder ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich me­di­zinische Hil­fe einholen. Trametinib und Dabrafenib müssen bei le­bens­be­droh­li­ch­en Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung ei­ner Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie wurde vereinzelt von schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom, und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen. Vor Beginn der Be­handlung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib beendet werden.

Gastroin­tes­ti­nale Störungen

Es wurde bei Patienten, die Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib einnahmen, über Kolitis und gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation, auch mit töd­li­chem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib sollte bei Patienten mit Risikofak­toren für gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation, einschließlich ei­ner Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastroin­tes­ti­naltrakts und gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das Risiko ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation mit sich bringen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sarkoidose

Es wurde bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, über Fälle von Sarkoidose berichtet. Betroffen waren vor allem Haut, Lungen, Augen und Lymphknoten. In den meisten Fällen wurde die Be­handlung mit Trametinib und Dabrafenib fortgesetzt. Wird die Di­a­gno­se Sarkoidose gestellt, sollte eine ent­sprechende Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Es ist wichtig, Sarkoidose nicht mit ei­nem Fortschreiten der Grund­erkrankung zu verwechseln.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Trametinib und Dabrafenib abgebrochen und die Be­handlung von HLH eingeleitet werden.

Tumorlyse-Syn­drom (TLS)

Das Auftreten ei­nes TLS, welches potenziell tödlich verlaufen kann, wurde mit der Verwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Risikofak­toren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, eine bereits be­ste­hende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie und saurer Urin. Patienten mit Risikofak­toren für TLS sollten engmaschig überwacht werden und eine pro­phy­laktische Flüs­sig­keitszufuhr sollte erwogen werden. Das TLS sollte je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Po­ten­zie­rung von Strahlenschäden

Bei Patienten, die vor, während oder unmit­telbar nach der Be­handlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib eine Strahlentherapie erhielten, wurden Fälle von Radiation-Recall und Strahlensensibilisierung berichtet. Die meisten Fälle betrafen die Haut, aber einige Fälle betrafen andere Stellen, einschließlich des Rückenmarks (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Trametinib

Da Trametinib vorwiegend durch Deacetylierung mit­tels hydrolytischer En­zy­me (z. B. Car­boxylesterasen) verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmakokinetik durch andere Arzneimit­tel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2). Arzneimit­telwechselwirkungen über diese hydrolytischen En­zy­me kön­nen jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnten die Trametinib‑Exposition beeinflussen.

Trametinib ist ein Substrat des Efflux‑Transportsystems P‑gp in vitro. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass eine starke P‑gp-Hemmung in der Le­ber zu erhöhten Trametinib‑Kon­zen­tra­tio­nen führen kann, ist bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Trametinib mit Arzneimit­teln, die starke In­hi­bi­toren von P‑gp sind (z. B. Ve­ra­pa­mil, Ci­clo­spo­rin, Ri­to­na­vir, Chinidin, Itra­cona­zol) Vorsicht geboten.

Wirkung von Trametinib auf andere Arzneimit­tel

Basierend auf In‑vitro- und In‑vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel über eine Wechselwirkung mit CYP‑En­zy­men oder Transportsystemen beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib kann eine vorübergehende Inhibition von BCRP‑Substraten (z. B. Pitavastatin) im Darm zur Folge haben, die durch eine versetzte Gabe (2 Stunden Abstand) dieser Arzneimit­tel und Trametinib minimiert werden kann.

Basierend auf klinischen Daten ist kein Wirk­samkeitsverlust hormoneller Kon­tra­zep­ti­va zu erwarten, wenn sie gleichzeitig mit ei­ner Trametinib-Mo­notherapie an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kombination mit Dabrafenib

Bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Dabrafenib zu Wechselwirkungen.

Strahlentherapie

Bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, wurde eine Po­ten­zie­rung von Strahlentherapieschäden berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Einfluss von Nahrung auf Trametinib

Die Patienten sollten Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib wegen des Einflusses von Nahrung auf die Resorption von Trametinib mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach ei­ner Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Frauen

Weibliche Patienten im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmethoden während der Be­handlung mit Trametinib und für 16 Wochen nach Be­handlungsende anzuwenden.

Die Anwendung mit Dabrafenib kann die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va verringern; daher sollten andere Verhütungsmethoden wie eine Barrieremethode an­ge­wendet werden, wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib an­ge­wendet wird. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Schwangerschaft

Es liegen keine aus­rei­chen­den und kontrollierten Studien mit Trametinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Trametinib sollte schwangeren Frauen nicht gegeben werden. Wenn Trametinib während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, oder wenn die Patientin während der Einnahme von Trametinib schwanger wird, muss die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimit­tel in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Trametinib sollte stillenden Müttern nicht gegeben werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder ob die Be­handlung mit Trametinib zu unterbrechen ist, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden soll.

Fertilität

Es liegen für Trametinib keine Daten am Men­schen vor, weder für die Mo­notherapie noch für die Kombination mit Dabrafenib. An Tieren wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt, es wurden jedoch Nebenwirkungen auf die weib­li­chen Reproduktionsor­gane be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Trametinib kann die Fertilität beim Men­schen beeinträchtigen.

Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen

Bei Tieren, denen Dabrafenib gegeben wurde, wurden Wirkungen auf die Spermatogenese be­ob­ach­tet. Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen, sollten über das mögliche Risiko ei­ner verminderten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Trametinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, mo­to­ri­sche oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Müdigkeit, Schwindel und Augenbeschwerden diese Ak­ti­vi­täten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Sicherheit von Trametinib als Mo­notherapie basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 329 Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation, die mit Trametinib 2 mg einmal täglich in den Studien MEK114267, MEK113583 und MEK111054 behandelt wurden. 211 dieser Patienten wurden in der ran­do­mi­sier­ten offenen Phase‑III‑Studie MEK114267 (METRIC) mit Trametinib ge­gen Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) unter Trametinib waren Haut­aus­schlag, Durchfall, Fatigue, peripheres Ödem, Übelkeit und akneiforme Dermatitis.

Die Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde anhand der integrierten Sicherheitspopulation von 1 188 erwachsene Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation, Melanom im Stadium III mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation nach vollständiger Resektion (adjuvante Therapie), fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenem DTC, die mit 2 mg Trametinib einmal täglich und mit 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt wurden, beurteilt. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 16 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (Inzidenz ≥ 20 %) waren: Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Haut­aus­schlag, Schüttelfrost, Durchfall, Kopf­schmerzen, Ar­thral­gie, Erbrechen, Husten, Blutungen und periphere Ödeme.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die aus klinischen Studien und der Überwachung nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Trametinib berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend für die Trametinib‑Mo­notherapie (Tabelle 4) und Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (Tabelle 5) tabellarisch aufgeführt.

Nebenwirkungen sind weiter unten nach MedDRA‑Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet.
Zur Einteilung der Häufigkeiten wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:

Die Kategorien wurden auf Ba­sis der absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien zugeordnet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4 Nebenwirkungen unter Trametinib‑Mo­notherapie

Tabelle 5 Nebenwirkungen unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neue maligne Er­krankungen

Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht‑kutane maligne Er­krankungen auftreten. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib.

Blutungen

Hämorrhagische Er­eignisse, einschließlich größere hämorrhagische Er­eignisse und tödlich verlaufende Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib aufgetreten. Die Mehrzahl der Blu­tungs­er­eig­nis­se war leichter Natur. In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, sind tödlich verlaufende in­tra­kra­ni­el­le Blutungen bei < 1 % der Patienten aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten hämorrhagischer Er­eignisse unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib betrug 94 Tage in den Phase‑III‑Studien beim Melanom und 75 Tage in der Studie bei Patienten mit NSCLC, die bereits eine vorherige Therapie ge­gen ihre Krebserkrankung erhalten hatten.

Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei gleichzeitiger Gabe von antithrombotischer Therapie oder Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn eine Blutung auftritt, sollten die Patienten behandelt werden wie klinisch indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Verringerung der LVEF/links­ven­trikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion, ei­ner Herzinsuffizienz sowie ei­ner Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monate. In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Be­handlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde über eine Verringerung der LVEF bei 8 % der Patienten berichtet, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war. Patienten mit ei­ner LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in klinische Studien mit Trametinib eingeschlossen. Trametinib sollte bei Patienten mit Zuständen, die die links­ven­trikuläre Funktion beeinträchtigen können, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pyrexie

Über Pyrexie ist in klinischen Studien mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Die Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren jedoch unter der Kombinationstherapie erhöht. Siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hepatische Er­eignisse

Über hepatische Nebenwirkungen ist in klinischen Studien mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Von den hepatischen Nebenwirkungen waren ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)‑Erhöhungen die häufigsten Er­eignisse. Die Mehrzahl davon war entweder vom Grad 1 oder 2. Unter der Trametinib‑Mo­notherapie traten mehr als 90 % dieser hepatischen Er­eignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Be­handlung auf. Hepatische Er­eignisse wurden in klinischen Studien durch Kontrollen alle vier Wochen erfasst. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Trametinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Dabrafenib erhalten, die Le­berfunktion alle 4 Wochen für 6 Monate zu kontrollieren. Le­berfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Blut­hoch­druck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Trametinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Dabrafenib wurde bei Patienten mit oder ohne vorbe­ste­henden Blut­hoch­druck berichtet. Die Blutdruckwerte sollten vor Beginn der Be­handlung und während der Be­handlung ge­mes­sen werden, gegebenenfalls unter ent­sprechender Kontrolle des Blutdrucks mit­tels Standardtherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Patienten können unter der Be­handlung mit Trametinib oder in Kombination mit Dabrafenib eine ILK oder Pneumonitis entwickeln. Die Be­handlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die wei­te­rer Untersuchungen bedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Sehstörungen

Mit Sehstörungen, einschließlich RPED und RVO verbundene Er­krankungen sind unter Trametinib be­ob­ach­tet worden. Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in den klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Haut­aus­schlag

Haut­aus­schlag ist bei et­wa 60 % der Patienten unter Trametinib als Mo­notherapie und bei et­wa 27 % der Patienten in den Trametinib‑Dabrafenib‑Kombinationsstudien in der integrierten Sicherheitspopulation be­ob­ach­tet worden. Die Mehrheit dieser Fälle waren vom Grad 1 oder 2 und erforderten keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Trametinib allein oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet. Anzeichen und Symptome ei­ner Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Be­handlung wie indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Pan­krea­ti­tis

Über Pan­krea­ti­tis wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Nie­ren­ver­sa­gen

Über Nie­ren­ver­sa­gen wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Trametinib-Film­ta­blet­ten wurde in prospektiven klinischen Studien an jugendlichen Patienten mit Melanom nicht untersucht. In ei­ner veröffentlichten retrospektiven italienischen Studie mit 6 pädiatrischen Teilnehmern mit fortgeschrittenem BRAF-V600-Mutations-positivem Melanom, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1), waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Er­eignisse Fieber und ein Anstieg der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se. Bei zwei jugendlichen Patienten kam es zu ei­ner asymptomatischen Abnahme der LVEF um mehr als 10 %, die sich nach ei­ner vorübergehenden Unterbrechung der Be­handlung mit Trametinib zurückbildete, und beide Patienten nahmen die Be­handlung mit Trametinib mit ei­ner re­du­zierten Dosis ohne wei­te­re kardiale Toxizität wieder auf.

In klinischen Studien in anderen Indikationen stimmte das Sicherheitsprofil von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten weitgehend mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten ermit­telten Sicherheitsprofil überein. Eine Gewichtszunahme (abnorme Gewichtszunahme) wurde nur in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe berichtet. Sie wurde bei 15 % der jugendlichen Patienten als unerwünschte Wirkung gemeldet, darunter 4 % der Patienten mit Grad 3.

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In der Phase‑III‑Studie mit Trametinib bei Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 211) hatten 49 Patienten (23 %) ein Alter von ≥ 65 Jahren und 9 Patienten (4 %) ein Alter von ≥ 75 Jahren. Der An­teil an Studienteilnehmern, bei denen Nebenwirkungen (AR) oder schwerwiegende Nebenwirkungen (SAR) auftraten, war bei den Studienteilnehmern, die < 65 Jahre alt waren, im Vergleich zu denen, die ≥ 65 Jahre alt waren, ähnlich. Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, Nebenwirkungen, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen des Arzneimit­tels, ei­ner Dosisreduktion oder ei­ner Unterbrechung der Be­handlung geführt haben, zu erleiden als solche, die < 65 Jahre alt waren.

In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Be­handlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (n = 1 188) hatten 27 % der Patienten ein Alter von ≥ 65 Jahren und 6 % ein Alter von ≥ 75 Jahren. Der An­teil an Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, war in allen Studien bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar mit Patienten ab 65 Jahren. Patienten im Alter ab 65 Jahre hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende Nebenwirkungen zu bekommen sowie Nebenwirkungen zu erleiden, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen des Arzneimit­tels, ei­ner Dosisreduktion oder ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führen können, als Patienten unter 65 Jahren.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten Le­berfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Le­berfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Kombination Trametinib und Dabrafenib wurden in ei­ner mehrkohortigen, offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF‑V600‑Mutation und Hirnmetastasen untersucht. Das bei diesen Patienten be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil scheint mit dem integrierten Sicherheitsprofil der Kombination übereinzustimmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-
Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

In klinischen Studien mit Trametinib als Mo­notherapie wurde ein Fall ei­ner versehentlichen Überdosierung berichtet; eine Einzeldosis von 4 mg. Es wurde über keine Nebenwirkungen als Folge dieser Trametinib‑Überdosierung berichtet. In klinischen Studien mit der Kombination von Trametinib und Dabrafenib berichteten 11 Patienten über eine Überdosierung mit Trametinib (4 mg); schwerwiegende Nebenwirkungen wurden jedoch nicht berichtet. Es gibt keine spezifische Be­handlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, falls erforderlich unter ange­mes­sener Überwachung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, Mitogen-ak­ti­vierte Pro­te­inkinase (MEK)-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EE01.

Wirkmechanismus

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer In­hi­bi­tor der Aktivierung der Mitogen‑ak­ti­vierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowie deren Kinaseaktivität. MEK‑Pro­te­ine sind Be­stand­tei­le des mit extrazellulären Signalen verbundenen Kinase‑Signalübertragungswegs (ERK). Bei Melanomen und anderen Krebsarten ist dieser Signalübertragungsweg häufig ak­ti­viert durch mutierte BRAF‑Formen, die MEK aktivieren. Trametinib hemmt die Aktivierung von MEK durch BRAF und inhibiert die Aktivität der MEK‑Kinasen. Trametinib hemmt das Wachstum von Melanom‑Zelllinien mit der BRAF‑V600‑Mutation und zeigt Antitumorwirkungen in Melanom‑Tiermodellen mit der BRAF‑V600‑Mutation.

Kombination mit Dabrafenib

Dabrafenib ist ein In­hi­bi­tor der RAF‑Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF‑Gen führen zur konstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK‑Signalübertragungsweges. Damit hemmen Trametinib und Dabrafenib zwei Kinasen dieses Signalübertragungsweges, MEK und RAF; die Kombination ermöglicht somit eine gleichzeitige Inhibierung dieses Signalübertragungsweges. An Melanom‑Zelllinien mit der BRAF‑V600‑Mutation hat die Kombination von Trametinib mit Dabrafenib in vitro eine Anti‑Tumor‑Wirkung gezeigt und verlängert in vivo die Zeit bis zum Auftreten von Resistenzen bei Melanom‑Xenografts mit der BRAF‑V600‑Mutation.

Bestimmung des BRAF‑Mutationsstatus

Vor der Einnahme von Trametinib oder der Kombination mit Dabrafenib muss bei Patienten ein BRAF‑V600‑Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.

In klinischen Studien beim Melanom wurde eine zen­tra­le Testung auf BRAF‑V600‑Mutationen am letzten verfügbaren Tumorblock mit­tels ei­nes BRAF‑V600‑Mutationstests durchgeführt. Primäre Tumore oder Metastasen wurden mit­tels ei­nes validierten Poly­merase‑Kettenreaktionstests (PCR), der von der Firma Response Genetics Inc. entwickelt wurde, getestet. Der Test wurde spezifisch entwickelt, um zwischen V600E- und V600K‑Mutationen unterscheiden zu können. Nur Patienten mit Tumoren mit ei­ner BRAF‑V600E- oder ‑V600K‑Mutation durften in die Studien aufgenommen werden.

In der Folge wurden alle Proben von den Patienten mit dem validierten, CE‑zertifizierten (bMx)‑THxID‑BRAF‑Test von BioMerieux erneut getestet. Der (bMx)‑THxID‑BRAF‑Test ist ein Allel‑spezifischer PCR‑Test, der an aus FFPE‑Tumorgewebe ex­tra­hierter DNA durchgeführt wird. Dieser Test wurde entwickelt, um die BRAF‑V600E- und -V600K‑Mutationen mit hoher Sensitivität (bis herunter zu 5 % V600E- und V600K‑Sequenzen vor ei­nem Hintergrund ei­ner Wildtyp‑Sequenz unter Verwendung von aus FFPE‑Ge­we­be ex­tra­hierter DNA) detektieren zu können. Präklinische und klinische Studien mit retrospektiver bidirektionaler Sequenzanalyse nach Sanger haben gezeigt, dass dieser Test auch die weni­ger verbreiteten BRAF‑V600D- und ‑V600E/K601E‑Mutationen mit nie­dri­gerer Sensitivität detektieren kann. Über alle Proben aus den präklinischen und klinischen Studien (n = 876) hinweg, die laut THxID‑BRAF‑Test mutationspositiv waren und anschließend mit­tels der Referenzmethode sequenziert wurden, betrug die Spezifität des Tests 94 %.

Pharmakodynamische Wirkungen

Trametinib supprimierte die Spiegel an phos­phoryliertem ERK bei Melanom‑Tumorzelllinien mit der BRAF‑Mutation und an Melanom‑Transplantationstumor‑Modellen.

Bei Patienten mit BRAF- und NRAS‑mutationspositivem Melanom führte die Gabe von Trametinib zu dosis­abhängigen Veränderungen von Tumor‑Biomarkern einschließlich der Hemmung von phos­phoryliertem ERK, Hemmung von Ki67 (ei­nem Marker für die Zellproliferation) und Anstieg von p27 (ei­nem Marker für die Apoptose). Die mittlere Trametinib‑Kon­zen­tra­tion nach wiederholter Gabe von 2 mg einmal täglich überstieg die präklinische Zielkon­zentration über das 24‑Stunden‑Dosierungsintervall, wodurch eine anhaltende Hemmung des MEK‑Signalübertragungswegs sicher­ge­stellt ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Nicht‑resezierbares oder metastasiertes Melanom

In klinischen Studien wurden nur Patienten mit kutanen Melanomen untersucht. Die Wirk­samkeit bei Patienten mit okulären oder mukosalen Melanomen ist nicht beurteilt worden.

• Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Nicht vorbehandelte Patienten
Die Wirk­samkeit und Sicherheit der empfohlenen Trametinib‑Dosis (2 mg einmal täglich) in Kombination mit Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation wurde in zwei Phase‑III‑Studien und ei­ner unterstützenden Phase‑I/II‑Studie geprüft:

Studie MEK115306 (COMBI‑d):
Die Studie MEK115306 war eine ran­do­mi­sier­te dop­pel­blinde Phase‑III‑Studie zum Vergleich der Kombination von Dabrafenib und Trametinib ge­gen Dabrafenib und Placebo in der Erstlinien‑Therapie von Patienten mit nicht‑resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom der Haut mit der BRAF‑V600E/K‑Mutation. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) mit dem Gesamtüberleben (OS) als wesentlichen sekundären Endpunkt. Die Patienten wurden nach dem Lactat‑Dehy­dro­genase (LDH)‑Wert (> der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) versus ≤ ULN) und der BRAF‑Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 423 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den Kombinationstherapie‑Arm (n = 211) oder in den Mo­notherapie‑Arm mit Dabrafenib (n = 212). Die meisten Studienteilnehmer waren kaukasischer Abstammung (> 99 %) und männlich (53 %), mit ei­nem medianen Alter von 56 Jahren (28 % waren 65 Jahre und älter). Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine Er­krankung im Stadium IVM1c (67 %). Die meisten Studienteilnehmer hatten einen LDH‑Wert ≤ULN (65 %), einen Allgemeinzustand (PS) von 0 nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (72 %) und eine viszerale Er­krankung (73 %) vor Beginn der Be­handlung. Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine BRAF‑V600E‑Mutation (85 %). Es wurden keine Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1‑Jahres-, 2‑Jahres-, 3‑Jahres-, 4‑Jahres- und 5‑Jahres‑Überlebensraten sind in Tabelle 6 dargestellt. In ei­ner OS‑Analyse nach 5 Jahren war das mediane OS im Kombinationstherapie‑Arm ungefähr 7 Monate länger als unter Dabrafenib‑Mo­notherapie (25,8 Monate bzw. 18,7 Monate) mit 5‑Jahres‑Überlebensraten von 32 % unter Kombinationstherapie beziehungsweise 27 % unter Dabrafenib‑Mo­notherapie (Tabelle 6, Abbildung 1). Die Kaplan‑Meier‑Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahren zu stabilisieren (siehe Abbildung 1). Die 5‑Jahres‑Überlebensrate betrug 40 % (95 %‑KI: 31,2; 48,4) im Kombinationstherapie‑Arm beziehungsweise 33 % (95 %‑KI: 25,0; 41,0) im Dabrafenib‑Mo­notherapie‑Arm bei Patienten, die vor Beginn der Be­handlung einen normalen Lactat‑Dehy­dro­genase‑Wert hatten, und 16 % (95 %‑KI: 8,4; 26,0) im Kombinationstherapie‑Arm beziehungsweise 14 % (95 %‑KI: 6,8; 23,1) im Dabrafenib‑Mo­notherapie‑Arm bei Patienten mit erhöhtem Lactat‑Dehy­dro­genase‑Wert vor Beginn der Be­handlung.

Tabelle 6 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306 (COMBI‑d)

Abbildung 1 Kaplan‑Meier‑Kurven zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306 (ITT‑Population)

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie‑Arm ge­genüber dem Dabrafenib‑Mo­notherapie‑Arm wurden für den primären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten. Verbesserungen wurden auch bezüglich der Gesamt‑Ansprechrate (ORR, overall response rate) und ei­ner längeren Dauer des Ansprechens (DoR, duration of response) im Kombinationstherapie‑Arm im Vergleich zur Dabrafenib‑Mo­notherapie be­ob­ach­tet (Tabelle 7).

Tabelle 7 Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Studie MEK115306 (COMBI-d)

Studie MEK116513 (COMBI‑v):
Die Studie MEK116513 war eine 2‑armige ran­do­mi­sier­te, offene Phase‑III‑Studie zum Vergleich der Kombination von Dabrafenib und Trametinib ge­gen die Mo­notherapie mit Ve­mu­ra­fe­nib beim nicht‑resezierbaren oder metastasierten Melanom mit ei­ner BRAF‑V600‑Mutation. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamt‑Überleben (OS) mit progressionsfreiem Überleben (PFS) als wesentlichen sekundären Endpunkt. Die Patienten wurden nach dem Lactat‑Dehy­dro­genase (LDH)‑Wert (> der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) versus ≤ ULN) und der BRAF‑Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den Kombinationstherapie‑Arm oder in den Ve­mu­ra­fe­nib‑Arm. Die meisten Studienteilnehmer waren kaukasischer Abstammung (> 96 %) und männlich (55 %), mit ei­nem medianen Alter von 55 Jahren (24 % waren ≥ 65 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine Er­krankung im Stadium IVM1c (61 % insgesamt). Die meisten Studienteilnehmer hatten einen LDH‑Wert ≤ ULN (67 %), einen Allgemeinzustand (PS) von 0 nach ECOG (70 %) und eine viszerale Er­krankung (78 %) vor Beginn der Be­handlung. Insgesamt hatten 54 % der Studienteilnehmer weni­ger als 3 Krankheitslokalisationen. Die Mehrheit der Studienteilnehmer wies eine BRAF‑V600E‑Mutation (89 %) auf. Es wurden keine Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1‑Jahres-, 2‑Jahres-, 3‑Jahres-, 4‑Jahres- und 5‑Jahres‑Überlebensraten sind in Tabelle 8 dargestellt. In ei­ner OS‑Analyse nach 5 Jahren war das mediane OS im Kombinationstherapie‑Arm ungefähr 8 Monate länger als das mediane OS unter Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie (26,0 Monate bzw. 17,8 Monate) mit 5‑Jahres‑Überlebensraten von 36 % unter Kombinationstherapie beziehungsweise 23 % unter Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie (Tabelle 8, Abbildung 2). Die Kaplan‑Meier‑Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahren zu stabilisieren (siehe Abbildung 2). Die 5‑Jahres‑Überlebensrate betrug 46 % (95 %‑KI: 38,8; 52,0) im Kombinationstherapie‑Arm beziehungsweise 28 % (95 %‑KI: 22,5; 34,6) im Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie‑Arm bei Patienten, die vor Beginn der Be­handlung einen normalen Lactat‑Dehy­dro­genase‑Wert hatten, und 16 % (95 %‑KI: 9,3; 23,3) im Kombinationstherapie‑Arm beziehungsweise 10 % (95 %‑KI: 5,1; 17,4) im Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie‑Arm bei Patienten mit erhöhtem Lactat‑Dehy­dro­genase‑Wert vor Beginn der Be­handlung.

Tabelle 8 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK116513 (COMBI‑v)

Abbildung 2 Kaplan‑Meier‑Kurven zum aktualisierten Gesamtüberleben für die Studie MEK116513

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie‑Arm ge­genüber der Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie wurden für den sekundären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten. Verbesserungen wurden auch bezüglich der ORR und ei­ner längeren DoR im Kombinationstherapie‑Arm im Vergleich zur Ve­mu­ra­fe­nib‑Mo­notherapie be­ob­ach­tet (Tabelle 9).

Tabelle 9 Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Studie MEK116513 (COMBI‑v)

Vorhergegangene BRAF‑In­hi­bi­tor‑Therapie
Es gibt begrenzte Daten für die Kombination Trametinib und Dabrafenib bei Patienten, deren Er­krankung unter ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor fortschritt.

Teil B der Studie BRF113220 beinhaltete eine Kohorte von 26 Patienten, die unter der Be­handlung mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor progredient waren. Die Kombination aus 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich zeigte eine begrenzte klinische Aktivität bei Patienten, die unter der Be­handlung mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor progredient waren (siehe Abschnitt 4.4). Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte betrug 15 % (95 %‑KI: 4,4; 34,9) und das mediane PFS 3,6 Monate (95 %‑KI: 1,9; 5,2). Ähnliche Ergebnisse wurden im Teil C dieser Studie bei den 45 Patienten, die aus dem Dabrafenib‑Mo­notherapie‑Arm in den Kombinationsarm mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich gewechselt waren, gesehen. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95 %‑KI: 5,0; 27,0) mit ei­nem medianen PFS von 3,6 Monaten (95 %‑KI: 2; 4) be­ob­ach­tet.

Patienten mit Hirnmetastasen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Melanom mit positiver BRAF-V600-Mutation, das im Gehirn Metastasen gebildet hat, wurde in ei­ner nicht-ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (COMBI-MB-Studie) untersucht. Insgesamt wurden 125 Patienten in vier Kohorten aufgenommen:

• Kohorte A: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

• Kohorte B: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen mit vorheriger lokaler, auf das Gehirn gerichteter Therapie und ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

• Kohorte C: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/K/R-Mutation mit asymptomatischen Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

• Kohorte D: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/E/K/R-Mutation mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 oder 2.

Der primäre Endpunkt der Studie war das in­tra­kra­ni­el­le Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit ei­nem bestätigten in­tra­kra­ni­el­len Ansprechen, das vom Prüfer anhand der mo­di­fi­zierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bewertet wurde. Intrakranielles Ansprechen, je­weils in den Kohorten B, C und D vom Prüfer beurteilt, waren sekundäre Endpunkte der Studie. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs, der durch das breite 95 %‑KI widergespiegelt wird, sollten die Ergebnisse in den Kohorten B, C und D mit Vorsicht interpretiert werden. Die Ergebnisse der Wirk­samkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10 Daten zur Wirk­samkeit nach Einschätzung der Prüfärzte aus der COMBI-MB-Studie

• Mo­notherapie mit Trametinib

Nicht vorbehandelte Patienten
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem Melanom und der BRAF‑Mutation (V600E und V600K) in ei­ner ran­do­mi­sier­ten offenen Phase‑III‑Studie (MEK114267 [METRIC]) geprüft. Für diese Studie war die Bestimmung des BRAF‑V600‑Mutationsstatus erforderlich.

Nicht vorbehandelte oder mit ei­ner Chemotherapie vorbehandelte Patienten (n = 322) in der metastasierten Situation [Intent‑to‑Treat‑Population (ITT)] erhielten 2:1 randomisiert entweder 2 mg Trametinib einmal täglich oder Chemotherapie (1 000 mg/m² Da­car­ba­zin alle 3 Wochen oder 175 mg/m² Paclitaxel alle 3 Wochen). Die Be­handlung wurde für alle Patienten bis zum Progress, Tod oder Absetzen der Therapie fortgesetzt.

Primärer Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirk­samkeit von Trametinib im Vergleich zur Chemotherapie bezüglich PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom und der BRAF‑V600E/K‑Mutation ohne Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (n = 273), die die primäre Wirk­samkeitspopulation darstellen. Sekundäre Endpunkte waren PFS in der ITT‑Population sowie OS, ORR und DoR in der primären Wirk­samkeitspopulation und der ITT‑Population. Die Patienten im Chemotherapie‑Arm durften nach unabhängiger Bestätigung ei­ner Progression in den Trametinib‑Arm wechseln. Von den Patienten mit bestätigter Progression der Er­krankung im Chemotherapie‑Arm wechselten insgesamt 51 (47 %) auf Trametinib.

In der primären Wirk­samkeitspopulation und der ITT‑Population waren die Ausgangsmerkmale in den Be­handlungsarmen ausgewogen. In der ITT‑Population waren 54 % der Patienten männlichen Geschlechts und alle waren kaukasischer Abstammung. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (22 % waren ≥ 65 Jahre); der Allgemeinzustand aller Patienten nach ECOG lag bei 0 oder 1, und 3 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte. Die Mehrzahl der Patienten (87 %) in der ITT‑Population hatte eine BRAF‑V600E‑Mutation sowie 12 % der Patienten eine BRAF‑V600K‑Mutation. Die Mehrzahl der Patienten (66 %) hatte keine vorangegangene Chemotherapie ihrer fortgeschrittenen oder metastasierten Er­krankung erhalten.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der primären Wirk­samkeitspopulation stimmten mit denen in der ITT‑Population überein; deshalb sind nur die Wirk­samkeitsdaten der ITT‑Population in Tabelle 11 dargestellt. Kaplan‑Meier‑Kurven zum OS nach Einschätzung der Prüfärzte (Post‑hoc‑Analyse vom 20. Mai 2013) sind in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 11 Ergebnisse zur Wirk­samkeit nach Einschätzung der Prüfärzte (ITT‑Population)

Das Ergebnis des PFS war in der Subgruppe der Melanom‑Patienten mit der V600K‑Mutation vergleichbar (HR = 0,50 [95 %‑KI: 0,18; 1,35], p=0,0788).

Eine zusätzliche Analyse zum OS wurde auf Ba­sis des Datenschnitts zum 20. Mai 2013 durchgeführt, siehe Tabelle 12.

Zum Oktober 2011 waren 47 % der Studienteilnehmer aus dem Chemotherapie‑Arm auf Trametinib gewechselt, zum Mai 2013 65 % der Studienteilnehmer.

Tabelle 12 Überlebensdaten aus den primären und Post‑hoc‑Analysen

Abbildung 3 Kaplan‑Meier‑Kurven zum Gesamt‑Überleben (OS‑Ad‑hoc‑Analyse 20. Mai 2013)

Vorhergegangene BRAF‑In­hi­bi­tor-Therapie
In ei­ner einarmigen Phase‑II‑Studie (MEK113583), die dazu entwickelt wurde, die objektive Ansprechrate, Sicherheit und Pharmakokinetik nach Gabe von Trametinib in ei­ner Dosis von 2 mg einmal täglich bei Patienten mit metastasiertem Melanom und ei­ner BRAF‑V600E-, ‑V600K- oder ‑V600D‑Mutation zu prüfen, erfolgte die Rekrutierung in zwei getrennten Kohorten: Kohorte A: Patienten mit vorausgegangener Be­handlung mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor entweder mit oder ohne wei­te­rer vorausgegangener Therapie, Kohorte B: Patienten mit mindestens 1 vo­raus­ge­gan­ge­nen Chemotherapie oder Immuntherapie, ohne vorherige Be­handlung mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor.

In der Kohorte A dieser Studie zeigte Trametinib keine klinische Aktivität bei Patienten, die nach vorausgegangener Therapie mit ei­nem BRAF‑In­hi­bi­tor progredient waren.

Adjuvante Be­handlung des Melanoms im Stadium III

BRF115532 (COMBI‑AD)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑kontrollierten Phase‑III‑Studie bei Patienten mit Melanom der Haut im Stadium III (Stadien IIIA [Lymphknotenmetastase >1 mm], IIIB oder IIIC) mit ei­ner BRAF‑V600E/K‑Mutation nach vollständiger Resektion untersucht.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Monaten entweder die Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich) oder zwei Placebos. Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine vollständige Resektion des Melanoms mit vollständiger Lymphadenektomie innerhalb ei­nes Zeitraums von 12 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung. Es war keine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschließlich Radiotherapie, zulässig. Patienten mit früheren malignen Er­krankungen in der Vorgeschichte durften in die Studie aufgenommen werden, wenn sie für mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten, die sich mit Malignitäten mit bestätigten aktivierenden RAS‑Mutationen vorstellten, durften nicht eingeschlossen werden. Die Patienten wurden stratifiziert nach BRAF‑Mutationsstatus (V600E beziehungsweise V600K) und Stadium der Er­krankung vor dem chirurgischen Eingriff gemäß der American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7. Edition)‑Klassifikation des Melanoms (nach Unterstadien des Stadiums III, unter Angabe verschiedener Levels der Lymphknotenbeteiligung sowie primäre Tumorgröße und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das rezidiv‑freie Überleben (RFS, relapse‑free survival) nach Einschätzung des Prüfarztes, definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Wiederauftreten der Er­krankung oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate durchgeführt, danach alle 6 Monate, bis das erste Re­zi­div be­ob­ach­tet wurde. Sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben (OS, overall survival; wesentlicher sekundärer Endpunkt), Re­zi­divfreiheit (FFR, freedom from relapse) und das Fernmetastasen‑freie Überleben (DMFS, distant metastasis‑free survival).

Insgesamt wurden 870 Patienten randomisiert, entweder in den Kombinationstherapie‑Arm (n = 438) oder den Placebo‑Arm (n = 432). Die meisten Patienten waren kaukasischer Abstammung (99 %) und männlich (55 %), mit ei­nem medianen Alter von 51 Jahren (18 % waren ≥ 65 Jahre). Die Studie schloss Patienten aller Unterstadien der Er­krankung des Stadiums III vor Resektion ein; bei 18 % dieser Patienten war die Lymphknotenbeteiligung nur mikroskopisch identifizierbar, und sie hatten keine primäre Tumorulzeration. Die Mehrheit der Patienten wies eine BRAF‑V600E‑Mutation (91 %) auf.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der Primäranalyse 2,83 Jahre im Kombinationsarm mit Dabrafenib und Trametinib und 2,75 Jahre im Placebo‑Arm.

Die Ergebnisse der Primäranalyse bezüglich RFS werden in Tabelle 13 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen bezüglich des primären Endpunkts RFS nach Beurteilung des Prüfarztes, mit ei­nem medianen RFS von 16,6 Monaten im Placebo‑Arm und ei­nem noch nicht erreichten medianen RFS im Kombinationstherapie‑Arm (HR: 0,47; 95 %‑Konfidenzintervall: (0,39; 0,58); p = 1,53×10^-14). Der be­ob­ach­tete Vorteil bezüglich des RFS wurde konsistent über alle Subgruppen der Patienten hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft, bewiesen. Die Ergebnisse waren auch über die Stratifizierungsfak­toren Krankheitsstadium und BRAF‑V600‑Mutationstyp hinweg konsistent.

Tabelle 13 RFS nach Beurteilung des Prüfarztes für die Studie BRF115532 (COMBI‑AD Primäranalyse)

Basierend auf aktualisierten Daten mit zusätzlichen 29 Monaten Nachbeobachtung im Vergleich zur Primäranalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 59 Monate) wurde der RFS‑Vorteil mit ei­ner geschätzten HR von 0,51 (95 %‑KI: 0,42; 0,61) beibehalten (Abbildung 4). Die 5-Jahres-RFS-Rate betrug 52 % (95 %-KI: 48; 58) im Kombinationsarm im Vergleich zu 36 % (95 %-KI: 32; 41) im Placebo-Arm.

Abbildung 4 Kaplan‑Meier‑Kurven zum RFS für die Studie BRF115532 (ITT‑Population, aktualisierte Ergebnisse)

Zum Zeitpunkt der finalen OS‑Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre im Kombinationsarm und 6,9 Jahre im Placebo‑Arm. Der be­ob­ach­tete Unterschied bezüglich des OS war mit 125 Er­eignissen (29 %) im Kombinationsarm und 136 Er­eignissen (31 %) im Placebo‑Arm nicht statistisch signifikant (HR: 0,80; 95 %‑KI: 0,62; 1,01). Die geschätzten 5‑Jahres‑OS‑Raten betrugen 79 % im Kombinationsarm und 70 % im Placebo‑Arm, und die geschätzten 10‑Jahres‑OS‑Raten betrugen 66 % im Kombinationsarm und 63 % im Placebo‑Arm.

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom

Studie BRF113928
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde in ei­ner multizentrischen, nicht‑ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑II‑Studie mit 3 Kohorten untersucht, bei der Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit ei­ner BRAF‑V600E‑Mutation eingeschlossen wurden. Primärer Endpunkt war die Gesamt‑Ansprechrate (ORR) unter Berücksichtigung der RECIST 1.1, beurteilt durch den Prüfarzt. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamt‑Überleben (OS), Sicherheit und Populationspharmakokinetik. ORR, DoR und PFS wurden im Rahmen der Sensitivitätsanalyse auch durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC, Independent Review Committee) beurteilt.

Die Kohorten wurden sequentiell rekrutiert:

• Kohorte A: Mo­notherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich), 84 Patienten rekrutiert. 78 Patienten hatten zuvor eine systemische Be­handlung für ihre metastasierte Er­krankung erhalten.

• Kohorte B: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich), 59 Patienten rekrutiert. 57 Patienten hatten zuvor 1 bis 3 Linien ei­ner systemischen Be­handlung für ihre metastasierte Er­krankung erhalten. 2 Patienten hatten keine vorherige systemische Be­handlung erhalten und wurden in die Analyse der in Kohorte C rekrutierten Patienten eingeschlossen.

• Kohorte C: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich), 34 Patienten. Alle Patienten erhielten das Studienmedikament als Erstlinien‑Therapie für ihre metastasierte Er­krankung.

Unter den insgesamt 93 Patienten, die in den Kohorten B und C für die Kombinationstherapie rekrutiert wurden, waren die meisten Patienten Kaukasier (> 90 %) und zu ei­nem ähnlichen An­teil weiblich beziehungsweise männlich (54 % beziehungsweise 46 %), mit ei­nem medianen Alter von 64 Jahren in der zweiten oder späteren Therapielinie, und von 68 Jahren bei Patienten in der ersten Therapielinie. Die meisten (94 %) der für die mit Kombinationstherapie behandelten Kohorten rekrutierten Patienten hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1. 26 Patienten (28 %) hatten niemals geraucht. Die Mehrheit der Patienten hatte eine nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie. In der vorbehandelten Population hatten 38 Patienten (67 %) eine systemische Therapielinie für ihre metastasierte Er­krankung erhalten.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug der primäre Endpunkt, nämlich die durch die Prüfärzte bewertete ORR, in der Erstlinien‑Population 61,1 % (95 %‑KI, 43,5 %; 76,9 %) und in der vorbehandelten Population 66,7 % (95 %‑KI, 52,9 %; 78,6 %). Damit wird statistische Signifikanz zur Ablehnung der Nullhypothese, dass die ORR für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in dieser Population mit NSCLC klei­ner oder gleich 30 % beträgt, erreicht. Die Ergebnisse der ORR nach Bewertung des IRC waren konsistent mit der Einschätzung der Prüfärzte. Die finale Auswertung zur Wirk­samkeit, die 5 Jahre nachdem der letzte Studienteilnehmer die erste Dosis erhalten hatte durchgeführt wurde, ist in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14 Zusammenfassung der Wirk­samkeit in den Kohorten mit Kombinationstherapie, basierend auf Beurteilung durch den Prüfarzt und unabhängiger radiologischer Beurteilung

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Studie CDRB436J12301 (J12301)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (D+T) wurden in der Studie J12301 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten (2:1), dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase‑III‑Studie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, Radioiod‑refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit nachgewiesener BRAF‑V600E‑Mutation, bei denen es nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR‑gerichteten Therapien – einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lenvatinib oder So­ra­fe­nib – zu ei­ner Krankheitsprogression gekommen war. Der BRAF‑V600E‑Mutationsstatus wurde zen­tral mit­tels des Cobas^®‑4800‑Assays bestimmt.

153 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Trametinib 2 mg oral einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich (n = 101) oder Placebo (n = 52). Patienten mit ei­nem RET‑Fusions-positiven Tumor wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Be­handlung mit Lenvatinib (ja vs. nein) sowie nach der Anzahl der zuvor eingesetzten VEGFR‑gerichteten Therapien (eine vs. zwei). Patienten im Placebo‑Arm hatten die Möglichkeit, nach Bestätigung ei­ner Krankheitsprogression durch ein unabhängiges, verblindetes radiologisches Prüfungskomitee (blinded independent radiology review committee, BIRC), auf die Be­handlung mit D+T zu wechseln. Die verblindete Studienbehandlung wurde so lange fortgeführt, wie ein klinischer Nutzen bestand oder bis eine inakzeptable Toxizität auftrat. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch das BIRC. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten die ebenfalls durch das BIRC bewertete Gesamtansprechrate (ORR) sowie das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne 36 bis 82 Jahre); 12 Patienten (8 %) waren 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten war asi­atischer Herkunft (86 %), 52 % waren weiblich. Bei allen Patienten lag ein bestätigtes papilläres Schilddrüsenkarzinom vor; Patienten mit follikulärem Schilddrüsenkarzinom wurden nicht in die Studie eingeschlossen. 31 % der Patienten hatten zuvor bereits Lenvatinib erhalten, und der überwiegende Teil (78 %) war mit mindestens ei­ner VEGFR‑gerichteten Therapie vorbehandelt. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn betrug 0 (50 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). Die mediane Be­hand­lungs­dauer lag bei 14,5 Monaten im D+T‑Arm und bei 5,5 Monaten im Placebo‑Arm.

Die Ergebnisse der primären Analyse (mit ei­nem Stichtag am 22. Januar 2025 und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten) sind in Tabelle 15 und Abbildung 5 dargestellt. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl des PFS als auch der ORR.

Tabelle  15 Wirk­samkeitsergebnisse bei DTC (Studie J12301, primäre Analyse, ITT)

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurven zum PFS für Studie J12301 (Primäranalyse)

Andere Studien – Untersuchung zum Pyrexie-Management
Studie CPDR001F2301 (COMBI‑i) und Studie CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus)
Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib behandelt werden, wird Pyrexie be­ob­ach­tet. Die initialen Zulassungsstudien für die Kombinationstherapie beim nicht‑resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-d und COMBI-v; insgesamt n = 559) und in der adjuvanten Melanombehandlung (COMBI-AD, n = 435) empfahlen im Falle ei­ner Pyrexie (Fieber ≥ 38,5 ºC) nur die Gabe von Dabrafenib zu unterbrechen. In zwei nachfolgenden Studien beim nicht‑resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-i-Kontrollarm, n = 264) und in der adjuvanten Melanombehandlung (COMBI-Aplus, n = 552) wurde die Unterbrechung beider Arzneimit­tel empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 ºC (COMBI-Aplus) betrug oder bei den ersten Anzeichen ei­ner Pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus für rezidivierende Pyrexie). In der COMBI-i und der COMBI-Aplus wurde eine geringere Inzidenz von Grad 3/4-Pyrexie, komplizierter Pyrexie, Hospitalisierung aufgrund von schwerwiegenden Pyrexie-bezogenen unerwünschten Er­eignissen von besonderem Interesse (adverse events of special interest [AESIs]), der Dauer von Pyrexie-bezogenen AESIs und dauerhaftem Abbrechen beider Arzneimit­tel aufgrund von Pyrexie-bezogenen AESIs (letzteres nur bei der adjuvanten Therapie) im Vergleich zu COMBI-d, COMBI-v und COMBI-AD be­ob­ach­tet. Die Studie COMBI-Aplus erreichte ihren primären Endpunkt mit ei­nem Gesamtanteil von 8,0 % (95 %-KI: 5,9; 10,6) für Grad 3/4-Pyrexie, Pyrexie-bedingte Hospitalisierung oder dauerhaften Be­handlungsabbruch im Vergleich zu 20,0 % (95 %-KI: 16,3; 24,1) in der historischen Kontrolle (COMBI-AD).

Kinder und Jugendliche

Die Daten aus klinischen Studien mit jugendlichen Melanompatienten sind sehr begrenzt und die Wirk­samkeit wurde durch Extrapolation aus Daten von Erwachsenen ermit­telt. Eine veröffentlichte retrospektive italienische Studie beschrieb 6 pädiatrische Teilnehmer mit fortgeschrittenem BRAF-V600-Mutations-positivem Melanom, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden. Das mittlere Alter bei der Di­a­gno­se lag bei 15 Jahren und die Anfangsdosis reichte von 125 mg bis 150 mg zweimal täglich für Dabrafenib und von 1,5 mg bis 2 mg einmal täglich für Trametinib. Nach ei­ner mittleren Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten wurde bei 4 Patienten in der adjuvanten Be­handlung kein Wiederauftreten der Krankheit festgestellt. In der meta­sta­sie­renden Be­handlung wurden ein Fall von vollständigem Ansprechen und ein Fall von fortschreitender Er­krankung gemeldet.

Resorption

Trametinib wird oral resorbiert mit ei­ner medianen Zeit bis zum Erreichen maximaler Kon­zen­tra­tio­nen von 1,5 Stunden nach Einnahme. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach ei­ner Einzeldosis von 2 mg in Form ei­ner Ta­blet­te beträgt 72 % im Vergleich zu ei­ner intravenösen (i.v.) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (C_max und AUC) nach wiederholter Gabe war proportional zur Dosis. Nach Gabe von 2 mg einmal täglich betrugen im geometrischen Mittel C_max, AUC_(0-τ) und die Kon­zen­tra­tion vor der nächsten Dosis im „Steady‑State“ 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml beziehungsweise 12,1 ng/ml, bei ei­nem nied­rigen Maximal‑:Minimalkon­zentrations (Peak:Trough)‑Verhältnis (1,8). Die interindividuelle Variabilität im „Steady‑State“ war nied­rig (< 28 %).

Trametinib akkumuliert nach wiederholter Gabe mit ei­nem mittleren Akkumulationsverhältnis von 6,0 bei ei­ner Dosis von 2 mg einmal täglich. Das Kumulationsgleichgewicht wurde am Tag 15 erreicht.

Die Gabe ei­ner Trametinib‑Einzeldosis mit ei­ner fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit führte zu ei­ner 70%igen Abnahme der C_max und ei­ner 10%igen Abnahme der AUC im Vergleich zur Nüchtern‑Einnahme (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Verteilung

Die Bindung von Trametinib an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne beträgt 97,4 %. Trametinib besitzt ein Verteilungsvolumen von ungefähr 1 200 l, bestimmt nach intravenöser Gabe ei­ner 5 µg Mikrodosis.

Biotransformation

In‑vitro- und In‑vivo‑Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend über Deacetylierung allein oder in Kombination mit Mo­no‑Oxygenierung metabolisiert wird. Der deace­ty­lierte Metabolit wurde über Glucuronidierung weiter metabolisiert. Eine Oxidation über CYP3A4 wird als untergeordneter Stoffwechselweg eingeschätzt. Die Deacetylierung wird durch die Car­boxylesterasen 1b, 1c und 2 unter möglicher Mitwirkung anderer hydrolytischer En­zy­me vermit­telt.

Nach Gabe von Einzel- und wiederholten Dosen ist der im Plasma zirkulierende Hauptbestandteil Trametinib selbst.

Elimination

Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach ei­ner Einzelgabe. Die Plasma‑Clearance nach i.v.‑Gabe beträgt 3,21 l/h.

Die Gesamt‑Wiederfindungsrate war nach Gabe ei­ner Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib als Lö­sung über einen Sammelzeitraum von 10 Tagen wegen der langen Eliminationshalbwertszeit nied­rig (< 50 %). Arzneistoff‑verwandte Sub­stan­zen wurden überwiegend über den Stuhl ausgeschieden (> 80 % der wiedergefundenen Radioaktivität) und nur in ei­nem geringen Ausmaß über den Urin (≤ 19 %). Weni­ger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde als Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Populationspharmakokinetische Analysen und Daten ei­ner klinischen Pharmakologie‑Studie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion bzw. mit leichten, mäßigen oder starken Bilirubin- und/oder ASAT (GOT)‑Erhöhungen (basierend auf der Klassifizierung des Nationalen Krebsinstituts der USA [NCI]) zeigen, dass die Le­berfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikant beeinflusst.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Angesichts der geringen renalen Exkretion von Trametinib ist es unwahrscheinlich, dass Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinib haben. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde bei 223 in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und 35 Patienten mit mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen mit­tels ei­ner populationskinetischen Analyse untersucht. Leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen hatten keinen Einfluss auf die Trametinib‑Exposition (< 6 % in jeder Grup­pe). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse (Altersbereich 19 bis 92 Jahre) hatte das Alter keinen relevanten klinischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinib. Die Sicherheitsdaten bei Patienten ≥ 75 Jahre sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Herkunft

Die populationspharmakokinetische Auswertung bei Trametinib zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten asi­atischer und kaukasischer Abstammung. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um einen po­ten­ziellen Einfluss anderer Ethnien auf die Pharmakokinetik von Trametinib einschätzen zu kön­nen.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Trametinib-Expositionen lagen bei jugendlichen Patienten bei ei­ner gewichtsangepassten Dosierung im Bereich derjenigen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden.

Körpergewicht und Geschlecht

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurde gefunden, dass Geschlecht und Körpergewicht die orale Clearance von Trametinib beeinflussen kön­nen. Obwohl bei leichteren Studienteilnehmerinnen eine hö­he­re Exposition als bei schwereren Studienteilnehmern vorhersagbar ist, ist es unwahrscheinlich, dass diese Unterschiede klinisch relevant sind, und es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Wirkungen von Trametinib auf Arzneimit­tel‑metabolisierende En­zy­me und Transportsysteme: In‑vitro- und In‑vivo‑Daten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel durch Trametinib unwahrscheinlich ist. Auf Ba­sis von In‑vitro‑Studien ist Trametinib kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. Es wurde gefunden, dass Trametinib in vitro ein In­hi­bi­tor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, ein Induktor von CYP3A4 und ein In­hi­bi­tor der Transportsysteme OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P‑gp und BCRP ist. Auf Ba­sis der nied­rigen Dosis und der klinisch geringen systemischen Exposition im Verhältnis zur Wirkstärke in vitro und zu den für eine Inhibition oder Induktion erforderlichen Werten wird Trametinib jedoch nicht als ein In­hi­bi­tor oder Induktor dieser En­zy­me oder Transportsysteme in vivo eingestuft, obwohl eine vorübergehende Inhibition von BCRP‑Substraten im Darm stattfinden kann (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Trametinib: In‑vitro- und In‑vivo‑Daten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Trametinib durch andere Arzneimit­tel unwahrscheinlich ist. Trametinib ist kein Substrat von CYP‑En­zy­men oder den Transportsystemen BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2, MRP2 und MATE1. Trametinib ist ein Substrat von BSEP und des Efflux‑Transportsystems P‑gp in vitro. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass die Trametinib‑Exposition durch die Inhibition von BSEP beeinflusst wird, kön­nen erhöhte Trametinib‑Kon­zen­tra­tio­nen infolge ei­ner starken Hemmung von P‑gp in der Le­ber nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen von Trametinib auf andere Arzneimit­tel: Die Wirkung ei­ner wiederholten Gabe von Trametinib auf die „Steady State“-Pharmakokinetik der kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va, Norethindron und Ethinyl­es­tra­diol, wurde in ei­ner klinischen Studie an 19 Patientinnen mit so­liden Tumoren untersucht. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Trametinib stieg die Norethindron-Exposition um 20 %, die Ethinyl­es­tra­diol-Exposition war ähnlich. Basierend auf diesen Ergebnissen wird kein Wirk­samkeitsverlust hormoneller Kon­tra­zep­ti­va erwartet, wenn diese zusammen mit ei­ner Trametinib-Mo­notherapie an­ge­wendet werden.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Trametinib nicht durchgeführt. Trametinib war nicht genotoxisch in Studien zur Prüfung auf reverse Mutationen in Bak­te­rien, chromosomale Aberrationen in Säugerzellen und Mi­krokernen im Knochenmark von Ratten.

Trametinib kann die weibliche Fertilität beim Men­schen beeinträchtigen, da in Studien mit wiederholter Gabe ver­mehrt zystische Follikel und ein Gelbkörperschwund bei weib­li­chen Ratten bei Exposition unterhalb der klinischen Exposition beim Men­schen auf Ba­sis der AUC be­ob­ach­tet wurden.

Des Weiteren wurden nach Gabe von Trametinib an juvenilen Ratten verringerte Ei­erstockgewichte, leichte Verzögerungen bei Kennzeichen der weib­li­chen sexuellen Reifung (Vaginalöffnung und erhöhte Häufigkeit prominenter ter­mi­na­ler Endknospen innerhalb der Brustdrüsen) und eine leichte Hypertrophie des Uterus‑Oberflächenepithels be­ob­ach­tet. All diese Effekte waren nach ei­ner behandlungsfreien Zeit reversibel und sind der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit ei­ner Dauer bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine behandlungsbedingten Effekte auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet.

In em­bryofe­talen entwicklungstoxikologischen Studien an Ratten und Ka­nin­chen induzierte Trametinib maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Nachkommen. Bei Ratten wurden verringerte fötale Körpergewichte und erhöhte Post‑Implantationsverluste bei ei­ner Exposition unterhalb oder geringfügig über der klinischen Humanexposition auf Ba­sis der AUC gesehen. Bei ei­ner em­bryofe­talen entwicklungstoxikologischen Studie mit Ka­nin­chen wurden verringerte fötale Körpergewichte, ver­mehrte Abgänge, eine erhöhte Häufigkeit unvollständiger Verknöcherungen und Skelettmissbildungen nach subklinischer Humanexposition auf Ba­sis der AUC gesehen.

In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen‑Darm‑Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Le­ber gefunden. Die meisten dieser Befunde waren nach ei­nem Arzneimit­tel‑freien Erholungszeitraum reversibel. Bei Ratten wurden hepatozelluläre Ne­kro­sen und Trans­ami­na­sen­an­stie­ge nach 8 Wochen bei ≥ 0,062 mg/kg/Tag (dem ungefähr 0,8‑Fachen der Humanexposition auf Ba­sis der AUC) gesehen.

Bei Mäusen wurden eine ernied­rigte Herzfrequenz, ein verringertes Herzgewicht und eine verminderte links­ven­trikuläre Funktion ohne kardiale Histopathologie nach 3 Wochen bei ≥ 0,25 mg Trametinib/kg/Tag über bis zu 3 Wochen (dem ungefähr 3‑Fachen der Humanexposition auf Ba­sis der AUC) be­ob­ach­tet. Bei erwachsenen Ratten war die Mineralisierung multipler Organe mit erhöhten Phosphor‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen assoziiert und eng mit Ne­kro­sen im Herz, Le­ber und Niere sowie Lungenblutungen bei ei­ner Exposition vergleichbar der Humanexposition verbunden. Bei Ratten wurden eine Hypertrophie der Wachstumsfuge und ein erhöhter Knochenstoffwechsel be­ob­ach­tet, die Hypertrophie der Wachstumsfuge wird jedoch nicht als klinisch relevant für erwachsene Men­schen eingeschätzt. Bei Ratten und Hunden, denen Trametinib in Dosen der klinischen oder subklinischen Humanexposition gegeben wurde, wurden Knochenmarknekrosen, Lymphatrophien des Thymus und des mit dem Darm assoziierten Lymphgewebes sowie lymphatische Ne­kro­sen in den Lymphknoten, der Milz und im Thymus be­ob­ach­tet, die das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Immunfunktion haben. Bei juvenilen Ratten wurden erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde bei 0,35 mg/kg/Tag (dem ungefähr zweifachen der klinischen Exposition beim Erwachsenen auf Ba­sis der AUC) be­ob­ach­tet.

In ei­nem NRU (Neutral Red Uptake)‑Test an 3T3‑Mäusefibroblasten in vitro war Trametinib in Kon­zen­tra­tio­nen phototoxisch, die signifikant höher waren als bei klinischer Humanexposition (IC₅₀ von 2,92 µg/ml, ent­sprechend dem ≥ 130‑Fachen der klinischen Humanexposition auf Ba­sis der C_max), was auf ein nur geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten, die Trametinib einnehmen, hinweist.

Kombination mit Dabrafenib

In ei­ner Studie an Hunden, in der Trametinib und Dabrafenib als Kombination über 4 Wochen gegeben wurden, wurden Anzeichen ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität und ei­ner verringerten lymphatischen Thymus‑Zellstruktur bei nie­dri­gerer Exposition be­ob­ach­tet als bei Hunden nach alleini­ger Gabe von Trametinib. Ansonsten wurde ein ähnliches Toxizitätsprofil als in vergleichbaren Mo­notherapie‑Studien be­ob­ach­tet.

Mekinist 0,5 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Man­ni­tol (E 421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um (E 468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Ta­blet­ten‑Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E 172)

Mekinist 2 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Man­ni­tol (E 421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um (E 468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Ta­blet­ten‑Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

Unge­öff­nete Flasche

3 Jahre

Flasche nach Öffnung

Nach dem Öffnen nicht über 30 °C aufbewahren und innerhalb von 30 Tagen verwenden.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Hochdruckpolyethy­len (HDPE)‑Flaschen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen. Die Flasche enthält ein Trockenmit­tel.

Packungsgrößen: Eine Flasche enthält entweder 7 oder 30 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.