GIOTRIF® Filmtabletten

GIOTRIF als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von

• epidermaler Wachstumsfak­torrezeptor (EGFR, epidermal growth factor receptor)-Ty­ro­sinkinaseinhibitor (TKI)‑naiven erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC, non‑small cell lung cancer) mit aktivierenden EGFR‑Mutationen;

• erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Plattenepithel‑Histologie, das unter oder nach Platin‑basierter Chemotherapie fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit GIOTRIF muss von ei­nem Arzt begonnen und überwacht werden, der Er­fahrung mit onkologischen Therapien besitzt.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit GIOTRIF sollte der EGFR‑Mutationsstatus vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg einmal täglich.

Dieses Arzneimit­tel soll nicht gemeinsam mit Nahrung eingenommen werden. Min­des­tens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme dieses Arzneimit­tels sollte der Patient keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Be­handlung mit GIOTRIF soll bis zum Fortschreiten der Er­krankung fortgesetzt werden oder bis der Patient das Arzneimit­tel nicht mehr verträgt (siehe Tabelle 1 unten).

Dosis­er­höhung
Bei Patienten, die die Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Be­handlungszyklus (21 Tage beim NSCLC mit positivem EGFR‑Mutationsstatus bzw. 28 Tage beim NSCLC mit Plattenepithel‑Histologie) gut vertragen (d. h. kein Auftreten von Diarrhö, Haut­aus­schlag, Stomatitis oder anderen Nebenwirkungen vom CTCAE‑Grad > 1), kann eine Dosis­er­höhung bis auf maximal 50 mg/Tag in Betracht gezogen werden. Nach ei­ner Dosisreduktion sollte keine Dosis­er­höhung erfolgen. Die Tageshöchstdosis beträgt 50 mg.

Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen
Symptomatische Nebenwirkungen (z. B. schwere/persistierende Diarrhö oder Hautnebenwirkungen) lassen sich erfolgreich durch eine Unterbrechung der Be­handlung und Dosisreduktionen oder durch Absetzen von GIOTRIF, wie in Tabelle 1 dargestellt, behandeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen

^a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
^b Bei Diarrhö sollten umgehend Antidiarrhoika (z. B. Lo­pe­ra­mid) eingenommen werden, deren Einnahme bei persistierender Diarrhö so lange fortgesetzt werden soll, bis die weichen Stühle abklingen.
^c Diarrhö > 48 Stunden und/oder Ausschlag > 7 Tage
^d Wenn der Patient 20 mg/Tag nicht verträgt, ist eine dauerhafte Beendigung der Therapie mit GIOTRIF zu erwägen.

Bei Auftreten aku­ter oder sich verstärkender respiratorischer Symptome ist an eine interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) zu denken und die Be­handlung bis zur Abklärung zu unterbrechen. Bestätigt sich die Di­a­gno­se ei­ner ILD, muss GIOTRIF abgesetzt und eine ent­sprechend geeignete Be­handlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Dosis
Eine vergessene Dosis sollte noch am selben Tag eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Beträgt der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis jedoch weni­ger als 8 Stunden, darf die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Be­handlung mit P‑Glykoprotein(P‑gp)‑In­hi­bi­toren
Patienten, die eine Be­handlung mit ei­nem P‑gp‑In­hi­bi­tor benötigen, sollten diesen zeitlich versetzt einnehmen, d. h. der P‑gp‑In­hi­bi­tor sollte mit möglichst großem zeitlichen Abstand zu GIOTRIF eingenommen werden. Das bedeutet vorzugsweise mit ei­nem Abstand von 6 Stunden zu GIOTRIF (für P‑gp‑In­hi­bi­toren, die zweimal täglich eingenommen werden) oder 12 Stunden (für P‑gp‑In­hi­bi­toren, die einmal täglich eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde ein erhöhter Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²), mit­tel­schwe­rer (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) sollten überwacht und die Dosis von GIOTRIF angepasst werden, falls sie nicht toleriert wird.
Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 15 ml/min/1,73 m² oder unter Dialyse wird die Be­handlung mit GIOTRIF nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child‑Pugh‑Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh‑Klasse B) Beeinträchtigung der Le­berfunktion ist der Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel nicht signifikant verändert (siehe Abschnitt 5.2) und keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Dieses Arzneimit­tel wurde nicht bei Patienten mit schwerer (Child‑Pugh‑Klasse C) Beeinträchtigung der Le­berfunktion untersucht und eine Be­handlung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von GIOTRIF bei Kindern und Jugendlichen.
Die Be­handlung von Kindern oder Jugendlichen mit GIOTRIF wurde durch eine klinische Studie, die an pä­di­atrischen Patienten mit anderen Er­krankungen durchgeführt wurde, nicht unterstützt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirk­samkeit ist nicht erwiesen.
Daher wird eine Therapie mit diesem Arzneimit­tel bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Dieses Arzneimit­tel ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen mit Was­ser zu schlucken. Bei Patienten, die die Ta­blet­ten nicht im Ganzen schlucken kön­nen, kön­nen sie in et­wa 100 ml kohlen­säu­refreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Hierzu sollen keine anderen Flüs­sig­keiten verwendet werden. Die Ta­blet­te wird im Ganzen in das Was­ser gegeben, ohne sie zuvor zu zerstoßen, und über bis zu 15 Minuten ge­le­gentlich umgerührt, bis sie in ganz kleine Partikel zerfallen ist. Die Dis­per­sion sollte umgehend getrunken werden. Das Glas sollte anschließend mit et­wa 100 ml Was­ser gespült und auch dieses Was­ser getrunken werden. Die Dis­per­sion kann auch über eine Magensonde gegeben werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Afa­ti­nib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bestimmung des EGFR‑Mutationsstatus
Die Bestimmung des EGFR‑Mutationsstatus des Patienten muss mit ei­nem gut validierten und robusten Verfahren erfolgen, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Diarrhö
Bei mit GIOTRIF behandelten Patienten wurde über Diarrhö berichtet, darunter schwere Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Eine Diarrhö kann zu De­hy­dra­ta­tion (mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion) führen, was in seltenen Fällen zum Tode führte. Die Diarrhö trat in der Regel in den ersten 2 Be­handlungswochen, eine Grad‑3‑Diarrhö meist in den ersten 6 Be­handlungswochen auf.

Daher muss sie, insbesondere in den ersten 6 Be­handlungswochen, bereits bei ersten Anzeichen proaktiv mit adäquater Hydrierung und Antidiarrhoika behandelt werden. Dabei sollte die Dosis der eingesetzten Antidiarrhoika (z. B. Lo­pe­ra­mid), falls erforderlich, bis auf die höchste empfohlene zugelassene Dosis gesteigert werden. Antidiarrhoika müssen für den Patienten schnell zugänglich sein, damit er bereits bei den ersten Anzeichen ei­ner Diarrhö mit der Be­handlung beginnen und diese fortsetzen kann, bis er für mindestens 12 Stunden keine weichen Stühle mehr hat. Bei schwerer Diarrhö kann es erforderlich sein, die Be­handlung mit GIOTRIF zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Be­handlung ganz abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Dehy­drier­te Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitszufuhr.

Unerwünschte Er­eignisse im Bereich der Haut
Bei mit diesem Arzneimit­tel behandelten Patienten wurde über Ausschlag/Akne berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Ausschlag ist im Allgemeinen ein leichter bis mit­tel­schwe­rer erythematöser, akneartiger Ausschlag, der in sonnenexponierten Hautbereichen auftreten oder sich dort verstärken kann. Bei Exposition mit Sonnenlicht sind das Tragen von schützender Kleidung und die Anwendung ei­nes Sonnenschutzmit­tels ratsam. Eine frühe Be­handlung dermatologischer Reaktionen (zum Beispiel mit Hautpflegemit­teln, Antibiotika) erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Be­handlung mit GIOTRIF fortgesetzt werden kann. Bei schweren Hautreaktionen kön­nen vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung, Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2), wei­te­re therapeutische Interventionen und die Überweisung an einen Spe­zialisten mit Er­fahrung in der Be­handlung der­ar­ti­ger dermatologischer Reaktionen erforderlich werden.

Es wurde über bullöse, blasenbildende und exfoliative Haut­er­kran­kungen berichtet, darunter seltene Verdachtsfälle von Stevens‑Johnson‑Syn­drom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Bei Auftreten von schweren bullösen, blasenbildenden oder exfoliativen Er­krankungen muss die Therapie mit diesem Arzneimit­tel unterbrochen oder abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Weibliches Geschlecht, nied­ri­geres Körpergewicht und vorbe­ste­hende Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei weib­li­chen Patienten, Patienten mit nied­ri­gerem Körpergewicht und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde ein erhöhter Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.2). Dadurch steigt das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhö, Ausschlag/Akne und Stomatitis. Es wird empfohlen, Patienten mit diesen Risikofak­toren engmaschig zu überwachen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Es liegen Berichte vor über ILD oder ILD‑artige Nebenwirkungen (wie Lun­gen­in­fil­trate, Pneumonitis, aku­tes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis) mit zum Teil töd­li­chem Verlauf bei Patienten, die GIOTRIF zur Be­handlung ei­nes NSCLC erhielten. Bei 0,7 % der in allen klinischen Studien mit GIOTRIF behandelten Patienten wurden ILD‑artige Nebenwirkungen beschrieben (darunter 0,5 % Patienten mit ILD‑artigen Nebenwirkungen vom CTCAE‑Grad ≥ 3). GIOTRIF wurde nicht bei Patienten mit ILD in der Vorgeschichte untersucht.

Alle Patienten, bei denen pulmonale Symptome (Dyspnoe, Husten, Fieber) akut auftreten und/oder sich ohne erklärbare Ursache verstärken, müssen sorgfältig untersucht werden, um eine ILD auszuschließen. Bis zur Abklärung dieser Symptome sollte die Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel unterbrochen werden. Bestätigt sich die Di­a­gno­se ei­ner ILD, muss GIOTRIF dauerhaft abgesetzt und eine ent­sprechende Be­handlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Bei weni­ger als 1 % der mit diesem Arzneimit­tel behandelten Patienten wurde ein zum Teil tödlich verlaufendes Le­berversagen beschrieben. Begleitfak­toren bei diesen Patienten waren vorbe­ste­hende Le­bererkrankungen und/oder im Zusammenhang mit ei­nem Fortschreiten der malignen Grund­erkrankung stehende Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung werden regelmäßige Kontrollen der Le­berwerte empfohlen. In den Zulassungsstudien wurde bei 2,4 % (LUX‑Lung 3) bzw. 1,6 % (LUX‑Lung 8) der mit 40 mg/Tag behandelten Patienten mit normalen Le­ber­funk­tions­wer­ten vor Therapiebeginn ein Anstieg der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) vom Grad 3 be­ob­ach­tet. In der LUX‑Lung 3‑Studie war der Anstieg der ALT/AST‑Werte vom Grad 3 bei Patienten mit abweichenden Le­ber­funk­tions­wer­ten vor Therapiebeginn um das 3,5fache höher. In der LUX‑Lung 8‑Studie wurden bei Patienten mit abweichenden Le­ber­funk­tions­wer­ten vor Therapiebeginn keine Anstiege der ALT/AST‑Werte vom Grad 3 verzeichnet (siehe Abschnitt 4.8). Verschlechtert sich die Le­berfunktion, muss die Therapie gegebenenfalls unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Kommt es während der Einnahme von GIOTRIF zu ei­ner schweren Beeinträchtigung der Le­berfunktion, muss die Be­handlung beendet werden.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen
Bei 0,2 % der in allen ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Studien mit GIOTRIF behandelten Patienten wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation beschrieben, zum Teil mit töd­li­chem Verlauf. In der Mehrzahl der Fälle war die gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation mit anderen bekannten Risikofak­toren verbunden, darunter Begleitmedikationen wie Cor­ti­co­ste­roide, NSAR oder Angiogenesehemmer, gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzeration in der Vorgeschichte, zugrunde liegende Divertikelerkrankung, Alter oder Darmmetastasen an den Perforationsstellen. Kommt es während der Einnahme von GIOTRIF zu ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation, muss die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden.

Keratitis
Patienten mit aku­ten oder sich verschlechternden Augenentzündungen, Tränensekretion, Licht­emp­find­lichkeit, verschwommenem Sehen, Au­gen­schmerzen und/oder geröteten Augen müssen umgehend ei­nem Augenarzt vorgestellt werden. Bestätigt sich die Di­a­gno­se ei­ner ulzerativen Keratitis, muss die Be­handlung unterbrochen oder beendet werden. Die Di­a­gno­se ei­ner Keratitis sollte Anlass für eine sorgfältige Nutzen‑Risiko‑Bewertung ei­ner Therapiefortführung sein. Dieses Arzneimit­tel muss bei Patienten mit bekannter Keratitis, ulzerativer Keratitis oder sehr tro­ckenen Augen in der Anamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen ist ein wei­te­rer Risikofak­tor für Keratitis und Ulzerationen (siehe Abschnitt 4.8).

Linksven­trikuläre Funktion
Eine Funk­tions­störung des linken Ventrikels durch die Hemmung von HER2 ist beschrieben. Die verfügbaren Daten aus klinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass dieses Arzneimit­tel Nebenwirkungen im Bereich der kardialen Kontraktilität hervorruft. Allerdings wurde dieses Arzneimit­tel nicht bei Patienten mit abnormer links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) oder relevanten kardialen Vorerkrankungen untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofak­toren oder Er­krankungen, die die LVEF beeinflussen kön­nen, ist eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der LVEF zu Beginn und während der Be­handlung in Betracht zu ziehen. Ebenso ist bei Patienten, bei denen während der Be­handlung relevante kardiale Anzeichen/Symptome auftreten, eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der LVEF in Betracht zu ziehen.

Patienten, deren Ejektionsfraktion unterhalb des Normbereichs der Einrichtung liegt, sollten gegebenenfalls ei­nem Kardiologen vorgestellt werden. Gleichzeitig sollte in Erwägung gezogen werden, die Be­handlung zu unterbrechen oder abzusetzen.

Wechselwirkungen mit P‑Glykoprotein (P‑gp)
Die gleichzeitige Be­handlung mit starken P‑gp‑Induktoren kann die Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel verringern (siehe Abschnitt 4.5).

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teltransportersystemen

Einfluss von P‑gp‑In­hi­bi­toren und In­hi­bi­toren des Brustkrebs‑Resistenz‑Pro­te­ins (BCRP) auf Afa­ti­nib
In‑vitro‑Studien zeigten, dass Afa­ti­nib ein P‑gp‑ und BCRP‑Substrat ist. Die Gabe des starken P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­tors Ri­to­na­vir (200 mg zweimal täglich für 3 Tage) 1 Stunde vor ei­ner GIOTRIF‑Einzeldosis von 20 mg erhöhte die Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel um 48 % (Area under the curve, AUC_0‑∞) bzw. 39 % (maximale Plasmakon­zentration C_max). Demge­genüber betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afa­ti­nib bei Gabe von Ri­to­na­vir mit oder 6 Stunden nach 40 mg GIOTRIF 119 % (AUC_0‑∞) und 104 % (C_max) bzw. 111 % (AUC_0‑∞) und 105 % (C_max). Entsprechend wird empfohlen, starke P‑gp‑In­hi­bi­toren (wie unter anderem Ri­to­na­vir, Ci­clo­spo­rin A, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ery­thro­my­cin, Ve­ra­pa­mil, Chinidin, Ta­cro­li­mus, Nelfinavir, Sa­qui­na­vir und Amio­da­ron) zeitlich versetzt zu GIOTRIF anzuwenden, vorzugsweise mit ei­nem Abstand von 6 Stunden oder 12 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von P‑gp‑Induktoren auf Afa­ti­nib
Die vorherige Be­handlung mit Rifampicin (600 mg einmal täglich für 7 Tage), ei­nem starken P‑gp‑Induktor, verringerte die Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel nach Gabe ei­ner GIOTRIF‑Einzeldosis von 40 mg um 34 % (AUC_0‑∞) bzw. 22 % (C_max). Starke P‑gp‑Induktoren (wie unter anderem Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) kön­nen die Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss von Afa­ti­nib auf P‑gp‑Substrate
In‑vitro‑Daten zufolge ist Afa­ti­nib ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor von P‑gp. Basierend auf den klinischen Daten gilt es jedoch als unwahrscheinlich, dass die Be­handlung mit GIOTRIF die Plasmakon­zentrationen anderer P‑gp‑Substrate beeinflusst.

Wechselwirkungen mit BCRP
In‑vitro‑Studien zufolge ist Afa­ti­nib ein Substrat und In­hi­bi­tor des BCRP‑Transporters. Afa­ti­nib kann die Bioverfügbarkeit oral an­ge­wendeter BCRP‑Substrate (insbesondere Ro­su­va­sta­tin und Sul­fa­sala­zin) erhöhen.

Einfluss von Nahrung auf Afa­ti­nib
Die gleichzeitige Einnahme ei­ner fettreichen Mahlzeit mit GIOTRIF hatte eine signifikante Reduktion der Afa­ti­nib‑Exposition um 50 % (C_max) bzw. 39 % (AUC_0‑∞) zur Folge. Dieses Arzneimit­tel soll nicht gleichzeitig mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Aus Vorsichtsgründen sind gebärfä­hi­ge Frauen anzuweisen, während ei­ner Be­handlung mit GIOTRIF eine Schwangerschaft zu vermeiden. Während der Be­handlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis muss eine zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft
Aufgrund ihres Wirkmechanismus haben alle Arzneimit­tel, die an EGFR binden, das Potenzial, gesundheitliche Schäden beim ungeborenen Kind zu verursachen.
Tierexperimentelle Studien mit Afa­ti­nib ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien ergaben bis in einen maternal le­talen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen traten nur im toxischen Dosisbereich auf. Die bei den Tieren ge­mes­sene systemische Exposition erreichte jedoch maximal die hu­mantherapeutische Wirk­stoff­konzentration (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimit­tels bei Schwangeren vor. Das Risiko für den Men­schen ist daher nicht bekannt. Patientinnen, die GIOTRIF während der Schwangerschaft anwenden oder während oder nach ei­ner Be­handlung mit GIOTRIF schwanger werden, müssen über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Afa­ti­nib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage dieser Daten ist es wahrscheinlich, dass Afa­ti­nib beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während ei­ner Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel ist daher vom Stillen abzuraten.

Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Men­schen zu Afa­ti­nib durchgeführt. Die zur Verfügung stehenden präklinischen toxikologischen Daten zeigten unter hö­he­ren Dosen eine Wirkung auf Repro­duktionsor­gane. Daher lässt sich nicht ausschließen, dass dieses Arzneimit­tel beim Men­schen eine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität hat.

GIOTRIF hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel wurde bei einigen Patienten über okulare Nebenwirkungen (Konjunktivitis, tro­ckenes Auge, Keratitis) berichtet (siehe Abschnitt 4.8), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Art der Nebenwirkungen war grundsätzlich mit dem EGFR‑hemmenden Wirkmechanismus von Afa­ti­nib assoziiert. Eine Zusammenfassung aller Nebenwirkungen ist in Tabelle 2 angegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö und unerwünschte Er­eignisse im Bereich der Haut (siehe Abschnitt 4.4) sowie Stomatitis und Paronychie (siehe Tabellen 3, 4 und 5). Insgesamt wurde durch eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2) die Inzidenz häufiger Nebenwirkungen vermindert.

Bei den mit GIOTRIF 40 mg einmal täglich behandelten Patienten war eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen bei 57 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 3 und bei 25 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 8 zu verzeichnen. 1,3 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 3 und 3,8 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 8 brachen die Be­handlung aufgrund von Diarrhö und 0 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 3 und 2,0 % der Patienten in der Studie LUX‑Lung 8 aufgrund von Ausschlag/Akne ab.

ILD‑artige Nebenwirkungen traten bei 0,7 % der mit Afa­ti­nib behandelten Patienten auf. Es wurde über bullöse, blasenbildende und exfoliative Haut­er­kran­kungen berichtet, darunter seltene Verdachtsfälle von Stevens‑Johnson‑Syn­drom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Jedoch gab es in diesen Fällen mögliche alterna­ti­ve Krankheitsursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 2 bietet einen Überblick über die Häufigkeit von Nebenwirkungen in allen Studien sowie aus Er­fahrungen nach Markteinführung von GIOTRIF in Tagesdosen von 40 mg oder 50 mg als Mo­notherapie beim NSCLC. Die folgenden Begriffe werden verwendet, um die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit anzugeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach Häufigkeitsgruppe

¹ Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Na­gel­bett­in­fektion
² Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleim­haut­ent­zündung, Mundulzeration, Erosion an der Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration
³ Umfasst die Grup­pe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag
⁴ Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform
⁵ Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert
⁶ Umfasst tro­ckene Haut, Haut aufgeplatzt
⁷ Auf Ba­sis von Er­fahrungen nach Markteinführung
⁸ Umfasst Nagelerkrankung, Onycholyse, Nageltoxizität, Onychoklasie, einwachsender Nagel, Nagel-Dellenbildung, Onychomadesis, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelfurchung und Onychogrypose

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Tabellen 3 und 4 bieten einen Überblick über sehr häufige Nebenwirkungen bei mit GIOTRIF behandelten Patienten, die in der LUX‑Lung 3‑Studie bzw. in der LUX‑Lung 7‑Studie bei mindestens 10 % der Patienten zu verzeichnen waren, nach National Cancer Institute‑Common Toxicity Criteria (NCI‑CTC)‑Grad.

Tabelle 3: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX‑Lung 3‑Studie

¹ Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Na­gel­bett­in­fektion
² Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleim­haut­ent­zündung, Mundulzeration, Erosion an der Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration
³ Umfasst die Grup­pe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag
⁴ Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform
⁵ Umfasst tro­ckene Haut, Haut aufgeplatzt
⁶ Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert

Tabelle 4: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX‑Lung 7‑Studie

¹ Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Na­gel­bett­in­fektion
² Umfasst Zystitis, Harn­wegs­in­fektion
³ Umfasst Hypokaliämie, Ka­li­um im Blut ernied­rigt
⁴ Umfasst Rhinorrhö, Nasenentzündung
⁵ Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleim­haut­ent­zündung, Mundulzeration, Schleimhauterosion
⁶ Umfasst die Grup­pe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag
⁷ Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert
⁸ Umfasst Dermatitis akneiform, Akne

Abweichungen der Le­berfunktionstests
Bei mit 40 mg GIOTRIF behandelten Patienten wurden Le­ber­enzymveränderungen be­ob­ach­tet (wie zum Beispiel ein ALT- und AST‑Anstieg), wobei diese meist vorübergehend waren und nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. ALT‑Anstiege Grad 2 (> 2,5 bis 5,0fache der Obergrenze des Normalbereichs) waren bei < 8 % der mit diesem Arzneimit­tel behandelten Patienten, Grad‑3‑Anstiege (> 5,0 bis 20,0fache der Obergrenze des Normalbereichs) bei < 4 % der mit GIOTRIF behandelten Patienten zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Tabelle 5 bietet einen Überblick über sehr häufige Nebenwirkungen bei mit GIOTRIF behandelten Patienten, die in der LUX‑Lung 8‑Studie bei mindestens 10 % der Patienten zu verzeichnen waren, nach National Cancer Institute‑Common Toxicity Criteria (NCI‑CTC)‑Grad.

Tabelle 5: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX‑Lung 8‑Studie*

* Angabe der Häufigkeit der Patienten mit Nebenwirkungen jeder Ursache
¹ Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Na­gel­bett­in­fektion
² Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleim­haut­ent­zündung, Mundulzeration, Erosion an der Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration
³ Umfasst die Grup­pe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag
⁴ Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform

Abweichungen der Le­berfunktionstests
Bei mit 40 mg GIOTRIF behandelten Patienten wurden Le­ber­enzymveränderungen be­ob­ach­tet (wie zum Beispiel ein ALT- und AST‑Anstieg), wobei diese meist vorübergehend waren und nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. ALT‑Anstiege Grad 2 waren bei 1 %, Grad‑3‑Anstiege bei 0,8 % der mit GIOTRIF behandelten Patienten zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Die höchsten Afa­ti­nib‑Dosen, die in klinischen Studien der Phase I bei ei­ner begrenzten Patientenzahl untersucht wurden, waren 160 mg einmal täglich für 3 Tage und 100 mg einmal täglich für 2 Wochen. Unter diesen Dosen wurden vorwiegend dermatologische (Ausschlag/Akne) und gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) be­ob­ach­tet. Bei 2 gesunden Jugendlichen waren Überdosierungen infolge der Einnahme von je­weils 360 mg Afa­ti­nib (als Teil ei­ner kombinierten Arzneimit­teleinnahme) mit den unerwünschten Er­eignissen Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen, Abdominalschmerzen und Anstieg der Amy­la­se (< 1,5fache der Obergrenze des Normalbereichs) verbunden. Beide Patienten erholten sich von diesen unerwünschten Er­eignissen.

Be­handlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem Arzneimit­tel. Bei Verdacht auf eine Überdosierung muss GIOTRIF abgesetzt und eine Supportivtherapie eingeleitet werden.

Sofern indiziert, kann noch nicht resorbiertes Afa­ti­nib durch Induktion von Erbrechen oder Magenspülung eliminiert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EB03

Wirkmechanismus
Afa­ti­nib ist ein starker und selektiver irreversibler Blocker der ErbB‑Familie. Afa­ti­nib bindet kovalent an alle von den Mitgliedern der ErbB‑Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und Heterodimere und blo­ckiert irreversibel die Signalgebung über diese Re­zep­tor­en.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine aberrante ErbB‑Signalgebung, getriggert durch Rezeptor‑Mutationen und/oder ‑Amplifikation und/oder Überexpression von Rezeptor‑Liganden, trägt zum malignen Phänotyp bei. Eine EGFR‑Mutation definiert einen un­ter­schied­lichen molekularen Subtyp des Lungenkarzinoms.

In nicht‑klinischen Krankheitsmodellen mit ei­ner Dysregulierung des ErbB‑Signalweges blo­ckiert Afa­ti­nib als Mo­notherapie effektiv die Signalgebung der ErbB‑Re­zep­tor­en und hemmt auf diese Weise das Tumorwachstum oder bewirkt eine Tumorrückbildung. NSCLC‑Tumore mit häufigen aktivierenden EGFR‑Mutationen (Del 19, L858R) und mit ver­schie­de­nen weni­ger häufigen EGFR‑Mutationen in Exon 18 (G719X) und Exon 21 (L861Q) sprechen im nicht‑klinischen und klinischen Bereich besonders sensitiv auf eine Be­handlung mit Afa­ti­nib an. Bei NSCLC‑Tumoren mit Insertions‑Mutationen in Exon 20 wurde eine begrenzte nicht‑klinische und/oder klinische Wirk­samkeit be­ob­ach­tet.

Die Akquisition ei­ner sekundären T790M‑Mutation ist ein wesentlicher Mechanismus der erworbenen Resistenz ge­gen Afa­ti­nib. Die Gen‑Dosis des T790M enthaltenden Allels korreliert in vitro mit dem Grad der Resistenz. Nach Krankheitsprogression unter Afa­ti­nib wird die T790M‑Mutation in et­wa 50 % der Tumoren von Patienten gefunden, für die ge­gen T790M gerichtete EGFR‑TKIs als nächste Therapielinienoption in Betracht gezogen werden kön­nen. Präklinisch gab es Hinweise auf wei­te­re po­ten­zielle Mechanismen der Resistenz ge­gen Afa­ti­nib und klinisch wurde eine MET‑Gen­amp­li­fi­kation be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

GIOTRIF bei Patienten mit NSCLC mit EGFR‑Mutationen

LUX‑Lung 3‑Studie
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von GIOTRIF als Firstline‑Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB oder IV) und positivem EGFR‑Mutationsstatus wurde im Rahmen ei­ner weltweiten, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten unverblindeten Studie untersucht. Die Patienten wurden mit ei­nem auf ei­ner Poly­merasekettenreaktion (PCR) basierenden Verfahren (TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) auf 29 verschiedene EGFR‑Mutationen untersucht und erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 GIOTRIF 40 mg einmal täglich oder bis zu 6 Zyklen Pe­me­tre­xed/Cis­pla­tin. Die ran­do­mi­sier­ten Patienten waren zu 65 % weiblich und hatten ein medianes Lebensalter von 61 Jahren und einen ECOG‑Performance‑Status bei Studienbeginn von 0 (39 %) oder 1 (61 %). Sie waren zu 26 % „kaukasischer“ und zu 72 % asi­atischer Herkunft. 89 % der Patienten hatten häufige EGFR‑Mutationen (Del 19 oder L858R).

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression free survival - PFS) mit­tels unabhängiger Beurteilung; die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival - OS) und objektive Ansprechrate (ORR). Zum Zeitpunkt der Analyse am 14. Nov. 2013 war bei 176 Patienten (76,5 %) im Afa­ti­nib-Arm und bei 70 Patienten (60,9 %) im Chemotherapie‑Arm ein Er­eignis aufgetreten, das zur PFS‑Analyse beitrug, d. h. Krankheitsprogression gemäß zen­tra­ler unabhängiger Beurteilung oder Tod. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 1 sowie in den Tabellen 6 und 7 wiedergegeben.

LUX‑Lung 6‑Studie
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von GIOTRIF bei Patienten asi­atischer Herkunft mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge im Stadium IIIB/IV und positivem EGFR‑Mutationsstatus wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, unverblindeten Studie untersucht. Ähnlich wie in der LUX‑Lung 3‑Studie wurden Patienten mit nicht vorbehandeltem NSCLC mit dem TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf EGFR‑Mutationen untersucht. Die ran­do­mi­sier­ten Patienten waren zu 65 % weiblich, hatten ein medianes Lebensalter von 58 Jahren und waren alle asi­atischer Herkunft. 89 % der Studienteilnehmer waren Patienten mit häufigen EGFR‑Mutationen.

Der primäre Endpunkt war das PFS gemäß zen­tra­ler unabhängiger Beurteilung; sekundäre Endpunkte waren OS und ORR.
In beiden Studien wurden bei den Patienten mit positivem EGFR‑Mutationsstatus mit GIOTRIF signifikante Verbesserungen des PFS im Vergleich zur Chemotherapie nachgewiesen. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 1 (LUX‑Lung 3‑Studie) sowie in den Tabellen 6 und 7 (Studien LUX‑Lung 3 und 6) zusammengefasst. Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse in den Subgruppen der Patienten mit zwei häufigen EGFR‑Mutationen – Del 19 und L858R.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier‑Kurve für das PFS gemäß unabhängiger Beurteilung nach Be­handlungsgruppe in der LUX‑Lung 3‑Studie (Gesamtpopulation)

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Pe­me­tre­xed/Cis­pla­tin (LUX‑Lung 3‑Studie) oder Gem­ci­ta­bin/Cis­pla­tin (LUX‑Lung 6‑Studie) (unabhängige Beurteilung)

¹ p‑Wert für PFS/OS mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test; p‑Wert für objektive Ansprechrate mit­tels logistischer Regression
² CR = komplette Remission; PR = par­tielle Remission

Tabelle 7: PFS- und OS‑Wirk­samkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Pe­me­tre­xed/Cis­pla­tin (LUX‑Lung 3‑Studie) oder Gem­ci­ta­bin/Cis­pla­tin (LUX‑Lung 6‑Studie) in den vordefinierten Subgruppen der EGFR‑Mutationen Del 19 und L858R (unabhängige Beurteilung)

¹ p‑Wert für PFS/OS mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test

In der vordefinierten Subgruppe der häufigen Mutationen (Del 19 und L858R kombiniert) für GIOTRIF und Chemotherapie betrug das mediane PFS 13,6 Monate vs. 6,9 Monate (HR 0,48; 95 %‑KI 0,35‑0,66; p < 0,0001; N = 307) in der LUX‑Lung 3‑Studie bzw. 11,0 Monate vs. 5,6 Monate (HR 0,24; 95 %‑KI 0,17‑0,35; p < 0,0001; N = 324) in der LUX‑Lung 6‑Studie.

Der PFS‑Vorteil war von ei­ner Verbesserung krankheitsbezogener Symptome und ei­ner Verlängerung der Zeit bis zu deren Verschlechterung begleitet (siehe Tabelle 8). Die Mittelwerte über den zeitlichen Verlauf für die allgemeine Lebensqualität, den allgemeinen Gesundheitszustand sowie physische, Rollen-, kognitive, soziale und emotionale Funktionen waren unter GIOTRIF signifikant besser.

Tabelle 8: Ergebnisse für die Symptome für GIOTRIF vs. Chemotherapie in den Studien LUX‑Lung 3 und LUX‑Lung 6 (EORTC QLQ‑C30 & QLQ‑LC13)

^a Werte für GIOTRIF vs. Chemotherapie, p‑Wert mit­tels logistischer Regression
^b p‑Wert für die Zeit bis zur Verschlechterung mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test

LUX‑Lung 2‑Studie
Die LUX‑Lung 2‑Studie war eine einarmige Phase‑II‑Studie, bei der 129 EGFR‑TKI‑naive Patienten mit ei­nem Adenokarzinom der Lunge im Stadium IIIB oder IV und EGFR‑Mutationen untersucht wurden. Die Patienten wurden im Rahmen der Firstline- (N = 61) oder Secondline‑Therapie (N = 68), d. h. nach Versagen ei­nes vorherigen Chemotherapie‑Protokolls, aufgenommen. Bei 61 im Rahmen der Firstline‑Therapie behandelten Patienten betrug die bestätigte ORR der unabhängigen Beurteilung zufolge 65,6 % und die DCR 86,9 %. Das mediane PFS betrug in der unabhängigen Beurteilung 12,0 Monate. Bei der Patientengruppe, die eine vorherige Chemotherapie erhalten hatte, wurde eine vergleichbar hohe Wirk­samkeit erreicht (N = 68; ORR: 57,4 %; Median des PFS gemäß unabhängiger Beurteilung: 8 Monate). Das aktualisierte mediane OS für die Firstline- und Secondline‑Therapie betrug 31,7 Monate bzw. 23,6 Monate.

LUX‑Lung 7‑Studie
Die LUX‑Lung 7‑Studie ist eine ran­do­mi­sier­te, weltweite, unverblindete Phase‑IIb‑Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von GIOTRIF im Rahmen der Firstline‑Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) und EGFR‑Mutationen. Die Patienten wurden mit dem TheraScreen^® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd.) auf aktivierende EGFR‑Mutationen (Del 19 und/oder L858R) untersucht. Die Patienten (N = 319) erhielten randomisiert (1:1) GIOTRIF 40 mg oral einmal täglich (N = 160) oder Ge­fi­ti­nib 250 mg oral einmal täglich (N = 159). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach EGFR‑Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein) stratifiziert.

Die ran­do­mi­sier­ten Patienten waren zu 62 % weiblich, hatten ein medianes Lebensalter von 63 Jahren und zu 16 % Hirnmetastasen. Der ECOG‑Performance‑Status bei Studienbeginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 57 % der Patienten waren asi­atischer und 43 % nicht‑asi­atischer Herkunft. Die Patienten hatten eine Tumorprobe mit ei­ner EGFR‑Mutation, die entweder als Exon‑19‑Deletion (58 %) oder Exon‑21‑L858R‑Substitution (42 %) kategorisiert wurde.

Die co‑primären Endpunkte waren u. a. PFS, erhoben mit­tels unabhängiger Beurteilung, und OS. Sekundäre Endpunkte waren u. a. ORR und Krankheitskontrollrate (DCR). GIOTRIF verbesserte das PFS und die ORR der Patienten mit positivem EGFR‑Mutationsstatus im Vergleich zu Ge­fi­ti­nib signifikant. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Wirk­samkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Ge­fi­ti­nib (LUX‑Lung 7‑Studie) auf Ba­sis der primären Analyse, Stand August 2015

¹ OS‑Ergebnisse auf Ba­sis der primären OS‑Analyse, Stand April 2016, bei Er­eignisraten von 109 (68,1 %) bzw. 117 (73,6 %) im GIOTRIF- bzw. Ge­fi­ti­nib‑Be­handlungsarm
² p‑Wert für PFS/OS mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test; p‑Wert für objektive Ansprechrate mit­tels stratifizierter logistischer Regression
³ CR = komplette Remission; PR = par­tielle Remission

Die Hazard‑Ratio für das PFS betrug bei Patienten mit DEL‑19‑Mutationen bzw. L858R‑Mutationen 0,76 (95 %‑KI [0,55‑1,06]; p = 0,1071) bzw. 0,71 (95 %‑KI [0,47‑1,06]; p = 0,0856) für Afa­ti­nib vs. Ge­fi­ti­nib.

Analyse der Wirk­samkeit von GIOTRIF bei EGFR‑TKI-naiven Patienten mit Tumoren, die weni­ger häufige EGFR‑Mutationen aufweisen (LUX‑Lung 2/3/6)
In drei klinischen GIOTRIF‑Studien mit prospektiver Tumorgenotypisierung (Phase‑III-Studien LUX‑Lung 3 und LUX‑Lung 6 sowie einarmige Phase‑II-Studie LUX‑Lung 2) wurde eine Datenanalyse von insgesamt 75 TKI‑naiven Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIb–IV) durchgeführt, deren Tumoren wenig häufige EGFR‑Mutationen aufwiesen (definiert als jede Mutation, die keine Del‑19- oder L858R‑Mutation war). Die Patienten wurden mit GIOTRIF 40 mg (in allen drei Studien) oder 50 mg (LUX‑Lung 2) zum Einnehmen einmal täglich behandelt.

Bei Patienten mit Tumormutationen, die als G719X- (N = 18), L861Q- (N = 16) oder S768I‑Substitution (N = 8) kategorisiert worden waren, betrug die bestätigte ORR 72,2 %, 56,3 % bzw. 75,0 %. Der Median der Dauer des Ansprechens betrug 13,2 Monate, 12,9 Monate bzw. 26,3 Monate.

Bei Patienten mit Tumormutationen, die als Exon‑20‑Insertion (N = 23) kategorisiert worden waren, betrug die bestätigte ORR 8,7 % und der Median der Dauer des Ansprechens 7,1 Monate. Bei Patienten mit De‑novo‑T790M‑Mutationen (N = 14) betrug die bestätigte ORR 14,3 % und der Median der Dauer des Ansprechens 8,3 Monate.

GIOTRIF bei Patienten mit NSCLC mit Plattenepithel-Histologie

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von GIOTRIF als Secondline‑Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Plattenepithel‑Histologie wurden in der ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten globalen Phase‑III‑Studie LUX‑Lung 8 untersucht. Patienten, die mindestens 4 Zyklen ei­ner Platin‑basierten Therapie im Rahmen ei­ner Firstline‑Therapie erhielten, wurden anschließend randomisiert im Verhältnis 1:1 der Be­handlung mit täglich GIOTRIF 40 mg oder mit Er­lo­ti­nib 150 mg bis zur Progression zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach ethnischer Herkunft (Ostasi­aten vs. Nicht‑Ostasi­aten) stratifiziert. Der primäre Endpunkt war das PFS; das OS war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Andere sekundäre Endpunkte waren ORR, Krankheitskontrollrate (DCR), Veränderung der Tumorgröße und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL).
Von den 795 ran­do­mi­sier­ten Patienten waren die Mehrzahl Männer (84 %), „weiß“ (73 %), aktuelle oder frühere Raucher (95 %), mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status bei Studienbeginn von 1 (67 %) oder 0 (33 %).
Die Secondline‑Therapie mit GIOTRIF verbesserte das PFS und OS der Patienten mit NSCLC mit Plattenepithel‑Histologie im Vergleich zu Er­lo­ti­nib signifikant. Die Wirk­samkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der primären Analyse des OS für alle ran­do­mi­sier­ten Patienten sind in Abbildung 2 und Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wirk­samkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Er­lo­ti­nib in der LUX‑Lung 8‑Studie auf Ba­sis der primären Analyse des OS einschließlich aller ran­do­mi­sier­ten Patienten

¹ CR = komplette Remission; PR = par­tielle Remission
² p‑Wert für PFS/OS mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test; p‑Wert für objektive Ansprechrate mit­tels logistischer Regression

Die Hazard‑Ratio für das Gesamtüberleben betrug bei Patienten < 65 Jahre 0,68 (95 %‑KI 0,55‑0,85) und bei Patienten ≥ 65 Jahre 0,95 (95 %‑KI 0,76‑1,19).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS nach Be­handlungsgruppe in der LUX‑Lung 8‑Studie

Der PFS‑Vorteil war von ei­ner Verbesserung krankheitsbezogener Symptome und ei­ner Verlängerung der Zeit bis zu deren Verschlechterung begleitet (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse für die Symptome für GIOTRIF vs. Er­lo­ti­nib in der LUX‑Lung 8‑Studie (EORTC QLQ‑C30 & QLQ‑LC13)

^a Werte für GIOTRIF vs. Er­lo­ti­nib, p‑Wert mit­tels logistischer Regression
^b p‑Wert für die Zeit bis zur Verschlechterung mit­tels stratifiziertem Log‑Rang‑Test
^c p‑Werte wurden nicht für Multiplizität adjustiert

Die Wirk­samkeit bei EGFR‑negativen Tumoren ist nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für dieses Arzneimit­tel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei der Indikation NSCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Allerdings wurde das pä­di­atrische Entwicklungsprogramm bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Er­krankungen durchgeführt.

Eine unverblindete, multizentrische Phase‑I/II-Do­sis­es­ka­la­tionsstudie untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von GIOTRIF bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen so­liden Tumoren mit bekannter Dysregulierung des ErbB-Signalweges, und zwar unabhängig von der Tumorhistologie. Insgesamt wurden 17 Patienten in der Dosisfindungsphase der Studie behandelt. In dem Expansionsteil der Studie, in der die maximal tolerierte Dosis (MTD) verabreicht wurde, erhielten 39 Patienten, die anhand von Biomarkern für die Dysregulierung des ErbB-Signalweges ausgewählt wurden, GIOTRIF in ei­ner Dosis von 18 mg/m²/Tag. In diesem Expansionsteil war bei 38 Patienten kein objektives Ansprechen zu beobachten, darunter 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), 8 Patienten mit Ependymom und 20 Patienten mit anderen Histologien. Ein Patient mit ei­nem neuronal-glialen Gehirntumor mit ei­ner CLIP2‑EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes par­tielles Ansprechen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pä­di­atrischen Anwendung). Das Nebenwirkungsprofil von GIOTRIF bei pä­di­atrischen Patienten ent­sprach dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil.

Resorption
Die C_max von Afa­ti­nib wurde et­wa 2 bis 5 Stunden nach oraler Gabe von GIOTRIF ge­mes­sen. Die Werte für C_max und AUC_0‑∞ stiegen im Dosisbereich von 20 mg bis 50 mg GIOTRIF leicht überproportional an. Die systemische Exposition ge­genüber Afa­ti­nib nimmt bei Einnahme mit ei­ner Mahlzeit mit hohem Fettgehalt ge­genüber ei­ner Einnahme im Nüchternzustand um 50 % (C_max) bzw. 39 % (AUC_0‑∞) ab. Auf Grundlage der aus klinischen Studien zu un­ter­schied­lichen Tumortypen erhaltenen populationspharmakokinetischen Daten nahm die AUC_τ,ss im Mittel um 26 % ab, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach Einnahme von GIOTRIF Nahrung zugeführt wurde. Daher sollten Patienten mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von GIOTRIF keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Verteilung
In vitro bindet Afa­ti­nib zu et­wa 95 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne. Afa­ti­nib bindet sowohl nicht‑kovalent (übliche Pro­te­inbindung) als auch kovalent an Pro­te­ine.

Biotransformation
Enzymatisch katalysierte metabolische Reaktionen spielen in vivo für Afa­ti­nib eine zu vernachlässigende Rolle. Die wichtigsten zirkulierenden Afa­ti­nib‑Metaboliten waren kovalente Addukte an Pro­te­inen.

Elimination
Afa­ti­nib wird beim Men­schen vorwiegend über den Stuhl ausgeschieden. Nach Gabe ei­ner Lö­sung zum Einnehmen von 15 mg Afa­ti­nib wurden 85,4 % der Dosis im Stuhl und 4,3 % im Urin nachgewiesen. Die Muttersubstanz Afa­ti­nib machte 88 % der nachgewiesenen Substanz aus. Afa­ti­nib wird mit ei­ner effektiven Halbwertszeit von et­wa 37 Stunden eliminiert. Demgemäß wurden Steady‑State‑Plasmakon­zentrationen von Afa­ti­nib nach mehrmaliger Afa­ti­nib‑Gabe innerhalb von 8 Tagen erreicht und bewirkten eine Akkumulation um den Faktor 2,77 (AUC_0‑∞) bzw. 2,11 (C_max). Für länger als 6 Monate mit Afa­ti­nib behandelte Patienten wurde eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von 344 Stunden geschätzt.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Weni­ger als 5 % ei­ner Afa­ti­nib-Einzeldosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die Exposition ge­genüber Afa­ti­nib bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde mit der bei gesunden Probanden nach ei­ner Einzeldosis von 40 mg GIOTRIF verglichen. Patienten mit mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n = 8; eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m² gemäß der MDRD[Modification of Diet in Renal Disease]‑Formel) hatten eine Exposition von 101 % (C_max) bzw. 122 % (AUC_0‑tz) im Vergleich zu den gesunden Probanden der Kontrollgruppe. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n = 8; eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m² gemäß der MDRD‑Formel) hatten eine Exposition von 122 % (C_max) bzw. 150 % (AUC_0‑tz) im Vergleich zu den gesunden Probanden der Kontrollgruppe. Auf Grundlage dieser Studie und der Analyse populationspharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien zu un­ter­schied­lichen Tumortypen wird der Schluss gezogen, dass bei Patienten mit leichter (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²), mit­tel­schwe­rer (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich ist. Jedoch sollten Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion überwacht werden (siehe „Populationspharmakokinetische Analyse von besonderen Patientengruppen“ weiter unten sowie Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 15 ml/min/1,73 m² oder unter Dialyse wurde GIOTRIF nicht untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Afa­ti­nib wird haupt­säch­lich über die Galle / den Stuhl ausgeschieden. Patienten mit leichter (Child‑Pugh‑Klasse A) oder mittlerer (Child‑Pugh‑Klasse B) Beeinträchtigung der Le­berfunktion wiesen nach ei­ner GIOTRIF‑Einzeldosis von 50 mg eine vergleichbare Exposition auf wie gesunde Probanden. Dies steht im Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien zu ver­schie­de­nen Tumortypen (siehe weiter unten „Populationspharmakokinetische Analyse von besonderen Patientengruppen“). Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Le­berfunktion scheint keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig zu sein (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Afa­ti­nib wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child‑Pugh‑Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Populationspharmakokinetische Analyse von besonderen Patientengruppen
Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse von 927 Krebspatienten vorgenommen (764 mit NSCLC), die GIOTRIF als Mo­notherapie erhielten. Bei kei­ner der folgenden untersuchten Kovariablen wurde eine Anpassung der Anfangsdosis für notwendig erachtet.

Alter
Es wurde kein signifikanter Einfluss des Lebensalters (Spanne: 28‑87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afa­ti­nib be­ob­ach­tet.

Körpergewicht
Im Vergleich zu ei­nem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten der Gesamtpatientenpopulation) nahm die Plasmaexposition (AUC_τ,ss) bei ei­nem Patienten mit 42 kg Körpergewicht (2,5. Perzentile) um 26 % zu und bei ei­nem Patienten mit 95 kg Körpergewicht (97,5. Perzentile) um 22 % ab.

Geschlecht
Weibliche Patienten wiesen um 15 % hö­he­re Plasmaspiegel (AUC_τ,ss, korrigiert für Körpergewicht) auf als männliche Patienten.

Ethnische Abstammung
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, die Patienten aus asi­atischen, wei­ßen und schwarzen Ethnien einschloss, hatte die ethnische Abstammung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Afa­ti­nib. Für schwarze ethnische Grup­pen lagen begrenzte Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Der Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel nahm bei ei­ner Verringerung der Krea­tinin‑Clearance (CrCl, berechnet nach Cockroft‑Gault) mäßig zu: Im Vergleich zu ei­nem Patienten mit ei­ner CrCl von 79 ml/min (mediane CrCl bei den Patienten der untersuchten Gesamtpatientenpopulation) nimmt der Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel bei ei­nem Patienten mit ei­ner CrCl von 60 ml/min oder 30 ml/min (AUC_τ,ss) um 13 % bzw. 42 % zu und bei ei­nem Patienten mit ei­ner CrCl von 90 ml/min oder 120 ml/min um 6 % bzw. 20 % ab.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Le­berfunktion (bestimmt anhand veränderter Le­berwerte) wiesen keine relevante Veränderung der Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel auf. Für mit­telgradige und schwere Beeinträchtigung der Le­berfunktion lagen begrenzte Daten vor.

Andere Patientenmerkmale / intrinsische Faktoren
Andere Patientenmerkmale / intrinsische Faktoren, für die ein relevanter Einfluss auf die Afa­ti­nib‑Plasmaspiegel be­ob­ach­tet wurde, waren: ECOG‑Performance‑Status, Lactatde­hy­dro­ge­nase‑Spiegel, alkalischer Phos­phatase‑Spiegel und Gesamtprotein. Die individuellen Effektgrößen für diese Kovariablen wurden als nicht klinisch relevant bewertet. Raucheranamnese, Al­ko­holkonsum (begrenzte Daten) oder Vorliegen von Le­bermetastasen hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Afa­ti­nib.

Kinder und Jugendliche
Nach der Gabe von 18 mg/m² Afa­ti­nib war die Steady‑State-Exposition (AUC und C_max) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40‑50 mg Afa­ti­nib erhielten (siehe auch Abschnitt 4.2 für Informationen zur pä­di­atrischen Anwendung).

Weitere Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

Wechselwirkungen mit Transportsystemen der Arzneimit­telaufnahme
In‑vitro‑Daten zufolge sind auf ei­ner Hemmung der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 beruhende Arzneimit­telwechselwirkungen mit Afa­ti­nib unwahrscheinlich.

Wechselwirkungen mit Cytochrom‑P450(CYP)-En­zy­men
Beim Men­schen wurde be­ob­ach­tet, dass enzymatische Stoffwechselreaktionen beim Afa­ti­nib‑Metabolismus eine zu vernachlässigende Rolle spielen. Etwa 2 % ei­ner Afa­ti­nib‑Dosis wurden durch FMO3 metabolisiert, und die CYP3A4‑abhängige N‑Deme­thylierung lag unterhalb der quantifizierbaren Nachweisgrenze. Afa­ti­nib hat weder einen hemmenden noch einen induzierenden Einfluss auf CYP‑En­zy­me. Wechselwirkungen zwischen diesem Arzneimit­tel und anderen Arzneimit­teln, welche CYP‑En­zy­me beeinflussen oder von diesen metabolisiert werden, sind daher unwahrscheinlich.

Einfluss ei­ner Hemmung der UDP‑Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) auf Afa­ti­nib
In‑vitro‑Daten zufolge sind auf ei­ner UGT1A1‑Hemmung beruhende Arzneimit­telwechselwirkungen mit Afa­ti­nib unwahrscheinlich.

Die einmalige orale Gabe an Mäuse und Ratten ergab eine geringe Akut‑Toxizität von Afa­ti­nib. In Studien mit wiederholter oraler Gabe über bis zu 26 Wochen an Ratten oder bis zu 52 Wochen an Minischweine waren die haupt­säch­lich betroffenen Organe die Haut (Ver­än­de­run­gen im Bereich der Dermis, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), der Gastroin­tes­ti­naltrakt (Diarrhö, Magenerosionen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und die Nieren (Papillennekrose bei Ratten). Diese Ver­än­de­run­gen traten je nach Befund unterhalb, bei oder oberhalb der klinisch relevanten Exposition auf. Darüber hinaus wurde bei beiden Spezies in un­ter­schied­lichen Organen eine pharmakodynamisch vermit­telte Epithelatrophie be­ob­ach­tet.

Repro­duktionstoxizität
Alle Arzneimit­tel, die an den EGFR binden, inklusive GIOTRIF, kön­nen aufgrund ihres Wirkmechanismus den Fötus schädigen. Die mit Afa­ti­nib durchgeführten Studien zur em­bryofötalen Entwicklung ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Dabei lag die jeweilige systemische Gesamtexposition (AUC) entweder et­was oberhalb (Faktor 2,2 bei Ratten) oder unterhalb (Faktor 0,3 bei Ka­nin­chen) der bei Patienten be­ob­ach­teten Spiegel.

Radioaktiv markiertes Afa­ti­nib, das am Tag 11 der Säugezeit oral gegeben wurde, wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden.

Eine Fertilitätsstudie zu männlichen und weib­li­chen Ratten bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen signifikanten Einfluss auf die Fertilität. Die systemische Gesamtexposition (AUC_0‑24) bei männlichen und weib­li­chen Ratten lag im Bereich oder unterhalb der hu­mantherapeutischen Exposition (Faktor 1,3 bzw. 0,51).
Eine Studie an Ratten bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen relevanten Einfluss auf die prä-/postnatale Entwicklung. Die höchste systemische Gesamtexposition (AUC_0‑24) bei weib­li­chen Ratten lag unterhalb der bei Patienten be­ob­ach­teten (Faktor 0,23).

Phototoxizität
Ein In‑vitro‑3T3‑Test ergab, dass Afa­ti­nib ein phototoxisches Potenzial haben könnte.

Kanzerogenes Potenzial
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von GIOTRIF durchgeführt.

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Cros­po­vi­don (Typ A)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

GIOTRIF 20 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 400
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)
Poly­sor­bat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 und 50 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 400
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)
Poly­sor­bat 80 (E433)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit und Licht zu schützen.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC/PVDC. Jede Blisterpackung ist zusammen mit ei­nem Beutel Trockenmit­tel in ei­nem laminierten Alu­mi­ni­umbeutelchen verpackt und enthält 7 × 1 Film­ta­blet­te. Packungsgrößen mit je­weils 7 × 1, 14 × 1 oder 28 × 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.