Lenzetto 1,53 mg/Sprühstoß transdermales Spray, Lösung

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) bei Es­tro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen (bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 6 Monate zurückliegt oder mit chirurgischer Menopause, mit intaktem oder ohne Uterus).

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen zur Be­handlung von Frauen im Alter über 65 Jahren vor.

Dosierung
Lenzetto wird einmal täglich entweder als Mo­notherapie oder als kontinuierlich sequenzielle Be­handlung an­ge­wendet (bei Kombination mit ei­nem Gestagen).

Als Initialdosis wird einmal täglich ein Sprühstoß auf die tro­ckene und gesunde Haut des Unterarms verabreicht. Je nach klinischem Ansprechen kann die Do­sis auf täglich zwei Sprüh­stö­ße auf den Unterarm erhöht werden. Die Dosis­er­höhung sollte auf den menopausalen Symptomen der Frau basieren und sollte frühestens nach 4 Wochen kontinuierlicher Be­handlung mit Lenzetto erfolgen. Die Tageshöchstdosis ist 3 Sprüh­stö­ße (4,59 mg/Tag) auf den Unterarm. Eine Dosis­er­höhung sollte mit dem Arzt besprochen werden. Für Patientinnen, die Schwierigkeiten haben, die verschriebene Do­sis auf verschiedene, nicht-überlappende Bereiche desselben Unterarms aufzubringen, kann Lenzetto auch auf einen Bereich des anderen Unterarms oder auf einen Bereich des inneren Oberschenkels aufgebracht werden.

Zur Einleitung und Fortführung der Be­handlung der postmenopausalen Symptome sollte die nied­rigste noch wirksame Do­sis über den kürzestmöglichen Zeitraum (siehe Abschnitt 4.4) an­ge­wendet werden.

Falls die Schwere der menopausalen Symptome der Frau nach ei­ner Dosis­er­höhung nicht abnimmt, sollte die Patientin auf die vorherige Do­sis zurücktitriert werden.

Die Patientinnen sollten in regelmäßigen Abständen, soweit klinisch ange­mes­sen (z. B. in 3- bis 6‑Monatsintervallen), untersucht werden, um festzustellen, ob eine wei­te­re Be­handlung noch notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn ei­ner postmenopausalen Frau mit intaktem Uterus Es­tro­gen verschrieben wird, sollte ebenfalls die Be­handlung mit ei­nem Gestagen begonnen werden, welches als Zusatz zu ei­ner Es­tro­gen-Be­handlung zugelassen ist, um das Risiko für ein Endometri­umkarzinom zu reduzieren. Nur Gestagene, die als Zusatz zur Es­tro­gen-Be­handlung zugelassen sind, sollten verabreicht werden.

Frauen mit intaktem Uterus
Bei Frauen mit intaktem Uterus sollte das Arzneimittel mit ei­nem Gestagen, das als Zusatz zur Es­tro­gen-Be­handlung zugelassen ist, in ei­nem kontinuierlich sequenziellen Do­sisschema an­ge­wendet werden. Das Es­tro­gen wird kontinuierlich an­ge­wendet. Das Gestagen wird zusätzlich für mindestens 12 bis 14 Tage jedes 28-Tage-Zyklus sequenziell an­ge­wendet.

Bisher unbehandelte Patientinnen und Patientinnen, die von ei­ner anderen HRT wechseln (zyklisch, sequenziell oder kontinuierlich kombiniert), sollten beraten werden, wie die Be­handlung zu beginnen ist.
In der Zeit, in der das Es­tro­gen mit dem Gestagen kombiniert wird, kann eine Abbruchblutung auftreten. Ein neuer 28-Tage-Zyklus wird ohne Pause begonnen.

Frauen ohne Uterus
Sofern nicht bereits die Di­a­gno­se ei­ner Endo­me­tri­ose vorliegt, wird die Anwendung ei­nes zusätzlichen Gestagens bei Frauen ohne Uterus nicht empfohlen.

Übergewichtige und adipöse Frauen
Es liegen nur begrenzte Daten vor, die nahelegen, dass Rate und Ausmaß der Resorption von Lenzetto bei übergewichtigen und adipösen Frauen re­du­ziert sein kön­nen. Während der Therapie kann daher eine ent­sprechende Anpassung der Do­sis notwendig sein. Die Dosis­er­höhung sollte mit dem Arzt besprochen werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt kein relevantes Anwendungsgebiet von Lenzetto bei Kindern und Jugendlichen.

Vergessene Anwendung
Wenn eine Anwendung vergessen wird, sollte die Patientin die vergessene Anwendung nachholen, sobald sie es bemerkt, und die nächste Anwendung zur gewohnten Zeit durchführen. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Anwendung ist, sollte sie die vergessene Anwendung überspringen und die nächste Anwendung zur gewohnten Zeit durchführen. Wenn eine oder mehrere Anwendungen vergessen wurden, ist ein Spülen der Pumpe durch Abgabe ei­nes Sprühstoßes mit aufgesetztem Deckel erforderlich. Das Vergessen ei­ner Anwendung kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.

Art der Anwendung
Das Behältnis sollte beim Sprühen aufrecht und vertikal gehalten werden. Bevor ein neuer Ap­pli­kator zum ersten Mal an­ge­wendet wird, sollte die Pumpe zuerst vorbereitet werden, indem man dreimal in den Deckel sprüht.

Die Tagesdosis ist ein Sprühstoß auf den inneren Unterarm. Wenn zwei oder drei Sprüh­stö­ße als Tagesdosis verschrieben werden, sollten diese auf nebeneinanderliegende, sich nicht überlappende (Seite an Seite) 20 cm² große Bereiche auf der Innenseite des Unterarms zwischen Ellbogen und Handgelenk aufgebracht werden. Die Lö­sung sollte dann ca. 2 Minuten trocknen.

Die Frauen sollten die Anwendungsstelle mit Kleidung bedecken, falls eine andere Person mit dieser Hautstelle in Kontakt kommen könnte, nachdem das Spray ge­trock­net ist. Die Anwendungsstelle sollte in den folgenden 60 Minuten nicht gewaschen werden.

Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass Kinder nicht mit der Körperstelle in Berührung kommen sollten, auf die das Es­tra­diol-Spray gesprüht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Wenn ein Kind mit dem Teil des Arms, auf den Lenzetto gesprüht wurde, in Kontakt kommt, sollte die Haut des Kindes umgehend mit Was­ser und Sei­fe gewaschen werden.

Studien legen nahe, dass die Resorption von Es­tra­diol bei Anwendung von Lenzetto auf der Haut des Oberschenkels mit der Anwendung von Lenzetto auf der inneren Oberfläche des Unterarms vergleichbar ist, aber nied­ri­ger ist, wenn es auf der Haut des Abdomens an­ge­wendet wird.

Wenn das Produkt gemäß der Beschreibung verwendet wird, wird durch jeden Sprühstoß die gleiche Men­ge an Inhaltsstoff auf die Haut aufgebracht, unabhängig von den ver­schie­de­nen Sprühmustern.

Erhöhte Hauttemperatur
Die Auswirkungen ei­ner erhöhten Umgebungstemperatur auf Lenzetto wurden untersucht und ein klinisch relevanter Unterschied hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Lenzetto wurde nicht be­ob­ach­tet. Jedoch sollte Lenzetto bei ex­tre­men Temperaturverhältnissen, wie z. B. beim Sonnenbaden oder in der Sauna, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Anwendung von Sonnencreme
Wenn Sonnencreme ungefähr eine Stunde nach der Anwendung von Lenzetto auf die Haut aufgetragen wird, kann die Resorption von Es­tra­diol um 10 % re­du­ziert sein. Wenn die Sonnencreme ungefähr eine Stunde vor der Anwendung von Lenzetto aufgetragen wurde, wurde keine Auswirkung auf die Resorption be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.2).

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Es­tro­genabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (vor allem Endometri­umkarzinom)

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• Unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (vor allem tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bekannte thrombophile Er­krankung (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (vor allem Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Akute Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankung, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausalen Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität negativ beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Ärztliche Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn oder Wiederaufnahme ei­ner HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt oder dem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal mitteilen müssen (siehe Abschnitt „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie z. B. Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der Be­handlung mit Lenzetto auftritt oder sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten ei­nes Mammakarzinoms bei Verwandten ersten Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (schwere) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Erstmaliges Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und -karzinom
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner zweifachen- bis zu ei­ner zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gen-Do­sis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Die endometrielle Sicherheit bei zusätzlicher Gabe ei­nes Gestagens ist für Lenzetto nicht untersucht worden.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn Durchbruch- oder Schmierblutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Ungehinderte Es­tro­genstimulation kann zu ei­ner prämalignen oder malignen Transformation residualer Endo­me­tri­oseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Es­tro­gensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund ei­ner Endo­me­tri­ose eine Hys­ter­ek­to­mie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endo­me­tri­ose vorliegt.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 - 4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

HRT nur mit Es­tro­gen
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimittel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig nied­ri­ger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 ‑ 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
  Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach ei­ner Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren eine Thrombose hatten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen).
  Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

• Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ihrem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützen, unabhängig davon, ob bei ihnen eine KHK vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Das relative Risiko ei­ner KHK ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine KHK in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner KHK bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Seh­stö­run­gen
Eine Thrombose der Retinagefäße ist bei Frauen, die Es­tro­gene erhalten, berichtet worden. Falls es zu ei­nem teil­weisen oder kompletten Sehverlust kommt oder wenn plötzlich Proptosis, Diplopie oder Mi­grä­ne einsetzen, muss das Arzneimittel bis zu ei­ner genaueren Untersuchung dieser Störungen sofort abgesetzt werden. Wenn die Untersuchung ein Papillenödem oder Läsionen der Retinagefäße zeigt, sollten Es­tro­gene dauerhaft abgesetzt werden.

Anstieg der ALT
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin behandelt wurden, traten Erhöhungen der ALT bis über das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KHK be­ob­ach­tet.

Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol, wie Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Andere Er­krankungen
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken. Daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie sollten während ei­ner Es­tro­gen- oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Iods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Cor­ti­co­ste­roide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Anwendung von Sonnencreme
Wenn Sonnencreme ungefähr eine Stunde nach der Anwendung von Lenzetto auf die Haut aufgetragen wird, kann die Resorption von Es­tra­diol um 10 % re­du­ziert sein. Wenn die Sonnencreme ungefähr eine Stunde vor der Anwendung von Lenzetto aufgetragen wurde, wurde keine Auswirkung auf die Resorption be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.2).

Erhöhte Hauttemperatur
Die Auswirkungen ei­ner erhöhten Umgebungstemperatur wurden untersucht. Der Unterschied in der Resorption von Lenzetto betrug ca. 10 %. Es wird nicht erwartet, dass dies bei der täglichen Anwendung von Lenzetto von klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.2). Dennoch sollte Lenzetto bei ex­tre­men Temperaturverhältnissen, wie z. B. beim Sonnenbaden oder in der Sauna, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Mögliche Übertragung von Es­tra­diol auf Kinder
Es­tra­diol-Spray kann versehentlich von der Hautregion, auf die es gesprüht wurde, auf Kinder übertragen werden.

Nach Markteinführung wurden bei präpubertären Mädchen Brustentwicklung und Raumforderungen in der Brust, bei präpubertären Jungen frühzeitige Pubertät, Gynäkomastie und Raumforderungen in der Brust nach ei­ner unabsichtlichen Sekundärexposition ge­genüber Es­tra­diol-Spray berichtet. In den meisten Fällen gingen diese Symptome nach dem Beenden der Es­tra­diol-Exposition wieder zurück.

Die Patientinnen sollten angewiesen werden:

• anderen Personen, insbesondere Kindern, nicht zu erlauben, mit der exponierten Hautregion in Berührung zu kommen und die Anwendungsstelle gegebenenfalls mit Kleidung zu bedecken. Im Falle ei­nes Kontakts sollte die Haut des Kindes umgehend mit Was­ser und Sei­fe gewaschen werden.

• bei Anzeichen und Symptomen (Brustentwicklung oder andere sexuelle Ver­än­de­run­gen) bei ei­nem Kind, das möglicherweise versehentlich Es­tra­diol-Spray ausgesetzt war, einen Arzt aufzusuchen.

Im Falle ei­ner möglichen unbeabsichtigten Sekundärexposition ge­genüber Lenzetto sollte der Arzt die Ursache ei­ner anormalen sexuellen Entwicklung des Kindes identifizieren. Wenn festgestellt wird, dass die unerwartete Brustentwicklung oder -veränderung das Ergebnis ei­ner unbeabsichtigten Exposition ge­genüber Lenzetto sind, sollte der Arzt die Patientin im Hinblick auf die richtige Anwendung und Handhabung von Lenzetto, wenn Kinder zuge­gen sind, beraten. Wenn die Bedingungen für eine sichere Anwendung nicht erfüllt werden kön­nen, sollte erwogen werden, Lenzetto abzusetzen.

Sonstiger Be­stand­teil
Dieses Arzneimittel enthält 65,47 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Sprühstoß, ent­sprechend 72,74 % w/v. Bei geschädigter Haut kann es ein bren­nen­des Gefühl hervorrufen.
Al­ko­holhaltige Produkte sind brennbar. Von Feuer fernhalten. Während der Anwendung des Sprays sollten offene Flammen, brennende Zigaretten oder die Verwendung heißer technischer Geräte (z. B. Haartrockner) vermieden werden, bis das Spray auf der Haut ge­trock­net ist.

Der Metabolismus der Es­tro­gene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P-450-En­zy­me, induzieren. Zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifam­pi­cin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz).

Ri­to­na­vir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, en­zym­in­du­zierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. (Traditionelle) pflanz­liche Arzneimittel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen den Metabolismus der Es­tro­gene (und Gestagene) induzieren.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Le­ber umgangen, so dass transdermal angewandte Es­tro­gene (und Gestagene) möglicherweise weni­ger stark als oral gegebene Hormone durch En­zym­in­duk­to­ren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blu­tungs­mus­ters führen.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimittel
Es wurde gezeigt, dass estrogenhaltige hormonelle Kon­tra­zep­ti­va die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung signifikant verringern. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, die bei Frauen, die beide Arzneimittel zusammen verwenden, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle führen kann.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und Arzneimittel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Lenzetto ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Wenn es während der Be­handlung mit Lenzetto zur Schwangerschaft kommt, sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Die Ergebnisse der meisten bisher vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Es­tro­gen­ex­po­si­tion des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.

Stillzeit
Lenzetto ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Lenzetto auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

In ei­ner 12-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit Lenzetto, die 454 Frauen einschloss, wurden 80 ‑ 90 % der Frauen, die auf den Wirkstoff und 75 ‑ 85 % der Frauen, die auf das Placebo randomisiert wurden, über einen Zeitraum von mindestens 70 Tagen behandelt.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten gemäß der MedDRA-Konvention aufgeführt: Häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen

Aus der Überwachung nach Markteinführung wurden zusätzlich die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

• Alopezie

• Chloasma

• Hautverfärbung

Brustkrebs-Risiko

• Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2‑fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist von der Anwendungsdauer abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

• Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

Endometri­umkarzinom-Risiko

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gen-Do­sis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe ei­nes Gestagens zur Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [0,8 ‑ 1,2]).

Ovarialkarzinom
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimitteln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 - 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen, oder ei­ner Lungenembolie ist bei ei­ner HRT um das 1,3 ‑ 3-Fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung

Risiko für koronare Herzkrankheit

• Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für einen ischämischen Schlaganfall

• Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie und ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall⁴ nach 5‑jähriger HRT

Im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet: Angioödem, ana­phy­laktoide/ana­phy­laktische Reaktionen, Glu­co­se-Intoleranz, De­pression, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Exazerbation ei­ner Chorea, Exazerbation ei­ner Epilepsie, Demenz (siehe Abschnitt 4.4), Exazerbation von Asthma, cholestatischer Ikterus, erhöhte Inzidenz von Gallenblasen-Er­krankungen, Pan­krea­ti­tis, Vergrößerung von hepatischen Hämangiomen, Chloasma oder Melasma, die auch nach dem Absetzen des Arzneimit­tels persistieren können, Ery­thema multiforme, hämorrhagische Eruption, Verlust des Kopfhaares, Ar­thral­gie, Galaktorrhö, fibrozystische Veränderungen der Brust, Größenzunahme von Uterusmyomen, Veränderungen in der Men­ge der Zervixsekretion, Veränderungen des Ek­tropi­ums der Cervix uteri, vaginale Candidose, Hypokalzämie (vorbe­ste­hende Er­krankung).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nach aku­ter Aufnahme hoher Dosen estrogenhaltiger Arzneimittel wurden keine Auswirkungen berichtet. Eine Überdosierung von Es­tro­gen kann Übelkeit, Erbrechen, schmerzempfindliche Brust, Schwindelgefühl, abdominale Schmerzen, Verschlafenheit/Ermüdung hervorrufen und bei Frauen kön­nen Abbruchblutungen auftreten. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung be­steht aus dem Absetzen von Lenzetto zusammen mit der Einleitung ei­ner ange­mes­senen symptomatischen Be­handlung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Es­tro­gene, Natürliche und halbsyn­thetische Es­tro­gene, rein; Es­tra­diol, ATC‑Code: G03CA03

Lenzetto bietet durch Freisetzung von Es­tra­diol, dem wichtigsten von den Ei­erstöcken sezernierten estrogenen Hormon, eine systemische Es­tro­gensubstitutionstherapie. Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17-β-Es­tra­diol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch, sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Resorption
Wenn Lenzetto auf die Haut aufgetragen wurde, betrug die durchschnittliche Trocknungszeit 90 Sekunden (Median = 67 Sekunden).
In ei­ner Mehrfachdosisstudie wurden postmenopausale Frauen für 14 Tage mit ein, zwei oder drei 90‑Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt. Die Plasmaspiegel von Es­tra­diol erreichten einen Steady-State nach 7 ‑ 8 Tagen der Anwendung von Lenzetto.
Nach ei­ner mor­gend­lichen Ap­pli­kation blieben die Blutspiegel in den 24 Stunden nach der Anwendung relativ stabil und innerhalb des therapeutischen Bereichs, mit Spitzenspiegeln zwischen 2 und 6 Uhr.

In ei­ner klinischen Studie wurden postmenopausale Frauen für 12 Wochen mit ein, zwei oder drei 90‑Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt und die Blutspiegel von Es­tra­diol wurden in Woche 4, 8 und 12 gemessen. Die Es­tra­diol-Exposition nahm mit ansteigender Do­sis (ein, zwei oder drei Sprühstöße) zu, jedoch war die Zunahme et­was weni­ger als proportional zur Do­sis.

Die pharmakokinetischen Parameter für Es­tra­diol und Estron bei ein, zwei oder drei 90‑Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto wurden in ei­ner klinischen Studie weiter untersucht und sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter an Tag 14 (unadjustiert auf vor Be­handlungsbeginn)

Eine zweite Pharmakokinetik-Studie untersuchte die Serum-Es­tra­diol-Kon­zen­tra­tio­nen bei 20 postmenopausalen Frauen, die für 18 Tage mit drei 90‑Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt wurden. In dieser Studie führte die Anwendung von Sonnencreme eine Stunde vor der Anwendung von Lenzetto zu kei­nem signifikanten Unterschied in der Resorption von Es­tra­diol. Wenn die Sonnencreme eine Stunde nach der Anwendung von Lenzetto aufgetragen wurde, war die Resorption von Es­tra­diol um ca. 10 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Studien legen nahe, dass die Resorption von Es­tra­diol bei Anwendung auf der Haut des Oberschenkels mit der Anwendung auf der inneren Oberfläche des Unterarms vergleichbar ist, bei Anwendung auf der Haut des Abdomens jedoch nied­ri­ger ist.

Es­tra­diol-Transfer während der Anwendung von Lenzetto
In ei­ner klinischen Studie zur Bewertung des Transfer-Risikos wurden 20 postmenopausale Frauen mit drei 90‑Mikroliter-Sprühstößen Es­tra­diol transdermales Spray (1,53 mg/Sprühstoß) einmal täglich auf die Innenseite des Unterarms behandelt. Sie hielten eine Stunde nach der Be­handlung ihren Unterarm für 5 Minuten auf die Innenseite des Unterarms ei­nes männlichen Probanden. Während der Studie wurde kein signifikanter Transfer von Es­tra­diol be­ob­ach­tet. Zum Transfer innerhalb ei­ner Stunde nach der Anwendung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Hauttemperatur
Eine Bioverfügbarkeitsstudie untersuchte die Auswirkungen von erhöhter Umgebungstemperatur bei 24 gesunden postmenopausalen Frauen, die 2 Sprühstöße auf den Unterarm erhielten. In dieser Studie führte die erhöhte Umgebungstemperatur von 35 °C für 4 Stunden zu ei­ner ähnlichen Rate und ei­nem vergleichbaren Ausmaß der Resorption, mit ei­ner Abweichung von ca. 10 % verglichen mit Daten, die bei Raumtemperatur erhoben wurden.

Übergewichtige und fettleibige Frauen
Um den Einfluss von Adipositas auf die Resorption abzuschätzen, wurde eine verglei­chende Bioverfügbarkeitsstudie mit ei­ner Einzeldosis durchgeführt. Die Studie verglich Rate und Ausmaß der Resorption von Es­tra­diol 1,53 mg/Sprühstoß (90 Mikroliter) bei adipösen und normalgewichtigen Frauen bei normaler Temperatur nach Ver­ab­rei­chung von zwei Sprühstößen auf den Unterarm. Basierend auf den Schätzwerten für Baseline-korrigiertes unkonjugiertes Es­tra­diol und unkonjugiertes Estron waren Ausmaß und Rate der Resorption ca. 33 ‑ 38 % und 15 ‑ 17 % nied­ri­ger, während der Median des Resorptionspeaks 12 bis 14 Stunden früher be­ob­ach­tet werden konnte. Für Baseline-korrigiertes Gesamt-Estron waren Ausmaß und Rate der Resorption ca. 7 % nied­ri­ger bzw. 22 % höher als bei adipösen postmenopausalen Frauen. Die T_max ist bei adipösen postmenopausalen Frauen für diesen Analyten um ca. 6 Stunden verzögert.

Verteilung
Es­tro­gene zirkulieren im Blut größtenteils an geschlechtshormonbindendes Globulin (SHGB) und Al­bu­min ge­bun­den.

Biotransformation
Es­tra­diol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beide können in Es­tri­ol umgewandelt werden, welches der häufigste Harnmetabolit ist. Es­tro­gene unterliegen außerdem ei­ner enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Le­ber, biliäre Se­kre­tion der Konjugate in den Darm und Hy­drolyse im Darm, gefolgt von ei­ner Rückresorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein signifikanter An­teil der zirkulierenden Es­tro­gene als Sulfat-Konjugate, insbesondere als Estronsul­fat, vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Es­tro­gene dient.

Elimination
Es­tra­diol, Estron und Es­tri­ol werden zusammen mit Glucuroniden und Sulfat-Konjugaten im Urin ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Es­tra­diol, Estron und Estronsul­fat gingen nach mehr als ei­ner Woche nach Beendigung der Therapie auf ihre Ausgangswerte zurück, sobald ein Steady-State erreicht wurde.

Die kon­ven­tio­nel­len Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität zeigten keine wei­te­ren Risiken zusätzlich zu denen, die bereits in dieser Fachinformation angegeben sind. Die langfristige Ver­ab­rei­chung von na­tür­li­chen und syn­thetischen Es­tro­genen führte bei bestimmten Tierspezies zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von Karzinomen in Brust, Uterus, Zervix, Vagina, Testes und Le­ber (siehe Abschnitt 4.4).

Tierexperimentelle Studien mit Es­tra­diol oder Es­tra­diol­va­le­rat zeigten em­bryole­tale Effekte, sogar bei relativ nied­rigen Dosen, Fehlbildungen des Uro­ge­ni­tal­trak­tes und Feminisierung männlicher Feten.

Die Formulierung enthält Oc­ti­sa­lat als Hilfsstoff zur Verbesserung der Hautpenetration. Oc­ti­sa­lat findet seit vielen Jahren eine breite Verwendung in kommerziell erhältlichen Hautpflegeprodukten. Obwohl nicht viele formale Studien zur Toxizität vorliegen, ist es unwahrscheinlich, dass Oc­ti­sa­lat für Men­schen ein besonderes Risiko darstellt, da sowohl die aku­te orale Toxizität von Oc­ti­sa­lat, als auch die subchronische Toxizität nach dermaler oder oraler Anwendung gering sind. Untersuchungen zur Phototoxizität und Photo-Kontaktallergie am Men­schen waren negativ. Außerdem waren Untersuchungen zur Mutagenität, Klastogenität, Photomutagenität und Photoklastogenität unter Verwendung von Bak­te­rien- und Ge­we­bekulturen negativ.

Aufgrund der hormonellen Ak­ti­vi­tät und der Genotoxizitätsstudien und angesichts der begrenzten dermalen Penetration von Oc­ti­sa­lat, der relativ nied­rigen im Produkt enthaltenen Men­ge von Oc­ti­sa­lat (8,5 %) und des Feh­lens von Nebenwirkungsmeldungen aus der umfassenden Anwendung beim Men­schen in Sonnencremes und Kosmetika ist ein Einfluss von Oc­ti­sa­lat auf die menschliche Reproduktion oder ein karzinogener Effekt unwahrscheinlich.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])
Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat gezeigt, dass der Wirkstoff Es­tra­diol-He­mi­hy­drat möglicherweise ein Risiko für die aquatische Umgebung, insbesondere für Fische, darstellt.

Oc­ti­sa­lat
Etha­nol 96 %

Nicht zutreffend.

3 Jahre.
Nach der ersten Anwendung innerhalb von 56 Tagen verbrauchen.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Nicht über 25 °C lagern.
Enthält Etha­nol, das entzündlich ist. Nicht in der Nähe von Heizgeräten, offenen Flammen oder anderen Zündquellen aufbewahren.

Die Lö­sung befindet sich in ei­ner Glasflasche mit ei­ner Dosierpumpe. Die Einheit befindet sich in ei­nem Kunststoffgehäuse mit ei­ner konischen Öffnung, die Abstand, Winkel und Anwendungsbereich der Dosierpumpe vorgibt.

Jedes Behältnis ist mit 6,5 ml transdermalem Spray, Lö­sung gefüllt, und gibt nach der Vorbereitung 56 Sprüh­stö­ße ab.

Pa­ckungs­grö­ßen:
Ein Plastikbehältnis 6,5 ml (56 Sprüh­stö­ße)
Drei Plastikbehältnisse 3 x 6,5 ml (3 x 56 Sprüh­stö­ße)

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nach Abgabe der 56 Sprüh­stö­ße muss der Behälter entsorgt werden, obwohl eine Restmenge vorhanden ist. Die Anzahl der abgegebenen Sprüh­stö­ße sollte in der Tabelle auf dem Umkarton angekreuzt werden.
Da die aufgebrauchten Behältnisse noch Arzneimittelrückstände enthalten, sollten sie nicht über den Haushaltsmüll entsorgt werden. Leere Behältnisse sollten zur Vernichtung an die Apotheke zurückgegeben werden.
Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).