Ofev® Weichkapseln

Ofev wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung der idiopathischen Lun­gen­fi­bro­se (IPF).

Ofev wird außerdem an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung anderer chronischer progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitt 5.1).

Ofev wird an­ge­wendet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zur Be­handlung von klinisch signifikanten progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ofev wird an­ge­wendet zur Be­handlung ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit systemischer Sklerose (SSc‑ILD).

Erwachsene: Die Be­handlung sollte von Ärzten begonnen werden, die Er­fahrung mit der Be­handlung der Er­krankungen haben, für die Ofev zugelassen ist.
Kinder und Jugendliche: Die Be­handlung sollte nur nach Einbeziehen ei­nes multidisziplinären Teams (Ärzte, Radiologen, Pathologen) begonnen werden, die Er­fahrung mit der Di­a­gno­se und Be­handlung von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) haben.

Dosierung

Erwachsene

• Idiopathische Lun­gen­fi­bro­se (IPF)

• Andere chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) mit progredientem Phänotyp

• Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nin­te­da­nib zweimal täglich, die im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen wird.
Die Anwendung der Dosis von 100 mg zweimal täglich wird nur bei Patienten empfohlen, die die Dosis von 150 mg zweimal täglich nicht tolerieren.

Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.

Dosis­an­pas­sun­gen
Neben ei­ner gegebenenfalls indizierten symptomatischen Therapie kön­nen Nebenwirkungen von Ofev (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) durch Dosisreduktion oder vorübergehende Therapieunterbrechung behandelt werden, bis die spezifische Nebenwirkung so weit abgeklungen ist, dass eine Fortsetzung der Therapie möglich ist. Die Be­handlung mit Ofev kann mit der vollen Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder ei­ner re­du­zierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Falls ein erwachsener Patient 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Be­handlung mit Ofev abgebrochen werden.

Wenn Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz ent­sprechender un­ter­stüt­zen­der Therapiemaßnahmen (einschließlich ei­ner antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich sein. Die Be­handlung kann mit ei­ner re­du­zierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder der vollen Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Bei anhaltender schwerer Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz symptomatischer Be­handlung sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Unterbrechungen der Be­handlung aufgrund von Erhöhungen der Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST) oder Ala­nin‑Amino­trans­ferase (ALT) auf > 3 × oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit of normal) kann die Be­handlung nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau mit ei­ner re­du­zierten Dosis von Ofev (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen und die Dosis anschließend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion zum Umgang mit Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 1 zu finden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

• Be­handlung von klinisch signifikanten progredienten fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs)

• Be­handlung der interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und eine Bewertung der Änderungen an den epi­physären Wachstumsfugen durch jährliche Knochenuntersuchungen mit­tels bildgebender Verfahren wird bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen empfohlen. Eine Be­handlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epi­physären Wachstumsfugen entwickeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bis zum Abschluss der Zahnentwicklung müssen regelmäßig, mindestens alle 6 Monate, orale Zahnuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene Ofev-Dosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren basiert auf dem Gewicht des Patienten und wird zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen (siehe Tabelle 1). Die Dosis ist im wei­te­ren Be­handlungsverlauf ent­sprechend dem Gewicht anzupassen.

Tabelle 1: Empfehlung zur Dosis und re­du­zierten Dosis von Ofev in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Bei älteren Patienten ist nicht grundsätzlich eine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahren kann allerdings zum Umgang mit Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Anpassung der Anfangsdosis bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Nin­te­da­nib wurden bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (< 30 ml/min Krea­tinin‑Clearance) nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) beträgt die empfohlene Dosis von Ofev 100 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden. Bei pä­di­atrischen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) wird eine re­du­zierte Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 1). Zur Be­handlung von Nebenwirkungen sollte bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nin­te­da­nib wurden bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit als Child Pugh B und C klassifizierter Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Die Be­handlung mit Ofev wird bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit mit­tel­schwe­rer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nin­te­da­nib wurden bei pä­di­atrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Be­handlung von Kindern unter 6 Jahren mit Nin­te­da­nib nicht empfohlen. Nin­te­da­nib wurde nicht bei Patienten mit ei­nem Gewicht von unter 13,5 kg untersucht und wird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Ofev ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden; sie sollten im Ganzen mit Was­ser geschluckt und nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nicht geöffnet oder zerklei­nert werden (siehe Abschnitt 6.6). Ofev-Kapseln kön­nen mit ei­ner kleinen Men­ge (ein Teelöffel) kalter oder auf Raumtemperatur gebrachter weicher Nahrung wie Ap­felmus oder Schokoladenpudding eingenommen werden und müssen sofort unzerkaut geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die Kapsel intakt bleibt.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Nin­te­da­nib, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Diarrhoe
In den klinischen Studien war Diarrhoe die häufigste gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkung war bei den meisten Patienten von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität und trat in den ersten 3 Be­handlungsmonaten auf.

Nach Markteinführung wurden schwerwiegende Fälle von Diarrhoe, die zu De­hy­dra­ta­tion und Elek­tro­lyt­stö­run­gen führten, berichtet. Die Patienten sollten bei den ersten Anzeichen mit aus­rei­chen­der Flüs­sig­keitszufuhr und Antidiarrhoika, z. B. Lo­pe­ra­mid, behandelt werden; die Diarrhoe kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Be­handlung erfordern. Die Be­handlung mit Ofev kann mit ei­ner re­du­zierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei anhaltender schwerer Diarrhoe trotz symptomatischer Be­handlung sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden.

Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit und Erbrechen waren häufig berichtete gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten, die an Übelkeit und Erbrechen litten, waren diese Er­eignisse von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität. In klinischen Studien führte Übelkeit bei bis zu 2,1 % der Patienten zum Abbruch der Be­handlung mit Ofev, und Erbrechen führte bei bis zu 1,4 % der Patienten zum Abbruch der Be­handlung mit Ofev.

Wenn die Symptome trotz ent­sprechender un­ter­stüt­zen­der Therapiemaßnahmen (einschließlich ei­ner antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich sein. Die Be­handlung kann mit ei­ner re­du­zierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosis­an­pas­sun­gen“). Bei anhaltenden schweren Symptomen sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden.

Le­berfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ofev wurden bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Be­handlung mit Ofev bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund erhöhter Exposition kann das Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) erhöht sein. Erwachsene Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) sollten mit ei­ner re­du­zierten Dosis von Ofev behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei der Be­handlung mit Nin­te­da­nib wurden Fälle arzneimit­telbedingter Le­berschäden be­ob­ach­tet, darunter Fälle schwerer Le­berschäden mit töd­li­chem Verlauf. Die meisten hepatischen Er­eignisse traten innerhalb der ersten drei Be­handlungsmonate auf. Daher sollten die Le­ber­trans­ami­na­sen- und Bilirubinspiegel vor Beginn und im ersten Monat ei­ner Be­handlung mit Ofev überprüft werden. Danach sollten Patienten in den darauffolgenden zwei Be­handlungsmonaten in regelmäßigen Abständen und anschließend periodisch (z. B. bei jedem Patientenbesuch oder wenn klinisch indiziert) überprüft werden.

Erhöhungen der Le­ber­enzyme (ALT, AST, alkalische Phos­phatase [AP] im Blut, Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se [GGT], siehe Abschnitt 4.8) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel. Wenn Transaminaseerhöhungen (AST oder ALT) von > 3 × ULN ge­mes­sen werden, wird eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie mit Ofev empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau kann die Be­handlung mit Ofev in der vollen Dosis wiederaufgenommen oder zunächst wieder mit ei­ner re­du­zierten Dosis begonnen werden, die anschließend auf die volle Dosis erhöht werden kann (siehe Abschnitt 4.2 „Dosis­an­pas­sun­gen“). Bei jeglichen Erhöhungen von Le­berwerten, die mit klinischen Anzeichen oder Symptomen ei­nes Le­berschadens, z. B. Gelbsucht, einhergehen, sollte die Be­handlung mit Ofev dauerhaft abgesetzt werden. Andere Ursachen der Le­ber­enzymerhöhungen sollten abgeklärt werden.

Erwachsene Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asi­atischer Herkunft und Frauen haben ein hö­he­res Risiko für eine Erhöhung der Le­ber­enzyme. Die Plasmaspiegel von Nin­te­da­nib stiegen linear mit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu ei­nem hö­he­ren Risiko der Entwicklung von Le­ber­enzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen Risikofak­toren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nierenfunktion
Bei der Anwendung von Nin­te­da­nib wurde über Fälle von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen bzw. Nie­ren­ver­sa­gen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Therapie mit Nin­te­da­nib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bzw. ein Nie­ren­ver­sa­gen aufweisen. Bei ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bzw. ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosis­an­pas­sun­gen“).

Blutungen
Eine Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfak­torrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) ist möglicherweise mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko verbunden.
Patienten mit bekanntem Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich Patienten mit erblich bedingter Blu­tungs­nei­gung oder Patienten, die eine Vollantikoagulation erhalten, wurden in den klinischen Studien nicht eingeschlossen. Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blu­tungs­er­eig­nis­se, von denen einige tödlich verliefen, berichtet (einschließlich Patienten mit oder ohne Be­handlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimit­teln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten diese Patienten nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der voraussichtliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse
Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde über ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse selten berichtet (in INPULSIS 2,5 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Ofev bzw. 0,9 % unter Placebo und in SENSCIS 0,7 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo). In den INPULSIS‑Studien erlitt in der Ofev-Grup­pe ein hö­he­rer Prozentsatz der Patienten (1,6 %) einen Myo­kard­infarkt als in der Placebogruppe (0,5 %), wohinge­gen unerwünschte Er­eignisse, die auf eine ischämische Herzerkrankung deuten, zwischen der Ofev- und der Placebogruppe aus­ge­glichen waren. In der INBUILD‑Studie war die Häufigkeit von Myo­kard­infarkten gering: 0,9 % unter Ofev und 0,9 % unter Placebo. In der SENSCIS‑Studie wurde Myo­kard­infarkt in der Placebogruppe mit geringer Häufigkeit (0,7 %) und in der Ofev-Grup­pe nicht be­ob­ach­tet.
Vorsicht ist geboten bei der Be­handlung von Patienten mit ei­nem hö­he­ren kardiovaskulären Risiko, einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine Be­handlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome ei­ner aku­ten myokardialen Is­chä­mie entwickeln.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF‑Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Ofev sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Venöse Thromboembolie
In den klinischen Studien wurde bei den mit Nin­te­da­nib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien be­ob­ach­tet. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nin­te­da­nib könnten Patienten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse haben.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen und ischämische Kolitis
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten kam es bei bis zu 0,3 % der Patienten in beiden Be­handlungsgruppen zu ei­ner Perforation. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nin­te­da­nib könnten Patienten ein erhöhtes Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Perforationen haben. Nach Markteinführung wurden Fälle von gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen und Fälle von ischämischer Kolitis berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Be­handlung von Patienten mit vorangegangenen abdominalchirurgischen Eingriffen, früheren Magengeschwüren, Divertikulose oder bei gleichzeitiger Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) geboten. Mit der Einnahme von Ofev sollte frühestens 4 Wochen nach ei­ner Bauchoperation begonnen werden. Die Therapie mit Ofev sollte bei Patienten, die eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation oder ischämische Kolitis entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. In Ausnahmefällen kann die Be­handlung mit Ofev nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis sowie sorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofak­toren wiederaufgenommen werden.

Nephrotische Pro­te­in­urie und thrombotische Mikroangiopathie
Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Pro­te­in­urie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällen mit ei­ner glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzen von Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Pro­te­in­urie be­ob­ach­tet wurde. Eine Be­handlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome ei­nes nephrotischen Syn­droms entwickeln.

Die Anwendung von VEGF‑Signalweg-Hem­mern wurde mit ei­ner thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) assoziiert, einschließlich sehr weni­ger Fallberichte für Nin­te­da­nib. Sollten bei ei­nem Patienten, der Nin­te­da­nib erhält, mit ei­ner TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befunde auftreten, ist die Be­handlung mit Nin­te­da­nib abzusetzen und eine eingehende Untersuchung auf TMA durchzuführen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) gemeldet.
PRES ist eine neurologische Er­krankung (bestätigt mit­tels Magnetresonanztomographie), bei der Kopf­schmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuelle sowie neurologische Störungen auftreten kön­nen, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auch unter anderen VEGF-In­hi­bi­toren berichtet.
Bei Verdacht auf ein PRES muss die Be­handlung mit Nin­te­da­nib abgesetzt werden. Zur Wiederaufnahme der Nin­te­da­nib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.

Hypertonie
Die Einnahme von Ofev kann zur Erhöhung des Blutdrucks führen. Der systemische Blutdruck sollte regelmäßig und wenn klinisch indiziert ge­mes­sen werden.

Pulmonale Hypertonie
Die Daten zur Anwendung von Ofev bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sind begrenzt.
Patienten mit signifikanter pulmonaler Hypertonie (Herzindex ≤ 2 l/min/m², parenteral verabreichtes Epoprostenol/Tre­pros­ti­nil oder signifikante Rechtsherzinsuffizienz) waren von der INBUILD‑ und der SENSCIS‑Studie ausgeschlossen.
Ofev sollte bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer pulmonaler Hypertonie wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Kom­plikationen bei der Wundheilung
In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wund­hei­lungs­störungen be­ob­ach­tet. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nin­te­da­nib die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nin­te­da­nib auf die Wundheilung durchgeführt. Die Be­handlung mit Ofev sollte daher nur eingeleitet oder im Falle ei­ner pe­ri­ope­ra­ti­ven Unterbrechung wiederaufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als adäquat beurteilt wird.

Gleichzeitige Gabe mit Pir­fe­ni­don
In ei­ner speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Be­handlung mit Nin­te­da­nib und Pir­fe­ni­don bei Patienten mit IPF untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Nin­te­da­nib und Pir­fe­ni­don, wenn diese in Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Da die Sicherheitsprofile der beiden Arzneimit­tel ähnlich sind, ist mit wei­te­ren Nebenwirkungen, einschließlich gas­tro­in­tes­ti­na­len und hepatischen unerwünschten Er­eignissen, zu rechnen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der gleichzeitigen Be­handlung mit Pir­fe­ni­don wurde nicht ermit­telt.

Wirkung auf das QT‑Intervall
Im klinischen Studienprogramm wurden unter Nin­te­da­nib keine Anzeichen ei­ner QT‑Verlängerung be­ob­ach­tet (Abschnitt 5.1). Da einige andere Ty­ro­sinkinaseinhibitoren bekanntlich eine Wirkung auf das QT‑Intervall ausüben, ist bei der Gabe von Nin­te­da­nib an Patienten, die eine QTc‑Verlängerung entwickeln kön­nen, Vorsicht geboten.

Allergische Reaktion
Diätetische Sojapro­dukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit ei­ner Sojaallergie allergische Reaktionen einschließlich ei­ner schweren Anaphylaxie verursachen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bekannter Allergie ge­gen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf Sojapräparate.

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Nin­te­da­nib bei pä­di­atrischen Patienten liegen Daten lediglich zu ei­ner kleinen Untergruppe von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Diese Untergruppe deckt im Zusammenhang mit ei­ner progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung bei pä­di­atrischen Patienten nicht alle Ätiologien ab.

Bei pä­di­atrischen Patienten be­steht eine größere Unsicherheit bezüglich des Ausmaßes des Be­handlungserfolgs als bei Erwachsenen.

Die oben für erwachsene Patienten aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen müssen auch bei pä­di­atrischen Patienten befolgt werden.

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen, siehe Tabelle 1.

Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen sind wie folgt:

Knochenentwicklung und Wachstum
In präklinischen Studien wurden reversible Änderungen an den epi­physären Wachstumsfugen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). In der pä­di­atrischen klinischen Studie wurden während der Gabe von Nin­te­da­nib keine signifikanten Verminderungen der Wachstumsrate be­ob­ach­tet. Allerdings sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pä­di­atrischen Patienten verfügbar.
Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und es wird empfohlen bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen jährlich ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Änderungen an den epi­physären Wachstumsfugens durchzuführen. Eine Be­handlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epi­physären Wachstumsfugen entwickeln.

Störungen bei der Zahnentwicklung
In präklinischen Studien wurden Störungen der Zahnentwicklung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). In der pä­di­atrischen klinischen Studie hat sich das Risiko von Zahnentwicklungsstörungen nicht bestätigt.
Als Vorsichtsmaßnahme müssen regelmäßig in Abständen von spätestens 6 Monaten Zahnuntersuchungen durchgeführt werden bis die Zahnentwicklung abgeschlossen ist.

P‑Glykoprotein (P‑gp)
Nin­te­da­nib ist ein P‑gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe des starken P‑gp‑In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol erhöhte die Plasmaspiegel von Nin­te­da­nib in ei­ner speziellen Arzneimit­telwechselwirkungsstudie auf das 1,61‑Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83‑Fache bezogen auf C_max. In ei­ner Arzneimit­telwechselwirkungsstudie mit dem starken P‑gp-Induktor Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nin­te­da­nib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf 60,3 % bezogen auf C_max bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Nin­te­da­nib. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ofev kön­nen starke P‑gp‑In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Ery­thro­my­cin oder Ci­clo­spo­rin) die Plasmaspiegel von Nin­te­da­nib erhöhen. In solchen Fällen sollten die Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nin­te­da­nib überwacht werden. Bei Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Ofev erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Starke P‑gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin oder Jo­han­nis­kraut) kön­nen die Plasmaspiegel von Nin­te­da­nib verringern. Die Wahl ei­ner anderen Begleitmedikation, die kein oder ein minimales P‑gp-Induktionspotenzial besitzt, sollte in Betracht gezogen werden.

Cytochrom (CYP)-En­zy­me
Die Biotransformation von Nin­te­da­nib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP‑Stoffwechselwege. Nin­te­da­nib und dessen Metaboliten, der freie Säu­reanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigten in präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP‑En­zy­men (siehe Abschnitt 5.2). Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Nin­te­da­nib basierend auf dem CYP‑Metabolismus wird daher als gering eingestuft.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimit­teln
Die gleichzeitige Gabe von Nin­te­da­nib und oralen hormonellen Kon­tra­zep­ti­va hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kon­tra­zep­ti­va (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Gabe von Nin­te­da­nib und Bo­sen­tan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nin­te­da­nib (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on
Nin­te­da­nib kann beim Men­schen fe­tale Schäden verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Ofev eine Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Be­handlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Ofev sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Nin­te­da­nib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirk­samkeit oraler hormoneller Kon­tra­zep­ti­va kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kon­tra­zep­ti­va einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor. Präklinische tierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Nin­te­da­nib auch beim Men­schen fe­tale Schäden verursachen kann, darf es während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vor der Be­handlung mit Ofev muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der während der Be­handlung gegebenenfalls wiederholt wird.

Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie während der Therapie mit Ofev schwanger werden.

Wenn die Patientin während der Be­handlung mit Ofev schwanger wird, ist die Be­handlung abzubrechen und die Patientin sollte über die po­ten­zielle Gefahr für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Nin­te­da­nib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Men­gen von Nin­te­da­nib und sei­ner Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Ofev unterbrochen werden.

Fertilität
Präklinische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität bei Ratten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weib­li­chen Fertilität bei ei­ner systemischen Exposition, die mit der Exposition der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 150 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.3).

Ofev hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Ofev beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien und laut Daten, die nach Markteinführung erhoben wurden, waren die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nin­te­da­nib berichteten Nebenwirkungen unter anderem Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Abdominalschmerz, Appetitverlust, Gewichtsverlust und erhöhte Le­ber­enzyme.

Für die Be­handlung ausgewählter Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Tabelle 2 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) und ihrer Häufigkeit gemäß fol­gen­der Kategorien:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhoe
In klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) war Diarrhoe das am häufigsten berichtete gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignis. Bei den meisten Patienten war das Er­eignis von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität. Mehr als zwei Drittel der Patienten, die Diarrhoe hatten, berichteten, dass diese bereits während der ersten drei Be­handlungsmonate erstmals aufgetreten war. Bei den meisten Patienten wurde sie mit Antidiarrhoika, Dosisreduktion oder Be­handlungsunterbrechung behandelt (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 enthält eine Übersicht über die berichteten Er­eignisse von Diarrhoe in den klinischen Studien:

Tabelle 3: Diarrhoe in den klinischen Studien über 52 Wochen

Le­ber­enzym erhöht
In den INPULSIS‑Studien wurden Le­ber­enzymerhöhungen (siehe Abschnitt 4.4) bei 13,6 % der mit Ofev und 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der INBUILD‑Studie wurden Le­ber­enzymerhöhungen bei 22,6 % der mit Ofev und 5,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der SENSCIS‑Studie wurden Le­ber­enzymerhöhungen bei 13,2 % der mit Ofev und 3,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhungen der Le­ber­enzyme waren reversibel und nicht mit ei­ner klinisch manifesten Le­bererkrankung assoziiert.
Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und Dosis­an­pas­sun­gen bei Diarrhoe und Erhöhung der Le­ber­enzyme finden Sie zusätzlich in Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Blutungen
In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Blutungen kam, bei mit Ofev behandelten Patienten geringfügig höher oder zwischen den Be­handlungsgruppen vergleichbar (in INPULSIS 10,3 % unter Ofev bzw. 7,8 % unter Placebo; in INBUILD 11,1 % unter Ofev bzw. 12,7 % unter Placebo; in SENSCIS 11,1 % unter Ofev bzw. 8,3 % unter Placebo). Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das am häufigsten berichtete Blutungsereignis dar. Schwerwiegende Blu­tungs­er­eig­nis­se traten in beiden Be­handlungsgruppen mit geringer Häufigkeit auf (in INPULSIS 1,3 % unter Ofev bzw. 1,4 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Ofev bzw. 1,5 % unter Placebo; in SENSCIS 1,4 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo).
Nach der Markteinführung berichtete Blu­tungs­er­eig­nis­se umfassen u. a. das gas­tro­in­tes­ti­nale, respiratorische und zen­tral­ner­vöse Organsystem, wobei gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen am häufigsten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Pro­te­in­urie
In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Pro­te­in­urie kam, nied­rig und zwischen den Be­handlungsgruppen vergleichbar (in INPULSIS 0,8 % unter Ofev bzw. 0,5 % unter Placebo; in INBUILD 1,5 % unter Ofev bzw. 1,8 % unter Placebo; in SENSCIS 1,0 % unter Ofev bzw. 0,0 % unter Placebo). Aus klinischen Studien liegen keine Berichte über das Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms vor. Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Pro­te­in­urie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällen mit ei­ner glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzen von Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Pro­te­in­urie be­ob­ach­tet wurde. Eine Be­handlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome ei­nes nephrotischen Syn­droms entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzt Sicherheitsdaten für Nin­te­da­nib bei Kindern und Jugendlichen.
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an die eine unverblindete Be­handlung unterschiedlicher Dauer mit Nin­te­da­nib anschloss, wurden insgesamt 39 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Über­ein­stimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit IPF, anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit progressivem Phänotyp und SSc‑ILD waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter Nin­te­da­nib während der placebokontrollierten Phase Diarrhoe (38,5 %), Erbrechen (26,9 %), Übelkeit (19,2 %), Abdominalschmerz (19,2 %) und Kopf­schmerzen (11,5 %).

Unter Nin­te­da­nib berichtete Le­ber- und Gallenerkrankungen während der placebokontrollierten Phase waren Le­berschaden (3,8 %) und erhöhter Le­berfunktionstest (3,8 %). Aufgrund der begrenzten Daten ist nicht sicher, ob das Risiko für arzneimit­telbedingte Le­berschäden bei Kindern ähnlich ist wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund präklinischer Befunde wurden in der pä­di­atrischen klinischen Studie die Knochen, das Wachstum und die Zahnentwicklung hinsichtlich po­ten­zieller Gefährdung überwacht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.3).

Der An­teil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden in der epi­physären Wachstumsfuge, der in Woche 24 in allen Be­handlungsgruppen vergleichbar war (7,7 % in beiden Be­handlungsgruppen). Bis Woche 52 betrug der An­teil der Patienten mit pathologischen Befunden unter Nin­te­da­nib/Nin­te­da­nib: 11,5 % und unter Placebo/Nin­te­da­nib: 15,4 %.

Der An­teil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden bei Zahn- oder bildgebenden Untersuchungen, der bis Woche 24 in der Nin­te­da­nib-Grup­pe bei 46,2 % und in der Placebogruppe bei 38,5 % lag. Bis Woche 52 betrug der An­teil der Patienten mit pathologischen Befunden unter Nin­te­da­nib/Nin­te­da­nib: 50,0 % und unter Placebo/Nin­te­da­nib: 46,2 %.

Es sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pä­di­atrischen Patienten verfügbar. Es be­stehen Unklarheiten bezüglich der po­ten­ziellen Auswirkungen auf das Wachstum, die Zahnentwicklung, die Pubertät und das Risiko für Le­berschäden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Be­handlung bei Überdosierung von Ofev. Zwei Patienten aus dem Onkologieprogramm erhielten bis zu acht Tage eine Überdosis von maximal 600 mg zweimal täglich. Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nin­te­da­nib überein; dies waren erhöhte Le­ber­enzyme und gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. In den INPULSIS‑Studien erhielt ein Patient versehentlich für insgesamt 21 Tage eine Dosis von 600 mg täglich. Im Zeitraum der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis (Naso­pha­ryn­gi­tis) auf und klang wieder ab. Das Auftreten wei­te­rer Er­eignisse wurde nicht berichtet. Bei Überdosierung sollte die Be­handlung abgesetzt und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EX09

Wirkmechanismus
Nin­te­da­nib ist ein niedermolekularer Ty­ro­sinkinaseinhibitor, der insbesondere folgende Re­zep­tor­en hemmt: von Blutplättchen ab­ge­lei­teter Wachstumsfak­tor-Rezeptor (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α und ß, Fibroblasten-Wachstumsfak­tor-Rezeptor (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1‑3 und VEGFR 1‑3. Darüber hinaus hemmt Nin­te­da­nib die Kinasen Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosine-protein kinase src) und CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Nin­te­da­nib bindet kompetitiv an die Ade­no­sintriphos­phat (ATP)-Bindungstasche dieser Kinasen und blo­ckiert so die in­tra­zellulären Signalwege, die erwiesenermaßen an der Pathogenese fibrotischer Ge­we­beveränderungen bei interstitiellen Lungenerkrankungen beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen
In-vitro-Studien mit Humanzellen haben gezeigt, dass Nin­te­da­nib Abläufe hemmt, die vermutlich am Einsetzen der fibrotischen Pathogenese, der Freisetzung profibrotischer Mediatoren aus Mo­nozyten im peripheren Blut und der Polarisierung von Makrophagen mit­tels alterna­ti­vem Aktivierungsweg beteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass Nin­te­da­nib grundlegende Abläufe der Organfibrose, die Proliferation und Migration von Fibroblasten, die Umwandlung zum aktiven Myofibroblasten sowie die Se­kre­tion extrazel­lu­lä­rer Matrix hemmt. In tierexperimentellen Studien wurde in ver­schie­de­nen Modellen zur IPF, SSc/SSc‑ILD, rheumatoiden Ar­thri­tis in Verbindung mit ei­ner ILD (RA‑ILD) und zu anderen Organfibrosen gezeigt, dass Nin­te­da­nib entzündungshemmende und in Lunge, Haut, Herz, Niere und Le­ber antifibrotische Wirkungen hat. Nin­te­da­nib wirkte darüber hinaus auch auf die Gefäße. Es re­du­zierte die Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen in der Dermis und verzögerte Ge­fäß­ver­änderungen in der Lunge, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen in den Gefäßen verminderte, die Dicke der Gefäßwände in den Lungen re­du­zierte und den An­teil verschlossener Lungengefäße senkte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Idiopathische Lun­gen­fi­bro­se (IPF)

Die klinische Wirk­samkeit von Nin­te­da­nib wurde bei IPF‑Patienten in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑III-Studien mit identischem Design (INPULSIS‑1 [1199.32] und INPULSIS‑2 [1199.34]) untersucht. Patienten mit ei­nem FVC‑Ausgangswert < 50 % des Sollwerts oder ei­nem Ausgangswert < 30 % des Sollwerts der Koh­len­mon­oxid-Diffusionskapazität (DLCO, bezüglich Hämoglobin korrigiert) wurden von den Studien ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 ei­ner 52‑wöchigen Be­handlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert zugeordnet.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die Zeit bis zur ersten aku­ten IPF‑Exazerbation.

Jährliche Rate der FVC‑Abnahme
Die jährliche Rate der FVC‑Abnahme (in ml) war bei den Patienten, die mit Nin­te­da­nib behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, signifikant re­du­ziert. Der Be­handlungseffekt war in beiden Studien konsistent. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 4 zu entnehmen.

Tabelle 4: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) in den Studien INPULSIS‑1, INPULSIS‑2 und deren gepoolte Daten – behandelte Population

In ei­ner Sensitivitätsanalyse, die davon ausging, dass bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52 die FVC‑Abnahme nach dem letzten be­ob­ach­teten Wert die gleiche wäre wie bei allen Patienten unter Placebo, betrug der adjustierte Unterschied in der jährlichen Rate der Abnahme zwischen Nin­te­da­nib und Placebo 113,9 ml/Jahr (95 %‑KI 69,2; 158,5) in INPULSIS‑1 und 83,3 ml/Jahr (95 %‑KI 37,6; 129,0) in INPULSIS‑2.

Abbildung 1 illustriert den zeitlichen Verlauf der Ver­än­de­run­gen ge­genüber dem Ausgangswert für beide Be­handlungsgruppen, auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS‑1 und INPULSIS‑2.

Abbildung 1: Mittlere (SEM) be­ob­ach­tete FVC-Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert (ml) im Zeitverlauf, Studien INPULSIS‑1 und INPULSIS‑2 gepoolt

FVC‑Responder‑Analyse
In beiden INPULSIS‑Studien war der An­teil der FVC‑Responder, definiert als Patienten mit ei­ner absoluten FVC‑Abnahme von maximal 5 % des Sollwerts (ei­nem Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF), in der Nin­te­da­nib-Grup­pe signifikant höher als in der Placebogruppe. Ähnliche Ergebnisse wurden in Analysen mit ei­nem konservativen Schwellenwert von 10 % be­ob­ach­tet. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 5 zu entnehmen.

Tabelle 5: An­teil der FVC-Responder nach 52 Wochen in den Studien INPULSIS‑1, INPULSIS‑2 und deren gepoolte Daten – behandelte Population

¹ Responder sind Patienten mit absoluter FVC‑Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, je nach Schwellenwert und mit ei­ner FVC‑Bestimmung nach 52 Wochen.
² Basierend auf ei­ner logistischen Regression.

Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC‑Sollwerts oder Tod)
In beiden INPULSIS‑Studien war das Progressionsrisiko bei den mit Nin­te­da­nib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant re­du­ziert. In der gepoolten Analyse betrug die HR 0,60, was ei­ner Reduktion des Progressionsrisikos um 40 % bei den mit Nin­te­da­nib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ent­spricht.

Tabelle 6: Häufigkeit von Patienten mit absoluter FVC-Abnahme ≥ 10 % des Sollwerts oder Tod im Verlauf von 52 Wochen und Zeit bis zur Progression in den Studien INPULSIS‑1, INPULSIS‑2 und deren gepoolte Daten – behandelte Population

Änderung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen
In der gepoolten Analyse der INPULSIS‑Studien lag der SGRQ-Ausgangswert in der Nin­te­da­nib-Grup­pe bei 39,51 und in der Placebogruppe bei 39,58. Die geschätzte mittlere Änderung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert bis Woche 52 war in der Nin­te­da­nib-Grup­pe geringer (3,53) als in der Placebogruppe (4,96), wobei der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen ‑1,43 betrug (95 %‑KI ‑3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt war die Wirkung von Nin­te­da­nib auf die mit dem SGRQ-Gesamtscore beurteilte gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat, was auf eine ge­genüber Placebo geringere Verschlechterung hindeutet.

Zeit bis zur ersten aku­ten IPF‑Exazerbation
In der gepoolten Analyse der INPULSIS‑Studien wurde bei Patienten unter Nin­te­da­nib ein im Vergleich zu Placebo numerisch geringeres Risiko für eine erste aku­te Exazerbation be­ob­ach­tet. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7: Häufigkeit von Patienten mit aku­ten IPF‑Exazerbationen im Verlauf von 52 Wochen und Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation, basierend auf vom Prüfarzt berichteten Er­eignissen in den Studien INPULSIS‑1, INPULSIS‑2 und deren gepoolte Daten – behandelte Population

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Sensitivitätsanalyse war der Prozentsatz der Patienten mit mindestens ei­ner adjudizierten Exazerbation innerhalb von 52 Wochen in der Nin­te­da­nib-Grup­pe geringer (1,9 % der Patienten) als in der Placebogruppe (5,7 % der Patienten). Die gepoolte Analyse der Zeit bis zur ersten adjudizierten Exazerbation ergab eine Hazard Ratio (HR) von 0,32 (95 %‑KI 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Überlebensanalyse
In der präspe­zi­fi­zier­ten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS‑Studien war die Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in der Nin­te­da­nib-Grup­pe geringer (5,5 %) als in der Placebogruppe (7,8 %). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95 %‑KI 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse aller Überlebensendpunkte (z. B. Mortalität während der Be­handlung, respiratorisch bedingte Mortalität) zeigten einen konsistenten numerischen Unterschied zugunsten von Nin­te­da­nib.

Tabelle 8: Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in den Studien INPULSIS‑1, INPULSIS‑2 und deren gepoolte Daten – behandelte Population

Langzeitbehandlung mit Ofev bei Patienten mit IPF (INPULSIS‑ON)
Eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Ofev umfasste 734 Patienten mit IPF. Patienten, die den 52‑wöchigen Be­handlungszeitraum ei­ner INPULSIS‑Studie abgeschlossen hatten, erhielten im Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS‑ON unverblindet Ofev. Die mediane Expositionsdauer der Patienten, die im Rahmen der INPULSIS‑Studien und in der Verlängerungsstudie (INPULSIS‑ON) mit Ofev behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9‑68,3). Die explorativen Wirk­samkeitsendpunkte umfassten die jährliche Rate der FVC‑Abnahme über 192 Wochen. Diese betrug bei allen behandelten Patienten ‑135,1 (5,8) ml/Jahr und stimmte mit der jährlichen Rate der FVC‑Abnahme, die im Rahmen der INPULSIS‑Phase‑III-Studien bei den mit Ofev behandelten Patienten ermit­telt wurde, überein (‑113,6 ml/Jahr). Das Profil der unerwünschten Er­eignisse, die in INPULSIS‑ON unter Ofev be­ob­ach­tet wurden, ent­sprach dem in den INPULSIS‑Phase‑III-Studien.

Patienten mit IPF und fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (INSTAGE)
INSTAGE war eine multizentrische, multinationale, prospektive, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, klinische Parallelgruppenstudie über 24 Wochen bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (DLCO ≤ 35 % des Sollwerts). 136 Patienten erhielten Ofev als Mo­notherapie. Das Ergebnis für den primären Endpunkt zeigte eine Reduktion des SGRQ‑Gesamtscores um ‑0,77 Ein­hei­ten in Woche 12, berechnet als die adjustierte mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert. Ein Post‑hoc-Vergleich ergab, dass die Abnahme der FVC bei diesen Patienten mit der Abnahme der FVC bei Patienten mit weni­ger weit fortgeschrittener Er­krankung, die in den INPULSIS‑Studien der Phase III mit Ofev behandelt wurden, übereinstimmte.
Das Sicherheits‑ und Verträglichkeitsprofil von Ofev bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung stimmte mit dem in den INPULSIS‑Studien der Phase III be­ob­ach­teten Profil überein.

Weitere Daten aus der Phase IV‑Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg Ofev und zusätzlich Pir­fe­ni­don
Die gleichzeitige Be­handlung mit Nin­te­da­nib und Pir­fe­ni­don wurde in ei­ner explorativen, unverblindeten, ran­do­mi­sier­ten Studie zur zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nin­te­da­nib und zusätzlich Pir­fe­ni­don (Ti­tration auf 801 mg dreimal täglich) im Vergleich zur alleinigen Gabe von 150 mg Nin­te­da­nib zweimal täglich bei 105 ran­do­mi­sier­ten Patienten über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len unerwünschten Er­eignissen von Studienbeginn bis Woche 12. Gastroin­tes­ti­nale unerwünschte Er­eignisse traten häufig auf, was mit dem belegten Sicherheitsprofil für jede der Sub­stan­zen übereinstimmt. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Er­eignisse, die bei Patienten nach Be­handlung mit Pir­fe­ni­don zusätzlich zu Nin­te­da­nib versus Nin­te­da­nib allein gemeldet wurden.
Die mittleren (SE) absoluten Ver­än­de­run­gen der FVC zwischen Studienbeginn und Woche 12 betrugen ‑13,3 (17,4) ml bei den mit Nin­te­da­nib plus Pir­fe­ni­don behandelten Patienten (n = 48) im Vergleich zu ‑40,9 (31,4) ml bei Patienten, die nur Nin­te­da­nib erhielten (n = 44).

Andere chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs)

Die klinische Wirk­samkeit von Ofev wurde bei Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden ILDs in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Phase‑III-Studie (INBUILD) untersucht. Patienten mit IPF waren ausgeschlossen. Patienten mit klinisch diagnostizierter chronischer fibrosierender ILD wurden ausgewählt, wenn ihr HRCT-Scan bedeutsame Fibrose (mehr als 10 % fibrotische Merkmale) ergab und sie klinische Anzeichen für eine Progression zeigten (definiert als FVC‑Abnahme ≥ 10 %, FVC‑Abnahme ≥ 5 % und < 10 % mit Verschlechterung der Symptomatik oder des Bildgebungsbefunds oder aber Verschlechterung der Symptomatik und des Bildgebungsbefunds, alle in den 24 Monaten vor dem Screening). Die Patienten mussten eine FVC größer oder gleich 45 % des Sollwerts und eine DLCO von 30 % bis unter 80 % des Sollwerts aufweisen. Bei den Patienten musste außerdem trotz ei­ner Be­handlung, die für die einschlägige ILD des Patienten als in der klinischen Praxis ange­mes­sen beurteilt wurde, eine Krankheitsprogression vorliegen.

Insgesamt 663 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 ei­ner mindestens 52‑wöchigen Be­handlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich oder ent­sprechendem Placebo randomisiert zugeordnet. Die mediane Exposition ge­genüber Ofev über die gesamte Studie betrug 17,4 Monate und die mittlere Exposition ge­genüber Ofev über die gesamte Studie 15,6 Monate. Die Ran­do­mi­sie­rung war nach der durch zen­tra­le Auswerter beurteilten fibrösen Struktur im hochauflösenden Computertomogramm (HRCT) stratifiziert. Danach wurden 412 Patienten mit UIP (usual interstitial pneumonia)-ähnlicher fibröser Struktur im HRCT und 251 Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT randomisiert. Für die Analysen in dieser Studie wurden zwei co-primäre Populationen festgelegt: alle Patienten (die Gesamtpopulation) sowie Patienten mit UIP‑ähnlicher fibröser Struktur im HRCT. Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT stellten die „komplementäre“ Population dar.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC, in ml) über 52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K‑BILD)-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen, die Zeit bis zur ersten aku­ten ILD‑Exazerbation oder bis zum Tod über 52 Wochen sowie die Zeit bis zum Tod über 52 Wochen.

Die Patienten hatten ein mittleres (Standardabweichung [SD; Min‑Max]) Alter von 65,8 (9,8; 27‑87) Jahren und einen mittleren FVC‑Sollwert von 69,0 % (15,6; 42‑137). Die zugrundeliegenden klinischen ILD‑Di­a­gno­sen in den in der Studie dargestellten Grup­pen waren Über­emp­find­lich­keitspneumonitis (26,1 %), autoimmune ILDs (25,6 %), idiopathische unspezifische interstitielle Pneumonie (18,9 %), nicht klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie (17,2 %) und andere ILDs (12,2 %).

Die INBUILD‑Studie war weder dafür konzipiert noch darauf ausgelegt, Evidenzdaten für einen Nutzen von Nin­te­da­nib in spezifischen dia­gnos­tisch­en Subgruppen zu liefern. Einheitliche Wirkungen wurden in nach ILD‑Di­a­gno­sen eingeteilten Subgruppen nachgewiesen. Die Er­fahrungen mit Nin­te­da­nib bei sehr seltenen progredient fibrosierenden ILDs sind begrenzt.

Jährliche Rate der FVC‑Abnahme
Die jährliche Rate der FVC‑Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei Patienten unter Ofev im Vergleich zu Patienten unter Placebo um 107,0 ml signifikant re­du­ziert (Tabelle 9), was ei­nem relativen Be­handlungseffekt von 57,0 % ent­spricht.

Tabelle 9: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen

¹ Basierend auf ei­nem Regressionsmodell mit Zufallskoeffizient mit festen kategorischen Effekten für Be­handlung, HRCT‑Struktur, festen kontinuierlichen Zeiteffekten, FVC‑Ausgangswert [ml] und unter Berücksichtigung von zeitbezogenen Be­handlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten

Vergleichbare Ergebnisse wurden in der co-primären Population von Patienten mit UIP‑ähnlicher fibröser Struktur im HRCT be­ob­ach­tet. Der Be­handlungseffekt war in der komplementären Population von Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT konsistent (p‑Wert für den Effekt 0,2268) (Abbildung 2).

Abbildung 2 Forest-Plot der jährlichen Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen in den Patientenpopulationen

Die Ergebnisse der Wirkung von Ofev hinsichtlich der Reduzierung der Rate der jährlichen FVC‑Abnahme wurden in allen präspe­zi­fi­zier­ten Sensitivitätsanalysen bestätigt, und die Ergebnisse in den präspe­zi­fi­zier­ten Wirk­samkeits-Subgruppen nach Geschlecht, Altersgruppe, ethnischer Zugehörigkeit, FVC‑Ausgangswert in Prozent des Sollwerts und ursprünglich zugrundeliegender klinischer ILD‑Di­a­gno­se in den Grup­pen waren konsistent.

Abbildung 3 illustriert den zeitlichen Verlauf der FVC‑Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert für die Be­handlungsgruppen.

Abbildung 3 Mittlere (SEM) be­ob­ach­tete FVC-Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen

Darüber hinaus wurden positive Wirkungen von Ofev auf den adjustierten Mittelwert der absoluten Veränderung des FVC‑Sollwerts in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet. Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des FVC‑Sollwerts bis Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war in der Nin­te­da­nib-Grup­pe nied­ri­ger (‑2,62 %) als in der Placebogruppe (‑5,86 %). Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen betrug 3,24 (95 %‑KI 2,09; 4,40; nominaler p‑Wert < 0,0001).

FVC‑Responder-Analyse
Der An­teil der FVC‑Responder, definiert als Patienten mit ei­ner relativen FVC‑Abnahme von maximal 5 % des Sollwerts, war in der Ofev-Grup­pe höher als in der Placebogruppe. Ähnliche Ergebnisse wurden in Analysen mit ei­nem Schwellenwert von 10 % be­ob­ach­tet (Tabelle 10).

Tabelle 10: An­teil der FVC-Responder nach 52 Wochen in der INBUILD‑Studie

¹ Responder sind Patienten mit relativer FVC‑Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, je nach Schwellenwert und mit ei­ner FVC‑Bestimmung nach 52 Wochen (Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52 wurden als Non-Responder eingestuft).
² Basierend auf ei­nem logistischen Regressionsmodell mit dem FVC‑Ausgangswert [% des Sollwerts] als kontinuierlicher Kovariate und der HRCT‑Struktur als binärer Kovariate.

Zeit bis zur ersten aku­ten ILD‑Exazerbation oder bis zum Tod
Über die gesamte Studie betrug der An­teil der Patienten mit mindestens ei­nem Er­eignis ei­ner ersten aku­ten ILD‑Exazerbation oder Tod in der Ofev-Grup­pe 13,9 % und in der Placebogruppe 19,6 %. Die HR betrug 0,67 (95 %‑KI 0,46; 0,98; nominaler p‑Wert = 0,0387), was auf eine Senkung des Risikos für eine erste aku­te ILD‑Exazerbation oder Tod von 33 % bei Patienten unter Ofev verglichen mit Patienten unter Placebo hindeutet (Abbildung 4).

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zur ersten aku­ten ILD-Exazerbation oder bis zum Tod über die gesamte Studie

Überlebensanalyse
Das Sterberisiko war in der Ofev-Grup­pe nied­ri­ger als in der Placebogruppe. Die HR betrug 0,78 (95 %‑KI 0,50; 1,21; nominaler p‑Wert = 0,2594), was eine Senkung des Sterberisikos bei Patienten unter Ofev um 22 % verglichen mit Patienten unter Placebo erkennen ließ.

Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC‑Sollwerts) oder bis zum Tod
In der INBUILD‑Studie war das Progressionsrisiko (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC‑Sollwerts) bzw. Sterberisiko bei den mit Ofev behandelten Patienten re­du­ziert. Der An­teil der Patienten mit ei­nem Er­eignis betrug in der Ofev-Grup­pe 40,4 % und in der Placebogruppe 54,7 %. Die HR betrug 0,66 (95 %‑KI 0,53; 0,83; p = 0,0003), was auf eine Senkung des Progressionsrisikos (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC‑Sollwerts) bzw. Sterberisikos um 34 % bei den mit Ofev behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo hindeutet.

Lebensqualität
Die adjustierte mittlere Veränderung des K‑BILD‑Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug ‑0,79 Ein­hei­ten in der Placebogruppe und 0,55 in der Ofev-Grup­pe. Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen lag bei 1,34 (95 %‑KI ‑0,31; 2,98; nominaler p‑Wert = 0,1115).

Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L‑PF (Living with Pulmonary Fibrosis)-Symptomscores für den Bereich Dyspnoe in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Ofev-Grup­pe 4,28 verglichen mit 7,81 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Grup­pen lag bei ‑3,53 zugunsten von Ofev (95 %‑KI ‑6,14; ‑0,92; nominaler p‑Wert = 0,0081). Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L‑PF‑Symptomscores für den Bereich Husten in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Ofev-Grup­pe ‑1,84 verglichen mit 4,25 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Grup­pen lag bei ‑6,09 zugunsten von Ofev (95 %‑KI ‑9,65; ‑2,53; nominaler p‑Wert = 0,0008).

Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc‑ILD)

Die klinische Wirk­samkeit von Ofev wurde bei Patienten mit SSc‑ILD in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Phase‑III-Studie (SENSCIS) untersucht. Bei den Patienten wurde gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology/der European League Against Rheumatism für SSc von 2013 und ei­nem in den vorangegangenen 12 Monaten angefertigten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scan des Thorax eine SSc‑ILD diagnostiziert. Insgesamt wurden 580 Patienten in ei­nem Verhältnis von 1:1 ei­ner mindestens 52‑wöchigen Be­handlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich oder ei­nem ent­sprechenden Placebo randomisiert zugeordnet. 576 dieser Patienten wurden behandelt. Die Ran­do­mi­sie­rung war nach dem Status der Antikörper ge­gen Topoisomerasen (ATA) stratifiziert. Einzelne Patienten erhielten bis zu 100 Wochen lang die verblindete Prüfmedikation (mediane Ofev-Exposition 15,4 Monate; mittlere Ofev‑Exposition 14,5 Monate).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der FVC über 52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des mo­di­fi­zierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die absolute Veränderung im Gesamtscore des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen.

75,2 % der Patienten in der Gesamtpopulation waren weiblich. Das mittlere (Standardabweichung [SD]; Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2; 20‑79) Jahre. Insgesamt 51,9 % der Patienten wiesen eine diffuse kutane systemische Sklerose (SSc) und 48,1 % eine limitiert-kutane SSc auf. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten ei­nes Non-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat (46,5 % Mycophenolat-Mofetil, 1,9 % Mycophenolat-Na­tri­um, 0,5 % My­co­phe­nol­säu­re). Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit oder ohne Mycophenolat zu Studienbeginn vergleichbar.

Jährliche Rate der FVC‑Abnahme
Die jährliche Rate der FVC‑Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei den Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, um 41,0 ml signifikant re­du­ziert (Tabelle 11), was ei­nem relativen Be­handlungseffekt von 43,8 % ent­spricht.

Tabelle 11: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen

¹ Basierend auf ei­ner Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Be­handlung, ATA‑Status. Geschlecht, feste kontinuierliche Zeiteffekte, FVC‑Ausgangswert (ml), Alter, Körpergröße und unter Berücksichtigung von zeitbezogenen Be­handlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten. Patientenspezifische Schnittpunkte und Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalb ei­nes Patienten wurden mithilfe ei­ner unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilität zwischen den Patienten wurde mithilfe ei­ner Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.

Die Wirkung von Ofev in Bezug auf die Reduktion der jährlichen Rate der FVC‑Abnahme war in allen präspe­zi­fi­zier­ten Sensitivitätsanalysen ähnlich und in den präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Anwendung von Mycophenolat) wurde keine Heterogenität festgestellt.

Außerdem wurden ähnliche Effekte auf andere Lungenfunktionsendpunkte be­ob­ach­tet, z. B. die absolute Veränderung der FVC in ml ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen (Abbildung 5 und Tabelle 12) und die Rate der FVC‑Abnahme in % des Sollwerts über 52 Wochen (Tabelle 13), welche die Wirkungen von Ofev auf die Verlangsamung der Progression der SSc‑ILD ebenfalls untermauern. Darüber hinaus wiesen weni­ger Patienten in der Ofev-Grup­pe eine absolute FVC‑Abnahme um > 5 % des Sollwerts auf (20,6 % in der Ofev-Grup­pe und 28,5 % in der Placebogruppe; OR = 0,65; p = 0,0287). Die relative FVC‑Abnahme in ml um > 10 % war zwischen den beiden Grup­pen vergleichbar (16,7 % in der Ofev-Grup­pe und 18,1 % in der Placebogruppe; OR = 0,91; p = 0,6842). In diesen Analysen wurden fehlende FVC‑Werte nach 52 Wochen mit dem schlechtesten Wert des Patienten während der Be­handlung ersetzt.

Eine explorative Analyse von Daten über bis zu 100 Wochen (maximale Be­hand­lungs­dauer in SENSCIS) deutete darauf hin, dass die behandlungsbedingte Wirkung von Ofev in Bezug auf eine Verlangsamung der Progression der SSc‑ILD über 52 Wochen hinaus anhält.

Abbildung 5: Mittlere (SEM) be­ob­ach­tete FVC-Veränderung (ml) ge­genüber dem Ausgangswert über 52 Wochen

Tabelle 12: Absolute FVC-Veränderung (ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen

¹ Basierend auf ei­nem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit festen kategorischen Effekten für ATA‑Status, Visite, visitenbezogene Be­handlungseffekte, visitenbezogene Effekte auf die Ausgangswerte, Alter, Geschlecht und Körpergröße. Visite war die wiederholte Messung. Messfehler innerhalb ei­nes Patienten wurden mithilfe ei­ner unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Der adjustierte Mittelwert beruhte auf sämtlichen mit dem Modell analysierten Patienten (nicht nur den Patienten mit Ausgangswert und Messung in Woche 52).

Tabelle 13: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (% des Sollwerts) über 52 Wochen

¹ Basierend auf ei­ner Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Be­handlung, ATA‑Status, feste kontinuierliche Zeiteffekte, FVC‑Ausgangswert (% des Sollwerts) und unter Berücksichtigung von zeitbezogenen Be­handlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten. Patientenspezifische Schnittpunkte und Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalb ei­nes Patienten wurden mithilfe ei­ner unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilität zwischen den Patienten wurde mithilfe ei­ner Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.

Änderung des mo­di­fi­zierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen
Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des mRSS ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen war zwischen der Ofev-Grup­pe (‑2,17 [95 %‑KI ‑2,69; ‑1,65]) und der Placebogruppe (‑1,96 [95 %‑KI ‑2,48; ‑1,45]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen betrug ‑0,21 (95 %‑KI ‑0,94; 0,53; p = 0,5785).

Änderung des Gesamtscores im St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen
Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen war zwischen der Ofev-Grup­pe (0,81 [95 %‑KI ‑0,92; 2,55]) und der Placebogruppe (‑0,88 [95 %‑KI ‑2,58; 0,82]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen betrug 1,69 (95 %‑KI ‑0,73; 4,12; p = 0,1711).

Überlebensanalyse
Die Mortalität im Verlauf der gesamten Studie war zwischen der Ofev-Grup­pe (n = 10; 3,5 %) und der Placebogruppe (n = 9; 3,1 %) vergleichbar. Die Analyse der Zeit bis zum Tod im Verlauf der gesamten Studie ergab eine HR von 1,16 (95 %‑KI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT-Intervall
In ei­ner ent­sprechenden Studie an Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden QT‑/QTc‑Messungen aufgezeichnet, die zeigten, dass eine orale Einzeldosis von 200 mg Nin­te­da­nib und orale Mehrfachdosierung von 200 mg Nin­te­da­nib zweimal täglich über 15 Tage das QTcF‑Intervall nicht verlängerten.

Kinder und Jugendliche

Klinisch signifikante progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) und interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Ofev bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit klinisch signifikanten fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) wurden in ei­ner explorativen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑III-Studie (InPedILD 1199.337) untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 ei­ner 24‑wöchigen Be­handlung mit Ofev zweimal täglich (Dosen adjustiert nach Gewicht, einschließlich der Anwendung ei­ner 25 mg‑Kapsel) oder ei­nem ent­sprechenden Placebo randomisiert zugeordnet, gefolgt von ei­ner unverblindeten Gabe von Nin­te­da­nib mit variabler Be­hand­lungs­dauer. Die Anwendung ei­ner Standardbehandlung, die vom behandelnden Arzt als klinisch indiziert erachtet wurde, war zulässig.

Die primären Ziele der InPedILD-Studie waren die Beurteilung der Dosisexposition und Sicherheit von Nin­te­da­nib bei Kindern und Jugendlichen mit klinisch signifikanter fibrosierender ILD. Die Wirk­samkeit wurde lediglich als sekundäres Ziel beurteilt.

In die Studie InPedILD wurden Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit klinisch signifikanter fibrosierender ILD und ei­ner FVC in % des Sollwerts von mindestens 25 % eingeschlossen. Die Patienten wurden auf Grundlage des Nachweises ei­ner Fibrose in zwei HRCT-Scans (wobei ei­ner der HRCT-Scans innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde) oder auf dem Nachweis ei­ner Fibrose in ei­ner Lungenbiopsie und ei­nes höchstens 12 Monate zurückliegenden HRCT-Scans mit fibrosierender ILD klassifiziert.

Eine klinisch signifikante Er­krankung war definiert als Fan-Score ≥ 3 oder dokumentierter Nachweis ei­ner klinischen Progression im Laufe der Zeit. Der Nachweis klinischer Progression stützte sich auf eine relative Abnahme der FVC in % des Sollwerts um ≥ 10 %, eine relative Abnahme der FVC in % des Sollwerts um 5‑10 % mit Verschlechterung der Symptome, eine sich verschlechternde Fibrose gemäß HRCT-Scan oder andere Parameter ei­ner klinischen Verschlechterung, die auf eine progressive Lun­gen­fi­bro­se zurückgeführt wurden (z. B. erhöhter Sauer­stoffbedarf, verminderte Diffusionskapazität). Für die Aufnahme von Patienten mit ei­nem Fan-Score von ≥ 3 war dies allerdings keine Voraussetzung.

Insgesamt wurden 39 Patienten randomisiert (61,5 % weiblich). Ausgangsmerkmale:

• 6‑11 Jahre: 12 Patienten, 12‑17 Jahre: 27 Patienten. Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Alter betrug 12,6 (3,3) Jahre.

• Das mittlere (SD) Gewicht lag bei 42,2 kg (17,8 kg); 6‑11 Jahre: 26,6 kg (10,4 kg), 12‑17 Jahre: 49,1 kg (16,0 kg).

• Der Z-Wert (SD) des mittleren altersangepassten BMI zu Studienbeginn betrug insgesamt ‑0,6 (1,8).

• Der Z-Wert (SD) der mittleren FVC zu Studienbeginn betrug insgesamt ‑3,5 (1,9).

Die häufigsten zugrundeliegenden ILD‑Einzeldiagnosen bei den eingeschlossenen Patienten waren:

• „Sur­fac­tant-Pro­te­in-Mangel“ (Nin­te­da­nib: 26,9 %, Placebo: 38,5 %),

• „Systemische Sklerose“ (Nin­te­da­nib: 15,4 %, Placebo: 23,1 %),

• „To­xin-/Strahlen-/Arzneimit­tel-induzierte Pneumonitis“ (Nin­te­da­nib: 11,5 %, Placebo: 7,7 %),

• „Chronische Hypersensitivitätspneumonie“ wurde bei 2 Patienten berichtet (Nin­te­da­nib: 7,7 %),

• Die übrigen, für je­weils 1 Patienten berichteten zugrundeliegenden ILD‑Di­a­gno­sen, waren:

  • Fibrose nach HSZT,

  • juvenile rheumatoide Ar­thri­tis,

  • juvenile idiopathische Ar­thri­tis,

  • Dermatomyositis (DM),

  • desquamative interstitielle Pneumonitis,

  • H1N1‑In­flu­enza,

  • Ungeklärt (chronische diffuse Lungenerkrankung),

  • COPA‑Syn­drom,

  • COPA‑Genmutation,

  • undifferenzierte Er­krankung des Bindegewebes,

  • postinfektiöse Bronchiolitis obliterans,

  • nicht näher spezifizierte ILD,

  • idiopathische ILD,

  • STING-assoziierte Vaskulopathie.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes waren:

• Exposition ge­genüber Nin­te­da­nib:

  • Die Exposition ge­genüber Nin­te­da­nib in Form der AUCτ,ss, basierend auf der Probennahme im Steady State, war bei Kindern und Jugendlichen allgemein ähnlich und mit der AUCτ,ss von Erwachsenen vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2).

• Be­handlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse (Woche 24):

  • Nin­te­da­nib-Grup­pe: 84,6 % der Patienten (6‑11 Jahre: 75,0 %, 12‑17 Jahre: 88,9 %)

  • Placebogruppe: 84,6 % der Patienten (6‑11 Jahre: 100 %, 12‑17 Jahre: 77,8 %)

Die Änderung der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC in % des Sollwerts) ge­genüber Studienbeginn wurde als sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt untersucht. Ergebnisse (Abbildung 6):

• Woche 24:

  • Nin­te­da­nib-Grup­pe: adjustierte mittlere Änderung = 0,31 (95 %‑KI ‑2,36; 2,98)

  • Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = ‑0,89 (95 %-KI ‑4,61; 2,82)

  • Unterschied der FVC in % des Sollwerts 1,21 (95 %-KI ‑3,40; 5,81) zugunsten von Nin­te­da­nib.

• Woche 52:

  • Randomisierte Nin­te­da­nib-Grup­pe: adjustierte mittlere Änderung = 0,79 (95 %-KI -2,95; 4,53)

  • Randomisierte Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = -0,98 (95 %-KI -6,26; 4,30)

Für den Endpunkt FVC in % des Sollwerts und eine Reihe anderer explorativer Wirk­samkeitsendpunkte wurde bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Variabilität beim Ansprechen auf die Be­handlung mit Nin­te­da­nib be­ob­ach­tet.

Abbildung 6: Adjustierter Mittelwert (SE) der absoluten Veränderung in % des Sollwerts der FVC ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen ‑ behandelte Population*

* Nach 24 Be­handlungswochen erhielten alle Patienten Nin­te­da­nib im unverblindeten Teil der Studie.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ofev eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei IPF gewährt.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ofev eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern unter 6 Jahren bei fibrosierenden ILDs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Nin­te­da­nib erreichte maximale Plasmakon­zentrationen ca. 2‑4 Std. nach oraler Gabe als Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5‑8 Std.). Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 100 mg-Dosis betrug bei Probanden 4,69 % (90 %‑KI: 3,615‑6,078). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert. Die Exposition ge­genüber Nin­te­da­nib stieg im Dosisbereich von 50‑450 mg einmal täglich und 150‑300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakon­zentrationen wurden spätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.

Nach Nahrungsaufnahme war die Nin­te­da­nib-Exposition im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand um et­wa 20 % erhöht (KI: 95,3‑152,5 %), die Resorption war verzögert (mediane t_max nüchtern: 2,00 Std.; nicht nüchtern: 3,98 Std.).
In ei­ner In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nin­te­da­nib-Kapseln mit ei­ner kleinen Men­ge Ap­felmus oder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die phar­ma­zeu­ti­sche Qualität. Bei längerer Expositionsdauer ge­genüber weicher Nahrung wurde aufgrund der Was­seraufnahme der Ge­la­ti­nehülle ein Aufquellen und eine Verformung der Kapseln be­ob­ach­tet. Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit ei­ner veränderten klinischen Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.

In ei­ner Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Nin­te­da­nib, in der männliche, erwachsene Probanden entweder eine 100 mg-Weichgelatinekapsel oder vier 25 mg-Weichgelatinekapseln erhielten, war die Bioverfügbarkeit bei beiden Be­handlungen vergleichbar.

Verteilung
Nin­te­da­nib folgt mindestens ei­ner zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen (V_ss: 1 050 l, 45,0 % gKV) be­ob­ach­tet.

Die In-vitro-Pro­te­inbindung von Nin­te­da­nib in menschlichem Plasma war mit ei­nem ge­bun­denen An­teil von 97,8 % hoch. Se­rum­al­bu­min wird als das Hauptbindungsprotein betrachtet. Nin­te­da­nib wird vorzugsweise in Plasma verteilt, mit ei­nem Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 0,869.

Biotransformation
Die vorherrschende Stoffwechselreaktion für Nin­te­da­nib ist die hydrolytische Spaltung durch Es­te­ra­sen, die den freien Säu­reanteil BIBF 1202 ergibt. BIBF 1202 wird anschließend durch Glucuronidierung mit­tels Uridin‑5'‑diphos­pho-Glucuronosyltransferase (UGT)-En­zy­men (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF‑1202‑Glucuronid überführt.

Die Biotransformation von Nin­te­da­nib erfolgte nur in geringem Umfang über CYP‑Stoffwechselwege, wobei CYP 3A4 das überwiegend beteiligte Enzym war. Der CYP‑abhängige Hauptmetabolit konnte in der ADME-Studie am Men­schen im Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro machte der CYP‑abhängige Stoffwechsel et­wa 5 % im Vergleich zu et­wa 25 % Es­terspaltung aus. Nin­te­da­nib, BIBF 1202 und BIBF‑1202‑Glucuronid bewirkten in präklinischen Studien auch keine Hemmung oder Induktion von CYP‑En­zy­men. Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Nin­te­da­nib und CYP‑Substraten, CYP‑In­hi­bi­toren oder CYP‑Induktoren sind daher nicht zu erwarten.

Elimination
Die Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Infusion war hoch (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gKV). Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirk­stoffs innerhalb von 48 Std. nach oraler Gabe betrug et­wa 0,05 % der Dosis (31,5 % gKV) und nach intravenöser Ver­ab­rei­chung et­wa 1,4 % der Dosis (24,2 % gKV); die renale Clearance betrug 20 ml/min (32,6 % gKV). Der Hauptweg der Elimination von radioaktiv markiertem [¹⁴C] Nin­te­da­nib nach oraler Gabe erfolgte über fäkale/biliäre Ausscheidung (93,4 % der Dosis, 2,61 % gKV). Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamt-Clearance war gering (0,649 % der Dosis, 26,3 % gKV). Die Gesamtrückgewinnung (Recovery) wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung als abgeschlossen (über 90 %) betrachtet. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Nin­te­da­nib betrug zwischen 10 und 15 Std. (gKV % ca. 50 %).

Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik (PK) von Nin­te­da­nib kann bezüglich der Zeit als linear betrachtet werden (d. h. Einzeldosisdaten kön­nen auf Mehrfachdosisdaten extrapoliert werden). Die Akkumulation nach Mehrfachgabe betrug das 1,04‑Fache für C_max und das 1,38‑Fache für AUC_τ. Die Nin­te­da­nib-Talspiegel blieben für mehr als ein Jahr stabil.

Transport
Nin­te­da­nib ist ein Substrat von P‑gp. Zum Wechselwirkungspotenzial von Nin­te­da­nib mit diesem Transporter, siehe Abschnitt 4.5. Für Nin­te­da­nib wurde in vitro gezeigt, dass es kein Substrat oder In­hi­bi­tor von OATP‑1B1, OATP‑1B3, OATP‑2B1, OCT‑2 oder MRP‑2 ist. Nin­te­da­nib ist auch kein Substrat von BCRP. In vitro wurde nur ein schwaches inhibitorisches Potenzial auf OCT‑1, BCRP und P‑gp be­ob­ach­tet, dem geringe klinische Bedeutung beige­mes­sen wird. Das Gleiche gilt für Nin­te­da­nib als Substrat von OCT‑1.

Populationspharmakokinetische Analyse bei besonderen Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nin­te­da­nib waren bei Probanden, Patienten mit IPF, Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden ILDs, Patienten mit SSc‑ILD und Krebspatienten ähnlich. In ei­ner populationspharmakokinetischen (PopPK)-Analyse von Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (n = 1 191) sowie deskriptiver Untersuchungen wurde die Nin­te­da­nib-Exposition nicht durch Geschlecht (korrigiert nach Körpergewicht), leichte und mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzt anhand der Krea­tinin-Clearance), Al­ko­holkonsum oder P‑gp‑Genotyp beeinflusst.
Die PopPK‑Analysen ergaben moderate Auswirkungen auf die Nin­te­da­nib-Exposition, die von Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit abhängig waren (siehe unten). Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Exposition werden diese be­ob­ach­teten moderaten Effekte als nicht klinisch relevant betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Alter
Die Nin­te­da­nib-Exposition nahm mit dem Alter linear zu. Relativ zu ei­nem Patienten mit ei­nem medianen Alter von 62 Jahren verringerte sich die AUC_τ,ss bei ei­nem 45‑jährigen Patienten um 16 % und stieg bei ei­nem 76‑jährigen Patienten um 13 % an. Der durch die Analyse abgedeckte Altersbereich lag zwischen 29 und 85 Jahren; et­wa 5 % der Population waren älter als 75 Jahre. Auf Ba­sis ei­nes PopPK‑Modells wurde bei Patienten ≥ 75 Jahren eine Zunahme der Nin­te­da­nib-Exposition von et­wa 20‑25 % im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Laut der Analyse pharmakokinetischer Daten aus der Studie InPedILD (1199.337) führte die orale Anwendung von Nin­te­da­nib gemäß gewichtsbasiertem Dosierungsalgorithmus zu ei­ner Exposition in dem bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten Bereich. Die be­ob­ach­teten geometrischen mittleren Expositionen in Form der AUC_τ,ss (geometrischer Variationskoeffizient) betrugen 175 ng/ml*h (85,1 %) bei 10 Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren bzw. 167 ng/ml*h (83,6 %) bei 23 Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren.
Expositions-Wirkungs-Analysen der Daten aus der Studie InPedILD wiesen auf einen E_max-ähnlichen Zusammenhang zwischen Exposition und FVC in % des Sollwerts sowie des Z-Wertes der FVC hin, unterstützt durch Daten von Erwachsenen. Der EC50-Wert betrug bei der FVC in % des Sollwerts 4,4 ng/ml (relativer Standardfehler: 28,6 %) und beim Z-Wert des FVC 5,0 ng/ml (relativer Standardfehler: 75,3 %).

Nin­te­da­nib wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit Le­berfunktionsstörung untersucht.
Populationspharmakokinetische Modelle zeigen, dass bei Kindern und Jugendlichen mit fibrosierenden ILDs und leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse A) die empfohlenen Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) zu Expositionen führen würden, die bei der je­weils empfohlenen re­du­zierten Dosis mit den Nin­te­da­nib-Expositionen bei erwachsenen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse A) übereinstimmen.

Körpergewicht
Es wurde eine inverse Korrelation zwischen Körpergewicht und der Nin­te­da­nib-Exposition be­ob­ach­tet. Die AUC_τ,ss stieg bei ei­nem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % an und verringerte sich bei ei­nem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % relativ zu ei­nem Patienten mit ei­nem medianen Gewicht von 71,5 kg.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern war die mittlere Nin­te­da­nib-Exposition der Population bei chi­nesischen, taiwanesischen und indischen Patienten um 33‑50 % und bei japanischen Patienten um 16 % höher, während sie bei Koreanern um 16‑22 % nied­ri­ger war (gemäß Körpergewicht korrigiert). Daten von schwarzen Men­schen waren sehr begrenzt, lagen jedoch im glei­chen Bereich wie für Kaukasier.

Le­berfunktionsstörung
In ei­ner gezielten Einzeldosisstudie der Phase I war die Nin­te­da­nib‑Exposition basierend auf C_max und AUC bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) im Vergleich zu Probanden 2,2‑fach höher (90 %‑KI 1,3‑3,7 für C_max bzw.1,2‑3,8 für AUC). Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh B) war die Exposition im Vergleich zu Probanden basierend auf C_max 7,6‑fach höher (90 %‑KI 4,4‑13,2) und basierend auf AUC 8,7‑fach höher (90 %-KI 5,7‑13,1). Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh C) wurden nicht untersucht.

Begleittherapie mit Pir­fe­ni­don
In ei­ner speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Be­handlung mit Nin­te­da­nib und Pir­fe­ni­don bei Patienten mit IPF untersucht. Grup­pe 1 erhielt eine Einzeldosis von 150 mg Nin­te­da­nib vor und nach Eindosierung auf eine stabile Kon­zen­tra­tion von 801 mg Pir­fe­ni­don dreimal täglich (n = 20 behandelte Patienten). Grup­pe 2 erhielt eine dauerhafte Be­handlung mit 801 mg Pir­fe­ni­don dreimal täglich, und das PK‑Profil wurde bei diesen Patienten vor und nach mindestens 7 Tagen der gleichzeitigen Gabe von zweimal täglich 150 mg Nin­te­da­nib ermit­telt (n = 17 behandelte Patienten). In Grup­pe 1 betrugen die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90 %‑KI) 93 % (57 %‑151 %) bzw. 96 % (70 %‑131 %) für die C_max bzw. AUC_0‑tz von Nin­te­da­nib (n = 12 für den intraindividuellen Vergleich). Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90 %‑KI) in Grup­pe 2 lagen bei 97 % (86 %‑110 %) bzw. 95 % (86 %‑106 %) für die C_max,ss bzw. AUC_τ,ss von Pir­fe­ni­don (n = 12 für den intraindividuellen Vergleich).
Ausgehend von diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Nin­te­da­nib und Pir­fe­ni­don, wenn diese Wirkstoffe in Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Begleittherapie mit Bo­sen­tan
In ei­ner speziellen PK‑Studie wurde die gleichzeitige Be­handlung mit Ofev und Bo­sen­tan bei Probanden untersucht. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Ofev vor und nach mehr­facher Gabe von 125 mg Bo­sen­tan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90 %‑KI) betrugen 103 % (86 %‑124 %) bzw. 99 % (91 %‑107 %) für die C_max bzw. AUC_0‑tz von Nin­te­da­nib (n = 13), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nin­te­da­nib und Bo­sen­tan keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nin­te­da­nib hatte.

Begleittherapie mit oralen hormonellen Kon­tra­zep­ti­va
In ei­ner speziellen PK‑Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc‑ILD eine Einzeldosis ei­ner Kombination aus 30 µg Ethinyl­es­tra­diol und 150 µg Le­vo­nor­ges­trel vor und nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nin­te­da­nib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90 %‑KI) betrugen 117 % (108 %‑127 %; C_max) bzw. 101 % (93 %‑111 %; AUC_0‑tz) für Ethinyl­es­tra­diol und 101 % (90 %‑113 %; C_max) bzw. 96 % (91 %‑102 %; AUC_0‑tz) für Le­vo­nor­ges­trel (n = 15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nin­te­da­nib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel hat.

Expositions-Wirkungs-Be­ziehung
Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit IPF und anderen chronischen progredient fibrosierenden ILDs wiesen auf eine schwache Be­ziehung zwischen der Nin­te­da­nib-Plasmaexposition und erhöhten ALT- und/oder AST-Werten hin. Die tatsächlich verabreichte Dosis ist möglicherweise der bessere Prädiktor für das Risiko, Diarrhoe jeglichen Schweregrads zu entwickeln, selbst wenn eine Plasmaexposition als risikobestimmender Faktor nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe Abschnitt 4.4).
Informationen zu Expositions-Wirkungs-Analysen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Unterabschnitt „Kinder und Jugendliche“.

Allgemeine Toxikologie
Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten nach einmaliger Gabe ein geringes aku­tes toxisches Potenzial von Nin­te­da­nib. In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an jungen Ratten wurden bleibende Ver­än­de­run­gen im Zahnschmelz und Dentin in den schnell nachwachsenden Schneidezähnen be­ob­ach­tet, jedoch nicht in den Prämolaren und Molaren. Darüber hinaus wurde eine Verdickung der epi­physären Wachstumsfugen während der Knochenwachstumsphasen be­ob­ach­tet, die nach Absetzen reversibel war. Diese Ver­än­de­run­gen sind von anderen VEGFR‑2‑In­hi­bi­toren bekannt und kön­nen als Klasseneffekte betrachtet werden.

Diarrhoe und Erbrechen, begleitet von re­du­zierter Futteraufnahme und Körpergewichtsverlust, wurden in Toxizitätsstudien an Nicht-Nagern be­ob­ach­tet.

Es gab keine Anzeichen von erhöhten Le­ber­enzymen bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Ein leichter Anstieg von Le­ber­enzymen, der nicht auf schwere Nebenwirkungen wie Diarrhoe zurückzuführen war, wurde ausschließlich bei Rhesusaffen be­ob­ach­tet.

Repro­duktionstoxizität
Bei Ratten wurden em­bryofe­tale Letalität und teratogene Wirkungen bei Expositionen unter der hu­mantherapeutischen Exposition bei der MRHD von 150 mg zweimal täglich be­ob­ach­tet. Auswirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und auf die Entwicklung der großen Arterien wurden ebenfalls bei subtherapeutischen Expositionen festgestellt.

Bei Ka­nin­chen wurden eine em­bryofe­tale Letalität und teratogene Wirkungen bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die et­wa 3‑fach höher als die MRHD war, jedoch wurden uneindeutige Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens bereits bei ei­ner Exposition festgestellt, die nied­ri­ger war als die MRHD von 150 mg zweimal täglich.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die geringer war als die MRHD.

Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung bis zur Implantation zeigte keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane und die männliche Fertilität.

Bei Ratten wurden geringe Men­gen von radioaktiv markiertem Nin­te­da­nib und/oder seinen Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch ausgeschieden.

Zweijährige Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Nin­te­da­nib.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial für Nin­te­da­nib.

Kap­sel­in­halt
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Hart­fett
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (E322)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rol (85 %)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H₂O (E172)

Druck­tin­te (nur bei Ofev 25 mg Weichkapseln)
Schel­lack
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Pro­py­len­gly­col (E1520)

Nicht zutreffend.

Ofev 25 mg Weichkapseln
4 Jahre

Ofev 100 mg und 150 mg Weichkapseln
3 Jahre

Blisterpackung
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Flasche
Nicht über 25 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Ofev 25 mg Weichkapseln
Ofev 25 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um
- 60 Weichkapseln in ei­ner Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel
- 120 Weichkapseln in ei­ner Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel
- 180 Weichkapseln in ei­ner Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel

Ofev 100 mg Weichkapseln
Ofev 100 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 30 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um

Ofev 150 mg Weichkapseln
Ofev 150 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 30 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt sollten die Hände unverzüglich mit reichlich Was­ser abgewaschen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.