INUVAIR 200 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Inhalation Druckgasinhalation, Lösung

Inuvair ist angezeigt für die regelmäßige Be­handlung von Asthma, bei der die Anwendung ei­nes Kombinationspräparats (von inhalativem Kor­ti­ko­ste­roid und ei­nem langwirksamen Beta₂-Agonisten) bei:
- Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und inhalativen schnellwirksamen Beta₂-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht aus­reichend eingestellt sind, oder
- Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und langwirksamen Beta₂-Agonisten in
Kombination bereits aus­reichend eingestellt sind.
Inuvair wird bei Erwachsenen an­ge­wendet.

Dosierung
Inuvair ist nicht zur einleitenden Be­handlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten von Inuvair erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Er­krankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Be­handlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Dosis­an­pas­sun­gen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen von Beta₂-Agonisten und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in separaten Inhalatoren verordnet werden.
Das in Inuvair enthaltene Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist durch eine extrafeine Partikelgrößenverteilung gekennzeichnet, die zu ei­ner stärkeren Wirkung führt als Zu­be­reitungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen. (Eine Dosis von 100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Zu­be­reitung ent­spricht ei­ner Dosis von 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner nicht extrafeinen Zu­be­reitung.) Die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die mit Inuvair an­ge­wendet wird, sollte darum nied­ri­ger sein als die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die durch eine nicht extrafeine Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Zu­be­reitung an­ge­wendet wird.
Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von ei­ner nicht extrafeinen Beclometason-Zu­be­reitung auf Inuvair umgestellt wird. Die Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sollte nied­ri­ger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.

Erwachsene ab 18 Jahren
Zweimal täglich zwei Inhalationen.
Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen.

Inuvair 200 Mi­kro­gramm/6 Mi­kro­gramm pro Inhalation sollte nur als Erhaltungstherapie an­ge­wendet werden. Für eine Erhaltungs- und Bedarfstherapie ist Inuvair in nie­dri­gerer Dosierung erhältlich (Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm).
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.
Die Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Inuvair gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der nied­rigsten Dosierung erreicht wird. In Fällen, in denen die Langzeitkontrolle der Symptomatik mit der nied­rigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin be­stehen, ein inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid versuchsweise allein anzuwenden.
Inuvair 200 Mi­kro­gramm/6 Mi­kro­gramm pro Inhalation sollte nicht für eine Step-down-Be­handlung an­ge­wendet werden. Dazu ist eine nied­ri­ger dosierte Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Komponente im selben Inhalator verfügbar (Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Inuvair jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für die Anwendung von Inuvair bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Inuvair 200 Mi­kro­gramm/6 Mi­kro­gramm pro Inhalation darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung
Inuvair ist zur Inhalation bestimmt.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere me­di­zinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Be­handlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient sollte angewiesen werden, die Gebrauchsinformation genau durchzulesen und die Gebrauchshinweise wie dort angegeben zu befolgen.

Inuvair wird mit ei­nem Dosiszähler auf der Rückseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Druckbehältnis mit 120 Hüben nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimit­tels freigesetzt und das Zählwerk zählt um 1 herunter. Beim Druckbehältnis mit 180 Sprüh­stö­ßen wird sich die Anzeige des Zählwerks um ein klei­nes Stück weiterdrehen, nachdem der Patient das Druckbehältnis nach unten gedrückt hat und die verbleibende Men­ge der Sprüh­stö­ße wird in 20-er Schritten heruntergezählt. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, weil dies bewirken kann, dass der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger weiterzählt.

Überprüfung des Inhalators
Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Sprühstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion festzustellen. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger 120 bzw. 180 anzeigen.

Anwendung des Inhalators:
Wenn der Inhalator starker Kälte ausgesetzt war, sollten die Patienten ihn vor der Anwendung für ein paar Minuten mit den Händen wärmen. Sie dürfen niemals Hilfsmit­tel verwenden, um ihn aufzuwärmen.
Die Inhalation sollte nach Möglichkeit aufrecht im Stehen oder Sitzen erfolgen.

1. Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2. So langsam und tief wie möglich ausatmen.
3. Das Druckbehältnis unabhängig von der eigenen Körperposition senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten und das Mundstück mit den Lippen umschließen. Nicht in das Mundstück beißen.
4. Langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Sprühstoß freizusetzen.
5. Den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

Um einen wei­te­ren Sprühstoß zu inhalieren, den Inhalator et­wa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.

WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet durchführen.

Nach Anwendung die Schutzkappe wieder aufsetzen und den Dosiszähler überprüfen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daran zu denken, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler oder der Dosisanzeiger den Wert „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Dosiszähler den Wert „0“ anzeigt, weil die noch im Behältnis verbleibende Men­ge dann nicht mehr aus­reichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Was­ser ausspülen, mit Was­ser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).
Das Druckbehältnis enthält eine unter Druck stehende Flüs­sig­keit. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, das Druckbehältnis nicht Temperaturen über 50 °C auszusetzen und nicht zu durchbohren.

Reinigung
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinformation genau durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit ei­nem tro­ckenen Tuch abwischen. Sie sollten das Druckbehältnis nicht aus dem Standardinhalator entfernen und kein Was­ser oder andere Flüs­sig­keiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Sprüh­stö­ße mit der Einatmung zu synchronisieren, kön­nen den AeroChamber Plus-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das me­di­zinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen und es sollte ihre Technik überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimit­tels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des AeroChamber Plus erreichen, indem er einen kontinuierlich langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmit­telbar nach dem Auslösen macht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Inuvair sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (evtl. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere AV-Block III. Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien (beschleunigter und/oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (Frequenz-korrigiert: QT > 0,44 Sekunden), arz­nei­mit­tel­in­duziert oder erblich bedingt. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Inuvair ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Durch Beta₂-Agonisten-Be­handlung kann eine potenziell schwere Hypokaliämie hervorgerufen werden. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5) verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, et­wa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit instabilem Asthma, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als Notfallmedikation verwendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Bei der Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher sollte der Blutglucosespiegel bei Patienten mit Diabetes mellitus engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Allgemeinanästhesie unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Inuvair mindestens 12 Stunden vor Einleitung der Anästhesie nicht mehr an­ge­wendet wird aufgrund des Risikos, dass kardiale Herzarrhythmien auftreten.

Wie alle inhalativen kortikosteroidhaltigen Arzneimit­tel sollte auch Inuvair bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es wird empfohlen, die Anwendung von Inuvair nicht abrupt zu beenden.
Wenn Patienten die Therapie als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung schließen, sodass ein Überdenken der Therapie notwendig ist. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von ei­nem Arzt untersucht werden. Es sollte erwogen werden, ob die Notwendigkeit ei­ner verstärkten Therapie mit inhalativen oder oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ei­ner Be­handlung mit Antibiotika be­steht, falls eine Infektion vorliegt.
Der Therapiebeginn mit Inuvair sollte nicht während ei­ner aku­ten schweren Exazerbation, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert, erfolgen. Während der Be­handlung mit Inuvair kön­nen schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Er­eignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Be­handlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Inuvair verschlimmern.
Wie bei anderen inhalativen Arzneimit­teln kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftreten, der mit stärkeren pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot unmit­telbar nach der Anwendung verbunden ist. Diese Symptome sollten sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Inuvair sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und gegebenenfalls eine andere Therapie eingeleitet werden.

Inuvair sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Be­handlung ei­nes aku­ten Asthma-Anfalls jederzeit griffbereit haben.

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Inuvair wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Inuvair schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Herunterstufung der Be­handlung zu untersuchen. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Inuvair eingesetzt werden. (Inuvair ist auch in nie­dri­gerer Dosierung – 100/6 Mi­kro­gramm – erhältlich, siehe auch Abschnitt 4.2.)

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, besonders wenn das Arzneimit­tel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum an­ge­wendet wird. Diese Wirkungen sind jedoch viel unwahrscheinlicher unter der Inhalationsbehandlung als bei oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).
Es ist deshalb wichtig, dass die Be­handlung regelmäßig überprüft und das inhalative Kor­ti­ko­ste­roid auf die nied­rigste Dosierung eingestellt wird, mit der eine wirksame Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Inuvair mit dem AeroChamber Plus-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Verfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, das von der Lunge aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten gleich bleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Inuvair mit dem eben genannten Spacer nicht erhöht.

Die Be­handlung von Patienten mit hohen Dosierungen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de über längere Zeit kann zu ei­ner Nebennierenrindensuppression und bis zur aku­ten adrenalen Krise führen. Kinder unter 16 Jahren, die hö­he­re Dosen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat einnehmen/inhalieren, als empfohlen wird, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen kön­nen, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be­wusst­seinseinschränkungen, Hypo­gly­kä­mie und Krampfanfälle. Die zusätzliche Anwendung von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte während Stresssituationen oder im Rahmen ei­ner geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.
Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Inuvair umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko ei­ner eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum be­stehen. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kor­ti­ko­ste­roidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Be­handlung mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de hatten, kann ebenfalls ein Risiko be­stehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen wie bei Notfällen oder bei ei­ner anstehenden Operation bedacht und die zusätzliche Anwendung von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko ei­ner Nebennierenrindenfunktionsstörung kann das Hinzuziehen ei­nes Spe­zialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Um das Risiko ei­ner Can­di­da-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund mit Was­ser auszuspülen, mit Was­ser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Inuvair enthält 9 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Sprühstoß ent­sprechend 0,25 mg/kg bei ei­ner Dosis von zwei Sprüh­stö­ßen. Die Men­ge in zwei Sprüh­stö­ßen dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird über Es­te­ra­sen sehr rasch verstoffwechselt. Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Cor­ti­co­ste­roide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Beta-Adrenorezeptorenblocker kön­nen die Wirkung von Formoterol abschwächen oder hemmen. Inuvair sollte daher nicht zusammen mit Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern (einschließlich Augentropfen) an­ge­wendet werden, sofern dies nicht zwingend erforderlich ist.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimit­teln einen potenziell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von Theo­phyl­lin oder anderen beta-adrenergen Wirk­stof­fen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich kön­nen L-Dopa, L-Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta₂-Sympathomimetika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, einschließlich Wirk­stof­fen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken.
Ein erhöhtes Arrhythmierisiko be­steht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Koh­len­was­ser­stof­fe enthalten.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta₂-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine gegebenenfalls auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
Inuvair enthält eine geringe Men­ge an Etha­nol. Es be­steht das theoretische Potenzial für eine Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol erhalten.

Schwangerschaft
Es liegen keine Er­fahrungen oder Sicherheitsnachweise für die Anwendung des Treibgases Nor­flu­ran während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Jedoch haben Studien zur Wirkung von Nor­flu­ran auf die repro­duktive Funktion und die em­bryofe­tale Entwicklung in Tieren keine klinisch relevanten negativen Effekte aufgezeigt.

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol verwendet wurde, gab es Hinweise auf toxische Effekte auf die Repro­duktion nach hoher systemischer Exposition (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Wegen der wehenhemmenden Wirkung von Beta₂-Sympathomimetika ist eine Anwendung von Inuvair kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol sollte für die Anwendung während der Schwangerschaft und insbesondere am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht empfohlen werden, es sei denn, es gibt keine bewährte (sicherere) Alterna­ti­ve.
Die Anwendung von Inuvair während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Stillzeit
Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair während der Stillzeit beim Men­schen vor.
Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist es ange­mes­sen anzunehmen, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wie andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in die Muttermilch übergeht.
Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Men­schen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von lak­tie­ren­den Tieren nachgewiesen.
Die Anwendung von Inuvair bei stillenden Frauen sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Inuvair verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Inuvair zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten für Men­schen vor. In Tierversuchen bei Ratten ging das Vorliegen von hohen Dosen an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in der Kombination mit verminderter weiblicher Fertilität und mit Embryotoxizität einher (siehe Abschnitt 5.3).

Inuvair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da Inuvair Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat enthält, kön­nen die für diese Sub­stan­zen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung der beiden Sub­stan­zen.
Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat als fixe Kombination (Inuvair) oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die häufigen und ge­le­gentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD ab­ge­lei­tet.

* Ein nicht schwerwiegender Fall ei­ner Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von ei­nem Patienten berichtet, der mit Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm in ei­ner Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde. Andere in klinischen COPD-Studien unter Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm be­ob­ach­tete Nebenwirkungen waren Abnahme des Cortisolspiegels im Blut und Vor­hof­flim­mern.

Wie bei anderen Inhalationstherapien kön­nen paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf:
Hypokaliämie, Kopf­schmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc-Intervalls.
Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat auftreten, sind:
orale Pilz­in­fek­tio­nen, orale Can­di­da-Mykose, Dys­pho­nie, Rachenreizung.
Dys­pho­nie und Can­di­da-Mykose kön­nen durch Gurgeln oder Spülen mit Was­ser bzw. durch Zähneputzen nach Anwendung des Arzneimit­tels gemindert werden. Eine symptomatische Can­di­da-Mykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Be­handlung mit Inuvair fortgesetzt wird.
Systemische Effekte kön­nen vor allem dann auftreten, wenn inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (z. B. Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat) in hohen Dosen über lange Zeit an­ge­wendet werden. Dazu kön­nen zählen: Nebennierenrindensuppression, eine Abnahme der Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Glaukom und Kataraktbildung (siehe Abschnitt 4.4).
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Ery­them, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens kön­nen ebenfalls auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm (gesamt: Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat 1200 Mi­kro­gramm, Formoterol 72 Mi­kro­gramm) untersucht. Die kumulativen Be­handlungen verursachten keine nach­tei­li­gen Wirkungen auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Er­eignisse be­ob­ach­tet.

Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für beta₂-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten, wie: Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie.

Im Falle ei­ner Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Be­handlung angezeigt. Bei schweren Fällen wird zu ei­ner Klinikeinweisung geraten. Die Anwendung von kardioselek­ti­ven Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall extreme Vorsicht geboten, weil die Anwendung von Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die aku­te Inhalation von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen kann zu ei­ner vorübergehenden Nebennierenrindensuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, weil sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weni­ger Tage nor­ma­li­siert, was durch Messung der Cortisolspiegel im Plasma überprüft werden kann. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung mit ei­ner Dosierung fortzusetzen, die eine aus­reichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.
Bei chronischer Überdosierung mit inhalativem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat be­steht das Risiko der Nebennierenrindensuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenreserve erforderlich. Die Be­handlung sollte mit ei­ner zur Asthmakontrolle aus­rei­chen­den Dosierung weitergeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen; inhalative Sympathomimetika.
ATC-Code: R03AK08.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Inuvair enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat, die unterschiedliche Wirkweisen haben. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Beta₂-Agonisten kommt es zu ei­ner additiven Wirkung hinsichtlich der Verminderung der Asthma-Anfälle.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Das Kor­ti­ko­ste­roid Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -Anfälle mit weni­ger Nebenwirkungen als bei ei­ner systemischen Kor­ti­ko­ste­roid­therapie.

Formoterol
Formoterol ist ein selektiver beta₂-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1–3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe ei­ner Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Inuvair
In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat zu Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu ei­ner Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu ei­ner Reduktion der Exazerbationen.
In ei­ner 24-wöchigen Studie war die Wirkung von Inuvair 100/6 HFA auf die Lungenfunktion mindestens vergleichbar mit der Wirkung ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat und stärker als die von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat alleine.

Die Wirkung von Inuvair 200/6 HFA, zweimal 2 Sprüh­stö­ße pro Tag, wurde im Rahmen ei­ner 12-wöchigen Zulassungsstudie evaluiert. Dabei wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion mit ei­ner Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Mo­notherapie bei Asthmapatienten verglichen, die mit ihrer bisherigen Be­handlung nicht adäquat kontrolliert wurden (inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de [ICS] im hohen Dosisbereich oder ei­ner Kombination aus ei­nem ICS im mittleren Dosisbereich und ei­nem Beta-2-Agonisten). Die Studie demonstrierte die Überlegenheit von Inuvair 200/6 HFA ge­genüber BDP-HFA im Hinblick auf die Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert beim morgendlichen Prä-Dosis-PEF (bereinigte mittlere Differenz 18,53 L).

In ei­ner 24-wöchigen Zulassungsstudie war das Sicherheitsprofil von Inuvair 200/6 HFA, zweimal 2 Sprüh­stö­ße pro Tag, vergleichbar mit ei­ner fixen Kombination (Flu­ti­ca­son/Sal­me­te­rol 500/50, zweimal 1 Sprühstoß pro Tag). Nach ei­ner 6-monatigen Be­handlung wurden bei Inuvair 200/6 HFA auf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse keine klinisch relevanten Effekte be­ob­ach­tet. Die Studie zeigte, dass sowohl Inuvair 200/6 Mi­kro­gramm als auch die fixe Kombination (Flu­ti­ca­son/Sal­me­te­rol) der Mo­notherapie mit nicht extrafei­nem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (2000 Mi­kro­gramm/Tag) im Hinblick auf Veränderung des Prä-Dosis-FEV₁ und des prozentualen An­teils symptomfreier Tage nicht überlegen war.

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (BDP) und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat in der fixen Kombination Inuvair wurde in ei­ner klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis von Inuvair als fixer Kombination (4 Sprüh­stö­ße à 100/6 Mi­kro­gramm) oder ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mi­kro­gramm) und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat-HFA (4 Sprüh­stö­ße à 6 Mi­kro­gramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration des aktiven Hauptmetaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Beclometason-17-monopro­pio­nat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Zu­be­reitung. Hinge­gen war die Resorptionsgeschwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich zu der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Zu­be­reitung (0,5 versus 2 Stunden).
Die maximale Plasmakon­zentration von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat war nach Ver­ab­rei­chung der fixen Kombination oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Ver­ab­rei­chung von Inuvair et­was höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat.
In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit Ak­tiv­koh­leblockade wurde mit gesunden Probanden nachgewiesen, dass sich die Bioverfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat in der Lunge in der Inuvair 200/6-Formulierung bezüglich der Wirkstärke von 100/6 nur für den AUC-Bereich proportional zur Dosis verhält (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6-Formulierung und in der 100/6-Stär­ke ent­sprach 91,63 [90 % Konfidenzintervall: 83,79; 100,20]). Für For­mo­te­rol­fu­ma­rat ent­sprach das mittlere Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6-Formulierung und der Stär­ke 100/6 ei­nem Wert von 86,15 (90% Konfidenzintervall: 75,94; 97,74).

In ei­ner anderen pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden ohne Ak­tiv­koh­leblockade wurde nachgewiesen, dass sich die systemische Bioverfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat in der Inuvair-200/6-Formulierung bezüglich der Stär­ke 100/6 proportional zur Dosis verhält (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6-Formulierung und in der Stär­ke 100/6 ent­sprach 89,2 [90 % Konfidenzintervall: 79,8; 99,7]). Die systemische Gesamtverfügbarkeit von For­mo­te­rol­fu­ma­rat war unverändert (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6-Formulierung und der Stär­ke 100/6 ent­sprach 102,2 [90 % Konfidenzintervall: 90,4; 115,5]).
Die Anwendung von Inuvair 200/6 mit dem AeroChamber Plus-Spacer erhöhte die Zufuhr von Beclometason-17-monopro­pio­nat, dem aktiven Metaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat bei gesunden Probanden in die Lunge um 25 % bzw. 32 %, während die systemische Gesamtverfügbarkeit für Beclometason-17-monopro­pio­nat (um 17 %) und für For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat (um 17 %) geringfügig re­du­ziert und für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (um 54 %) erhöht war.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Es­te­ra­sen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung verglichen mit der Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitgehende Umwandlung zu sei­nem Hauptmetaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat statt, und zwar durch Es­te­ra­seenzyme, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 % der applizierten Dosis) und aus ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption der verschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar gering, aber der weitgehende präsystemische Umbau zu Beclometason-17-monopro­pio­nat führt zu ei­ner Verfügbarkeit von 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten.
Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % bzw. 62 % der verabreichten Dosis für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason-17-monopro­pio­nat.
Nach intravenöser Anwendung ist die Deposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Beclometason-17-monopro­pio­nat durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 Liter/Stunde) bei klei­nem Verteilungsvolumen im Steady-State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 Liter) und größerer Ge­we­beverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.
Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt in ei­nem moderat hohen Bereich.

Elimination
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes als polare Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten sind 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason-17-monopro­pio­nat.

Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Le­berinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sehr rasch über Es­te­ra­sen, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, der Lunge und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopro­pio­nat, Beclometason-17-monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Le­berfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu erwarten.
Weder Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat noch seine Stoffwechselpro­dukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht mit ei­ner erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat sowohl aus der Lunge als auch vom Gastroin­tes­ti­naltrakt rasch resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Anwendung ei­nes Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % ei­ner verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen der unveränderten Substanz liegen innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61–64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2–3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mi­kro­gramm For­mo­te­rol­fu­ma­rat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation
For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Kopplung an der phenolischen 2'-Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Deme­thylierung von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. In therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat nicht die CYP450-En­zy­me.

Elimination
Die Ausscheidung von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat im Urin nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator nahm linear im Dosisbereich 12–96 Mi­kro­gramm zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 Mi­kro­gramm bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten et­wa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb für den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.
Nach oraler Gabe (40 Mi­kro­gramm bis 80 Mi­kro­gramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.
Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat werden im Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen
Le­ber-/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Le­ber metabolisiert wird, ist von ei­ner erhöhten Exposition bei Patienten mit schwerer Lebezirrhose auszugehen.

Die in tierexperimentellen Studien mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol, als Kombination oder separat an­ge­wendet, be­ob­ach­tete Toxizität bestand haupt­säch­lich aus Wirkungen, die im Zusammenhang mit ei­ner übersteigerten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät stehen. Sie hängen mit der immunsuppressiven Ak­ti­vi­tät von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich haupt­säch­lich bei Hunden zeigen. Nach der Ver­ab­rei­chung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität noch das Auftreten unerwarteter Ergebnisse be­ob­ach­tet.

Studien zur Repro­duktion bei Ratten offenbarten dosis­ab­hängige Effekte. Die Kombination war mit re­du­zierter Fruchtbarkeit bei weib­li­chen Tieren und em­bryofe­taler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormitäten der fe­talen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzögerung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol be­ob­ach­teten Wirkungen auf Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat zu beobachten (das 200-Fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Zusätzlich wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvor­gangs be­ob­ach­tet, ein Effekt, der auf die bekannte wehenhemmende Wirkung von Beta₂-Sympathomimetika zurückzuführen ist.
Diese Wirkungen wurden bereits bei Plasmaformoterolspiegeln der Muttertiere be­ob­ach­tet, die nied­ri­ger lagen als die Spiegel, die für mit Inuvair behandelte Patienten erwartet werden.

Genotoxizitätsstudien, die mit ei­ner Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-/Formoterol-Kombination durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potenzial hin. Mit der vorliegenden Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Be­stand­tei­le aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsrisiko beim Men­schen hin.

Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmit­tel Nor­flu­ran lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Repro­duktionstoxizität.

Nor­flu­ran (HFA-134a)
Etha­nol
Salz­säu­re 3,7 %.

Nicht zutreffend.

21 Monate.

Bis zur Abgabe an den Patienten:
Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C, nicht länger als 18 Monate).

Nach der Abgabe:
Nicht über 25 °C lagern (nicht länger als 3 Monate).
Das Druckbehältnis enthält eine Flüs­sig­keit unter Druck. Das Druckbehältnis keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen. Das Druckbehältnis nicht durchbohren.

Die Lö­sung zur Druck­gas­in­ha­la­tion befindet sich in ei­nem be­schich­teten Druckbehältnis aus Alu­mi­ni­um, das mit ei­nem Dosierventil verschlossen ist. Das Druckbehältnis ist in einen Polypropylen-Standardinhalator eingefügt, der aus ei­nem Dosiszähler (120 Sprüh­stö­ße) oder ei­nem Dosisindikator (180 Sprüh­stö­ße) und aus ei­nem Mundstück und ei­ner Polypropylen-Kunststoffkappe be­steht.

Jede Packung enthält:
1 Druckbehältnis mit 120 Sprüh­stö­ßen
bzw. 2 Druckbehältnisse mit je 120 Sprüh­stö­ßen
bzw. 1 Druckbehältnis mit 180 Sprüh­stö­ßen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für Apotheken
Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.
Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.