Entresto^® 24 mg/26 mg/ - 49 mg/51 mg/ - 97 mg/103 mg Filmtabletten

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung ei­ner symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit re­du­zierter Ejektionsfraktion an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Entresto wird bei Kindern und Jugendlichen ab ei­nem Alter von ei­nem Jahr zur Be­handlung ei­ner symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit links­ven­trikulärer systolischer Dysfunktion an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Allgemeine Hinweise
Entresto sollte nicht zusammen mit ei­nem Angiotensin-Converting-En­zy­me (ACE)-Hem­mer oder ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) gegeben werden. Aufgrund des möglichen Risikos ei­nes Angioödems bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­nem ACE-Hem­mer darf die Be­handlung mit Entresto frühestens 36 Stunden nach Absetzen der ACE-Hem­mer-Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Das in Entresto enthaltene Val­sar­tan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Val­sar­tan in anderen vermarkteten Ta­blet­tenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Do­sis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Do­sis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis von Entresto beträgt eine Ta­blet­te mit 49 mg/51 mg zweimal täglich, mit Ausnahme der unten beschriebenen Fälle. Sofern der Patient dies verträgt, sollte die Do­sis nach 2 bis 4 Wochen verdoppelt werden, bis die Zieldosis von ei­ner Ta­blet­te mit 97 mg/103 mg zweimal täglich erreicht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Falls bei den Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (systolischer Blutdruck [SBP] ≤95 mmHg, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung), wird die Anpassung von Begleitmedikationen, eine vorübergehende Do­sisreduktion oder das Absetzen von Entresto empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In der PARADIGM-HF-Studie wurde Entresto in Verbindung mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien anstelle ei­nes ACE-Hem­mers oder ei­nes anderen ARBs gegeben (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die derzeit keinen ACE-Hem­mer oder ARB oder nied­rige Dosen dieser Arzneimittel einnehmen, sind die Er­fahrungswerte gering. Daher wird bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg zweimal täglich und eine langsame Do­sistitration (Verdopplung alle 3 bis 4 Wochen) empfohlen (siehe „Ti­tration“ in Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit ei­nem Ka­li­umspiegel >5,4 mmol/l im Serum oder mit ei­nem SBP von <100 mmHg sollte die Be­handlung nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg zweimal täglich sollte für Patienten mit ei­nem SBP von ≥100 bis 110 mmHg in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen
Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten. Die empfohlene Dosierung sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Die Do­sis sollte alle 2 bis 4 Wochen bis zur Zieldosis erhöht werden, so wie es von den Patienten vertragen wird.

Entresto Film­ta­blet­ten sind nicht für Kinder mit ei­nem Gewicht unter 40 kg geeignet. Für diese Patienten ist Entresto Granulat verfügbar.

Tabelle 1 Empfohlene Do­sistitration

Für Patienten, die derzeit keinen ACE-Hem­mer oder ARB einnehmen oder nied­rige Dosierungen dieser Arzneimittel anwenden, wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Be­handlungsbeginn sollte die Do­sis ent­sprechend der empfohlenen Do­sistitration in Tabelle 1 auf die Standard-Anfangsdosis erhöht und alle 3 bis 4 Wochen angepasst werden.

Zum Beispiel sollte ein pädiatrischer Patient mit ei­nem Gewicht von 25 kg, der zuvor keinen ACE-Hem­mer eingenommen hat, mit der Hälfte der Standard-Anfangsdosis beginnen, die 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) zweimal täglich ent­spricht, verabreicht als Granulat. Nach Runden auf die nächstliegende Anzahl an vollen Kapseln ent­spricht dies 2 Kapseln zu 6 mg/6 mg Sacubitril/Val­sar­tan zweimal täglich.

Die Be­handlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit ei­nem Ka­li­umspiegel im Serum >5,3 mmol/l oder ei­nem SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten. Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung) wird eine Anpassung der Begleitmedikation, eine vorübergehende schrittweise Do­sisreduktion oder das Beenden der Entresto-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen
Ältere Personen
Die Do­sis sollte an die Nierenfunktion älterer Patienten angepasst sein.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60‑90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30‑60 ml/min/1,73 m²) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte Entresto mit Vorsicht an­ge­wendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Be­handlungsbeginn sollte die Do­sis ent­sprechend der empfohlenen Do­sistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit chronischem Nie­ren­ver­sa­gen vor und eine Anwendung von Entresto wird nicht empfohlen.

Le­berfunktionsstörung
Wird Entresto bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A) an­ge­wendet, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungswerte bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Amino­trans­ferase (AST)-/Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Entresto sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Be­handlungsbeginn sollte die Do­sis ent­sprechend der empfohlenen Do­sistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) ist Entresto kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Entresto bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Entresto kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten müssen mit ei­nem Glas Was­ser geschluckt werden. Es wird nicht empfohlen, die Ta­blet­ten zu zerteilen oder zu zerklei­nern.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen ei­ner Therapie mit ACE-Hem­mern gegeben werden.

• Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit ei­ner früheren ACE-Hem­mer- oder ARB-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem (siehe Abschnitt 4.4).

• Gleichzeitige Anwendung mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Schwere Le­berinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.2).

• Zweites und drittes Schwangerschafts-Trimester (siehe Abschnitt 4.6).

Duale Blockade des Renin‑Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

• Aufgrund des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems ist die Kombination von Sacubitril/Val­sar­tan mit ei­nem ACE-Hem­mer kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Do­sis ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie begonnen werden. Nach Absetzen der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf die ACE-Hem­mer-Therapie frühestens 36 Stunden nach der letzten Do­sis von Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

• Die Kombination von Sacubitril/Val­sar­tan mit ei­nem direkten Reninhemmer wie Alis­ki­ren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) ist die Kombination von Sacubitril/Val­sar­tan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimitteln kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

• Entresto enthält Val­sar­tan und sollte deshalb nicht zusammen mit ei­nem anderen ARB-haltigen Arzneimittel gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Hypotonie

Eine Be­handlung sollte nicht begonnen werden, solange bei erwachsenen Patienten der SBP nicht ≥100 mmHg ist oder wenn der SBP nicht ≥ der 5. Perzentile für das Alter des pä­di­atrischen Patienten ist. Patienten mit ei­nem SBP unter diesen Werten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, über Fälle von symptomatischer Hypotonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten ≥65 Jahren, Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Patienten mit ei­nem nied­rigen SBP (<112 mmHg). Bei Beginn der Be­handlung oder während der Do­sistitration mit Sacubitril/Val­sar­tan sollte der Blutdruck regelmäßig überwacht werden. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie wird eine vorübergehende Do­sisreduktion oder das Absetzen von Sacubitril/Val­sar­tan empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosis­an­pas­sung von Diuretika und gleichzeitig an­ge­wendeter Antihypertensiva sowie die Be­handlung anderer Ursachen der Hypotonie (z. B. Hypo­vo­lä­mie) sollte in Betracht gezogen werden. Das Auftreten ei­ner symptomatischen Hypotonie ist wahrscheinlicher, wenn der Patient einen Volumenmangel aufweist, z. B. durch eine Diuretikatherapie, salzarme Ernährungsweise, Durchfall oder Erbrechen. Vor Beginn der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan sollte ein Na­tri­um- und/oder Volumenmangel behoben werden; solche Korrekturmaßnahmen müssen jedoch sorgfältig ge­gen das Risiko ei­ner Volumenüberladung abgewogen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung besitzen ein hö­he­res Risiko, eine Hypotonie zu entwickeln
(siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungswerte bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzte GFR <30 ml/min/1,73 m²) vor und diese Patienten kön­nen das größte Risiko ei­ner Hypotonie aufweisen (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit chronischem Nie­ren­ver­sa­gen vor und eine Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan wird nicht empfohlen.

Verschlechterung der Nierenfunktion

Die Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan kann mit ei­ner verminderten Nierenfunktion einhergehen. Das Risiko kann durch Dehydrierung oder gleichzeitige Anwendung nicht­ste­ro­idaler Antirheumatika (NSARs) weiter erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die eine klinisch bedeutsame Abnahme der Nierenfunktion entwickeln, ist eine schrittweise Do­sisreduktion in Betracht zu ziehen.

Hyperkaliämie

Eine Be­handlung sollte nicht begonnen werden, wenn der Ka­li­umspiegel im Serum bei erwachsenen Patienten >5,4 mmol/l und bei pä­di­atrischen Patienten >5,3 mmol/l ist. Die Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan kann mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Hyperkaliämie einhergehen, obwohl ebenfalls eine Hypokaliämie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des Serum-Ka­li­umspiegels wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren wie Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Hypoaldosteronismus sowie bei Patienten, die eine kaliumreiche Diät einhalten oder Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten einnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine klinisch signifikante Hyperkaliämie auftritt, wird eine Anpassung der Begleitarzneimittel, eine vorübergehende Do­sisreduktion oder das Absetzen empfohlen. Wenn der Ka­li­umspiegel im Serum >5,4 mmol/l beträgt, sollte das Absetzen in Betracht gezogen werden.

Angioödem

Bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, wurde über Angio­ödeme berichtet. Bei Auftreten ei­nes Angio­ödems muss Sacubitril/Val­sar­tan sofort abgesetzt werden und der Patient ist in geeigneter Weise zu behandeln und zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind. Es darf nicht erneut gegeben werden. Im Falle von bestätigten Angio­ödemen, bei denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt blieb, klang die Er­krankung im Allgemeinen ohne Be­handlung ab, allerdings waren Antihistaminika bei der Symptomlinderung hilfreich.

In Verbindung mit Kehlkopfödemen auftretende Angio­ödeme kön­nen tödlich verlaufen. Sind Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen und ist dadurch eine Verengung der Atemwege wahrscheinlich, muss sofort eine geeignete Therapie, z. B. Adre­na­linlösung 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) und/oder notwendige Maßnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege eingeleitet werden.

Patienten mit Angio­ödemen in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da bei ihnen ein hö­he­res Risiko für Angio­ödeme be­stehen könnte, wird empfohlen, Sacubitril/Val­sar­tan bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Sacubitril/Val­sar­tan ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit anamnestisch be­kann­tem Angioödem im Zusammenhang mit ei­ner früheren ACE-Hem­mer- oder ARB-Therapie oder ei­nem hereditären oder idiopathischen Angioödem (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind für die Entwicklung von Angio­ödemen anfälliger (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Val­sar­tan, behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Sacubitril/Val­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se

Sacubitril/Val­sar­tan kann bei Patienten mit beidseitiger oder einseitiger Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se die Blutharn­stoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Bei Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung IV

Zu Beginn der Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan ist bei Patienten mit ei­ner NYHA-Klassifizierung IV aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrungswerte in dieser Population Vorsicht geboten.

B-Typ natriuretische Peptide (BNP)

BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker für eine Herzinsuffizienz, da es ein Substrat von Neprilysin ist (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungswerte bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit AST/ALT-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Bei diesen Patienten kann die Exposition erhöht sein und es liegen keine aus­rei­chen­den Sicherheitsdaten vor. Daher ist bei der Anwendung bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Sacubitril/Val­sar­tan ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) (siehe Abschnitt 4.3).

Psychiatrische Störungen

Psychiatrische Er­eignisse wie Halluzinationen, Paranoia und Schlaf­stö­run­gen, im Zusammenhang mit psy­chotischen Er­eignissen, wurden mit der Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan in Verbindung gebracht. Wenn ein Patient solche Er­eignisse wahrnimmt, sollte ein Abbruch der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan erwogen werden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 97 mg/103 mg Do­sis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wechselwirkungen, die eine Kon­tra­in­di­kation zur Folge haben

ACE-Hem­mer
Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und ACE-Hem­mern ist kon­tra­in­di­ziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und ACE das Risiko für ein Angioödem erhöhen kann. Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Do­sis ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie begonnen werden. Eine ACE-Hem­mer-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Do­sis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Alis­ki­ren
Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) ist die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und Alis­ki­ren-haltigen Arzneimitteln kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Sacubitril/Val­sar­tan mit direkten Renininhibitoren wie Alis­ki­ren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan mit Alis­ki­ren ist möglicherweise mit ei­nem hö­he­ren Auftreten von Nebenwirkungen wie beispielsweise Hypotonie, Hyperkaliämie und herabgesetzter Nierenfunktion (einschließlich aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen) assoziiert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wechselwirkungen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Sacubitril/Val­sar­tan enthält Val­sar­tan und sollte deswegen nicht zusammen mit ei­nem anderen ARB-haltigen Arzneimittel an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern

OATP1B1- und OATP1B3-Substrate, beispielsweise Statine
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sacubitril OATP1B1- und OATP1B3-Transporter hemmt. Entresto kann daher die systemische Exposition ge­genüber Substraten von OATP1B1 und OATP1B3 wie beispielsweise Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan führte zu ei­ner Erhöhung der C_max von Ator­va­sta­tin und seinen Metaboliten um das bis zu 2-Fache und der AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und Statinen ist Vorsicht geboten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Sim­va­sta­tin und Entresto be­ob­ach­tet.

PDE-5-Hem­mer einschließlich Sil­de­na­fil
Bei Hypertoniepatienten ging die zusätzliche Gabe ei­ner Einzeldosis Sil­de­na­fil zu Sacubitril/Val­sar­tan im Steady State mit ei­ner deutlich stärkeren Blutdrucksenkung einher als bei alleini­ger Gabe von Sacubitril/Val­sar­tan. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Be­handlung mit Sil­de­na­fil oder ei­nem anderen PDE‑5-Hem­mer bei Patienten begonnen wird, die Sacubitril/Val­sar­tan erhalten.

Ka­li­um
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (Tri­am­te­ren, Amil­orid), Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non), Ka­li­umergänzungsmitteln, kaliumhaltigen Sal­zersatzstoffen oder anderen Sub­stan­zen (wie He­pa­rin) kann zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­umspiegels sowie zu erhöhten Serumkreatininwerten führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und diesen Sub­stan­zen wird eine Überwachung des Serum-Ka­li­umspiegels empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs), einschließlich selektive Cyclooxygenase‑2(COX‑2)-Hem­mer
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich solcher unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und NSARs das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen. Deshalb wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, wenn bei Patienten, die gleichzeitig NSARs einnehmen, die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan begonnen oder verändert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Li­thi­um
Eine reversible Zunahme der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität von Li­thi­um wurde bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um mit ACE-Hem­mern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Sacubitril/Val­sar­tan, berichtet. Deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte diese Kombination als notwendig erachtet werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tion empfohlen. Wird zusätzlich ein Diuretikum an­ge­wendet, kann möglicherweise das Risiko ei­ner Li­thi­umtoxizität weiter erhöht sein.

Fu­ro­se­mid
Die gleichzeitige Gabe von Sacubitril/Val­sar­tan und Fu­ro­se­mid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sacubitril/Val­sar­tan, re­du­zierte aber sowohl C_max als auch die AUC von Fu­ro­se­mid um 50 % bzw. 28 %. Obwohl es zu kei­ner relevanten Änderung hinsichtlich des Urinvolumens kam, war der Na­tri­umgehalt im ausgeschiedenen Urin innerhalb von 4 Stunden und 24 Stunden nach gleichzeitiger Gabe re­du­ziert. Die durchschnittliche Tagesdosis von Fu­ro­se­mid blieb bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, von Baseline bis zum Ende der PARADIGM-HF-Studie unverändert.

Nitrate, beispielsweise Ni­tro­gly­ce­rin
Es zeigten sich keine Wechselwirkungen zwischen Sacubitril/Val­sar­tan und in­tra­ve­nös gegebenem Ni­tro­gly­ce­rin in Bezug auf eine Blutdrucksenkung. Die gleichzeitige Gabe von Ni­tro­gly­ce­rin und Sacubitril/Val­sar­tan war mit ei­ner Be­handlungsdifferenz von 5 bpm bei der Herzfrequenz im Vergleich zu Ni­tro­gly­ce­rin allein verbunden. Ein ähnlicher Effekt auf die Herzfrequenz kann auftreten, wenn Sacubitril/Val­sar­tan gleichzeitig mit sublingualen, oralen oder transdermalen Ni­tra­ten gegeben wird. Normalerweise ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

OATP- und MRP2-Transporter
Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und Val­sar­tan sind Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3; Val­sar­tan ist außerdem ein Substrat von MRP2. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan mit In­hi­bi­toren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z. B. Rifam­pi­cin, Ci­clo­spo­rin), OAT1 (z. B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z. B. Ri­to­na­vir) die systemische Exposition von LBQ657 bzw. Val­sar­tan erhöhen. Entsprechende Sorgfalt sollte bei Beginn oder Beendigung der Begleitbehandlung mit der­ar­ti­gen Arzneimitteln geübt werden.

Met­for­min
Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan und Met­for­min re­du­zierte sowohl C_max als auch die AUC von Met­for­min um 23 %. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Deshalb sollte der klinische Status des Patienten untersucht werden, wenn eine Therapie mit Sacubitril/Val­sar­tan bei Patienten, die Met­for­min erhalten, begonnen wird.

Unbedeutende Wechselwirkung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan mit Di­go­xin, War­farin, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Am­lo­di­pin, Ome­pra­zol, Car­ve­di­lol oder ei­ner Kombination aus Le­vo­nor­ges­trel/Ethinyl­es­tra­diol wurde keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung festgestellt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan während des ersten Schwangerschafts-Trimesters wird nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimester kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Val­sar­tan
Epidemiologische Daten bezüglich des Teratogenitätsrisikos resultierend aus der Exposition durch ACE-Hem­mer während des ersten Schwangerschafts-Trimesters lassen keine eindeutigen Schlüsse zu; dennoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da keine verlässlichen epidemiologischen Daten zum Risiko von ARBs vorliegen, kön­nen auch für diese Klasse von Arzneimitteln ähnliche Risiken existieren. So­lange die Fortführung ei­ner ARB-Therapie nicht als essenziell angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlungen umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft haben. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Be­handlung mit ARBs unverzüglich beendet und, falls angezeigt, eine alterna­ti­ve Therapie begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Exposition ge­genüber ei­ner ARB-Therapie im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimester hu­mane Fetotoxizität (herabgesetzte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und neonatale Toxizität (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) verursacht.

Sollte eine Exposition ge­genüber ARBs ab dem zweiten Schwangerschafts-Trimester stattgefunden haben, wird eine Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels durch Ultraschall empfohlen.

Kinder, deren Mütter ARBs eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich Hypotonie überwacht
werden (siehe Abschnitt 4.3).

Sacubitril
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Sacubitril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sacubitril/Val­sar­tan
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Sacubitril/Val­sar­tan haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass Sacubitril und sein aktiver Metabolit LBQ657 in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden werden, mit ei­ner geschätzten relativen Säuglingsdosis von 0,01 % für Sacubitril und 0,46 % für den aktiven Metaboliten LBQ657, wenn sie stillenden Frauen in ei­ner Do­sis von 24 mg/26 mg Sacubitril/Val­sar­tan zweimal täglich verabreicht wurden. Bei denselben Daten lag Val­sar­tan unter der Nachweisgrenze. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Sacubitril/Val­sar­tan Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Aufgrund des möglichen Risikos für Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Kindern wird Entresto für stillende Frauen nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Sacubitril/Val­sar­tan auf die Fertilität beim Men­schen vor. In Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Sacubitril/Val­sar­tan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen während der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan waren Hypotonie (17,6 %), Hyperkaliämie (11,6 %) und Nierenfunktionsstörungen (10,1 %) (siehe Abschnitt 4.4). Angioödeme wurden bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, berichtet (0,5 %) (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden gemäß der folgenden Konvention nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Liste der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Angioödeme
Angioödeme wurden von Patienten berichtet, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden. In PARADIGM-HF wurden Angioödeme bei 0,5 % der Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, verglichen mit 0,2 % der Patienten, die mit Ena­la­pril behandelt wurden, berichtet. Ein höheres Auftreten von Angioödemen wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit Sacubitril/Val­sar­tan (2,4 %) und Ena­la­pril (0,5 %) behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperkaliämie und Ka­li­um im Serum
In PARADIGM‑HF wurden Hyperkaliämie und Ka­li­umkon­zentrationen im Serum von >5,4 mmol/l bei 11,6 % bzw. 19,7 % der Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, verglichen mit 14,0 % bzw. 21,1 % der Patienten, die mit Ena­la­pril behandelt wurden, berichtet.

Blutdruck
In PARADIGM‑HF wurden Hypotonie und ein klinisch relevanter, nied­ri­ger systolischer Blutdruck (<90 mmHg und Abnahme von >20 mmHg ausgehend vom Ausgangswert) bei 17,6 % bzw. 4,76 % der Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, verglichen mit 11,9 % bzw. 2,67 % der Patienten, die mit Ena­la­pril behandelt wurden, berichtet.

Nierenfunktionsstörung
In PARADIGM‑HF wurden Nierenfunktionsstörungen bei 10,1 % der Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, verglichen mit 11,5 % der Patienten, die mit Ena­la­pril behandelt wurden, berichtet.

Kinder und Jugendliche

In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Val­sar­tan in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten 52-Wochen-Studie mit 375 pädiatrischen Herzinsuffizienz (HI)-Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit Ena­la­pril verglichen. Die 215 Patienten, die in die Open-Label Langzeit-Extensionsstudie (PANORAMA-HF-OLE) übernommen wurden, wurden bis zu 4,5 Jahre lang behandelt, im Median 2,5 Jahre. Das in beiden Studien be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war ähnlich dem bei erwachsenen Patienten. Die Daten zur Sicherheit bei Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr waren begrenzt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung oder mit­tel­schwe­rer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt­Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich ei­ner Überdosierung beim Men­schen vor. Eine Einzeldosis von 583 mg Sacubitril/617 mg Val­sar­tan und Mehrfachdosen von 437 mg Sacubitril/463 mg Val­sar­tan (14 Tage) wurden an gesunden erwachsenen Probanden untersucht und gut vertragen.

Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkungen von Sacubitril/Val­sar­tan ist Hypotonie das wahrscheinlichste Symptom ei­ner Überdosierung. Es sollte eine symptomatische Be­handlung erfolgen.

Aufgrund der starken Pro­te­inbindung wird das Arzneimittel wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX04

Wirkmechanismus

Bei Sacubitril/Val­sar­tan handelt es sich um einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-In­hi­bi­tor, dessen Wirkmechanismus auf ei­ner gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neu­trale Endopeptidase; NEP) durch LBQ657, dem aktiven Metaboliten des Prodrugs Sacubitril, und ei­ner Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Val­sar­tan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Sacubitril/Val­sar­tan bei Herzinsuffizienzpatienten werden folgenden beiden Wirkmechanismen zugeschrieben: Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und der gleichzeitigen Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Val­sar­tan. NP üben ihre Wirkungen durch Aktivierung von membrange­bun­denen Guanylylcyclase-gekoppelten Re­zep­tor­en aus, was zu erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen des Second Messengers cyclisches Guanosin-Mo­nophos­phat (cGMP) führt. Dadurch können Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt, die Aktivität des Sympathikus vermindert werden, und es können sich antihypertrophe und antifibrotische Effekte zeigen.

Val­sar­tan unterbindet die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt außerdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine Vasokonstriktion, Na­tri­um- und Flüssigkeitsretention in den Nieren, Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie später einen maladaptiven kardiovaskulären Umbau zur Folge haben würde.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Sacubitril/Val­sar­tan nach Gabe von Einzel- und Mehrfachdosen wurden an gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht und stimmen mit ei­ner gleichzeitigen Neprilysin-Hemmung und RAAS-Blockade überein. In ei­ner 7‑tägigen Val­sar­tan-kontrollierten Studie an Patienten mit verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF) führte die Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan im Vergleich zu Val­sar­tan zu ei­ner anfänglichen Erhöhung der Natriurese, erhöhten cGMP-Werten im Urin und verminderten Plasmaspiegeln des midregionalen pro-atrialen natriuretischen Peptids (MR‑proANP) und des amino-ter­mi­na­len Prohormon B-Typ natriuretischen Peptids (NT‑proBNP­). In ei­ner 21‑tägigen Studie an Herzinsuffizienzpatienten mit verminderter Ejektionsfraktion führte Sacubitril/Val­sar­tan im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline) zu ei­ner signifikanten Erhöhung von ANP und cGMP im Urin sowie cGMP im Plasma und zu ei­ner Abnahme von NT‑proBNP­, Aldosteron und Endothelin‑1 im Plasma. Auch eine Blockade des AT1-Rezeptors wurde durch erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und Plasma-Renin-Kon­zen­tra­tio­nen nachgewiesen. In der Studie PARADIGM‑HF führte Sacubitril/Val­sar­tan im Vergleich zu Ena­la­pril zu ei­ner Abnahme von NT‑proBNP­ im Plasma und zu ei­ner Erhöhung von BNP im Plasma und cGMP im Urin. In der PANORAMA-HF-Studie wurde in den Wochen 4 und 12, im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline), eine Reduktion des NT-proBNP­s bei Sacubitril/Val­sar­tan (40,2 % und 49,8 %) und bei Ena­la­pril (18,0 % und 44,9 %) be­ob­ach­tet. Die NT-proBNP­-Werte sanken während der Studiendauer kontinuierlich, mit ei­ner Abnahme von 65,1 % bei Sacubitril/Val­sar­tan und 61,6 % bei Ena­la­pril in Woche 52 im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline). BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe Abschnitt 4.4). NT-proBNP­ ist kein Neprilysinsubstrat und daher ein besser geeigneter Biomarker.

In ei­ner umfassenden klinischen QTc-Studie an gesunden männlichen Probanden hatten Einzeldosen von Sacubitril/Val­sar­tan 194 mg Sacubitril/206 mg Val­sar­tan und 583 mg Sacubitril/617 mg Val­sar­tan keine Auswirkung auf die kardiale Repolarisation.

Neprilysin ist ei­nes von mehreren En­zy­men, die an der Clearance von Amyloid‑β (Aβ) aus dem Gehirn und Liquor beteiligt sind. Die Anwendung von Sacubitril/Val­sar­tan 194 mg Sacubitril/206 mg Val­sar­tan einmal täglich über zwei Wochen bei gesunden Probanden ging im Vergleich zu Placebo mit ei­ner Erhöhung von Aβ1‑38 im Liquor einher; die Liquorkon­zentrationen von Aβ1‑40 und 1‑42 blieben unverändert. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In einigen Publikationen werden die 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg und 97 mg/103 mg Stärken je­weils als 50, 100 und 200 mg bezeichnet.

PARADIGM‑HF
Bei PARADIGM‑HF, der pivotalen Phase-3-Studie, handelte es sich um eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit 8 442 Patienten zum Vergleich von Sacubitril/Val­sar­tan und Ena­la­pril, die beide erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II‑IV) und re­du­zierter Ejektionsfraktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤40 %, später auf ≤35 % abgeändert) zusätzlich zu ei­ner anderen Therapie ge­gen Herzinsuffizienz gegeben wurden. Der primäre Endpunkt setzte sich aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zusammen. Patienten mit ei­nem SBP <100 mmHg, schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) und schwerer Le­berinsuffizienz wurden während des Screenings ausgeschlossen und daher nicht prospektiv untersucht.

Vor der Studienteilnahme wurden die Patienten erfolgreich mit Standardtherapeutika, wie ACE-Hem­mer/ARB (>99 %), Betablocker (94 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (58 %) und Diuretika (82 %), behandelt. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate und die Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre lang behandelt.

Die Patienten mussten ihre be­ste­hende Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder ARB absetzen und eine sequenzielle einfachblinde Einlaufphase durchlaufen, in der sie eine Be­handlung mit 10 mg Ena­la­pril zweimal täglich erhielten, gefolgt von ei­ner einfach verblindeten Be­handlung mit 100 mg Sacubitril/Val­sar­tan zweimal täglich und ei­ner Do­siserhöhung auf 200 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.8 zu Abbrüchen während dieser Phase). Die Patienten wurden dann für die dop­pel­blinde Studienphase randomisiert, in der sie zweimal täglich entweder 200 mg Sacubitril/Val­sar­tan oder 10 mg Ena­la­pril erhielten (Sacubitril/Val­sar­tan [n = 4 209]; Ena­la­pril [n = 4 233]).

Das Durchschnittsalter der untersuchten Population betrug 64 Jahre, und 19 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung wiesen 70 % der Patienten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II, 24 % eine Herzinsuffizienz der Klasse III, und 0,7 % der Klasse IV auf. Die durchschnittliche LVEF lag bei 29 % und 963 (11,4 %) der Patienten hatten eine Baseline-LVEF >35 % und ≤40 %.

In der Sacubitril/Val­sar­tan-Grup­pe behielten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg zweimal täglich bis zum Studienende bei (durchschnittliche Tagesdosis von 375 mg). In der Ena­la­pril-Grup­pe erhielten bei Studienende noch 75 % der Patienten die Zieldosis von 10 mg zweimal täglich (durchschnittliche Tagesdosis von 18,9 mg).

Sacubitril/Val­sar­tan war Ena­la­pril überlegen durch Reduzierung des Risikos für kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz auf 21,8 % im Vergleich zu 26,5 % bei mit Ena­la­pril behandelten Patienten. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,7 % für den kombinierten Endpunkt kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, 3,1 % für kardiovaskulären Tod alleine und 2,8 % für Ersthospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz alleine. Die relative Risikoreduktion betrug 20 % im Vergleich zu Ena­la­pril (siehe Tabelle 3). Diese Wirkung wurde frühzeitig be­ob­ach­tet und hielt über die Dauer der Studie an (siehe Abbildung 1). Beide Komponenten trugen zur Risikoreduktion bei. Bei 45 % der kardiovaskulären Todesfälle handelte es sich um einen plötzlichen Herztod. Die Rate plötzlicher Herztode war bei Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Ena­la­pril behandelten Patienten um 20 % vermindert (Hazard Ratio [HR] 0,80, p = 0,0082). Für 26 % der kardiovaskulären Todesfälle war ein Pumpversagen verantwortlich, welches bei den mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Ena­la­pril erhielten, um 21 % vermindert war (HR 0,79, p = 0,0338).

Die Risikoreduktion wurde übereinstimmend über die folgenden Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet: Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, geographische Region, NYHA-Klasse (II/III), Ejektionsfraktion, Nierenfunktion, Diabetes oder Hypertonie in der Anamnese, frühere Therapie ge­gen Herzinsuffizienz und Vor­hof­flim­mern.

Im Vergleich zu Ena­la­pril verbesserte Sacubitril/Val­sar­tan die Überlebensrate mit ei­ner signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität von 2,8 % (Sacubitril/Val­sar­tan 17 %, Ena­la­pril 19,8 %). Die relative Risikoreduktion betrug 16 % verglichen mit Ena­la­pril (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Be­handlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtmortalität über eine durchschnittliche Nachverfolgung von 27 Monaten

Abbildung 1 Kaplan‑Meier-Kurven für den primären kombinierten Endpunkt und die Komponente kardiovaskulärer Tod

TITRATION
Bei TITRATION handelt sich um eine 12-wöchige Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie an 538 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) und systolischer Dysfunktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion ≤35 %), die zuvor noch keine ACE-Hem­mer- oder ARB-Therapie erhalten hatten oder vor Studienaufnahme unterschiedliche Dosen von ACE-Hem­mern oder ARB erhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 50 mg Sacubitril/Val­sar­tan zweimal täglich und die Do­sis wurde im Rahmen ei­nes 3- oder 6-wöchigen Be­handlungsschemas auf 100 mg zweimal täglich und schließlich bis zur Zieldosis von 200 mg zweimal täglich erhöht.

Erfolgte die schrittweise Do­siserhöhung über 6 Wochen, konnten mehr Patienten, die zuvor noch nicht mit ei­nem ACE-Hem­mer oder ARB behandelt worden waren oder eine nied­rigdosierte Therapie erhielten (<10 mg Ena­la­pril/Tag ent­sprechend), die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Val­sar­tan erreichen und beibehalten (84,8 %) als bei ei­ner Do­siserhöhung über 3 Wochen (73,6 %). Insgesamt erreichten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Val­sar­tan zweimal täglich und behielten diese ohne Be­handlungsunterbrechung oder Do­sisreduktion über 12 Wochen bei.

Kinder und Jugendliche

PANORAMA-HF
Bei der PANORAMA-HF handelte es sich um eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase-3-Studie an 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund ei­ner links­ven­trikulären systolischen Dysfunktion (LVEF ≤45 % oder Verkürzungsfraktion ≤22,5 %) zum Vergleich von Sacubitril/Val­sar­tan und Ena­la­pril. Die primäre Zielsetzung bestand darin, festzustellen, ob auf Grundlage ei­nes sogenannten „Global Rank“-Endpunkts Sacubitril/Val­sar­tan Ena­la­pril bei pädiatrischen HI-Patienten über eine Be­hand­lungs­dauer von 52 Wochen überlegen war. Der primäre „Global Rank“-Endpunkt wurde durch eine Rangfolgebildung von Patienten (schlechtes­tes bis bestes Ergebnis) auf Grundlage klinischer Er­eignisse wie Tod, Einleitung mechanischer lebenserhaltender Maßnahmen, Aufnahme in die Liste für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der HI, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Werte) und von Patienten berichtete Herzinsuffizienz-Symptome (Patient Global Impression Scale [PGIS]) ermittelt. Patienten mit ei­nem systemischen rechten Ventrikel, ei­nem einzigen Ventrikel und Patienten mit restriktiver oder hypertrophischer Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Val­sar­tan belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr auf 2,3 mg/kg zweimal täglich und auf 3,1 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis <18 Jahren, mit ei­ner Maximaldosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Ena­la­pril belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr auf 0,15 mg/kg zweimal täglich und auf 0,2 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis <18 Jahren, mit ei­ner Maximaldosis von 10 mg zweimal täglich.

In die Studie wurden 9 Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr eingeschlossen, 61 Patienten waren zwischen 1 Jahr und <2 Jahren alt, 85 Patienten zwischen 2 und <6 Jahren und 220 Patienten zwischen 6 und <18 Jahren. Zu Beginn der Studie (Base­line) wurden 15,7 % der Patienten als NYHA/ROSS-Klasse I, 69,3 % als Klasse II, 14,4 % als Klasse III und 0,5 % als Klasse IV eingestuft. Die mittlere LVEF belief sich auf 32 %. Die häufigsten Ursachen für eine Herzinsuffizienz standen im Zusammenhang mit ei­ner Kardiomyopathie (63,5 %). Vor der Studienteilnahme wurden die Patienten in der Regel mit ACE-Hem­mern/ARBs (93 %), Be­ta­blo­ckern (70 %), Aldosteron-Antagonisten (70 %) und Diuretika (84 %) behandelt.

Das „Mann-Whitney-Odds“ für den primären „Global Rank“-Endpunkt lag bei 0,907 (95 %-KI 0,72; 1,14) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Val­sar­tan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Val­sar­tan und Ena­la­pril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline). In Woche 52 zeigten sich bei Patienten unter Sacubitril/Val­sar­tan bzw. Ena­la­pril im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline) folgende Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklassen: Verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %; unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 %; verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 %. Ähnlich waren die Veränderungen des PGIS-Scores ge­genüber dem Ausgangswert (Baseline): Verbessert bei 35,5 % bzw. 34,8 %; unverändert bei 48,0 % bzw. 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % bzw. 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Val­sar­tan bzw. Ena­la­pril. NT-proBNP­ wurde in beiden Be­handlungsgruppen ge­genüber dem Ausgangswert (Baseline) erheblich gesenkt. Die Größenordnung der NT-proBNP­-Senkung mit Entresto war vergleichbar mit der bei erwachsenen Herzinsuffizienzpatienten in der PARADIGM-HF. Da Sacubitril/Val­sar­tan in der PARADIGM-HF die Ergebnisse verbesserte und NT-proBNP­ senkte, wurde die in der PANORAMA-HF be­ob­ach­tete Senkung von NT-proBNP­ in Verbindung mit der symptomatischen und funktionellen Verbesserung ge­genüber den Ausgangswerten (Baseline) als ange­mes­sene Grundlage für die Ableitung ei­nes klinischen Nutzens bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten angesehen. Es gab zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr, um die Wirk­samkeit von Sacubitril/Val­sar­tan in dieser Altersgruppe zu bewerten.

Tabelle 4 Be­handlungseffekt für den primären „Global Rank“-Endpunkt in PANORAMA-HF

Das Val­sar­tan, das in Sacubitril/Val­sar­tan enthalten ist, ist leichter bioverfügbar als das Val­sar­tan in anderen auf dem Markt erhältlichen Ta­blet­tenformulierungen; 26 mg, 51 mg bzw. 103 mg Val­sar­tan in Sacubitril/Val­sar­tan ent­sprechen je­weils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Val­sar­tan in anderen auf dem Markt erhältlichen Ta­blet­tenformulierungen.

Erwachsene

Resorption
Nach oraler Gabe dissoziiert Sacubitril/Val­sar­tan in Val­sar­tan und das Prodrug Sacubitril. Sacubitril wird weiter zu dem aktiven Metaboliten LBQ657 metabolisiert. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden für Sacubitril nach 1 Stunde, für LBQ657 nach 2 Stunden und für Val­sar­tan nach 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Val­sar­tan beträgt schätzungsweise mehr als 60 % bzw. 23 %.

Nach zweimal täglicher Gabe von Sacubitril/Val­sar­tan werden innerhalb von drei Tagen die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan erreicht. Im Steady State kommt es zu kei­ner bedeutsamen Akkumulation von Sacubitril und Val­sar­tan, hinge­gen zu ei­ner 1,6‑fachen Akkumulation von LBQ657. Die Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemischen Expositionen ge­genüber Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan. Sacubitril/Val­sar­tan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan sind stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (94‑97 %). Ausgehend von ei­nem Vergleich der Expositionen von Plasma und Liquor überquert LBQ657 in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke (0,28 %). Das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen von Val­sar­tan und Sacubitril beträgt 75 bzw. 103 Liter.

Biotransformation
Sacubitril wird schnell durch die Car­boxylesterasen 1b und 1c zu LBQ657 umgewandelt; LBQ657 wird nur in ei­nem unbedeutsamen Ausmaß weiter metabolisiert. Val­sar­tan wird minimal metabolisiert, da nur et­wa 20 % der Do­sis in Form von Metaboliten wiedergefunden werden. Im Plasma wurde ein Hy­dro­xylmetabolit von Val­sar­tan in geringen Kon­zen­tra­tio­nen (<10 %) nachgewiesen.

Da Sacubitril und Val­sar­tan nur minimal über CYP450-En­zy­me metabolisiert werden, hat eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP450-En­zy­me beeinflussen, voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

In-vitro-Metabolisierungsstudien deuten auf ein geringes Potenzial für CYP450-bedingte Arzneimittelwechselwirkungen hin, da Sacubitril/Val­sar­tan nur in begrenztem Maße durch CYP450-En­zy­me metabolisiert wird. Sacubitril/Val­sar­tan führt nicht zu ei­ner Induktion oder Hemmung von CYP450-En­zy­men.

Elimination
Nach oraler Gabe werden 52‑68 % von Sacubitril (primär als LBQ657) und annähernd 13 % von Val­sar­tan und seinen Metaboliten über den Urin ausgeschieden; über die Fäzes werden 37‑48 % von Sacubitril (primär als LBQ657) und 86 % von Val­sar­tan und seinen Metaboliten ausgeschieden.

Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan werden aus dem Plasma mit ei­ner mittleren Eliminationshalbwertszeit (T_½) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden entfernt.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan ist im untersuchten Do­sisbereich von Sacubitril/Val­sar­tan von 24 mg Sacubitril/26 mg Val­sar­tan bis 97 mg Sacubitril/103 mg Val­sar­tan annähernd linear.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Personen
Im Vergleich zu jüngeren Men­schen ist die Exposition ge­genüber LBQ657 und Val­sar­tan bei Personen über 65 Jahren um 42 % bzw. 30 % erhöht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Für LBQ657 wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition be­ob­ach­tet. Die Exposition von LBQ657 bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und schwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m²) war 1,4‑fach und 2,2‑fach höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m²), der größten eingeschlossenen Patientengruppe in PARADIGM-HF. Die Val­sar­tan-Exposition bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Niereninsuffizienz war mit der bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. An dialysepflichtigen Patienten wurden keine Studien durchgeführt. LBQ657 und Val­sar­tan sind jedoch stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und eine wirksame Entfernung durch Dialyse ist daher unwahrscheinlich.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nahmen im Vergleich zu gesunden Probanden die Expositionen ge­genüber Sacubitril um das 1,5- und 3,4-Fache, ge­genüber LBQ657 um das 1,5- und 1,9-Fache und ge­genüber Val­sar­tan um das 1,2- und 2,1-Fache zu. Jedoch erhöhten sich bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung die Expositionen an freier Kon­zen­tra­tion von LBQ657 je­weils um das 1,47- und 3,08-Fache sowie die Expositionen an freier Kon­zen­tra­tion von Val­sar­tan je­weils um das 1,09- und 2,2-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden. Sacubitril/Val­sar­tan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase untersucht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Einfluss des Geschlechts
Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Val­sar­tan (Sacubitril, LBQ657 und Val­sar­tan) ist bei männlichen und weib­li­chen Patienten ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Val­sar­tan wurde bei pä­di­atrischen Herzinsuffizienzpatienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr und von 1 Jahr bis <18 Jahren untersucht und festgestellt, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Val­sar­tan bei pä­di­atrischen Patienten ähnlich ist wie bei erwachsenen Patienten.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien (inklusive Studien mit Sacubitril- und Val­sar­tan-Komponenten und/oder Sacubitril/Val­sar­tan) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Fertilität, Reproduktion und Entwicklung

Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan während der Organogenese führte zu ei­ner Erhöhung der em­bryofötalen Letalität bei Ratten in Dosierungen von ≥49 mg Sacubitril/51 mg Val­sar­tan/kg/Tag (≤0,72‑Faches der maximal empfohlenen Do­sis beim Men­schen auf Grundlage der AUC) und bei Ka­nin­chen in Dosierungen von ≥4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Val­sar­tan/kg/Tag (2‑Faches bzw. 0,03‑Faches der maximal empfohlenen Do­sis beim Men­schen auf Grundlage der AUC von Val­sar­tan bzw. LBQ657). Es gilt als teratogen aufgrund ei­ner geringen Inzidenz von fötalem Hy­drocephalus im Zusammenhang mit für das Muttertier toxischen Dosen, was bei Ka­nin­chen nach Sacubitril/Val­sar­tan-Dosen von ≥4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Val­sar­tan/kg/Tag be­ob­ach­tet wurde. Bei Ka­nin­chenföten wurden nach mütterlicher nicht toxischer Do­sis (1,46 mg Sacubitril/1,54 mg Val­sar­tan/kg/Tag) kardiovaskuläre Abnormalitäten (haupt­säch­lich Kardiome­galie) be­ob­ach­tet. Eine leichte Erhöhung der Häufigkeit zweier fötaler Skelettveränderungen (deformierte Sternebrae, bipartite Ossifikation von Sternebrae) wurde bei Ka­nin­chen nach ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Do­sis von 4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Val­sar­tan/kg/Tag be­ob­ach­tet. Die schädlichen Auswirkungen von Sacubitril/Val­sar­tan auf den Embryo/Fötus werden der antagonisierenden Wirkung am Angiotensin-Rezeptor zugeschrieben (siehe Abschnitt 4.6).

Die Be­handlung mit Sacubitril während der Organogenese führte zu em­bryofötaler Letalität und em­bryofötaler Toxizität (ernied­rigtes fötales Körpergewicht und skelettale Missbildungen) bei Ka­nin­chen bei Dosen, die mit mütterlicher Toxizität verbunden waren (500 mg/kg/Tag; 5,7‑fach MRHD basierend auf LBQ657 AUC). Eine leichte, generelle Verzögerung der Ossifikation wurde bei Dosen von >50 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Dieser Befund wird nicht als nachteilig betrachtet. Es konnte kein Nachweis em­bryofötaler Toxizität oder Teratogenität bei mit Sacubitril behandelten Ratten be­ob­ach­tet werden. Das em­bryofötale no-observed adverse effect level (NOAEL) für Sacubitril lag bei mindestens 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 200 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen (2,2‑fach MRHD basierend auf LBQ657 AUC).

Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Sacubitril in hohen Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag (2,2‑Faches der maximal beim Men­schen empfohlenen Do­sis auf Grundlage der AUC) und Val­sar­tan in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (0,86‑Faches der maximal beim Men­schen empfohlenen Do­sis auf Grundlage der AUC) deuten darauf hin, dass die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan während der Organogenese, Trächtigkeit und Laktation Auswirkungen auf die Entwicklung und das Überleben der Jungtiere hat.

Weitere präklinische Ergebnisse

Sacubitril/Val­sar­tan
Die Auswirkungen von Sacubitril/Val­sar­tan auf die Amyloid-β-Kon­zen­tra­tio­nen im Liquor und Hirngewebe wurden an jungen (2 bis 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen untersucht, die zwei Wochen lang mit Sacubitril/Val­sar­tan (24 mg Sacubitril/26 mg Val­sar­tan/kg/Tag) behandelt wurden. In dieser Studie bei Cynomolgus-Affen war die Clearance von Aβ aus dem Liquor re­du­ziert, was zu ei­ner Erhöhung der Liquorkon­zentrationen von Aβ1‑40, 1‑42 und 1‑38 führte; für die Aβ-Werte im Gehirn wurde kein ent­sprechender Anstieg festgestellt. In ei­ner zweiwöchigen Studie an gesunden Probanden wurde keine Erhöhung der Liquorkon­zentration von Aβ1‑40 und 1‑42 be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus wurde in ei­ner toxikologischen Studie an Cynomolgus-Affen, die 39 Wochen lang mit Sacubitril/Val­sar­tan in ei­ner Dosierung von 146 mg Sacubitril/154 mg Val­sar­tan/kg/Tag behandelt wurden, kein Nachweis für die Anwesenheit von Amyloid-Plaques im Gehirn festgestellt. Der Amyloidgehalt wurde allerdings in dieser Studie nicht quantitativ ge­mes­sen.

Sacubitril
Bei jugendlichen Ratten, die mit Sacubitril behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), wurde eine Reduzierung der altersspezifischen Entwicklung der Knochenmasse und Knochenverlängerung bei ei­ner et­wa 2‑fachen AUC-Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, basierend auf ei­ner pä­di­atrischen klinischen Sacubitril/Val­sar­tan-Do­sis von 3,1 mg/kg zweimal täglich be­ob­ach­tet. Der Mechanismus für diese Befunde bei jungen Ratten und folglich die Bedeutung für die menschliche pä­di­atrische Population ist unbekannt. Eine Studie bei erwachsenen Ratten zeigte nur einen minimalen, vorübergehend hemmenden Effekt auf die mineralische Knochendichte, aber auf keinen der anderen Parameter, die für das Knochenwachstum relevant sind, was keinen relevanten Effekt von Sacubitril auf Knochen bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen nahelegt. Trotzdem kann eine leichte, vorübergehende Beeinflussung auf die frühe Phase ei­ner Frakturheilung bei Erwachsenen nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten von pä­di­atrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) lieferten keine Hinweise, dass Sacubitril/Val­sar­tan einen Einfluss auf das Körpergewicht, die Größe, den Kopfumfang oder die Frakturrate hat. Die Knochendichte wurde in der Studie nicht ge­mes­sen. Langzeitdaten von Kindern und Jugendlichen (PANORAMA-HF-OLE) ergaben keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen von Sacubitril/Val­sar­tan auf das (Knochen-)Wachstum oder Frakturraten.

Val­sar­tan
Bei jugendlichen Ratten, die mit Val­sar­tan behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), riefen so geringe Dosen wie 1 mg/kg/Tag persistierende irreversible Nierenveränderungen hervor, be­ste­hend aus tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer epithelischer Ne­kro­se) und Beckenerweiterung. Diese Nierenveränderungen zeigen einen zu erwartenden gesteigerten pharmakologischen Effekt von ACE-Hem­mern und ARBs; solche Effekte werden be­ob­ach­tet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Diese Zeit ent­spricht ei­ner 36-wöchigen Schwangerschaft beim Men­schen, die sich beim Men­schen mitunter auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Nierenreifung ist ein fortlaufender Prozess im ersten Lebensjahr des Men­schen. Daher kann eine klinische Relevanz bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während präklinische Daten nicht auf Sicherheitsbedenken bei pä­di­atrischen Patienten über 1 Jahr hindeuten.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Niedrig sub­sti­tu­ierte Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Tal­kum
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Entresto 24 mg/26 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (4000)
Tal­kum
Ei­sen(III)‑oxid (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Entresto 49 mg/51 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (4000)
Tal­kum
Ei­sen(III)‑oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Entresto 97 mg/103 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (4000)
Tal­kum
Ei­sen(III)‑oxid (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Entresto Film­ta­blet­ten sind in PVC/PVDC­-Blisterpackungen sowie in HDPE-Flaschen mit Induktionsversiegelung und kindersicherem Polypropylen-Schraubverschluss erhältlich.

Entresto 24 mg/26 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen:

• 14, 20, 28, 56 oder 196 Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen und Bündelpackungen mit 196 (7 Pa­ckun­gen à 28) Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen.

• 60 Film­ta­blet­ten in Flaschen.

Entresto 49 mg/51 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen:

• 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen und Bündelpackungen mit 168 (3 Pa­ckun­gen à 56) oder 196 (7 Pa­ckun­gen à 28) Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen.

• 60 Film­ta­blet­ten in Flaschen.

Entresto 97 mg/103 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckungs­grö­ßen:

• 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen und Bündelpackungen mit 168 (3 Pa­ckun­gen à 56) oder 196 (7 Pa­ckun­gen à 28) Film­ta­blet­ten in Blisterpackungen.

• 60 Film­ta­blet­ten in Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.