Raxone 150 mg Filmtabletten

Raxone wird zur Be­handlung von Seh­stö­run­gen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Le­berscher Hereditärer Optikusneu­ropathie (LHON) (siehe Abschnitt 5.1) an­ge­wendet.

Die Be­handlung sollte durch einen in der Be­handlung von LHON erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 900 mg Idebenon pro Tag (300 mg, dreimal täglich).

Es liegen Daten zur kontinuierlichen Be­handlung mit Idebenon über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten im Rahmen ei­ner kontrollierten unverblindeten klinischen Verlaufsstudie vor (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es sind keine spezifischen Dosis­an­pas­sun­gen für die Be­handlung von LHON bei älteren Patienten erforderlich.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Es wurden Untersuchungen bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt. Spezifische Dosierungsempfehlungen kön­nen jedoch nicht gegeben werden. Bei der Be­handlung von Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist Vorsicht geboten, da unerwünschte Er­eignisse zu ei­ner vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Be­handlung geführt haben (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine aus­rei­chen­den klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter zwölf Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Raxone Film­ta­blet­ten sollten im Ganzen mit Was­ser geschluckt werden. Die Ta­blet­ten dürfen nicht zerteilt oder gekaut werden. Raxone sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, da durch Nahrung die Bioverfügbarkeit von Idebenon erhöht wird.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Überwachung

Patienten sollten gemäß lokaler klinischer Praxis regelmäßig überwacht werden.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen Raxone verschrieben werden soll. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde von unerwünschten Er­eignissen berichtet, die zu ei­ner vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Be­handlung geführt haben.

Chrom­urie

Die Metaboliten von Idebenon weisen eine Färbung auf und kön­nen zu Chrom­urie, also zu ei­ner rötlich-braunen Verfärbung des Urins, führen. Hierbei handelt es sich um einen harmlosen Effekt, der nicht mit Hämaturie in Zusammenhang steht und keine Anpassung der Dosis bzw. keinen Be­handlungsabbruch erforderlich macht. Es ist Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass durch die Chrom­urie keine auf andere Gründe zurückzuführenden farblichen Ver­än­de­run­gen (z. B. Er­krankungen der Nieren oder des Blutes) ver­schlei­ert werden.

Lac­to­se

Raxone enthält Lac­to­se. Patienten mit den seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Raxone nicht einnehmen.

Gelb­oran­ge S

Raxone enthält Gelb­oran­ge S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Anhand von Daten aus In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Idebenon und sein Metabolit QS10 bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen von Idebenon oder QS10 keine systemische Hemmung der Cytochrom P450-Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 bewirken. Darüber hinaus konnte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 be­ob­ach­tet werden.

In vivo ist Idebenon ein schwacher CYP3A4-Hem­mer. Die Ergebnisse ei­ner Arzneimit­telinteraktionsstudie mit 32 gesunden Probanden zeigen, dass sich der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Mi­da­zo­lam am ersten Tag ei­ner oralen Anwendung von Idebenon in ei­ner Dosis von 3 x 300 mg/d nicht veränderte, wenn beide Arzneimit­tel gleichzeitig verabreicht wurden. Nach wiederholter Gabe nahm die C_max von Mi­da­zo­lam um 28 %, die AUC um 34 % zu, wenn Mi­da­zo­lam in Kombination mit 3 x 300 mg/d Idebenon verabreicht wurde.
CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Al­fen­ta­nil, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Ci­clo­spo­rin, Fen­ta­nyl, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus oder Er­got­al­ka­lo­ide wie Er­got­a­min und Di­hy­dro­er­gotamin) sollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Idebenon hemmt möglicherweise das P-Glykoprotein (P-gp), was zu ei­ner gesteigerten Exposition führen kann, beispielsweise ge­genüber Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Di­go­xin oder Alis­ki­ren. Diese Arzneimit­tel sollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. In vitro ist Idebenon kein Substrat für P-gp.

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Idebenon bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität. Idebenon sollte bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, nur an­ge­wendet werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen der therapeutischen Wirkung ge­genüber po­ten­ziellen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Idebenon in die Milch übergeht (zu wei­te­ren Informationen siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Raxone verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Raxone zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen ei­ner Exposition ge­genüber Idebenon auf die menschliche Fertilität vor.

Raxone hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Idebenon sind leichte bis mit­tel­schwe­re Diarrhö (die in der Regel kein Absetzen der Be­handlung erforderlich macht), Naso­pha­ryn­gi­tis, Husten und Rü­cken­schmerzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien bei LHON-Patienten hervorgehen oder nach der Markteinführung bei anderen Indikationen gemeldet wurden, sind nachstehend tabellarisch aufgelistet. Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de/

anzuzeigen.

Im Rahmen der Studien RHODOS, LEROS und PAROS wurde über keine Überdosierungen berichtet. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 2250 mg/Tag verabreicht, wobei ein Sicherheitsprofil ermit­telt wurde, das mit dem in Abschnitt 4.8 berichteten übereinstimmt.

Es gibt kein spezifisches Antidot ge­gen Idebenon. Falls nötig sollte eine unterstützende symptomatische Be­handlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psychoanaleptika, andere Psychostimulantien und Nootropika;
ATC-Code: N06BX13

Wirkungsmechanismus

Idebenon, ein kurzkettiges Benzochinon, ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es Elektronen direkt an den Kom­plex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette) übertragen und somit Kom­plex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unter experimentellen Bedingungen ei­nes Kom­plex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weise kann Idebenon bei LHON Elektronen direkt an den Kom­plex III der Elektronentransportkette übertragen und somit Kom­plex I, der von allen drei primären LHON verursachenden mtDNA-Mutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zel­len wiederherstellen.

Möglicherweise kann Idebenon gemäß diesem biochemischen Wirkmechanismus le­bens­fä­hi­ge, jedoch inaktive retinale Ganglienzellen (RGCs) bei Patienten mit LHON reaktivieren. Abhängig von der seit Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem An­teil der bereits betroffenen RGCs kann Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Idebenon bei Patienten mit LHON wurde in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit dem Namen RHODOS untersucht. Die langfristige Wirk­samkeit und Sicherheit wurden in ei­ner nach der Zulassung durchgeführten unverblindeten Studie (LEROS) untersucht. Die langfristige Sicherheit wurde in ei­ner nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PAROS) untersucht.

Insgesamt 85 LHON-Patienten im Alter von 14‑66 Jahren mit ei­ner beliebigen der drei primären mtDNA-Mutationen (G11778A, G3460A oder T14484C) und ei­ner Krankheitsdauer von maximal fünf Jahren wurden in die RHODOS-Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen (sechs Monaten) entweder 900 mg Raxone pro Tag oder Placebo. Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht.

Der primäre Endpunkt „beste Verbesserung der Sehschärfe („Visual Acuity“, VA)“ war definiert als das Ergebnis des Auges mit der deutlichsten Verbesserung der Sehschärfe vom Studienbeginn bis zu Woche 24, bestimmt anhand von ETDRS-Tafeln. Der wichtigste sekundäre Endpunkt „Veränderung der besten Sehschärfe“ wurde ge­mes­sen an der Veränderung der besten Sehschärfe entweder im linken oder im rechten Auge zwischen Studienbeginn und Woche 24 (Tabelle 1).

Tabelle 1: RHODOS: Beste Verbesserung der Sehschärfe und Veränderung der besten Sehschärfe vom Studienbeginn bis Woche 24

Analyse gemäß ei­nem gemischten Modell mit wiederholten Messungen
Ein Patient in der Placebogruppe wurde zum Studienbeginn mit ei­ner anhaltenden, spontanen Verbesserung der Sehkraft vorstellig. Der Ausschluss dieses Patienten brachte ähnliche Ergebnisse hervor wie in der ITT-Population; wie erwartet war der Unterschied zwischen dem Idebenon- und dem Placeboarm geringfügig größer.
*logMAR - Logarithmus des Mindestauflösungswinkels

Mittels ei­ner vorab festgelegten Analyse im Rahmen der RHODOS-Studie wurde der An­teil der Patienten mit ei­ner Sehschärfe von ≤ 0,5 logMAR in ei­nem Auge zu Studienbeginn bestimmt, bei denen sich die Sehschärfe auf ≥ 1,0 logMAR verschlechterte. In dieser kleinen Patientenuntergruppe (n=8) verschlechterte sich bei 0 von 6 Patienten in der Idebenon-Grup­pe der Wert auf ≥ 1,0 logMAR, während 2 von 2 Patienten in der Placebogruppe eine solche Verschlechterung aufwiesen.

In ei­ner im Anschluss an RHODOS durchgeführten Beobachtungsstudie mit einmaliger Studienvisite konnte anhand von Untersuchungen bei 58 Patienten, die im Durchschnitt 131 Wochen nach Absetzen der Be­handlung durchgeführt wurden, gezeigt werden, dass die Wirkung von Raxone möglicherweise aufrechterhalten werden kann.

Im Rahmen von RHODOS wurde eine Post-hoc-Responderanalyse durchgeführt, in der der An­teil von Patienten ermit­telt wurde, bei denen in mindestens ei­nem Auge ge­genüber dem Studienbeginn eine klinisch relevante Verbesserung der Sehschärfe erreicht wurde, die entweder definiert wurde als: (1) Verbesserung der Sehschärfe vom Unvermögen, einen einzelnen Buchstaben zu lesen, zur Fä­higkeit, mindestens 5 Buchstaben auf der ETDRS-Tafel zu lesen, oder (2) Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 10 Buchstaben auf der ETDRS-Tafel. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt und enthalten stützende Daten von 62 LHON-Patienten, die Raxone im Rahmen ei­nes Programms für erweiterten Zugang („Expanded Access Programme“, EAP) erhielten, sowie von 94 unbehandelten Patienten in ei­ner Fallstudienerhebung („Ca­se Record Survey“, CRS).

Tabelle 2: An­teil der Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Sehschärfe 6 Monate nach Studienbeginn

Im EAP erhöhte sich die Anzahl der Responder mit der Be­hand­lungs­dauer, von 19 von 62 Patienten (30,6 %) nach 6 Monaten auf 17 von 47 Patienten (36,2 %) nach 12 Monaten.

Insgesamt 199 LHON-Patienten wurden in die unverblindete Studie LEROS aufgenommen. Mehr als die Hälfte (112 [56,6 %]) zeigten die Mutation G11778A, während 34 (17,2 %) die Mutation T14484C und 35 (17,7 %) die Mutation G3460A aufwiesen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 34,2 Jahre. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Monaten 900 mg Raxone pro Tag. Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit Mahlzeiten gegeben.

Der primäre Endpunkt in LEROS war der An­teil der Augen, für die in Monat 12 ein klinisch relevanter Nutzen erzielt wurde (d. h. bei denen entweder eine klinisch relevante Erholung der Sehschärfe ge­genüber Studienbeginn oder eine klinisch relevante Stabilisierung eintrat), bei den Patienten, die die Be­handlung mit Raxone ≤ 1 Jahr nach Auftreten der Symptome begonnen hatten, im Vergleich zu den Augen von Patienten ei­ner ex­ternen Verlaufskontrolle. Ein klinisch relevanter Nutzen wurde bei den Patienten in der LEROS-Studie bei 42,3 % der Augen be­ob­ach­tet, verglichen mit 20,7 % der Augen von Patienten in der Verlaufskontrolle. Klinisch bedeutet dies eine relevante relative Verbesserung um 104 % im Vergleich zum spontanen klinisch relevanten Nutzen, der bei den Augen in der Verlaufskontrolle auftreten konnte. Der geschätzte Unterschied zwischen der Be­handlungs- und der Kontrollgruppe war statistisch signifikant (p‑Wert 0,0020) und zugunsten von Raxone mit ei­ner Odds Ratio (OR) von 2,286 (95%‑Konfidenzintervallgrenzen 1,352; 3,884).

Einer der sekundären Endpunkte in LEROS war der An­teil der Augen mit klinisch relevantem Nutzen bei Patienten, die > 1 Jahr nach Auftreten der Symptome mit Raxone behandelt wurden und die eine klinisch relevante Erholung der Sehschärfe ge­genüber Studienbeginn oder eine klinisch relevante Stabilisierung zeigten, bei der eine Sehschärfe zu Studienbeginn von besser als 1,0 logMAR bis Monat 12 aufrechterhalten wurde, im Vergleich zu ei­ner ex­ternen Verlaufskontrolle. Ein klinisch relevanter Nutzen wurde bei 50,3 % der Augen von LEROS-Patienten und 38,6 % der Augen von Patienten in der Verlaufskontrolle be­ob­ach­tet. Der Unterschied zwischen den beiden Grup­pen war statistisch signifikant und zugunsten von Raxone mit ei­nem p-Wert von 0,0087 und ei­ner OR (95%‑KI) von 1,925 (1,179; 3,173).

Insgesamt 198 Patienten erhielten eine Be­handlung mit Raxone und wurden in die Sicherheitspopulation eingeschlossen. Die mittlere Dauer der Be­handlung in der Sicherheitspopulation betrug 589,17 Tage (Bereich: 1‑806 Tage), was ei­ner Gesamtexposition von 319,39 Personenjahren ent­spricht. Insgesamt 154 (77,8 %) Patienten wurden > 12 Monate lang behandelt. Insgesamt 149 (75,3 %) Patienten wurden > 18 Monate und 106 (53,5 %) Patienten > 24 Monate lang behandelt. Von insgesamt 154 (77,8 %) Patienten wurden unter der Be­handlung auftretende unerwünschte Er­eignisse (Treatment Emergent Adverse Events) berichtet. Die gemeldeten unerwünschten Er­eignisse (UE) waren überwiegend leicht oder mit­telschwer ausgeprägt; 13 (6,6 %) Patienten unter Be­handlung mit Raxone berichteten von schweren UE. Bei 49 (24,7 %) Patienten traten UE auf, die vom Prüfarzt als behandlungsbedingt eingestuft wurden. Bei 27 (13,6 %) Patienten kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen und 10 (5,1 %) hatten UE, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen des Prüfpräparats führten. Bei den LHON-Patienten in der LEROS-Studie traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

PAROS war eine nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung, die darauf ausgelegt war, Längsschnittdaten zur Sicherheit und Wirk­samkeit im Rahmen der klinischen Routineversorgung von Patienten zu erheben, denen Raxone zur Be­handlung von LHON verschrieben wurde. Diese Studie wurde an 26 Zentren in 6 eu­ropäischen Ländern (Österreich, Frankreich, Deutschland, Griechenland, Italien und Niederlande) durchgeführt.

In der Langzeitsicherheitsstudie PAROS erhielten insgesamt 224 Patienten mit LHON mit ei­nem medianen Alter von 32,2 Jahren zu Studienbeginn Be­handlungen mit Raxone und wurden in die Sicherheitspopulation eingeschlossen. Mehr als die Hälfte der Patienten (52,2 %) wiesen die Mutation G11778A, 17,9 % die Mutation T14484C, 14,3 % die Mutation G3460A und 12,1 % andere Mutationen auf. Die Zeit dieser Patienten unter Be­handlung ist in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Zeit unter Be­handlung (Sicherheitspopulation)

Die mittlere Expositionsdauer beträgt 765,4 Tage (Standardabweichung 432,6 Tage)

Das Langzeitsicherheitsprofil von Raxone bei der Be­handlung von Patienten mit LHON wurde bei Anwendung im Rahmen der klinischen Routineversorgung untersucht.

Von insgesamt 130 Patienten (58,0 % der Sicherheitspopulation) wurden 382 unter der Be­handlung auftretende unerwünschte Er­eignisse (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) berichtet. Von 11 (4,9 %) Patienten wurden schwere unerwünschte Er­eignisse (UE) berichtet. Bei 50 (22,3 %) Patienten traten 82 TEAE auf, die vom Prüfarzt als wirkstoffbedingt eingestuft wurden. Bei 34 (15,2 %) Patienten kam es zu 39 TEAE, die zu ei­nem Absetzen der Be­handlung mit Raxone führten. Bei 25 (11,2 %) Patienten traten 31 schwerwiegende TEAE auf.

In der Studie kam es zu ei­nem Todesfall ei­nes 81‑jährigen männlichen Patienten, der an ei­nem ter­mi­na­len Prostatakarzinom verstarb, das vom Prüfarzt als nicht mit Raxone in Zusammenhang stehend eingestuft wurde.

In der PAROS-Studie wurden bei der Langzeitbehandlung mit Raxone von Patienten mit LHON im Rahmen der klinischen Routineversorgung keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Das in der PAROS-Studie be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil von Raxone ähnelte dem in ei­ner vorangegangenen unverblindeten Studie (LEROS).

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen von klinischen Studien zur Friedreich-Ataxie erhielten 32 Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren und 91 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren bis zu 42 Monate lang Idebenon in ei­ner Dosierung von ≥ 900 mg/Tag.
Im Rahmen der RHODOS-Studie und des EAP bei Patienten mit LHON erhielten insgesamt 3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren und 27 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren bis zu 33 Monate lang Idebenon in ei­ner Dosierung von 900 mg/Tag.
In der PAROS-Studie wurden nur 9 Patienten unter 14 Jahren eingeschlossen und mit Raxone in ei­ner Dosierung von 900 mg/Tag behandelt.

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Idebenon wird durch Nahrung et­wa um das 5- bis 7-Fache erhöht; daher sollte Raxone stets mit Nahrung eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten nicht zerteilt oder gekaut werden.

Nach Einnahme von Raxone wird Idebenon schnell resorbiert. Bei wiederholter Dosierung werden maximale Plasmakon­zentrationen von Idebenon im Durchschnitt innerhalb von ei­ner Stunde erreicht (Median: 0,67 Stunden; Bereich: 0,33‑2,00 Stunden).

Verteilung

Anhand experimenteller Daten konnte gezeigt werden, dass Idebenon die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in signifikanten Kon­zen­tra­tio­nen im Hirngewebe verteilt wird. Nach oraler Ver­ab­rei­chung sind pharmakologisch relevante Kon­zen­tra­tio­nen von Idebenon im Kammerwasser des Auges nachweisbar.

Biotransformation

Die Verstoffwechselung erfolgt über eine oxidative Verkürzung der Seitenkette und durch Reduktion des Chinonrings sowie durch Konjugation zu Glucuroniden und Sulfaten. Idebenon weist einen hohen First-Pass-Metabolismus auf, was in Konjugaten von Idebenon (Glucuronide und Sulfate (IDE-C)) und den Phase-I-Metaboliten QS10, QS6 und QS4 sowie deren ent­sprechenden Phase-II-Metaboliten (Glucuronide und Sulfate (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)) resultiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind IDE-C und QS4+QS4-C.

Elimination

Aufgrund des hohen First‑Pass-Effekts waren die Idebenon-Plasmakon­zentrationen im Allgemeinen nach Einnahme von 750 mg Raxone, an­ge­wendet entweder als orale Einzeldosis oder nach wiederholter Dosierung dreimal täglich über 14 Tage, nur bis zu 6 Stunden lang messbar. Die Substanz wird haupt­säch­lich über den Stoffwechsel eliminiert, wobei der Großteil der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden wird. Nach einmaliger oder wiederholter oraler Anwendung von 750 mg Raxone waren QS4+QS4-C die im Urin in der höchsten Kon­zen­tra­tion nachweisbaren Metaboliten von Idebenon; auf sie entfielen im Durchschnitt zwischen 49,3 % und 68,3 % der verabreichten Gesamtdosis. 6,45 % bis 9,46 % entfielen auf QS6+QS6, wobei nur 1 % oder weni­ger auf QS10+QS10-C und IDE+IDE-C entfielen.

Linearität/Nichtlinearität

In Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakon­zentrationen von Idebenon bei Dosierungen von 150 mg bis 1050 mg be­ob­ach­tet. Weder bei Idebenon noch bei seinen Metaboliten konnte eine zeitabhängige Pharmakokinetik be­ob­ach­tet werden.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Für diese Patientengruppen liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Zwar sind die Er­fahrungen aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit LHON auf Patienten ab ei­nem Alter von 14 Jahren be­schränkt, pharmakokinetische Daten aus populationsbezogenen Studien zur Pharmakokinetik, die Kinder und Jugendliche mit Friedreich-Ataxie ab ei­nem Alter von 8 Jahren einschlossen, zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Idebenon.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Po­vi­don K25
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Ta­blet­tenüberzug
Ma­cro­gol 3350
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid
Gelb­oran­ge S (E110)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Weiße Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit manipulations- und kindersicherer wei­ßer Drehverschlusskappe aus Polypropylen mit 180 Film­ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.