Intuniv^® 1 mg/2 mg/3 mg/4 mg Retardtabletten

Intuniv wird an­ge­wendet zur Be­handlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6‑17 Jahren, für die eine Be­handlung mit Stimulanzien nicht in Frage kommt oder unverträglich ist oder sich als unwirksam erwiesen hat.

Intuniv muss im Rahmen ei­ner umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Be­handlung der ADHS an­ge­wendet werden, die in der Regel sowohl psy­cho­logische, pädagogische als auch soziale Maßnahmen umfasst.

Die Be­handlung muss unter der Aufsicht ei­nes geeigneten Spe­zialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen begonnen werden.

Untersuchungen vor Be­handlungsbeginn

Vor ei­ner Ve­rordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich ei­nes erhöhten Risikos für Som­no­lenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung, Gewichtszunahme/Adipositas-Risiko in der Ausgangslage zu beurteilen. Diese Untersuchung sollte den kardiovaskulären Status des Patienten, einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz, beurteilen und eine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische und psy­chi­atrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannte plötzliche kardiale/unerklärte Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körpergröße und -gewicht vor der Be­handlung in ei­nem Wachstumsdiagramm (Abschnitt 4.4) beinhalten.

Dosierung

Zu Beginn der Be­handlung ist eine sorgfältige Do­sistitration und Überwachung des Patienten erforderlich, da die Erzielung ei­ner klinischen Besserung und die Risiken für das Auftreten verschiedener klinisch signifikanter unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Som­no­lenz und Sedierung) dosis- und expositionsabhängig sind. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es zu Som­no­lenz und Sedierung kommen kann, besonders zu Beginn der Be­handlung und nach ei­ner Do­sissteigerung. Wenn Som­no­lenz und Sedierung als klinisch bedenklich einzustufen sind oder persistieren, sollte eine Do­sissenkung oder ein Be­handlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

Für alle Patienten beträgt die empfohlene Initialdosis 1 mg Guanfacin einmal täglich oral.

Die Do­sis kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von maximal 1 mg angepasst werden. Die Do­sis ist je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit der Be­handlung individuell einzustellen.

In Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit von Intuniv liegt die empfohlene Erhaltungsdosis bei 0,05‑0,12 mg/kg/Tag. Die Empfehlungen für die Do­sistitration bei Kindern und Jugendlichen sind unten aufgeführt (siehe Tabellen 1 und 2). Dosis­an­pas­sun­gen (Do­siserhöhung bzw. -senkung) bis zu ei­ner verträglichen Höchstdosis innerhalb des empfohlenen optimalen, an das Körpergewicht angepassten Do­sisbereichs basieren auf der klinischen Beurteilung des therapeutischen Ansprechens des Patienten und der Verträglichkeit und können nach der Initialdosis in wöchentlichen Abständen vorgenommen werden.

Überwachung während der Do­sistitration

Während der Do­sistitration sollten die Patienten einmal wöchentlich auf Anzeichen und Symptome von Som­no­lenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie untersucht werden.

Fortlaufende Überwachung

Im ersten Jahr der Be­handlung sollten die Patienten mindestens alle 3 Monate untersucht werden auf

• Anzeichen und Symptome von:

  • Som­no­lenz und Sedierung

  • Hypotonie

  • Bradykardie

• Gewichtszunahme/Adipositasrisiko

Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Überwachung nach Dosis­an­pas­sun­gen intensiviert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1

Tabelle 2

Der Arzt, der sich entschließt, Guanfacin über einen längeren Zeitraum (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Be­handlungsjahr alle 3 Monate und danach mindestens einmal jährlich den Nutzen von Guanfacin basierend auf der klinischen Beurteilung neu bewerten (siehe Abschnitt 4.4). Es sollten behandlungsfreie Zeitabschnitte, vorzugsweise während der Schulferien, in Erwägung gezogen werden, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Be­handlung zu beurteilen.

Abtitrierung und Absetzen des Arzneimittels

Patienten / Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass sie Guanfacin nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt absetzen dürfen.

Beim Beenden der Be­handlung muss die Do­sis ausschleichend in Schritten von höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage re­du­ziert werden. Blutdruck und Puls sollten kontrolliert werden, um po­ten­zielle Ab­setz­er­schei­nun­gen zu minimieren, insbesondere eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Studie zur Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit trat bei ei­nem Wechsel von Guanfacin zu Placebo bei 7 von 158 (4,4 %) der Probanden eine Erhöhung des Blutdrucks auf Werte über 5 mmHg und über dem 95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Statur auf (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Versäumte Do­sis

Wenn eine Do­sis versäumt wird, kann die Be­handlung mit der verordneten Do­sis am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Wurden zwei oder mehr aufeinander folgende Dosen versäumt, wird eine Neutitration der Do­sis auf der Grundlage der Verträglichkeit von Guanfacin für den Patienten empfohlen.

Umstellung von anderen Guanfacin-Formulierungen

Guanfacin-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung sollten auf Grund der un­ter­schied­lichen pharmakokinetischen Profile nicht auf mg /mg-Ba­sis sub­sti­tu­iert werden.

Besondere Patientengruppen

Erwachsene und ältere Personen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Guanfacin bei Erwachsenen und älteren Personen mit ADHS ist nicht erwiesen. Daher sollte Guanfacin bei dieser Patientengruppe nicht an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen aller Schweregrade kann daher eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Der Einfluss ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren) wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 29‑15 ml/min) und ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen (GFR < 15 ml/min oder Dialysepflichtigkeit) ist eine Do­sisreduktion erforderlich. Die Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren) wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder unter 6 Jahren
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Guanfacin bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die mit CYP3A4- und CYP3A5-In­hi­bi­toren/-Induktoren behandelt wurden
CYP3A4/5-In­hi­bi­toren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel an­ge­wendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Gra­pe­fruitsaft) oder starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin) wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren wird eine Reduktion der Guanfacin-Do­sis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine wei­te­re Do­sisreduktion erforderlich sein (siehe oben).

Wenn Guanfacin mit starken En­zym­in­duk­to­ren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Ti­tration zur Erhöhung der Do­sis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden. Wird die Be­handlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauffolgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Do­sis empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Guanfacin wird einmal täglich entweder morgens oder abends eingenommen. Die Ta­blet­ten dürfen vor dem Schlucken nicht zerbissen, zerkaut oder anders zerklei­nert werden, weil dies die Freisetzung von Guanfacin beschleunigt.

Die Be­handlung wird nur für Kinder empfohlen, die in der Lage sind, die Ta­blet­te problemlos im Ganzen zu schlucken.

Guanfacin kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aber wegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).

Guanfacin darf nicht zusammen mit Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Guanfacin kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit ei­nem Risiko für Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernst­haf­ten Verletzungen führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8 und 4.7).

Vor Einleitung der Therapie sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten mit Blutdruck- und Herzfrequenzparametern und familienanamnestisch bekannten plötzlichen kardialen/unerklärten Todesfällen beurteilt werden, um Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Hypotonie, Bradykardie und QT-Verlängerung/ei­nem Arrhythmie-Risiko zu ermitteln. Während der Do­sistitration und ‑stabilisierung sollten die Herzfrequenz- und Blutdruckparameter fortlaufend einmal wöchentlich und im ersten Jahr mindestens alle 3 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung kontrolliert werden. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosis­an­pas­sun­gen häufiger.

Die Be­handlung mit Guanfacin von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Er­krankungen oder ei­ner Vorgeschichte mit Synkope oder ei­nem Zustand, der sie für das Auftreten ei­nes Kreislaufkollapses anfällig machen kann, wie z. B. Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder De­hy­dra­ta­tion, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Be­handlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüs­sig­keit zu trinken.

Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz bei Therapieabbruch

Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu ei­nem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen der Be­handlung in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko ei­nes Blutdruckanstiegs beim Absetzen zu minimieren, ist die Tagesgesamtdosis in Schritten von höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage zu verringern (siehe Abschnitt 4.2). Bei ei­ner Reduktion der Do­sis oder beim Absetzen der Be­handlung müssen Blutdruck und Puls überwacht werden.

QTc-Intervall

In ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Mo­notherapie-Studien der Phase II‑III wurden je­weils Zunahmen der Verlängerung des QT_c-Intervalls von 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) unter Placebo und von 1 (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) unter Guanfacin festgestellt, die ge­genüber den Ausgangswerten eine Veränderung von über > 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur darstellten.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über verlängerte QT-/QTc-Intervalle (siehe Abschnitt 4.8). Bei ei­nem verlängerten QT-Intervall im Elek­tro­kar­dio­gramm kann auf der Grundlage ei­ner klinischen Beurteilung eine Do­sisreduktion oder ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Guanfacin sollte Patienten mit ei­ner bekannten Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Risikofak­toren für Torsade de Pointes (z. B. Herzblock, Bradykardie, Hypokaliämie) oder Patienten, die eine medikamentöse Be­handlung erhalten, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, mit Vorsicht verordnet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten ist eine wei­te­re Abklärung des kardialen Status auf der Grundlage des klinischen Urteils erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Sedierung und Schläfrigkeit

Guanfacin kann überwiegend zu Beginn der Be­handlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die in der Regel 2‑3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fort­be­stehen kön­nen. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Do­sistitration und ‑stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2) und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Guanfacin zusammen mit anderen zen­tral dämpfenden Sub­stan­zen (wie z. B. Al­ko­hol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine) an­ge­wendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten während der Be­handlung mit Guanfacin keinen Al­ko­hol trinken.

Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Rad zu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Be­handlung mit Guanfacin re­agieren (siehe Abschnitt 4.7).

Suizidgedanken

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten, die mit Guanfacin behandelt wurden, suizidale Er­eignisse (einschließlich Suizidgedanken, Suizidversuche und vollendeter Suizid) gemeldet. In den meisten Fällen hatten die Patienten psy­chi­atrische Grund­erkrankungen. Daher wird empfohlen, dass Betreuer und Ärzte Patienten auf Anzeichen von suizidalen Er­eignissen überwachen, sowohl bei der Do­sisfindung und -optimierung, als auch beim Absetzen des Arzneimittels. Patienten und Betreuer sollten angehalten werden, dem zuständigen me­di­zi­ni­schen Fachpersonal alle beunruhigenden Gedanken oder Gefühle jederzeit mitzuteilen.

Aggression

Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wurden in klinischen Studien und in den Er­fahrungen nach der Markteinführung von Guanfacin berichtet. Patienten, die mit Guanfacin behandelt werden, sollten auf das Auftreten von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden.

Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Guanfacin behandelt werden, kann es zu ei­ner Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergröße, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosis­an­pas­sun­gen häufiger.

Sonstige Be­stand­tei­le

Intuniv enthält Lac­to­se.
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wenn Guanfacin gleichzeitig mit CYP3A4/5-In­hi­bi­toren oder -Induktoren an­ge­wendet wird, können die Guanfacin-Plasmakon­zentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirk­samkeit und Sicherheit von Guanfacin auswirken kann. Guanfacin kann die Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Guanfacin ist in vitro ein In­hi­bi­tor von MATE1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hemmung von MATE1 klinische Relevanz hat. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu MATE1-Substraten kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimittel führen. Studien in vitro haben zudem gezeigt, dass Guanfacin bei Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen in ei­ner Pfortader eine inhibitorische Wirkung auf OCT1 ausüben kann. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu OCT1-Substraten mit ähnlichem T_max-Wert (z. B. Met­for­min) kann zu erhöhten C_max-Werten dieser Arzneimittel führen.

Die pharmakodynamische Wirkung von Guanfacin kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie oder ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Man rechnet jedoch mit vergleichbaren Resultaten bei Kindern und Jugendlichen im angegebenen Altersbereich.

Arzneimittel, die zur QT-Verlängerung führen

Guanfacin verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Guanfacin auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit Arzneimitteln, die zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A4- und CYP3A5-In­hi­bi­toren

Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin bei Patienten an­ge­wendet wird, die Ke­to­con­azol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-In­hi­bi­toren einnehmen. Es wird zu ei­ner Senkung der Guanfacin-Do­sis innerhalb des empfohlenen Do­sisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit moderaten oder starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren erhöht die Guanfacin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardie und Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ke­to­con­azol kam es zu ei­nem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkon­zentrationen von Guanfacin im Plasma (C_max) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2‑ bzw. 3‑Fache zu. Andere CYP3A4/5-In­hi­bi­toren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5-In­hi­bi­toren, die jedoch nicht endgültig ist.

CYP3A4-Induktoren

Wenn die Patienten Guanfacin gleichzeitig mit ei­nem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu ei­ner Erhöhung der Do­sis von Guanfacin innerhalb des empfohlenen Do­sisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Zu ei­ner signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifam­pi­cin, ei­nem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkon­zentrationen im Plasma (C_max) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 % bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist.

Tabelle 3

Valproinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin und Valproinsäure kann zu ei­nem Anstieg der Valproinsäurekon­zentrationen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt; allerdings werden Guanfacin und Valproinsäure durch Glucuronidierung verstoffwechselt, und dies führt möglicherweise zu ei­ner kompetitiven Hemmung. Wenn Guanfacin gleichzeitig mit Valproinsäure an­ge­wendet wird, sollten die Patienten auf mögliche additive zen­tral­nervöse (ZNS) Wirkungen be­ob­ach­tet werden und eine Überwachung der Valproinsäurekon­zentrationen im Serum sollte in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Anpassung der Do­sis von Valproinsäure und Guanfacin angezeigt sein.

Antihypertensiva

Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin gleichzeitig mit antihypertensiven Arzneimitteln an­ge­wendet wird, da ein Potenzial für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Hypotonie und Synkope be­steht (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel mit zen­tral dämpfender Wirkung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Guanfacin mit zen­tral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Al­ko­hol, Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Antipsy­chotika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Som­no­lenz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Orales Me­thyl­phe­ni­dat

In ei­ner Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen hatten weder Guanfacin noch re­tardiertes Me­thyl­phe­ni­dat-HCl (als Osmotic Release Oral System) einen Einfluss auf die Pharmakokinetik des je­weils anderen Arzneimittels, wenn beide in Kombination eingenommen wurden.

Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat

In ei­ner Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen induzierte die Anwendung von Guanfacin in Kombination mit Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat einen Anstieg der maximalen Guanfacin-Plasmakon­zentrationen um 19 %, während die Exposition (AUC) um 7 % erhöht war. Diese geringfügigen Änderungen werden nicht als klinisch bedeutsam gewertet. In dieser Studie wurde keine Wirkung auf die D-Amphetamin-Exposition nach der Kombination von Guanfacin und Lis­dex­am­fe­ta­min­di­me­si­lat be­ob­ach­tet.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Guanfacin sollte nicht zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da dies die Exposition erhöht. Es wurde nachgewiesen, dass fettreiche Mahlzeiten einen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Guanfacin haben (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Guanfacin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Guanfacin und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Guanfacin verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Guanfacin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Wirkung von Guanfacin auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Guanfacin hat mäßigen bis großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Guanfacin kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Be­handlung auf und kön­nen bei Fortsetzung der Be­handlung seltener werden. Auch Synkope wurde be­ob­ach­tet.
Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie auf die genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Som­no­lenz (40,6 %), Kopf­schmerzen (27,4 %), Ermüdung (18,1 %), Ober­bauch­schmerzen (12,0 %) und Sedierung (10,2 %). Die schwerwiegendsten, häufig gemeldeten Nebenwirkungen sind Hypotonie (3,2 %), Gewichtszunahme (2,9 %), Bradykardie (1,5 %) und Synkope (0,7 %). Die Nebenwirkungen Som­no­lenz und Sedierung traten überwiegend zu Beginn der Be­handlung auf und können im typischen Fall 2‑3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fort­be­stehen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigte alle Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Spontanmeldungen zusammengetragen wurden. Alle Nebenwirkungen aus Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen sind kursiv gesetzt.

Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100, < 1/10),
ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),
selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
sehr selten (< 1/10 000) und
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Som­no­lenz/Sedierung, Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Der Gesamtpool der mit Guanfacin behandelten Patienten zeigt, dass es bei 40,6 % der mit Guanfacin behandelten Patienten zu Som­no­lenz und bei 10,2 % zu Sedierung kam. Bradykardie trat bei 1,5 %, Hypotonie bei 3,2 % und Synkope bei 0,7 % aller mit Guanfacin behandelten Patienten auf. Das Auftreten von Som­no­lenz/Sedierung und Hypotonie war in den ersten Wochen der Be­handlung am stärksten ausgeprägt und nahm danach allmählich ab.

Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)

Eine sorgfältige Überwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Guanfacin in der Studie einnahmen (d. h. eine Be­handlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht nor­ma­li­sierte mittlere Veränderung der BMI-Perzentile ge­genüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw. 73,1). Folglich sollten Körpergröße, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemäßigen Überwachung zu Beginn der Be­handlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliert werden und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen ei­ner Wachstumstabelle.

QT/QTc-Intervall-Verlängerung

In ei­ner umfassenden QT/QTc-Studie wurde die Wirkung von 2 Do­sisstufen ei­ner Guanfacin-Formulierung mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (4 mg und 8 mg) auf das QT-Intervall in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebo- und ve­rumkontrollierten Cross-over-Studie an gesunden Erwachsenen untersucht. Bei beiden Dosen wurde eine offensichtliche Zunahme des mittleren QTc-Intervalls be­ob­ach­tet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

In ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Mo­notherapie-Studien der Phase II‑III wurden je­weils Zunahmen der QTc-Intervall-Verlängerung bei 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) der Patienten unter Placebo und bei 1 (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) der Guanfacin-Patienten be­ob­ach­tet, welche die Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur überschritten.

Während der Phase nach der Markteinführung gab es Berichte über ein verlängertes QT/QTc-Intervall, das sich nach ei­ner Do­sisreduktion oder dem Absetzen von Guanfacin nor­ma­li­sierte (siehe Abschnitt 4.4).

Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beim Absetzen von Guanfacin

Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu ei­nem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen von Guanfacin in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Studie zur Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit mit Kindern und Jugendlichen wurden nach dem Absetzen von Guanfacin Anstiege des mittleren systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von et­wa 3 mmHg bzw. 1 mmHg über den ursprünglichen Ausgangswert hinaus be­ob­ach­tet. Die individuellen Anstiegswerte können jedoch auch über den durchschnittlichen Veränderungen liegen. Die Blutdruckanstiege wurden bei einigen Patienten am Ende der Nachuntersuchungsphase be­ob­ach­tet, deren Dauer zwischen 3 und 26 Wochen nach Gabe der letzten Do­sis lag (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Erwachsene Patienten

Guanfacin wurde bei Erwachsenen mit ADHS nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Zu den Anzeichen und Symptomen ei­ner Überdosierung gehören Hypotonie, initiale Hypertonie, Bradykardie, Lethargie, Elek­tro­kar­dio­gramm QT verlängert und Atem­de­pression. Nach ei­ner Überdosierung von Guanfacin um das 3‑Fache der empfohlenen Tagesdosis wurde auch hämodynamische Instabilität be­ob­ach­tet. Die Be­handlung ei­ner Guanfacin-Überdosierung sollte eine Überwachung auf diese Anzeichen und Symptome und ent­sprechende Therapiemaßnahmen einschließen.

Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren je einschließlich), die Lethargie zeigen, sollten für bis zu 24 Stunden auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u. a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, be­ob­ach­tet werden, weil die Möglichkeit be­steht, dass diese Symptome verzögert auftreten.

Die Be­handlung ei­ner Überdosierung kann eine Magenspülung beinhalten, wenn diese bald nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt wird. Zur Begrenzung der Resorption ist die Gabe von Ak­tiv­koh­le sinnvoll. Guanfacin kann durch Dialyse nur zu 2,4 % und damit nicht in klinisch bedeutsamen Men­gen aus dem Körper entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihypertensiva, antiadrenerge Mittel, zen­tral wirkend, ATC‑Code: C02AC02

Wirkmechanismus

Guanfacin ist ein selektiver alpha_2A-adrenerger Rezeptor-Agonist mit ei­ner 15‑20-mal höheren Affinität für diesen Rezeptor-Subtyp als für Alpha_2B- oder Alpha_2C-Subtypen. Guanfacin ist kein Stimulans. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Be­handlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Nor­adre­na­lin-Übertragung an den alpha_2A-Adrenozeptoren verändert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Guanfacin ist ein bekanntes Antihypertensivum. Durch die Stimulation der alpha_2A‑adrenergen Re­zep­tor­en bewirkt Guanfacin eine Reduktion der sympathischen Nervenimpulse vom vasomo­to­ri­schen Zentrum zum Herzen und zu den Blutgefäßen. Dies führt zu ei­ner Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes und des Blutdrucks und zu ei­ner Senkung der Herzfrequenz.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Guanfacin in der ADHS-Be­handlung wurden in 5 kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), 3 kontrollierten Kurzzeitstudien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, 1 kontrollierten Kurzzeitstudie an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und 1 ran­do­mi­sier­ten klinischen Prüfung zum Arzneimittelentzug an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6‑17 Jahren untersucht. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR für ein ADHS. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine optimierte Do­sis zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag.

In der Phase‑3-Zulassungsstudie SPD503‑316 wurden 337 Patienten im Alter von 6‑17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner einmal täglichen Gabe (Kinder: 1‑4 mg/Tag, Jugendliche: 1‑7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12‑wöchigen (6‑12 Jahre) oder 15‑wöchigen (13‑17 Jahre) ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo- und ve­rumkontrollierten (Ato­mo­xe­tin) Do­sistitrationsstudie mit Parallelgruppen zeigte Guanfacin eine signifikant größere Wirk­samkeit als das Placebo auf die Symptome des ADHS, wie aus den Prüferbewertungen auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS) hervorging. Die ADHS-Bewertungsskala ist ein Maß für die Hauptsymptome des ADHS. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5. Zusammenfassung der primären Wirk­samkeitsparameter für Studie: SPD503‑316: ADHD-RS-IV

Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Die prozentualen An­teile der Patienten, welche die Ansprechkriterien erfüllten (≥ 30 % Reduktion ge­genüber dem Ausgangswert beim ADHD-RS-IV-Gesamtscore und ein CGI-I-Wert von 1 oder 2) betrugen 64,3 % für Guanfacin, 55,4 % für Ato­mo­xe­tin und 42,3 % für Placebo. Guanfacin zeigte auch eine signifikante Besserung bei der Lernleistung, beim schulischen Verhalten sowie beim Verhalten in der Familie, wie die ge­mes­senen WFIRS-P-Werte belegten.

Ferner wurde eine 15‑wöchige, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Do­sisoptimierungsstudie (SPD503‑312) an Jugendlichen im Alter von 13‑17 Jahren (n = 314) durchgeführt, um die Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Guanfacin (1‑7 mg/Tag) bei der ADHS-Be­handlung zu bestätigen. Guanfacin zeigte eine signifikant größere Besserung des ADHD-RS-IV-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Mit Guanfacin behandelte Patienten befanden sich am Endpunkt der Studie in Bezug auf das Funktionsergebnis in ei­nem statistisch signifikant besseren Zustand als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global Clinical Impression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schwe­re­gra­des) zeigte. Die Überlegenheit (statistische Signifikanz) ge­genüber Placebo in den Domänen Familie, Schule und Lernen des WFIRS-P-Score wurde in dieser Studie nicht nachgewiesen.

Studie (SPD503‑315) war eine 41‑wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit ei­ner Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste und an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren je einschließlich) durchgeführt wurde (n = 526 in der offenen Phase und n = 315 in der dop­pel­blinden ran­do­mi­sier­ten Absetzphase) und die Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit ei­ner einmal täglichen Gabe von Guanfacin (Kinder: 1‑4 mg/Tag, Jugendliche: 1‑7 mg/Tag) in der ADHS-Be­handlung bewertete. Guanfacin war dem Placebo bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS überlegen, wie die Messungen des kumulativen Be­handlungsversagens zeigten (49,3 % für Guanfacin und 64,9 % für Placebo, p = 0,006). Ein Be­handlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV-Gesamtscores um ≥ 50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte im Vergleich zu den ent­sprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der dop­pel­blinden Be­handlung zeigte ein signifikant größerer An­teil von Patienten in der Guanfacin-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe ein unauffälliges Verhalten oder eine Borderline-Störung, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) belegten, die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen. Die Überlegenheit (statistische Signifikanz) ge­genüber Placebo im Hinblick auf die Domänen Verhalten in Familie und Schule und Lernen des WFIRS-P-Scores konnte in dieser Studie nicht übereinstimmend nachgewiesen werden.

Ähnliche Ergebnisse für die Wirk­samkeit von Guanfacin in der ADHS-Be­handlung wurden in 2 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Mo­notherapie-Studien mit Gabe ei­ner Fixdosis (Bereich 1‑4 mg/Tag) an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren je einschließlich) erzielt. Studie SPD503‑301 und SPD503‑304 waren 8‑ bzw. 9‑wöchige Studien, die beide in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden. In beiden Studien zeigte Guanfacin im Vergleich zu Placebo eine signifikant größere Besserung in Bezug auf die Veränderung des Scores der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS-IV) zwischen Ausgangswert und Abschlussbeurteilung während der Be­handlung (die Placebo-adjustierte Abnahme des nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS) bestimmten Mittelwerts lag zwischen 5,4 und 10,0; p < 0,02).

Studie SPD503‑314 wurde an Kindern im Alter von 6‑12 Jahren durchgeführt, um die Wirk­samkeit ei­ner einmal täglich entweder morgens oder abends verabreichten Do­sis von Guanfacin (1‑4 mg) zu bewerten. Bei dieser Studie handelte es sich um eine dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Do­sisoptimierungsstudie von 9 Wochen Dauer, die in den Vereinigten Staaten und in Kanada durchgeführt wurde. Die Symptome des ADHS wurden anhand der Veränderung der Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert bis Woche 8 (Abschlussbeurteilung während Be­handlung) auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS-IV) bewertet. Guanfacin zeigte eine signifikant größere Besserung im Vergleich zu Placebo, unabhängig von der Tageszeit (morgens oder abends) der Einnahme (Placebo-adjustierter Unterschied zwischen den nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS) bestimmten Mittelwerten: ‑9,4 bei mor­gend­licher Einnahme und ‑9,8 bei abendlicher Einnahme; p < 0,001).

Gleichzeitige Anwendung mit Psychostimulanzien

Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung mit Psychostimulanzien wurde in ei­ner Studie zur zusätzlichen Gabe von Guanfacin bei Patienten untersucht, die teil­weise auf Psychostimulanzien angesprochen hatten. Die Studie wurde als 9‑wöchige dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte, multizentrische klinische Prüfung zur Do­sisoptimierung durchgeführt. Sie war dazu angelegt, die Wirk­samkeit und Sicherheit von Guanfacin (1, 2, 3 und 4 mg/Tag) zu bewerten, wenn es gleichzeitig mit langwirksamen Psychostimulanzien (Amphetamin, Lis­dex­am­fe­ta­min, Me­thyl­phe­ni­dat, Dexme­thylphenidat) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6‑17 Jahren mit der Di­a­gno­se ADHS an­ge­wendet wurde, die nur suboptimal teil­weise auf Psychostimulanzien angesprochen haben. Ein suboptimales Ansprechen war definiert als ein ADHD-RS-IV-Gesamtscore von ≥ 24 und ein CGI-S-Score ≥ 3 beim Screening und bei der Ausgangswerterhebung. Die primäre Wirk­samkeitsbeurteilung war der ADHD-RS-IV-Gesamtscore.

Die Ergebnisse zeigten, dass die zusätzlich mit Guanfacin behandelten Patienten eine größere Besserung auf der ADHD-RS-IV erreichten als Patienten mit zusätzlicher Placebo-Gabe 20,7 (12,6) Punkte vs. 15,9 (11,8); Unterschied: 4,9; 95 % KI 2,6; 7,2). Im Hinblick auf das anhand der ADHD-RS-IV erhobene Ansprechen wurden keine Altersunterschiede be­ob­ach­tet.

Studie zu ADHS mit oppositionellen Symptomen

Studie SPD503‑307 war eine 9‑wöchige, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie zur Do­sisoptimierung mit Guanfacin (1‑4 mg/Tag), die an Kindern im Alter von 6‑12 Jahren mit ADHS und oppositionellen Symptomen durchgeführt wurde (n = 217). Die oppositionellen Symptome wurden bewertet als Veränderung des Scores der Oppositional Subscale der Conners‘ Parent Rating Scale – revised Long Form (CPRS-R:L) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikant (p ≤ 0,05) größere mittlere Abnahme der Scores am Endpunkt im Vergleich zum Ausgangswert (was auf eine Besserung hinweist) auf der Oppositional Subscale der CPRS-R:L in der Guanfacin-Grup­pe im Vergleich zu Placebo (10,9 Punkte vs. 6,8 für Guanfacin vs. Placebo), bei ei­ner Effektgröße von 0,6 (p < 0,001). Diese Abnahmen stellen eine prozentuale Reduktion um 56 % vs. 33 % für Guanfacin vs. Placebo dar.

Studie zur Langzeitsicherheit

Studie SPD503-401 war eine nach der Zulassung durchgeführte 97-wöchige Studie an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis einschließlich 17 Jahren zur Bewertung der langfristigen Sicherheit und Wirk­samkeit von Guanfacin in der Be­handlung von ADHS. Die Studie umfasste zunächst eine 49-wöchige, im Verhältnis 1:1:1 ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebo-kontrollierte Phase mit aktivem Vergleichsarm (Ato­mo­xe­tin), gefolgt von ei­ner unverblindeten Phase (nur Guanfacin). Im Verlauf der Studie wurde die primäre Analyse auf Woche 18 verkürzt, wodurch keine zuverlässigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der langfristigen neurokognitiven Wirkungen möglich waren. Insgesamt schlossen 138 Teilnehmer (47,9 %) die Doppelblindphase ab (67,7 % Placebo; 39,6 % Guanfacin; 36,5 % Ato­mo­xe­tin). Zu ei­nem Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen kam es unter Guanfacin bei 14,6 %, unter Placebo bei 5,2 % und unter Ato­mo­xe­tin bei 8,4 %. Von den 121 Patienten, die die unverblindete Phase begannen, brachen 36 % die Be­handlung ab, davon 5,8 % aufgrund von Nebenwirkungen. Das allgemeine Sicherheitsprofil von Guanfacin ent­sprach dem bekannten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8). Die in Woche 18 ausgewerteten Wirk­samkeitsdaten zu den sekundären Endpunkten waren mit denen aus den Zulassungsstudien vergleichbar.

Resorption

Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkon­zentrationen im Plasma werden bei pä­di­atrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6‑17 Jahren je einschließlich) et­wa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen stieg die mittlere Exposition ge­genüber Guanfacin (C_max ~75 % und AUC ~40 %), wenn Guanfacin zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Unabhängig von der Wirk­stoff­konzentration wird Guanfacin in moderatem Umfang (zu et­wa 70 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschließenden Phase‑II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist 3‑OH-Guanfacinsul­fat, das pharmakologisch inaktiv ist.

Guanfacin ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 und die Exposition wird von CYP3A4- und CYP3A5-Induktoren und -In­hi­bi­toren beeinflusst. In menschlichen Le­bermikrosomen zeigte Guanfacin keine Hemmung der Ak­ti­vi­täten der anderen wichtigen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 oder CYP3A5); Guanfacin ist vermutlich auch kein Induktor von CYP3A, CYP1A2 und CYP2B6.

Transporterproteine

Studien in vitro haben gezeigt, dass Guanfacin ein Substrat von OCT1 und OCT2, jedoch nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2 ist. Guanfacin ist kein In­hi­bi­tor von BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder MATE2K, jedoch ein In­hi­bi­tor von MATE1. Es kann bei Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen in ei­ner Pfortader ein In­hi­bi­tor von OCT1 sein.

Elimination

Guanfacin wird über die Nieren mittels Filtration und aktiver Se­kre­tion sowie über die Le­ber ausgeschieden. Die aktive renale Se­kre­tion wird durch den OCT2-Transporter vermittelt. Min­des­tens 50 % der Ausscheidung von Guanfacin erfolgt über die Le­ber. Die renale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg (80 %), wobei die Muttersubstanz für 30 % der Radioaktivität im Urin verantwortlich ist. Die im Urin ausgeschiedenen Hauptmetaboliten waren 3‑Hy­dro­xy-Guanfacinglucuronid, Guanfacindihydrodiol und 3‑Hy­dro­xyguanfacinsul­fat. Die Eliminationshalbwertszeit von Guanfacin liegt bei et­wa 18 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Guanfacin bei Kindern (6 bis 12 Jahre) und Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit ADHS und gesunden erwachsenen Probanden ist vergleichbar.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine Studien mit Guanfacin an Kindern unter 6 Jahren mit ADHS durchgeführt.

Die systemische Exposition ge­genüber Guanfacin ist bei Männern und Frauen, die mit derselben mg/kg-Do­sis behandelt werden, vergleichbar.

Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Guanfacin.

In Studien von 78 Wochen Dauer an Mäusen, die mit Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine karzinogene Wirkung be­ob­ach­tet. Bei männlichen Ratten wurde unter der Be­handlung mit 5 mg/kg/Tag Guanfacin über 102 Wochen eine signifikante Zunahme der Inzidenz von Adenomen der Inselzellen des Pan­kre­as be­ob­ach­tet, aber nicht bei weib­li­chen Ratten. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Guanfacin erwies sich in ei­ner Reihe von Testmodellen, darunter der Ames-Test und ein chromosomaler Aberrationstest in vitro, als nicht genotoxisch.

Bei Tieren (Ratte, Hund) unter der Be­handlung mit Guanfacin be­ob­ach­tete allgemeine Toxizitätserscheinungen waren eine Verlängerung des nicht korrigierten QT-Intervalls (Herz), Milzatrophie und eine Abnahme der wei­ßen Blutzellen, Beeinträchtigungen der Le­berfunktion – mit Erhöhung von Bilirubin und ALT, Darmreizung und -entzündung, Krea­tininanstieg und erhöhte Harnstoff-Stick­stoff-Werte im Blut (Niere) sowie Hornhauttrübung (Auge) nur bei Ratte und Maus, alveolare Makrophageninfiltration und Pneumonitis sowie re­du­zierte Spermatogenese.

In ei­ner Fertilitätsstudie an weib­li­chen Ratten wurden nach Dosen bis zum 22‑Fachen der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis auf mg/m²-Ba­sis keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet.

Eine Wirkung auf die Fertilität männlicher Tiere wurde nach ei­ner Do­sis von 8 mg/kg/Tag, der nied­rigsten getesteten Do­sis, festgestellt, die dem 10,8‑Fachen der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis von 0,12 mg/kg auf der Ba­sis von mg/m² ent­spricht. Auf Grund des Feh­lens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mit der klinischen Exposition beim Men­schen möglich.

Guanfacin zeigte bei Mäusen und Ratten eine Toxizität auf die em­bryofe­tale Entwicklung (NOAEL 0,5 mg/kg/Tag) und ebenso bei Ka­nin­chen (NOAEL 3,0 mg/kg/Tag) bei ei­ner Toxizität für die Muttertiere. Auf Grund des Feh­lens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mit der klinischen Exposition beim Men­schen möglich.

Hypro­mel­lo­se
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1) (Ph.Eur.)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Po­vi­don
Cros­po­vi­don Typ A
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Poly­sor­bat 80
Fu­mar­säu­re
Gly­ce­rol­di­be­he­nat (Ph.Eur.)

3 mg und 4 mg Re­tard­ta­blet­ten enthalten außerdem:

In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Blisterstreifen be­stehen aus 2 Schichten, ei­ner durchsichtigen steifen Tiefziehfolie, die mit PCTFE auf eine PVC-Fo­lie laminiert ist und an der eine Durchdrück-Alu­mi­ni­umfolie angebracht ist. Die Blisterpackungen sind in Pappschachteln verpackt.

Intuniv 1 mg Re­tard­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen: 7 oder 28 Ta­blet­ten.

Intuniv 2 mg Re­tard­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen: 7, 28 oder 84 Ta­blet­ten.

Intuniv 3 mg Re­tard­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen: 28 oder 84 Ta­blet­ten.

Intuniv 4 mg Re­tard­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen: 28 oder 84 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.