Venclyxto^® 10 mg/-50 mg/-100 mg Filmtabletten

Venclyxto wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL):

• in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab

• in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab (siehe Abschnitt 5.1)

• in Kombination mit Ibru­ti­nib

Venclyxto in Kombination mit Ri­tu­xi­mab wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Venclyxto wird als Mo­notherapie an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung ei­ner CLL,

• die eine 17p‑Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Be­handlung mit ei­nem In­hi­bi­tor des B‑Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, oder

• die keine 17p‑Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und bei denen sowohl unter ei­ner Chemoimmuntherapie als auch unter ei­nem In­hi­bi­tor des B‑Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

Venclyxto in Kombination mit ei­ner hypome­thylierenden Substanz wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter aku­ter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind.

Die Be­handlung mit Venetoclax sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Be­handlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden. Bei mit Venetoclax behandelten Patienten kann es zu ei­nem Tumorlysesyndrom (TLS) kommen. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, pro­phy­laktische Maßnahmen, Aufdosierungsplan, Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um ei­nem TLS vorzubeugen und das TLS-Risiko zu reduzieren.

Dosierung

Chronische lymphatische Leukämie

Aufdosierungsschema

Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Do­sis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg ent­sprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.

Tabelle 1: Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL

Der 5‑wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der Tumorlast (Debulking) und eine Minderung des Risikos ei­nes TLS erreicht wird.

Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab

Die Be­handlung mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab sollte bis zu ei­ner Krankheitsprogression, bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität oder bis zum Abschluss von 14 Zyklen (jeder Zyklus dauert 28 Tage) fortgesetzt werden.

Ve­rabreichen Sie Acalabrutinib 100 mg oral an Tag 1 des Zyklus 1 et­wa alle 12 Stunden über insgesamt 14 Zyklen. Jeder Zyklus dauert 28 Tage.

Beginnen Sie das 5‑wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax (siehe Tabelle 1) im Zyklus 3 am Tag 1. Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas beträgt die empfohlene Do­sis von Venetoclax 400 mg einmal täglich bis zum letzten Tag des Zyklus 14.

Wenn Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab verabreicht wird, verabreichen Sie Obi­nu­tu­zu­mab 100 mg an Tag 1 des Zyklus 2, gefolgt von 900 mg, die an Tag 1 oder Tag 2 verabreicht werden können. Wenden Sie 1 000 mg an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 2 und am Tag 1 der Zyklen 3 bis 7 an. Obi­nu­tu­zu­mab wird insgesamt über 6 Zyklen an­ge­wendet.

Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab

Venetoclax wird über insgesamt 12 Zyklen an­ge­wendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst: 6 Zyklen in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab, gefolgt von 6 Zyklen mit Venetoclax als Mo­notherapie.

Wenden Sie im Zyklus 1 am Tag 1 zunächst 100 mg Obi­nu­tu­zu­mab an, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 an­ge­wendet werden. Wenden Sie 1 000 mg an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden 28-Tage-Zyklus an. Insgesamt erfolgt die Anwendung über 6 Zyklen.

Beginnen Sie das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax (siehe Tabelle 1) im Zyklus 1 am Tag 22 und setzen Sie es bis zum Zyklus 2, Tag 28 fort.

Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas beträgt die empfohlene Do­sis von Venetoclax 400 mg einmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obi­nu­tu­zu­mab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.

Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib

Beginnen Sie die Be­handlung mit Ibru­ti­nib (420 mg einmal täglich) als Mo­notherapie über 3 Zyklen (1 Zyklus umfasst 28 Tage), gefolgt von 12 Zyklen Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib. Wenden Sie Venetoclax ab Tag 1 des Zyklus 4 gemäß dem Aufdosierungsschema (siehe Tabelle 1) an. Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas sollten die Patienten die Anwendung von Venetoclax mit 400 mg einmal täglich in Kombination mit Ibru­ti­nib 420 mg oral einmal täglich bis zum letzten Tag des Zyklus 15 fortsetzen.

Weitere Informationen sind der Fachinformation zu Ibru­ti­nib zu entnehmen.

Venetoclax-Do­sis nach Aufdosierung bei Kombination mit Ri­tu­xi­mab

Die empfohlene Do­sis von Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab beträgt 400 mg einmal täglich (Einzelheiten zur Kombinationstherapie siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Ri­tu­xi­mab erfolgt, nachdem der Patient das Aufdosierungsschema abgeschlossen und die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venetoclax über 7 Tage erhalten hat.

Venetoclax wird ab Tag 1 Zyklus 1 der Ri­tu­xi­mab-Gabe über 24 Monate eingenommen (siehe Abschnitt 5.1).

Venetoclax-Do­sis nach Aufdosierung bei Mo­notherapie

Die empfohlene Do­sis von Venetoclax beträgt 400 mg einmal täglich. Die Be­handlung wird fortgesetzt, bis die Er­krankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.

Akute myeloische Leukämie

Der empfohlene Dosierungsplan für Venetoclax (einschließlich Aufdosierung) ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Aufdosierungsschema bei Patienten mit AML

Aza­ci­ti­din wird in ei­ner Do­sis von 75 mg/m² Körperoberfläche (body surface area, BSA) an Tag 1–7 ei­nes jeden 28‑Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 entweder intravenös oder subkutan gegeben.

De­ci­tabin wird in ei­ner Do­sis von 20 mg/m² BSA an Tag 1–5 ei­nes jeden 28‑Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Venetoclax-Gabe kann bei Bedarf zur Be­handlung hämatologischer Toxizitäten und zur Normalisierung der Blutwerte unterbrochen werden (siehe Tabelle 6).

Venetoclax wird in Kombination mit ei­ner hypome­thylierenden Substanz bis zu ei­ner Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität weiter an­ge­wendet.

Vorbeugung ei­nes Tu­mor­ly­se­syn­droms (TLS)

Bei mit Venetoclax behandelten Patienten kann es zu ei­nem TLS kommen. Spezifische Einzelheiten zur Be­handlung je nach Krankheitsindikation sind dem ent­sprechenden Abschnitt unten zu entnehmen.

Chronische lymphatische Leukämie

Venetoclax kann zu ei­ner raschen Verringerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5‑wöchigen Aufdosierungsphase be­steht daher unabhängig von der Tumorlast und anderen Patientenmerkmalen bei allen Patienten mit CLL ein TLS-Risiko. Veränderungen der Elek­tro­lytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Be­handlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Do­sis von Venetoclax und bei jeder Do­siserhöhung auftreten. Vor der ersten Do­sis von Venetoclax sollten die patientenspezifischen Faktoren im Hinblick auf das Ausmaß des TLS-Risikos beurteilt werden und die Patienten sollten eine pro­phy­laktische Flüssigkeitszufuhr und harnsäuresenkende Arzneimittel erhalten, um das TLS-Risiko zu senken.

Das Risiko ei­nes TLS be­steht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen, insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance [CrCl] < 80 ml/min) und die Tumorlast. Eine Splenome­galie kann zum TLS-Gesamtrisiko beitragen. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Be­handlung mit Venetoclax abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Be­handlung mit Venetoclax muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschließlich ei­ner radiologischen Untersuchung (z. B. mit­tels CT) erfolgen. Laborchemische Blutuntersuchungen (Ka­li­um, Harnsäure, Phos­phat, Kalzium und Krea­tinin) sollten durchgeführt und vorbe­ste­hende Auffälligkeiten ent­sprechend behoben werden.

Tabelle 3 unten beschreibt die empfohlene TLS-Prophylaxe und Überwachung während der Be­handlung mit Venetoclax auf Grundlage der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen Studiendaten (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus sollten alle Begleiterkrankungen des Patienten für eine risikobezogene Prophylaxe und Überwachung, entweder ambulant oder im Krankenhaus, in Betracht gezogen werden.

Tabelle 3: Empfohlene TLS-Prophylaxe auf Grundlage der Tumorlast bei Patienten mit CLL

Dosis­an­pas­sun­gen bei ei­nem Tumorlysesyndrom und anderen Toxizitäten

Chronische lymphatische Leukämie

Es kann eine Unterbrechung der Be­handlung und/oder eine Reduktion der Do­sis aufgrund von Toxizitäten erforderlich sein. Die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen bei Toxizitäten im Zusammenhang mit Venetoclax sind Tabelle 4 und Tabelle 5 zu entnehmen.

Weitere Informationen zum Management von Toxizitäten sind den Fachinformationen zu den Arzneimitteln, die in Kombination mit Venetoclax an­ge­wendet werden, zu entnehmen.

Tabelle 4: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen von Venetoclax bei Toxizitäten^a bei CLL

Tabelle 5: Dosis­an­pas­sung aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten bei Patienten mit CLL

Bei Patienten, bei denen die Be­handlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschluss der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Be­handlungsbeginn mit ei­ner re­du­zierten Do­sis notwendig ist (z. B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 5).

Akute myeloische Leukämie

Die tägliche Aufdosierung von Venetoclax mit Aza­ci­ti­din oder De­ci­tabin erfolgt über 3 Tage (siehe Tabelle 2).

Zur Prophylaxe sind die nachstehenden Maßnahmen durchzuführen:
Alle Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Venetoclax eine Leukozytenzahl von < 25 × 10⁹/l aufweisen und vor der Be­handlung kann eine Zytoreduktion erforderlich sein.

Vor der ersten Do­sis Venetoclax und während der Aufdosierungsphase müssen alle Patienten eine ange­mes­sene Flüssigkeitszufuhr sowie antihyperurikämisch wirkende Sub­stan­zen erhalten.

Vor Einleitung der Be­handlung mit Venetoclax sind die Blutwerte (Ka­li­um, Harnsäure, Phos­phat, Kalzium und Krea­tinin) zu bestimmen und vorbe­ste­hende Auffälligkeiten ent­sprechend zu beheben.

Die blutchemischen Parameter sind vor der Do­sisgabe, 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Do­sis während der Aufdosierung sowie 24 Stunden nach Erreichen der Enddosis auf ein TLS hin zu überwachen.

Bei Patienten mit Risikofak­toren für ein TLS (z. B. zirkulierende Blasten, hohe Leukämielast im Knochenmark, erhöhte Laktatde­hy­dro­ge­nase[LDH]-Werte vor der Be­handlung oder eingeschränkte Nierenfunktion) sollten zusätzliche Maßnahmen in Betracht gezogen werden, einschließlich ei­ner verstärkten Laborüberwachung und ei­ner Verringerung der Venetoclax-Anfangsdosis.

Das Blutbild ist engmaschig zu überwachen, bis Zytopenien abgeklungen sind. Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlungsunterbrechungen bei Zytopenien richten sich nach dem Remissionsstatus. Dosis­an­pas­sun­gen von Venetoclax bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen bei AML

Dosis­an­pas­sun­gen bei gleichzeitiger Be­handlung mit CYP3A-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken oder mit­telstarken CYP3A-In­hi­bi­toren erhöht die Venetoclax-Exposition (d. h. C_max und AUC) und kann das Risiko ei­nes TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe Abschnitt 4.5) erhöhen.

Bei CLL-Patienten ist die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A‑In­hi­bi­toren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Muss ein CYP3A‑In­hi­bi­tor an­ge­wendet werden, sind bei allen Patienten die in Tabelle 7 aufgeführten Empfehlungen zur Handhabung von Arzneimittelwechselwirkungen zu befolgen. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden, und es kann sein, dass die Do­sis weiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des In­hi­bi­tors sollte wieder dieselbe Do­sis von Venetoclax wie vor Beginn der Be­handlung mit dem CYP3A-In­hi­bi­tor verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Tabelle 7: Management möglicher Venetoclax-Wechselwirkungen mit CYP3A-In­hi­bi­toren

Versäumte Einnahme

Versäumt ein Patient die Einnahme ei­ner Do­sis von Venetoclax und sind nicht mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Do­sis so bald wie möglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Do­sis nicht mehr nachholen und am folgenden Tag wieder mit der Einnahme gemäß Dosierungsplan fortfahren.

Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine wei­te­re Do­sis eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Do­sis zum üblichen Zeitpunkt fortgefahren werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS‑Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe „Vorbeugung ei­nes Tu­mor­ly­se­syn­droms (TLS)“ oben). Venetoclax ist nur dann an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) oder ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD), das dialysepflichtig ist (CrCl < 15 ml/min), zu verabreichen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, und die Patienten sind aufgrund ei­nes erhöhten TLS‑Risikos engmaschig auf Anzeichen ei­ner Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer, schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/min und < 90 ml/min) oder ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen im Endstadium, das dialysepflichtig ist, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung sind zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen ei­ner Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung wird während der gesamten Therapie eine Do­sisreduktion von mindestens 50 % empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen ei­ner Toxizität hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Venetoclax bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es kann keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Venclyxto-Film­ta­blet­ten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Ta­blet­ten im Ganzen mit Was­ser jeden Tag je­weils ungefähr zur glei­chen Zeit zu schlucken. Um das Risiko ei­nes Wirk­samkeitsverlusts zu vermeiden, sollten die Ta­blet­ten mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden.

Während der Aufdosierungsphase sollte Venetoclax morgens eingenommen werden, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.

Der Verzehr von Gra­pe­fruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Be­handlung mit Venetoclax vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei CLL-Patienten: gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei allen Patienten: gleichzeitige Anwendung von Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut enthalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten trat unter der Be­handlung mit Venetoclax ein Tumorlysesyndrom, einschließlich Todesfällen und dialysepflichtigem Nie­ren­ver­sa­gen, auf (siehe Abschnitt 4.8).

Venetoclax kann zu ei­ner raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase be­steht daher das Risiko ei­nes Tu­mor­ly­se­syn­droms (TLS). Ver­än­de­run­gen der Elek­tro­lytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Be­handlung erfordern, kön­nen bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Do­sis von Venetoclax und bei jeder Dosis­er­höhung auftreten. Nach Markteinführung wurde nach ei­ner Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich Todesfällen, berichtet. Die in Abschnitt 4.2 beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, pro­phy­laktische Maßnahmen, Aufdosierungs- und Dosis­an­pas­sungsplan, Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um ei­nem TLS vorzubeugen und das TLS-Risiko zu reduzieren.

Das Risiko ei­nes TLS be­steht fortlaufend und basiert bei ei­ner CLL auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen (insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion), Tumorlast und Splenome­galie.

Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine ent­sprechende TLS-Prophylaxe mit Flüs­sig­keitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Sub­stan­zen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Maßnahmen (in­tra­ve­nöse Flüs­sig­keitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Be­handlung sollte bei Bedarf unterbrochen werden; bei Wiederaufnahme der Be­handlung mit Venetoclax sind die Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung zu befolgen (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5). Die Anweisungen zur „Vorbeugung ei­nes Tu­mor­ly­se­syn­droms (TLS)“ sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimit­tels mit starken oder mit­telstarken CYP3A-In­hi­bi­toren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko ei­nes TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Auch In­hi­bi­toren von P‑gp oder BCRP kön­nen die Venetoclax-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Neu­tro­pe­nie und Infektionen

Bei Patienten mit CLL, die in Kombinationsstudien mit Venetoclax und in Mo­notherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Neu­tro­pe­nien vom Grad 3 oder 4 be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit AML be­stehen vor Be­handlungsbeginn häufig Neu­tro­pe­nien vom Grad 3 oder 4. Die Neutrophilenzahl kann sich unter Venetoclax in Kombination mit ei­ner hypome­thylierenden Substanz verschlechtern. Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann erneut eine Neu­tro­pe­nie auftreten.

Das große Blutbild sollte während des Be­handlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neu­tro­pe­nie werden Do­sisunterbrechungen oder -reduzierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung hinsichtlich jeglicher Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion ist erforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Be­handlung erfolgen, einschließlich antimikrobieller Sub­stan­zen, Do­sisunterbrechung oder ‑reduzierung und ggf. Anwendung von Wachstumsfak­toren (z. B. G‑CSF) (siehe Abschnitt 4.2).

Impfung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner Impfung mit atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen während oder nach der Be­handlung mit Venetoclax wurden nicht untersucht. Während und nach der Be­handlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B‑Zel­len eingetreten ist.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu ei­ner verminderten Venetoclax-Exposition führen, sodass das Risiko ei­ner mangelnden Wirk­samkeit be­steht. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mit­telstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.

Sub­stan­zen, die zu ei­ner Veränderung der Plasmakon­zentrationen von Venetoclax führen kön­nen

CYP3A-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ke­to­con­azol, ei­nem starken CYP3A‑, P‑gp‑ und BCRP-In­hi­bi­tor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen führte bei 11 Patienten zu ei­nem Anstieg der C_max von Venetoclax auf das 2,3‑Fache und der AUC auf das 6,4‑Fache. Die gleichzeitige Anwendung von einmal täglich 50 mg Ri­to­na­vir, ei­nem starken CYP3A- und P-gp-In­hi­bi­tor, über einen Zeitraum von 14 Tagen führte bei 6 gesunden Probanden zu ei­nem Anstieg der C_max von Venetoclax auf das 2,4-Fache und der AUC auf das 7,9-Fache. Im Vergleich zu ei­ner Mo­notherapie mit 400 mg Venetoclax führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Po­sa­co­na­zol, ei­nem starken CYP3A- und P‑gp-In­hi­bi­tor, mit 50 mg bzw. 100 mg Venetoclax über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 12 Patienten zu ei­nem Anstieg der C_max von Venetoclax auf das 1,6-Fache bzw. 1,9‑Fache und der AUC auf das 1,9‑Fache bzw. 2,4‑Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-In­hi­bi­toren führt voraussichtlich zu ei­nem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax-AUC um das 5,8- bis 7,8-Fache.

Wenn bei Patienten die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin, Ri­to­na­vir) oder mit­telstarken CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ci­pro­flo­xa­cin, Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Ve­ra­pa­mil) erforderlich ist, ist Venetoclax gemäß Tabelle 7 zu dosieren. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden, und es kann notwendig sein, die Do­sis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des In­hi­bi­tors sollte wieder dieselbe Do­sis von Venetoclax wie vor Beginn der Be­handlung mit dem CYP3A-In­hi­bi­tor verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Verzehr von Gra­pe­fruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Be­handlung mit Venetoclax vermieden werden, da sie CYP3A-In­hi­bi­toren enthalten.

P-gp- und BCRP-In­hi­bi­toren

Venetoclax ist ein Substrat für P‑gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einmaldosis von 600 mg Rifam­pi­cin, ei­nes P‑gp-In­hi­bi­tors, bei 11 gesunden Probanden führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Venetoclax um 106 % und der AUC um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von Venetoclax in Kombination mit P‑gp- und BCRP-In­hi­bi­toren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P‑gp- und BCRP-In­hi­bi­tor an­ge­wendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ibru­ti­nib

In Studien mit Ibru­ti­nib (420 mg) in Kombination mit Venetoclax (400 mg) wurde bei CLL-Patienten eine erhöhte Venetoclax-Exposition (et­wa 1,8‑fach auf Ba­sis der AUC) im Vergleich zur Mo­notherapie mit Venetoclax be­ob­ach­tet.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifam­pi­cin, ei­nem starken CYP3A-Induktor, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu ei­ner Senkung der C_max von Venetoclax um 42 % und der AUC um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Rifam­pi­cin) oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren (z. B. Bo­sen­tan, Efa­vi­renz, Etra­vi­rin, Mo­da­fi­nil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alterna­ti­ve Be­handlungen mit ei­ner geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden. Zu­be­reitungen mit Jo­han­nis­kraut sind während der Be­handlung mit Venetoclax kon­tra­in­di­ziert, da die Wirk­samkeit herabgesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.3).

Azi­thro­mycin

In ei­ner Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit 12 gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azi­thro­mycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azi­thro­mycin einmal täglich über 4 Tage, die C_max von Venetoclax um 25 % und die AUC um 35 %. Während kurzzeitiger gemeinsamer Anwendung von Azi­thro­mycin mit Venetoclax ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Magen­säu­rereduzierende Sub­stan­zen

Auf Ba­sis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass magen­säu­rereduzierende Sub­stan­zen (z. B. Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren, H₂‑Rezeptor-Antagonisten, Ant­azida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.

Gallen­säu­re-Kom­plex­bild­ner

Die gleichzeitige Anwendung von Gallen­säu­re-Kom­plex­bild­nern mit Venetoclax wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallen­säu­re-Kom­plex­bild­ner gleichzeitig mit Venetoclax an­ge­wendet werden muss, sollte die Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des Gallen­säu­re-Kom­plex­bild­ners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venetoclax sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Kom­plex­bild­ner an­ge­wendet werden.

Sub­stan­zen, deren Plasmakon­zentration durch Venetoclax verändert werden kann

War­farin

In ei­ner mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe ei­ner Einzeldosis von 400 mg Venetoclax zusammen mit 5 mg War­farin zu ei­nem Anstieg der C_max und der AUC von R‑War­farin und S‑War­farin um 18 % bis 28 %. Da Venetoclax nicht bis zum Steady State gegeben wurde, wird empfohlen, das internationale nor­ma­li­sierte Verhältnis (international normalized ratio, INR) bei Patienten, die War­farin erhalten, engmaschig zu überwachen.

Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1

Venetoclax ist in vitro ein P‑gp‑, BCRP- und OATP1B1-In­hi­bi­tor. In ei­ner Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung ei­ner Einzeldosis von 100 mg Venetoclax mit 0,5 mg Di­go­xin, ei­nem P-gp-Substrat, zu ei­nem Anstieg der Di­go­xin-C_max um 35 % und der Di­go­xin-AUC um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P‑gp‑ oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran, Eve­ro­li­mus, Si­ro­li­mus) mit Venetoclax sollte vermieden werden.

Wenn ein P‑gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte es vorsichtig an­ge­wendet werden. Bei ei­nem oral anzuwendenden P‑gp- oder BCRP-Substrat, das ge­genüber ei­ner Hemmung im Gastroin­tes­ti­naltrakt empfindlich ist (z. B. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat), sollte die Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venetoclax erfolgen, um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.

Wenn ein Statin (OATP-Substrat) gleichzeitig mit Venetoclax an­ge­wendet wird, wird eine engmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen sollten während der Anwendung von Venclyxto und mindestens bis zu 30 Tage nach Be­handlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der Anwendung von Venetoclax und bis zu 30 Tage nach der Be­handlung hoch zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Venetoclax die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va verringert. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode einsetzen.

Schwangerschaft

Auf Ba­sis von Untersuchungen zur em­bryonalen/fötalen Toxizität bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3) kann Venetoclax bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere zur Schädigung des Fötus führen.

Es liegen keine aus­rei­chen­den und gut kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Venetoclax während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine hocheffektive Verhütung verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung mit Venclyxto unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Venetoclax auf die Fertilität beim Men­schen vor. Auf Ba­sis der testikulären Toxizität bei Hunden, bei klinisch relevanter Exposition, kann die männliche Fertilität durch die Be­handlung mit Venetoclax beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Vor Therapiebeginn kann bei einigen männlichen Patienten eine Beratung zur Spermakonservierung in Erwägung gezogen werden.

Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei manchen Patienten, die Venetoclax anwendeten, wurden Fatigue und Schwindel be­ob­ach­tet; dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen ei­nes Patienten beurteilt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Chronische lymphatische Leukämie

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf den Daten von 1 187 CLL-Patienten, die in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab, Ibru­ti­nib oder Ri­tu­xi­mab oder als Mo­notherapie behandelt wurden. Die Sicherheitsauswertung umfasste Patienten aus drei Phase-III-Studien (CLL14, GLOW und MURANO), drei Phase-II-Studien (CAPTIVATE, M13‑982 und M14‑032) sowie ei­ner Phase-I-Studie (M12‑175). CLL14 war eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studie, in der 212 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab erhielten. GLOW war eine offene, ran­do­mi­sier­te Studie, in der 106 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib erhielten. MURANO war eine ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie, in der 194 Patienten mit vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab erhielten. CAPTIVATE war eine multizentrische Studie mit zwei Kohorten, in der 323 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib erhielten. In den Studien M13‑982, M14‑032 und M12‑175 wurden 352 Patienten mit vorbehandelter CLL, darunter 212 Patienten mit 17p‑Deletion und 146 Patienten, bei denen ein In­hi­bi­tor des B‑Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte, mit Venetoclax als Mo­notherapie behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) bei Patienten, die in den Kombinationsstudien mit Obi­nu­tu­zu­mab, Ibru­ti­nib oder Ri­tu­xi­mab Venetoclax erhielten, waren Durchfall, Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue und Erbrechen. In den Mo­notherapiestudien waren die häufigsten Nebenwirkungen Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl, Durchfall, Übelkeit, Anämie, Fatigue und Infektionen der oberen Atemwege.

Die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab, Ibru­ti­nib oder Ri­tu­xi­mab waren Pneumonie, febrile Neu­tro­pe­nie, Sepsis, Neu­tro­pe­nie, Anämie, Durchfall und TLS. In den Studien zur Mo­notherapie waren die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) Pneumonie und febrile Neu­tro­pe­nie.

Die Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab wurde in AMPLIFY beurteilt, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie mit 575 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ohne 17p‑Deletion oder TP53-Mutation. Bei den 291 Patienten, die Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib erhielten, waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade Infektionen, Neu­tro­pe­nie, Kopf­schmerzen, blaue Flecken, Durchfall sowie Muskel- und Knochenschmerzen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung vom Grad ≥ 3 (≥ 5 %) war Neu­tro­pe­nie. Bei den 284 Patienten, die Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab erhielten, waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade Infektionen, Neu­tro­pe­nie, Kopf­schmerzen, Blutergüsse, Durchfall, Übelkeit sowie Muskel- und Knochenschmerzen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (≥ 5 %) waren Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie.

Akute myeloische Leukämie

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf Daten von 314 Patienten mit neu diagnostizierter aku­ter myeloischer Leukämie (AML), die in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit ei­ner hypome­thylierenden Substanz (Aza­ci­ti­din oder De­ci­tabin) behandelt wurden (ran­do­mi­sier­te Phase‑III-Studie VIALE‑A und nicht ran­do­mi­sier­te Phase‑I-Studie M14‑358).

In der Studie VIALE‑A waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, febrile Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Anämie, Fatigue, Pneumonie, Hypokaliämie und verminderter Appetit.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din waren febrile Neu­tro­pe­nie, Pneumonie, Sepsis und Blutungen.
In der Studie M14‑358 waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit De­ci­tabin Throm­bo­zyto­pe­nie, febrile Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Blutungen, Pneumonie, Durchfall, Fatigue, Schwindel/Synkope, Erbrechen, Neu­tro­pe­nie, Hypotonie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopf­schmerzen, Bauchschmerzen und Anämie. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren febrile Neu­tro­pe­nie, Pneumonie, Bakteriämie und Sepsis.

Die 30‑Tage-Mortalitätsrate in der Studie VIALE‑A betrug 7,4 % (21/283) unter Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din und 6,3 % (9/144) im Be­handlungsarm mit Placebo und Aza­ci­ti­din.

Die 30‑Tage-Mortalitätsrate in der Studie M14‑358 mit Venetoclax in Kombination mit De­ci­tabin betrug 6,5 % (2/31).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Venclyxto, in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab, Ibru­ti­nib oder Ri­tu­xi­mab oder als Mo­notherapie, bei CLL‑Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit CLL berichtet wurden

AMPLIFY
Bei Anwendung von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab ist vor Beginn der Be­handlung die Fachinformation zu Acalabrutinib für eine Beschreibung der Nebenwirkungen zu konsultieren.

Akute myeloische Leukämie

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die unter Venclyxto in Kombination mit ei­ner hypome­thylierenden Substanz bei AML-Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit AML berichtet wurden

Be­handlungsabbruch und Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Chronische lymphatische Leukämie

Be­handlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten in der Studie AMPLIFY bei 8 % der Patienten auf, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 20 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden.

Be­handlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 16 % der Patienten auf, die mit Venetoclax in Kombination entweder mit Obi­nu­tu­zu­mab oder mit Ri­tu­xi­mab in den Studien CLL14 bzw. MURANO behandelt wurden, sowie bei 21 % und 7 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib in den Studien GLOW bzw. CAPTIVATE behandelt wurden. In den Mo­notherapiestudien mit Venetoclax brachen 11 % der Patienten die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Eine Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde in der AMPLIFY-Studie bei 14 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 21 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden, vorgenommen.

Eine Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab in der CLL14‑Studie behandelt wurden, bei 26 % und 20 % der Patienten, die in der GLOW- bzw. CAPTIVATE-Studie mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib behandelt wurden, bei 15 % der Patienten, die in der MURANO-Studie die Kombination von Venetoclax mit Ri­tu­xi­mab erhielten, und bei 14 % der Patienten, die in den Mo­notherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, vorgenommen.

Eine Unterbrechung der Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in der Studie AMPLIFY bei 50 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 65 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die in der AMPLIFY-Studie zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Venetoclax führte, war Neu­tro­pe­nie (33 % und 26 % mit bzw. ohne Obi­nu­tu­zu­mab).

Eine Unterbrechung der Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 74 % der Patienten, die mit der Kombination von Venetoclax mit Obi­nu­tu­zu­mab in der Studie CLL14 behandelt wurden, bei 67 % der Patienten, die in der Studie GLOW mit der Kombination von Venetoclax und Ibru­ti­nib behandelt wurden, und bei 71 % der Patienten, die mit der Kombination von Venetoclax mit Ri­tu­xi­mab in der MURANO-Studie behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Venetoclax führte, war Neu­tro­pe­nie (41 % in der CLL14-Studie, 19 % in der GLOW- und 43 % in der MURANO-Studie). In den Mo­notherapiestudien mit Venetoclax kam es bei 40 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung; die häufigste Nebenwirkung, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führte, war Neu­tro­pe­nie (5 %).

Akute myeloische Leukämie

24 % der Patienten, die in der Studie VIALE‑A mit der Kombination aus Venetoclax und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, brachen die Be­handlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Do­sisreduktion von Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 2 % der Patienten vorgenommen. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 72 % der Patienten vorgenommen. Bei 53 % der Patienten, die eine Leukämie-Clearance im Knochenmark erreichten, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner ANC < 500/μl unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten (> 10 %), waren febrile Neu­tro­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, Pneumonie und Throm­bo­zyto­pe­nie.

26 % der Patienten, die in der Studie M14‑358 mit der Kombination aus Venetoclax und De­ci­tabin behandelt wurden, brachen die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 6 % der Patienten vorgenommen. Bei 65 % der Patienten wurde die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten (≥ 5 %), waren febrile Neu­tro­pe­nie, Neu­tro­pe­nie/Neutrophilenzahl ernied­rigt, Pneumonie, Thrombozytenzahl ernied­rigt und Leukozytenzahl ernied­rigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Be­handlung mit Venetoclax identifiziert.

Chronische lymphatische Leukämie

In den frühen Do­sisfindungsstudien der Phase I, die eine kürzere (2‑ bis 3‑wöchige) Ti­trationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, von denen ei­ner eine Dialyse erforderte.

Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmaßnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit ei­nem mess­ba­ren Lymphknoten ≥ 10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥ 25 x 10⁹/l und mess­ba­rem Lymphknoten ≥ 5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Do­sis von 20 mg bzw. 50 mg während der Aufdosierungsphase sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei 168 Patienten mit CLL mit ei­ner Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und ei­ner Steigerung der Do­sis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate 2 % (Studien M13‑982 und M14‑032). Bei allen Er­eignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥ 2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden ent­sprachen: Ka­li­um > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phos­phat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Er­eignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥ 5 cm oder ALC ≥ 25 x 10⁹/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, Herzrhythmusstörungen oder plötzlicher Tod und/oder Krampfanfälle be­ob­ach­tet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥ 50 ml/min auf.

In der offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie (MURANO) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, 3 % (6/194). Nach Aufnahme von 77/389 Patienten in die Studie wurde der Prüfplan geändert und die unter „Dosierung“ (siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen aktuellen Maßnahmen zur TLS-Prophylaxe und Überwachung aufgenommen. Alle TLS-Er­eignisse traten während der Aufdosierungsphase von Venetoclax auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierung ab und erreichten die empfohlene Venetoclax-Tagesdosis von 400 mg. Bei den Patienten, die sich an den 5‑wöchigen Aufdosierungsplan und die TLS-Prophylaxe‑ und Überwachungsmaßnahmen hielten, wurde kein klinisches TLS be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2). Die Rate der für TLS relevanten auffälligen Laborwerte vom Grad ≥ 3 betrug für Hyperkaliämie, Hyperphos­phatämie und Hyperurikämie je­weils 1 %.

In der offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie (CLL14) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden, 1,4 % (3/212). Alle 3 TLS-Er­eignisse bildeten sich zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Anwendung von Obi­nu­tu­zu­mab wurde aufgrund der TLS-Er­eignisse in zwei Fällen verschoben.

In der offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studie (AMPLIFY) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, 0,3 % (1/291) und bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden, 0,4 % (1/284). Die Anwendung von Obi­nu­tu­zu­mab wurde aufgrund des TLS-Er­eignisses verschoben. Bei beiden Fällen handelte es sich um laborwertbezogene TLS, die sich zurückbildeten und nicht zu ei­nem Studienabbruch führten.

In der ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studie GLOW wurde kein unerwünschtes Er­eignis ei­nes TLS be­ob­ach­tet.

Die Inzidenz laborwertbezogener TLS betrug in der einarmigen Phase-II-Studie CAPTIVATE 0,3 % (1/323) und wurde bei ei­nem Patienten in der MRD-gesteuerten Kohorte berichtet.

Nach Markteinführung wurde nach ei­ner Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich Todesfällen, berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Akute myeloische Leukämie

In der ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie (VIALE‑A) mit Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din betrug die TLS-Inzidenz 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS). In der Studie war vor Einleitung der Be­handlung mit Venetoclax eine Reduzierung der Leukozytenzahl auf < 25 × 10⁹/l erforderlich, ebenso ein Aufdosierungsschema zusätzlich zur Standardprophylaxe und Überwachungsmaßnahmen (siehe Abschnitt 4.2). Alle TLS‑Fälle traten während der Aufdosierung auf.

In der Studie M14‑358 wurde unter Venetoclax in Kombination mit De­ci­tabin kein Labor-TLS und kein klinisches TLS berichtet.

Neu­tro­pe­nie und Infektionen

Bei der Be­handlung mit Venclyxto wurde Neu­tro­pe­nie als Risiko identifiziert.

Chronische lymphatische Leukämie

In der AMPLIFY-Studie wurde bei 37 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl/febrile Neu­tro­pe­nie (alle Grade) berichtet. Bei 26 % der Patienten kam es zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung und 0,7 % der Patienten brachen die Be­handlung mit Venetoclax aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie/re­du­zierten Neutrophilenzahl/febrilen Neu­tro­pe­nie ab. Eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl/febrile Neu­tro­pe­nie vom Grad ≥ 3 wurde bei 32 % der Patienten berichtet. Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 12 % und schwerwiegende Infektionen bei 12 % der Patienten berichtet. Tödlich verlaufende Infektionen traten bei 3,1 % der Patienten auf (am häufigsten wurde COVID‑19 oder eine COVID‑19‑Pneumonie berichtet).

In der AMPLIFY-Studie wurde bei 50 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl/febrile Neu­tro­pe­nie (alle Grade) berichtet. Bei 33 % der Patienten kam es zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung und 1 % der Patienten brachen die Be­handlung mit Venetoclax aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie/re­du­zierten Neutrophilenzahl/febrilen Neu­tro­pe­nie ab. Eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl/febrile Neu­tro­pe­nie vom Grad ≥ 3 wurde bei 46 % der Patienten berichtet. Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 24 % und schwerwiegende Infektionen bei 24 % der Patienten berichtet. Tödlich verlaufende Infektionen traten bei 5,6 % der Patienten auf (am häufigsten wurde COVID‑19 oder eine COVID‑19‑Pneumonie berichtet).

In der CLL14‑Studie wurde bei 58 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab eine Neu­tro­pe­nie (alle Grade) berichtet. Bei 41 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden, kam es zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung und 2 % der Patienten brachen die Be­handlung mit Venetoclax aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie ab. Bei 25 % der Patienten wurde eine Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 und bei 28 % der Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer ei­ner Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 oder 4 betrug im Median 22 Tage (Spannweite: 2 bis 363 Tage). Eine febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 6 % der Patienten, Infektionen vom Grad ≥ 3 bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 % der Patienten berichtet. Todesfälle aufgrund ei­ner Infektion traten bei 1,9 % der Patienten während und bei 1,9 % nach der Beendigung der Therapie auf.

In der GLOW-Studie wurde bei 42 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl (alle Grade) berichtet, einschließlich Er­eignissen vom Grad 3 oder 4 bei 35 % der Patienten. Bei 19 % kam es zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung und bei 8 % wurde die Do­sis von Venetoclax aufgrund von Neu­tro­pe­nie/re­du­zierter Neutrophilenzahl re­du­ziert. Im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib im Vergleich zum Be­handlungsarm mit Obi­nu­tu­zu­mab in Kombination mit Chlor­am­bu­cil wurden je­weils folgende Ergebnisse berichtet: febrile Neu­tro­pe­nie 2 % vs. 3 %, Infektionen vom Grad ≥ 3 17 % vs. 11 % und schwerwiegende Infektionen 12 % vs. 9 %.

In der CAPTIVATE-Studie wurde bei 47 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib eine Neu­tro­pe­nie/re­du­zierte Neutrophilenzahl (alle Grade) berichtet, einschließlich Er­eignissen vom Grad 3 oder 4 bei 37 % der Patienten. Bei 14 % kam es aufgrund von Neu­tro­pe­nie/re­du­zierter Neutrophilenzahl zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung, bei 4 % wurde die Do­sis re­du­ziert und 1 Patient (0,3 %) brach die Be­handlung mit Venetoclax ab. Eine febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 1 % der Patienten, Infektionen vom Grad ≥ 3 bei 8 % und schwerwiegende Infektionen bei 8 % der Patienten berichtet.

In der MURANO-Studie wurde bei 61 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab eine Neu­tro­pe­nie (alle Grade) berichtet. Bei 43 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, kam es zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung und 3 % der Patienten brachen die Be­handlung mit Venetoclax aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie ab. Bei 32 % der Patienten wurde eine Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 und bei 26 % der Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer ei­ner Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 bzw. 4 betrug im Median 8 Tage (Spannweite: 1 bis 712 Tage). Unter der Be­handlung mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neu­tro­pe­nie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥ 3 und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.

Akute myeloische Leukämie

In der Studie VIALE‑A wurde bei 45 % der Patienten eine Neu­tro­pe­nie vom Grad ≥ 3 berichtet. Im Be­handlungsarm mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din wurde im Vergleich zum Be­handlungsarm mit Placebo + Aza­ci­ti­din zudem Folgendes berichtet: febrile Neu­tro­pe­nie 42 % bzw. 19 %, Infektionen Grad ≥ 3 64 % bzw. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % bzw. 44 %.

In der Studie M14‑358 trat eine Neu­tro­pe­nie im Be­handlungsarm mit Venetoclax + De­ci­tabin bei 35 % der Patienten (jeglicher Schweregrad) und bei 35 % der Patienten (Grad 3 oder 4) auf.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Venetoclax bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Daten ei­ner offenen Phase-I-Studie (M13-833) mit 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Er­krankungen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Risiken oder Sicherheitsbedenken identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Ein spezielles Antidot für Venetoclax existiert nicht. Patienten, bei denen es zu ei­ner Überdosierung kommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine ange­mes­sene, unterstützende Be­handlung erhalten. Während der Aufdosierungsphase sollte die Therapie unterbrochen werden und die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome ei­nes TLS (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, unregelmä­ßi­ger Herzschlag, dunkler oder trüber Urin, ungewohnte Müdigkeit, Muskel- oder Ge­lenk­schmer­zen, Bauchschmerzen und Blähungen) sowie anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dialyse führt nicht zu ei­ner Entfernung von Venetoclax.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX52

Wirkmechanismus

Venetoclax ist ein potenter selektiver In­hi­bi­tor des antiapoptotischen B‑Zell-Lymphom(BCL)‑2‑Pro­te­ins. Bei CLL‑ und AML-Zel­len wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen ge­gen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3‑Bindungsfurche von BCL‑2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Pro­te­ine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL‑2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1 200 mg Venetoclax einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venetoclax hatte keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der Venetoclax-Exposition und ei­ner Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Chronische lymphatische Leukämie

Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obi­nu­tu­zu­mab zur Be­handlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie ACE-CL‑311 (AMPLIFY)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten (1:1:1), multizentrischen, offenen Phase‑III-Studie mit 867 Patienten wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib im Vergleich zu Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab sowie der vom Prüfarzt gewählten Chemoimmuntherapie, entweder FCR (Fludarabin plus Cy­clo­phos­pha­mid plus Ri­tu­xi­mab) oder BR (Ben­da­mus­tin plus Ri­tu­xi­mab) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL beurteilt. AMPLIFY schloss Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation ein, die 18 Jahre oder älter waren. In der Studie war den Patienten die Einnahme von antithrombotischen Wirk­stof­fen, außer War­farin und anderen Vi­ta­min-K-Antagonisten, erlaubt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in drei Be­handlungsarme randomisiert:

• Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib: Acalabrutinib 100 mg wurde ab Tag 1 des Zyklus 1 zweimal täglich über insgesamt 14 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder ei­ner inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten begannen an Tag 1 des Zyklus 3 mit dem 5‑wöchigen Aufdosierungsschema für Venetoclax und erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann wöchentlich auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Venetoclax wurde über insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

• Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab: Acalabrutinib 100 mg wurde ab Tag 1 des Zyklus 1 zweimal täglich über insgesamt 14 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder ei­ner inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten begannen an Tag 1 des Zyklus 3 mit dem 5‑wöchigen Aufdosierungsschema für Venetoclax und erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann wöchentlich auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Venetoclax wurde über insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Obi­nu­tu­zu­mab 1 000 mg wurde im Zyklus 2 an Tag 1 oder an den Tagen 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 1 oder 2), 8 und 15 verabreicht, gefolgt von 1 000 mg an Tag 1 der Zyklen 3‑7. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

• Vom Prüfarzt gewählte Chemoimmuntherapie (FCR/BR):

  • Fludarabin plus Cy­clo­phos­pha­mid plus Ri­tu­xi­mab (FCR): Fludarabin (25 mg/m²) und Cy­clo­phos­pha­mid (250 mg/m²) wurden an den Tagen 1‑3 über maximal 6 Zyklen verabreicht. Ri­tu­xi­mab wurde in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1 des Zyklus 1 und 500 mg/m² an Tag 1 der Zyklen 2 bis zu 6 verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

  • Ben­da­mus­tin plus Ri­tu­xi­mab (BR): Ben­da­mus­tin 90 mg/m² wurde an den Tagen 1 und 2 über maximal 6 Zyklen verabreicht. Ri­tu­xi­mab wurde in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1 des Zyklus 1 und 500 mg/m² an Tag 1 der Zyklen 2 bis zu 6 verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Die Patienten wurden nach Alter (> 65 Jahre oder ≤ 65 Jahre), IgHV-Mutationsstatus (mutiert versus nicht mutiert), Rai-Stadium (hohes Risiko [≥ 3] versus kein hohes Risiko) und geografischer Region (Nordamerika versus Westeu­ropa versus andere) stratifiziert. Tabelle 10 fasst die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline der Studienpopulation zusammen.

Tabelle 10: Baseline-Merkmale in der Studie AMPLIFY bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Der primäre Endpunkt war das von der IRC beurteilte PFS für den Be­handlungsarm Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib im Vergleich zur vom Prüfarzt gewählten Chemoimmuntherapie (FCR/BR) gemäß den iwCLL-Kriterien von 2018. Zusätzliche Wirk­samkeitsendpunkte waren das von der IRC beurteilte PFS für den Be­handlungsarm Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab im Vergleich zur Wahl des Prüfarztes (FCR/BR) sowie das Gesamtüberleben (OS) in den Be­handlungsarmen Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib vs. Wahl des Prüfarztes (FCR/BR) und Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obi­nu­tu­zu­mab vs. Wahl des Prüfarztes (FCR/BR).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des von der IRC beurteilten PFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL (AMPLIFY)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des von der IRC beurteilten progressionsfreien Überlebens (Intent-to-Treat[ITT]-Population) in AMPLIFY

Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab zur Be­handlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie BO25323 (CLL14)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten (1:1), multizentrischen, offenen Phase‑III-Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab im Vergleich zu Obi­nu­tu­zu­mab mit Chlor­am­bu­cil bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten (gesamter cumulative illness rating scale [CIRS] Score > 6 oder Krea­tinin-Clearance [CrCl] < 70 ml/min) untersucht. Die Patienten in der Studie wurden hinsichtlich des TLS-Risikos beurteilt und erhielten vor der Einleitung der Be­handlung mit Obi­nu­tu­zu­mab eine ent­sprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obi­nu­tu­zu­mab im Zyklus 1 am Tag 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 des Zyklus 1 begannen die Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax, das bis Zyklus 2, Tag 28 dauerte. Nach dem Abschluss des Aufdosierungsschemas setzten die Patienten die Be­handlung mit 400 mg Venetoclax einmal täglich ab Zyklus 3 Tag 1 bis zum letzten Tag des Zyklus 12 fort. Jeder Zyklus ging über 28 Tage. Patienten, die in den Be­handlungsarm mit der Kombination aus Obi­nu­tu­zu­mab und Chlor­am­bu­cil randomisiert worden waren, erhielten 0,5 mg/kg Chlor­am­bu­cil p. o. am Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1‑12. Die Patienten wurden nach dem Abschluss der Therapie hinsichtlich „Krankheitsprogression“ (disease progression) und „Gesamtüberleben“ (overall survival, OS) nachverfolgt.

Die demographischen und Krankheitscharakteristika waren bei Baseline in den Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiß und 67 % waren männlich. 36 % waren Binet-Stadium B und 43 % Stadium C. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine CrCl < 70 ml/min. Eine 17p‑Deletion wurde in 8 % der Patienten gefunden, TP53-Mutationen in 10 %, 11q-Deletion in 19 % und unmutierter IgHV in 57 %. Die Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären Auswertung im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).

Bei Baseline betrug die Lym­pho­zy­tenzahl in beiden Studienarmen im Median 55 x 10⁹ Zel­len/l. Am Tag 15 des Zyklus 1 hatte die Anzahl im Median auf 1,03 x 10⁹ Zel­len/l (Spannweite: 0,2 bis 43,4 x 10⁹ Zel­len/l) im Obi­nu­tu­zu­mab- und Chlor­am­bu­cil-Arm und 1,27 x 10⁹ Zel­len/l (Spannweite: 0,2 bis 83,7 x 10⁹ Zel­len/l) im Venetoclax- und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm abgenommen.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde von den Prüfärzten anhand der durch den In­ter­na­tio­nal Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (iwCLL) aktualisierten Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI‑WG) (2008) beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Ba­sis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax‑ und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm ein PFS‑Er­eignis in Form ei­ner Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obi­nu­tu­zu­mab‑ und Chlor­am­bu­cil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 %‑Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in kei­nem Be­handlungsarm erreicht.

Das progressionsfreie Überleben wurde auch von ei­ner unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärzten beurteiltem PFS.

Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 %‑KI: 79,2; 89,2) im Venetoclax‑ und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm bzw. 71 % (95 %‑KI: 64,8; 77,2) im Obi­nu­tu­zu­mab‑ und Chlor­am­bu­cil-Arm (p = 0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die vom Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) + kompletten Remission mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (complete remission with incomplete marrow recovery, CRi) betrug 50 % im Venetoclax‑ und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm bzw. 23 % im Obi­nu­tu­zu­mab‑ und Chlor­am­bu­cil-Arm (p < 0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel-Test).

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) zum Ende der Be­handlung wurde mit­tels Poly­merasekettenreaktion mit allelspezifischem Oligonukleotid (ASO‑PCR) beurteilt. Die MRD‑Negativität wurde als < 1 CLL‑Zelle pro 10⁴ Leukozyten definiert. Die Raten der MRD‑Negativität im peripheren Blut betrugen 76 % (95 %‑KI: 69,2; 81,1) im Venetoclax‑ und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm, verglichen mit 35 % (95 %‑KI: 28,8; 42,0) im Obi­nu­tu­zu­mab‑ und Chlor­am­bu­cil-Arm (p < 0,0001). Gemäß Prüfplan wurde die MRD im Knochenmark nur bei Patienten mit Ansprechen (CR/CRi und par­tielle Remission [PR]) bewertet. Die Raten der MRD‑Negativität im Knochenmark betrugen 57 % (95 %‑KI: 50,1; 63,6) im Venetoclax‑ und Obi­nu­tu­zu­mab-Arm und 17 % (95 %‑KI: 12,4; 22,8) im Obi­nu­tu­zu­mab‑ und Chlor­am­bu­cil-Arm (p < 0,0001).

Nachbeobachtung über 65 Monate

Die Wirk­samkeit wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten (Ende der Datenerhebung: 08. November 2021) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der CLL14-Studie nach 65‑monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 12 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirk­samkeit in CLL14 (Nachbeobachtung über 65 Monate)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten progressionsfreien Überlebens (Intent-to-treat[ITT]-Population) in der CLL14-Studie nach 65 Monaten Nachbeobachtung

Der PFS-Vorteil unter Venetoclax- und Obi­nu­tu­zu­mab- versus Obi­nu­tu­zu­mab- und Chlor­am­bu­cil-Therapie wurde in allen untersuchten Untergruppen be­ob­ach­tet, einschließlich Hochrisikopatienten mit 17p‑Deletion und/oder TP53-Mutation und/oder nicht mutiertem IgHV.

Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie CLL3011 (GLOW)

GLOW war eine ran­do­mi­sier­te, offene Phase‑III-Studie zu Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib im Vergleich zu Chlor­am­bu­cil in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab bei Patienten mit nicht vorbehandelter, aktiver CLL, die 65 Jahre oder älter waren, sowie erwachsenen Patienten < 65 Jahre mit ei­nem CIRS-Score > 6 oder ei­ner CrCL ≥ 30 bis < 70 ml/min. Patienten mit 17p-Deletion oder bekannten TP53-Mutationen wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n = 211) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib oder Chlor­am­bu­cil in Kombination mit Obi­nu­tu­zu­mab zu erhalten.

Patienten im Be­handlungsarm Venetoclax plus Ibru­ti­nib erhielten zunächst Ibru­ti­nib als Mo­notherapie über 3 Zyklen, gefolgt von Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib über 12 Zyklen (einschließlich ei­ner 5‑wöchigen Aufdosierung von Venetoclax). Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Ibru­ti­nib wurde in ei­ner Do­sis von 420 mg täglich verabreicht. Venetoclax wurde gemäß dem 5‑wöchigen Aufdosierungsschema und dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die randomisiert dem Be­handlungsarm Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab zugeteilt wurden, erhielten die Be­handlung über 6 Zyklen. Obi­nu­tu­zu­mab wurde in ei­ner Dosierung von 1 000 mg an den Tagen 1 (oder 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 des Zyklus 1 verabreicht. In den Zyklen 2 bis 6 wurden 1 000 mg Obi­nu­tu­zu­mab an Tag 1 gegeben. Chlor­am­bu­cil wurde in ei­ner Dosierung von 0,5 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht. Patienten mit bestätigter Progression gemäß iwCLL-Kriterien nach Abschluss ei­ner der beiden Be­handlungsschemata mit fester Be­hand­lungs­dauer konnten mit Ibru­ti­nib als Mo­notherapie behandelt werden.

Das Alter der Patienten betrug im Median 71 Jahre (Spannweite: 47 bis 93 Jahre); 58 % waren männlich und 96 % weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn (Baseline) einen ECOG-Performance-Status von 0 (35 %), 1 (53 %) oder 2 (12 %). Bei Baseline wiesen 18 % der Patienten eine 11q‑Deletion und 52 % ein unmutiertes IgHV auf. Bei der Baseline-Beurteilung des Risikos für ein Tumorlysesyndrom hatten 25 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Nach 3 Zyklen ei­ner Vorbehandlung mit Ibru­ti­nib als Mo­notherapie hatten 2 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Hohe Tumorlast war definiert als irgendein Lymphknoten ≥ 10 cm oder mindestens ein Lymphknoten ≥ 5 cm und eine Gesamtlymphozytenzahl ≥ 25 × 10⁹/l.

Die durch die IRC gemäß den iwCLL-Kriterien von 2008 beurteilten Wirk­samkeitsergebnisse für GLOW sind in Tabelle 13 dargestellt. Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 28 Monate. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS wird in Abbildung 3 gezeigt und die Raten der MRD-Negativität sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirk­samkeit im Rahmen der Studie CLL3011 (GLOW) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW)

Der Be­handlungseffekt von Venetoclax plus Ibru­ti­nib auf das PFS im Vergleich zu Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab war über vordefinierte Subgruppen hinweg konsistent, einschließlich der Hochrisikopopulation (TP53-Mutation, 11q‑Deletion oder unmutiertes IgHV), mit ei­ner HR für das PFS von 0,23 (95 %-KI: 0,13; 0,41).

Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten waren die Daten zum Gesamtüberleben nicht ausgereift, mit insgesamt 23 Todesfällen: 11 (10 %) im Be­handlungsarm Venetoclax plus Ibru­ti­nib und 12 (11 %) im Be­handlungsarm Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab.

Tabelle 14: Raten der MRD-Negativität bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW)

Zwölf Monate nach Abschluss der Be­handlung lagen die Raten der MRD-Negativität im peripheren Blut bei Patienten, die mit Venetoclax plus Ibru­ti­nib behandelt wurden, bei 49 % (52/106) mit­tels NGS-Test und 55 % (58/106) mit­tels Durchflusszytometrie; zum ent­sprechenden Zeitpunkt betrugen die Raten bei Patienten, die mit Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden, 12 % (13/105) mit­tels NGS-Test und 16 % (17/105) mit­tels Durchflusszytometrie.

Bei 6 mit Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab behandelten Patienten wurde ein TLS berichtet; unter Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib wurde kein TLS berichtet.

Nachbeobachtung über 64 Monate

Die Wirk­samkeit wurde in der GLOW-Studie mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 64,0 Monaten beurteilt (Ende der Datenerhebung: 24. Februar 2024). Die vom Prüfarzt beurteilte Hazard Ratio für das PFS betrug 0,27 (95 %-KI: 0,18; 0,39, nominaler p-Wert < 0,0001, nicht Typ I Fehler kontrolliert). Das mediane PFS betrug 65 Monate im Be­handlungsarm Venetoclax plus Ibru­ti­nib (95 %-KI: 58,7; n. a.) und im Be­handlungsarm Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab 23 Monate (95 %-KI: 16,9; 31,2).

Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 64 Monaten wurden im Be­handlungsarm Venetoclax plus Ibru­ti­nib 20 (19 %) Todesfälle be­ob­ach­tet ge­genüber 40 (38 %) Todesfällen im Be­handlungsarm Chlor­am­bu­cil plus Obi­nu­tu­zu­mab. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,462 (95 %-KI: 0,269; 0,791, nominaler p-Wert = 0,0039; nicht Typ I Fehler kontrolliert).

Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW) (64‑monatige Nachbeobachtung)

Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie PCYC‑1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE war eine multizentrische Phase‑II-Studie mit zwei Kohorten, in der sowohl die MRD-gesteuerten Be­handlungsabbrüche als auch die Therapie mit fester Dauer (FD) mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib untersucht wurden. Die Studie wurde bei erwachsenen Patienten im Alter von maximal 70 Jahren mit nicht vorbehandelter, aktiver CLL durchgeführt. Die Studie schloss 323 Patienten ein; davon wurden 159 Patienten in die FD-Therapie aufgenommen, die aus 3 Zyklen mit Ibru­ti­nib als Mo­notherapie gefolgt von Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib über 12 Zyklen (einschließlich ei­ner 5‑wöchigen Aufdosierung) bestand. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Ibru­ti­nib wurde in ei­ner Do­sis von 420 mg täglich verabreicht. Venetoclax wurde gemäß dem 5‑wöchigen Aufdosierungsschema und dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit bestätigter Progression gemäß iwCLL-Kriterien nach Abschluss des FD-Be­handlungsschemas konnten erneut mit Ibru­ti­nib als Mo­notherapie behandelt werden.

Das Alter der Patienten in der FD-Kohorte betrug im Median 60 Jahre (Spannweite: 33 bis 71 Jahre); 67 % waren männlich und 92 % weiß. Alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 (69 %) oder 1 (31 %). Bei Baseline wiesen 13 % der Patienten eine 17p‑Deletion, 18 % eine 11q‑Deletion, 17 % eine 17p‑Deletion oder TP53‑Mutation, 56 % ein unmutiertes IgHV und 19 % einen komplexen Karyotyp auf. Bei der Beurteilung des Risikos für ein Tumorlysesyndrom wiesen 21 % der Patienten bei Baseline eine hohe Tumorlast auf. Nach 3 Zyklen ei­ner Vorbehandlung mit Ibru­ti­nib als Mo­notherapie hatte 1 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Hohe Tumorlast war definiert als irgendein Lymphknoten ≥ 10 cm oder irgendein Lymphknoten ≥ 5 cm und eine Gesamtlymphozytenzahl ≥ 25 × 10⁹/l.

Die Wirk­samkeitsergebnisse für CAPTIVATE bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 28 Monaten wurden durch das IRC gemäß den iwCLL-Kriterien von 2008 beurteilt und sind in Tabelle 15 dargestellt; die Raten der MRD-Negativität sind in Tabelle 16 aufgeführt.

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirk­samkeit im Rahmen der Studie PCYC‑1142‑CA (CAPTIVATE); Kohorte mit fester Be­hand­lungs­dauer^a bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Tabelle 16. Raten der MRD-Negativität bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie PCYC‑1142‑CA (CAPTIVATE); Kohorte mit fester Be­hand­lungs­dauer

In der Kohorte mit fester Be­hand­lungs­dauer wurde bei mit Venetoclax in Kombination mit Ibru­ti­nib behandelten Patienten kein TLS berichtet.

CLL mit 17p‑Deletion/TP53‑Mutation in Studie PCYC‑1142‑CA (CAPTIVATE)

Bei Patienten mit 17p‑Deletion/TP53‑Mutation (n = 27) betrug die Gesamtansprechrate auf Ba­sis der IRC-Beurteilung 96,3 %; die komplette Remissionsrate lag bei 55,6 % und die mediane Dauer der kompletten Remission wurde nicht erreicht (Spannweite: 4,3 bis 22,6 Monate). Die Rate der MRD-Negativität bei Patienten mit 17p‑Deletion/TP53‑Mutation 3 Monate nach Abschluss der Be­handlung betrug im Knochenmark 40,7 % und im peripheren Blut 59,3 %.

Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab zur Be­handlung von CLL-Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben – Studie GO28667 (MURANO)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten (1:1), multizentrischen, offenen Phase‑III-Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab im Vergleich zu Ben­da­mus­tin + Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit vorbehandelter CLL untersucht. Die Patienten im Be­handlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab erhielten nach der 5‑wöchigen Aufdosierungsphase mit Venclyxto über 24 Monate ab Tag 1 Zyklus 1 von Ri­tu­xi­mab 400 mg Venclyxto einmal täglich, sofern keine Krankheitsprogression oder keine inakzeptable Toxizität vorlag. Die Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab wurde nach der 5‑wöchigen Aufdosierungsphase eingeleitet: 375 mg/m² in Zyklus 1 und 500 mg/m² in Zyklus 2–6. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Patienten, die zu Ben­da­mus­tin + Ri­tu­xi­mab randomisiert wurden, erhielten an Tag 1 und 2 über 6 Zyklen Ben­da­mus­tin in ei­ner Dosierung von 70 mg/m² und Ri­tu­xi­mab wie oben beschrieben.

Das Alter betrug im Median 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 74 % waren männlich und 97 % waren weiß. Die Zeit seit Di­a­gno­se­stel­lung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die Anzahl der vorherigen Therapien betrug im Median 1 (Spannweite: 1 bis 5); an­ge­wendet wurden u. a. Al­kylanzien (94 %), Anti-CD20-Antikörper (77 %), In­hi­bi­toren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (2 %) und Purinanaloga (81 %, darunter 55 % Fludarabin + Cy­clo­phos­pha­mid + Ri­tu­xi­mab (FCR)). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cm und 68 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Eine 17p‑Deletion wurde bei 27 % der Patienten, eine TP53-Mutation bei 26 %, eine 11q‑Deletion bei 37 % und ein nicht mutiertes IgHV-Gen bei 68 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der primären Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).

Das progressionsfreie Überleben wurde von den Prüfärzten anhand der vom NCI‑WG 2008 aktualisierten Richtlinien des iwCLL beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2017) war bei 16 % (32/194) der Patienten im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm ein PFS-Er­eignis aufgetreten, verglichen mit 58 % (114/195) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm (HR: 0,17 [95 %‑KI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Er­eignisse umfassten 21 Patienten mit Krankheitsprogression und 11 Todesfälle im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm sowie 98 Patienten mit Krankheitsprogression und 16 Todesfälle im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm. Das PFS wurde im Median im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm nicht erreicht und betrug 17,0 Monate (95 %‑KI: 15,5; 21,6) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm.

Die geschätzten PFS-Raten nach 12 bzw. 24 Monaten betrugen 93 % (95 %‑KI: 89,1; 96,4) bzw. 85 % (95 %‑KI: 79,1; 90,6) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 73 % (95 %‑KI: 65,9; 79,1) bzw. 36 % (95 %‑KI: 28,5; 44,0) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit für die primäre Auswertung wurden ebenfalls von ei­ner IRC beurteilt und zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Progressions- bzw. Mortalitätsrisikos bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab um 81 % (HR: 0,19 [95 %‑KI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Die vom Prüfarzt beurteilte ORR bei mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten betrug 93 % (95 %‑KI: 88,8; 96,4), bei ei­ner CR+CRi-Rate von 27 %, ei­ner Rate der nodulären par­tiel­len Remission (nPR) von 3 % und ei­ner PR-Rate von 63 %. Bei mit Ben­da­mus­tin in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten betrug die ORR 68 % (95 %‑KI: 60,6; 74,2), bei ei­ner CR+CRi-Rate von 8 %, ei­ner nPR-Rate von 6 % und ei­ner PR-Rate von 53 %. Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DOR) wurde bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 23,8 Monaten nicht erreicht. Die von ei­ner IRC beurteilte ORR bei mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten betrug 92 % (95 %‑KI: 87,6; 95,6), bei ei­ner CR+CRi-Rate von 8 %, ei­ner nPR-Rate von 2 % und ei­ner PR-Rate von 82 %. Bei mit Ben­da­mus­tin in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten betrug die von ei­ner IRC beurteilte ORR 72 % (95 %‑KI: 65,5; 78,5), bei ei­ner CR+CRi-Rate von 4 %, ei­ner nPR-Rate von 1 % und ei­ner PR-Rate von 68 %. Die Diskrepanz zwischen der vom Prüfarzt und der von der IRC beurteilten CR‑Rate war auf den Befund ei­ner residualen Adenopathie anhand der CT‑Aufnahmen zurückzuführen. 18 Patienten im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 3 Patienten im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm wiesen MRD-Negativität im Knochenmark und Lymphknoten < 2 cm auf.

Die MRD zum Ende der Kombinationstherapie wurde mit­tels ASO‑PCR und/oder Durchflusszytometrie beurteilt. Die MRD-Negativität wurde als < 1 CLL-Zelle pro 10⁴ Leukozyten definiert. Die Raten der MRD-Negativität im peripheren Blut betrugen 62 % (95 %‑KI: 55,2; 69,2) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm, verglichen mit 13 % (95 %‑KI: 8,9; 18,9) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im peripheren Blut waren 72 % (121/167) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 20 % (26/128) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm MRD-negativ. Die Raten der MRD-Negativität im Knochenmark betrugen 16 % (95 %‑KI: 10,7; 21,3) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 1 % (95 %‑KI: 0,1; 3,7) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im Knochenmark waren 77 % (30/39) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 7 % (2/30) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm MRD-negativ.

Das mediane OS wurde in kei­nem der beiden Be­handlungsarme erreicht. Todesfälle traten bei 8 % (15/194) der mit Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten und bei 14 % (27/195) der mit Ben­da­mus­tin in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten auf (Hazard-Ratio: 0,48 [95 %‑KI: 0,25; 0,90]).

Bis zum Ende der Datenerhebung hatten 12 % (23/194) der Patienten im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 43 % (83/195) der Patienten im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm eine neue Leukämiebehandlung begonnen oder waren verstorben (stratifizierte Hazard-Ratio: 0,19 [95 %‑KI: 0,12; 0,31]). Die mediane Dauer bis zu ei­ner neuen Leukämiebehandlung oder dem Tod wurde im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm nicht erreicht und betrug 26,4 Monate im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm.

Nachbeobachtung über 59 Monate

Die Wirk­samkeit wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der MURANO-Studie nach 59‑monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirk­samkeit in MURANO (Nachbeobachtung über 59 Monate)

Insgesamt haben 130 Patienten im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm eine zweijährige Venetoclax-Be­handlung ohne Progression abgeschlossen. Für diese Patienten betrug die geschätzte PFS-Rate 3 Jahre nach der Be­handlung 51 % (95 %‑KI: 40,2; 61,9).

Die Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS (Intent-to-Treat-Population) in der MURANO-Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

Ergebnisse von Untergruppenauswertungen

Der be­ob­ach­tete Nutzen im Hinblick auf PFS von Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab im Vergleich zu Ben­da­mus­tin in Kombination mit Ri­tu­xi­mab wurde durchgängig in allen untersuchten Untergruppen be­ob­ach­tet, einschließlich Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation und/oder nicht mutiertem IgHV (Abbildung 6).

Abbildung 6: Forest-Plot des vom Prüfarzt beurteilten PFS in Untergruppen aus der MURANO-Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

Der 17p‑Deletionsstatus wurde auf Ba­sis der Ergebnisse des Zentrallabors bestimmt.
Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio wird auf der X-Achse mit logarithmischer Skala angezeigt.
n. a. = nicht auswertbar

Finale Gesamtüberlebensanalyse (86-monatige Nachbeobachtung)

Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse (Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) waren insgesamt 144 ran­do­mi­sier­te Patienten verstorben: 60/194 Patienten (31 %) im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm und 84/195 Patienten (43 %) im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm. Das mediane OS wurde im Venetoclax- und Ri­tu­xi­mab-Arm nicht erreicht und lag im Ben­da­mus­tin- und Ri­tu­xi­mab-Arm bei 88 Monaten. Das geschätzte Sterberisiko war bei Patienten, die mit Venetoclax + Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, um 47 % re­du­ziert (stratifizierte HR = 0,53; 95 %-KI: 0,37; 0,74). Die finale Gesamtüberlebensanalyse war nicht Typ I Fehler kontrolliert. Die Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens ist in Abbildung 7 dargestellt.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) in MURANO (Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von 86 Monaten

Venetoclax als Mo­notherapie zur Be­handlung von CLL-Patienten mit 17p‑Deletion oder TP53-Mutation – Studie M13‑982

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Venetoclax wurden bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p‑Deletion in ei­ner einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (M13‑982) untersucht. Gemäß dem 4‑ bis 5‑wöchigen Aufdosierungsschema erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder bis eine untragbare Toxizität be­ob­ach­tet wurde. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Spannweite: 37 bis 85 Jahre); 65 % waren männlich und 97 % weiß. Die Zeit seit Di­a­gno­se­stel­lung betrug im Median 6,8 Jahre (Spannweite: 0,1 bis 32 Jahre; n = 106). Die mediane Anzahl der Vortherapien der CLL betrug 2 (Spannweite: 1 bis 10 Therapien), wobei 49,5 % vorher mit ei­nem Nukleosidanalogon, 38 % mit Ri­tu­xi­mab und 94 % mit ei­nem Al­kylans (einschließlich 33 % mit Ben­da­mus­tin) behandelt worden waren. Bei Baseline hatten 53 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥ 5 cm und 51 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. 37 % (34/91) der Patienten sprachen auf Fludarabin nicht an, 81 % (30/37) wiesen das unmutierte IgHV-Gen auf und 72 % (60/83) hatten eine TP53‑Mutation. Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die Be­hand­lungs­dauer im Median 12 Monate (Spannweite: 0 bis 22 Monate).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die ORR, beurteilt durch eine IRC auf Ba­sis der vom NCI‑WG 2008 aktualisierten Richtlinien des iwCLL. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 18 zusammengefasst. Es werden die Wirk­samkeitsdaten für 107 Patienten mit dem 30. April 2015 als Ende der Datenerhebung gezeigt. Weitere 51 Patienten wurden in eine Expansionskohortenstudie zur Sicherheit eingeschlossen. Die Ergebnisse der Wirk­samkeitsbeurteilung durch den Prüfarzt werden für 158 Patienten mit ei­nem späteren Ende der Datenerhebung zum 10. Juni 2016 gezeigt. Die mediane Be­hand­lungs­dauer für diese 158 Patienten betrug 17 Monate (Spannweite: 0 bis 34 Monate).

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p‑Deletion (Studie M13‑982)

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) wurde mit­tels Durchflusszytometrie bei 93 von 158 Patienten beurteilt, die unter der Be­handlung mit Venetoclax eine CR, eine CRi oder eine PR mit begrenzter Resterkrankung erreichten. Die MRD-Negativität wurde als Ergebnis unter 0,0001 (< 1 CLL-Zel­len pro 10⁴ Leukozyten in der Probe) definiert. 27 % (42/158) der Patienten waren im peripheren Blut MRD-negativ, darunter 16 Patienten, die im Knochenmark ebenfalls MRD-negativ waren.

Venetoclax als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten mit CLL, die auf eine Be­handlung mit ei­nem In­hi­bi­tor des B‑Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen haben – Studie M14‑032

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit CLL, die auf eine Vortherapie mit Ibru­ti­nib oder Ide­la­li­sib nicht angesprochen haben, wurden in ei­ner offenen, multizentrischen, nicht ran­do­mi­sier­ten Studie der Phase 2 (M14‑032) untersucht. Die Patienten erhielten Venetoclax gemäß ei­nem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder bis eine untragbare Toxizität be­ob­ach­tet wurde.

Bei Ende der Datenerhebung (26. Juli 2017) waren 127 Patienten aufgenommen und mit Venetoclax behandelt worden. Von diesen Patienten hatten 91 eine Vortherapie mit Ibru­ti­nib (Arm A) und 36 eine Vortherapie mit Ide­la­li­sib (Arm B) erhalten. Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Spannweite: 28 bis 85 Jahre); 70 % waren männlich und 92 % weiß. Die Zeit seit Di­a­gno­se­stel­lung betrug im Median 8,3 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 18,5 Jahre; n = 96). Folgende Chromosomenaberrationen lagen vor: 11q‑Deletion (34 %, 43/127), 17p‑Deletion (40 %, 50/126), TP53-Mutation (38 %, 26/68) und unmutiertes IgHV (78 %, 72/92). Bei Baseline hatten 41 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cm und 31 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15) bei Patienten, die mit Ibru­ti­nib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 11) bei Patienten, die mit Ide­la­li­sib behandelt worden waren. Insgesamt hatten 65 % der Patienten zuvor ein Nukleosidanalogon erhalten, 86 % Ri­tu­xi­mab, 39 % andere monoklonale Antikörper und 72 % ein Al­kylans (einschließlich 41 % mit Ben­da­mus­tin). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Venetoclax 14,3 Monate (Spannweite: 0,1 bis 31,4 Monate).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die ORR auf Ba­sis der von der NCI‑WG aktualisierten Richtlinien des iwCLL. Das Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochen beurteilt.

Tabelle 19: Ergebnisse zur Wirk­samkeit nach Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die auf eine Be­handlung mit ei­nem In­hi­bi­tor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen hatten (Studie M14‑032)

Die Daten zur Wirk­samkeit wurden von ei­ner IRC weiter ausgewertet, was eine kombinierte ORR von 70 % ergab (Arm A: 70 %, Arm B: 69 %). Ein Patient (Ibru­ti­nib-Versager) erreichte eine CRi. Die ORR bei Patienten mit 17p‑Deletion und/oder TP53-Mutation betrug 72 % (33/46) (95 %-KI: 56,5; 84,0) im Arm A und 67 % (8/12) (95 %-KI: 34,9; 90,1) in Arm B. Bei Patienten ohne 17p‑Deletion und/oder TP53-Mutation betrug die ORR 69 % (31/45) (95 %-KI: 53,4; 81,8) in Arm A und 71 % (17/24) (95 %-KI: 48,9; 87,4) in Arm B.

Die Mediane von OS und DOR wurden bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 14,3 Monaten für Arm A und 14,7 Monaten für Arm B nicht erreicht.

25 % (32/127) der Patienten waren im peripheren Blut MRD‑negativ, einschließlich 8 Patienten, die auch im Knochenmark MRD‑negativ waren.

Akute myeloische Leukämie

Venetoclax wurde bei Erwachsenen untersucht, die ≥ 75 Jahre alt waren oder Begleiterkrankungen hatten, die eine intensive Induktionschemotherapie aufgrund mindestens ei­nem der folgenden Kriterien ausschlossen: Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2–3 bei Baseline, schwerwiegende kardiale oder pulmonale Begleiterkrankung, mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung, Krea­tinin-Clearance (CrCl) < 45 ml/min oder andere Begleiterkrankungen.

Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din zur Be­handlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML – Studie M15-656 (VIALE-A)

Bei VIALE-A handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te (2:1), dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren.

Patienten in VIALE-A durchliefen die 3‑tägige Aufdosierung bis zu ei­ner Enddosis von 400 mg einmal täglich während des ersten 28‑Tage-Be­handlungszyklus (siehe Abschnitt 4.2) und erhielten danach Venetoclax oral einmal täglich in den folgenden Zyklen. Aza­ci­ti­din wurde mit 75 mg/m² an Tag 1–7 ei­nes jeden 28‑Tage-Zyklus entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS-Prophylaxe und wurden zur Überwachung stationär aufgenommen. Wenn die Knochenmarkbeurteilung nach dem ersten Be­handlungszyklus eine Remission bestätigte, definiert als weni­ger als 5 % Leukämieblasten mit ei­ner Zytopenie vom Grad 4, wurde die Be­handlung mit Venetoclax bzw. Placebo bis zu 14 Tage oder so lange unterbrochen, bis die ANC ≥ 500/μl und die Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10³/μl betrug. Bei ei­ner resistenten Er­krankung am Ende von Zyklus 1 wurde nach Zyklus 2 oder 3 sowie ent­sprechend der klinischen Indikation eine Knochenmarkbeurteilung durchgeführt. Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din wurde nach ei­ner Unterbrechung am selben Tag wie Venetoclax oder Placebo wieder aufgenommen (siehe Abschnitt 4.2). Zur Be­handlung hämatologischer Toxizitäten wurde in der klinischen Studie die Aza­ci­ti­din-Do­sis herabgesetzt (siehe Fachinformation zu Aza­ci­ti­din). Die Patienten setzten die Be­handlungszyklen bis zu ei­ner Krankheitsprogression oder ei­ner nicht akzeptablen Toxizität fort.

Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 in den Be­handlungsarm mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din und 145 in den Be­handlungsarm mit Placebo + Aza­ci­ti­din. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline waren im Be­handlungsarm mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din und mit Placebo + Aza­ci­ti­din ähnlich. Das Alter insgesamt betrug im Median 76 Jahre (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren weiß, 60 % waren männlich und bei Baseline lag der ECOG-Performance-Status bei 55 % der Patienten bei 0 oder 1, bei 40 % der Patienten bei 2 und bei 5 % der Patienten bei 3. 75 % der Patienten hatten eine De-novo-AML und 25 % eine sekundäre AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Blastenzahl im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten von ≥ 30 % bis < 50 % und 49 % von ≥ 50 %. Ein mittleres oder hohes zytogenetisches Risiko lag bei 63 % bzw. 37 % der Patienten vor. Folgende Mutationen wurden identifiziert: TP53‑Mutationen bei 21 % (52/249), IDH1- und/oder IDH2-Mutationen bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1, 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.

Die primären Endpunkte zur Wirk­samkeit der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), ge­mes­sen ab dem Tag der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tod jeglicher Ursache, und die zusammengefasste CR‑Rate (komplette Remission + komplette Remission mit unvollständiger Normalisierung der Blutwerte [CR+CRi]). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die Nachbeobachtungsdauer im Median 20,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 30,7 Monate).

Venetoclax + Aza­ci­ti­din zeigte im Vergleich zu Placebo + Aza­ci­ti­din eine Verringerung des Mortalitätsrisikos um 34 % (p < 0,001). Die Ergebnisse sind in Tabelle 20 aufgeführt.

Tabelle 20: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der Studie VIALE‑A

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der VIALE‑A

Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Weitere Endpunkte zur Wirk­samkeit in der Studie VIALE‑A

Bei den Patienten mit der FLT3-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Be­handlungsarmen mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din bzw. Placebo + Aza­ci­ti­din 72 % (21/29; [95 %‑KI: 53; 87]) bzw. 36 % (8/22; [95 %‑KI: 17; 59]) (p = 0,021).

Bei den Patienten mit IDH1/IDH2-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Be­handlungsarmen mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din bzw. Placebo + Aza­ci­ti­din 75 % (46/61; [95 %‑KI: 63; 86]) bzw. 11 % (3/28; [95 %‑KI: 2; 28]) (p < 0,001).

Von den Patienten, die bei Baseline von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen abhängig waren und mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din behandelt wurden, erreichten 49 % (71/144) Transfusionsunabhängigkeit. Von den Patienten, die bei Baseline von Thrombozytentransfusionen abhängig waren und mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din behandelt wurden, erreichten 50 % (34/68) Transfusionsunabhängigkeit.

Die Dauer bis zum ersten Ansprechen in Form ei­ner CR oder CRi betrug unter Venetoclax + Aza­ci­ti­din im Median 1,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis 9,9 Monate). Die Dauer bis zum besten Ansprechen in Form ei­ner CR oder CRi betrug im Median 2,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis 24,5 Monate).

Abbildung 9: Forest-Plot des Gesamtüberlebens nach Untergruppen in VIALE-A

– = Nicht erreicht.
Für den vorab festgelegten sekundären Endpunkt OS (Gesamtüberleben) in der Untergruppe mit IDH1/2‑Mutation war p < 0,0001 (nicht stratifizierter Log‑Rank-Test).
Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio (HR) wird auf der X‑Achse mit logarithmischer Skala angezeigt.

Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din oder De­ci­tabin zur Be­handlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML – M14‑358

Bei der Studie M14‑358 handelte es sich um eine nicht ran­do­mi­sier­te klinische Phase-I/II-Studie zu Venetoclax in Kombination mit Aza­ci­ti­din (n = 84) oder De­ci­tabin (n = 31) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht infrage kamen. Die Patienten erhielten Venetoclax mit­tels ei­ner täglichen Aufdosierung auf eine Enddosis von 400 mg einmal täglich. Die Anwendung von Aza­ci­ti­din in der Studie M14‑358 war vergleichbar mit der in der ran­do­mi­sier­ten Studie VIALE‑A. De­ci­tabin in ei­ner Do­sis von 20 mg/m² wurde an Tag 1–5 ei­nes jeden 28‑Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Nachbeobachtungsdauer betrug für Venetoclax + De­ci­tabin im Median 40,4 Monate (Spannweite: 0,7 bis 42,7 Monate).

Das Alter der mit Venetoclax + De­ci­tabin behandelten Patienten betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 65–86 Jahre); 87 % waren weiß, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen ECOG‑Score von 0 oder 1. Die CR+CRi‑Rate lag in Kombination mit De­ci­tabin bei 74 % (95 %‑KI: 55; 88).

Ältere Patienten

Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Ri­tu­xi­mab erhielten, waren 50 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 107 Patienten in der Studie M13‑982, die hinsichtlich der Wirk­samkeit ausgewertet wurden, waren 65 Jahre oder älter.

Von den 127 Patienten, die in der Studie M14‑032 hinsichtlich der Wirk­samkeit ausgewertet wurden, waren 58 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 352 Patienten, die in 3 offenen Mo­notherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 65 Jahre oder älter.

Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML in der klinischen Studie VIALE-A (Be­handlungsarm mit Venetoclax + Aza­ci­ti­din) waren 96 % ≥ 65 Jahre und 60 % ≥ 75 Jahre alt.

Von den 31 Patienten, die in der klinischen Studie M14‑358 mit Venetoclax in Kombination mit De­ci­tabin behandelt wurden, waren 100 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden in den Kombinations- und Mo­notherapiestudien keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Venetoclax wurden in ei­ner zweiteiligen, multizentrischen, offenen Phase-I-Studie (M13-833) mit Venetoclax als Mo­notherapie oder in Kombination mit Chemotherapie an 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Er­krankungen untersucht. Patienten erhielten Venetoclax allein oder in Kombination mit Chemotherapie in ei­ner alters- oder gewichtsadaptierten Dosierung, ent­sprechend ei­ner Tagesdosis für Erwachsene von 400 mg oder 800 mg kontinuierlich oder intermittierend (Tage 1-10) für 21-Tage-Zyklen.

Teil 1 schloss 22 Patienten in ei­ner Do­sisfindungskohorte ein (AML (n=10), aku­te lymphoblastische Leukämie [ALL] (n=5), Neuroblastom (n=3), und solide Tumore (n=4)) und 18 Patienten in ei­ner Do­sis­es­ka­la­tions-/-deeskalationskohorte (Neuroblastom (n=7) und solide Tumore (n=11).

Teil 2 der Studie schloss 100 Patienten ein wie folgt: AML (n=27), ALL (n=26), Non-Hodgkin-Lymphom [NHL] (n=2), Neuroblastom (n=26) und eine explorative Kohorte anderer Tumoren mit BCL-2 Expression oder Transkriptionsfak­tor 3, ein hepatic leukaemia factor ALL (n=19; solide Tumore n=8 und andere Tumore n=11). Insgesamt, über Teil 1 und Teil 2, betrug das mediane Alter der Patienten 6 Jahre (0-17 Jahre) bei Patienten mit AML, 9 Jahre (0-25 Jahre) bei Patienten mit ALL, 12 Jahre (3-21 Jahre) bei Patienten mit NHL, 8 Jahre (1-17 Jahre) bei Patienten mit Neuroblastom, 16 Jahre (3-24 Jahre) bei Patienten mit soliden Tumoren und 10 Jahre (5-19 Jahre) bei Patienten mit anderen Tumoren.

Die Wirk­samkeitsanalyse schloss Patienten von Teil 1 und Teil 2 ein (n=129) und schloss Patienten aus der explorativen other tumours Kohorte aus. Die ORR betrug 24 % und die CR-Rate betrug 16 % in der AML-Kohorte, mit ei­nem geschätzten medianen DOR von 2,6 Monaten (95 % KI: 0,5; 7,9). Die ORR betrug 42 % (alle CR) in der ALL-Kohorte mit ei­nem geschätzten medianen DOR von 10,2 Monaten (90 % KI: 2,8; 14,2). Einer der beiden Patienten in der NHL-Kohorte erreichte ein par­tielles Ansprechen; der DOR betrug 1,4 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl konnte der mediane DOR nicht geschätzt werden und aussagekräftige Schlussfolgerungen sind begrenzt. Die ORR betrug 31 % und die CR-Rate betrug 22 % in der Neuroblastom-Kohorte mit ei­nem geschätzten medianen DOR von 9,3 Monaten (95 % KI: 3,9; NE). Die ORR betrug 22 % und die CR-Rate betrug 4 % in der solide Tumore-Kohorte mit ei­nem geschätzten medianen DOR von 11,1 Monaten (95 % KI: 3,1; NE).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Venclyxto in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung bösartiger Neubildungen des hämatopoetischen und lymphatischen Ge­we­bes freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach der Ver­ab­rei­chung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakon­zentration von Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Do­sisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady State stieg über den Do­sisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) C_max von Venetoclax im Steady State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC₂₄ 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Ver­ab­rei­chung zusammen mit ei­ner fettarmen Mahlzeit zu ei­ner et­wa 3,4‑fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1‑ bis 5,3‑Fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit ei­ner Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Venetoclax wird stark an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, wobei der unge­bun­dene An­teil in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakon­zentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vd_ss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 256 und 321 l.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit ei­ner inhibitorischen Wirkung ge­gen BCL‑2 identifiziert, die in vitro mindestens 58‑mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax ist in vitro ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein In­hi­bi­tor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren

Venetoclax ist in vitro ein P-gp‑ und BCRP-Substrat sowie ein P-gp‑ und BCRP-In­hi­bi­tor und ein schwacher OATP1B1-In­hi­bi­tor (siehe Abschnitt 4.5). Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.

Elimination

Die populationsbezogene Schätzung der ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit ei­nem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [¹⁴C]‑Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9 % der Do­sis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1 % der Do­sis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene An­teil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Do­sis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Basierend auf pharmakokinetischen Analysen von pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Er­krankungen führte die Verwendung von gewichtsangepassten Dosierungen bei Patienten ab 2 Jahren zu Venetoclax Plasma-Expositionen, die vergleichbar waren über verschiedene pädiatrische Gewichtssubgruppen und vergleichbar waren mit denen, die bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurden, die 400 mg Venetoclax bekommen haben; siehe Tabelle 22.

Tabelle 22: Venetoclax-Exposition bei pädiatrischen Gewichtsgruppen (Patienten ab 2 Jahre) bei ei­ner Do­sis, äquivalent zu 400 mg bei Erwachsenen.

*Mittelwert (mean) ± Standardabweichung

Nierenfunktionsstörung

Auf Ba­sis ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 60 und < 90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 und < 60 ml/min), 5 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 und < 30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden bei 6 Studienteilnehmern mit ESRD, die dialysepflichtig waren, untersucht. Nach ei­ner Einzeldosis von 100 mg Venetoclax waren die C_max und die AUC des unge­bun­denen Venetoclax bei Studienteilnehmern mit ESRD an ei­nem Tag ohne Dialyse vergleichbar zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Die C_max und AUC des unge­bun­denen Venetoclax waren an ei­nem Dialysetag das et­wa 1,8- bis 1,9-Fache der Exposition an ei­nem Tag ohne Dialyse. Dennoch war der Bereich der individuellen Gesamtexposition und des unge­bun­denen Venetoclax an ei­nem Dialysetag generell vergleichbar mit dem Bereich bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Außerdem waren während der Dialyse die Venetoclax Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen in ar­te­ri­ellen und venösen Proben vergleichbar, was darauf hinweist, dass Dialyse keinen Einfluss auf die Venetoclax-Clearance hat (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Auf Ba­sis ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse, die 74 Studienteilnehmer mit leichter Le­berfunktionsstörung, 7 Studienteilnehmer mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung und 442 Studienteilnehmer mit normaler Le­berfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Le­berfunktion. Leichte Le­berfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Kon­zen­tra­tion > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Le­berfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN.

In ei­ner dezidierten Studie zu Le­berfunktionsstörungen waren nach ei­ner Einmaldosis von 50 mg Venetoclax die C_max und AUC bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B; n = 6) vergleichbar mit den Werten bei Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion. Bei Studienteilnehmern mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C; n = 5) war die mittlere Venetoclax C_max ähnlich der bei Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion, aber die Venetoclax AUC_inf war im Durchschnitt 2,7‑fach höher (Spannweite: keine Änderung bis 5‑fach höher) als die Venetoclax AUC_inf bei Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnischer Zugehörigkeit

Auf Ba­sis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben. Die Exposition ist bei asi­atischen Personen um 67 % höher als bei nicht asi­atischen Personen. Dieser Unterschied wird als nicht klinisch relevant erachtet.

Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax be­ob­ach­tet wurden, zählten dosis­ab­hängige Verringerungen der Lym­pho­zy­tenzahl und der Ery­thro­zy­tenzellmasse. Beide Wirkungen waren nach dem Absetzen der Be­handlung mit Venetoclax reversibel und die Lym­pho­zy­tenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Be­handlung wieder nor­ma­li­siert. Es waren sowohl B‑ als auch T‑Zel­len betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B‑Zel­len auf.

Venetoclax verursachte auch die Ne­kro­se einzelner Zel­len in ver­schie­de­nen Ge­we­ben, darunter in der Gallenblase und dem exokrinen Pan­kre­as, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Ge­we­beintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von minimalem oder geringem Ausmaß.

Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven Verlust der Fellfarbe (Weißfärbung) aufgrund ei­ner Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.

Kanzerogenität/Genotoxizität

Venetoclax und der Hauptmetabolit im Men­schen, M27, waren bei oralen Dosen von bis zu 400 mg Venetoclax/kg/Tag und ei­ner Einzeldosis von 250 mg M27/kg/Tag in ei­ner 6-monatigen Karzinogenitätsstudie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) nicht karzinogen. Die Expositionsgrenzen (AUC) waren, bezogen auf die klinische AUC mit 400 mg/Tag, für Venetoclax ca. 2‑fach und für M27 5,8‑fach höher.

Venetoclax zeigte in ei­nem bakteriellen Mutagenitätstest, ei­nem in‑vitro-Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test und ei­nem in‑vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische Wirkung. Der M27-Metabolit erwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und Chromosomenaberration im Hinblick auf eine Genotoxizität als negativ.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weib­li­chen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Exposition vom 0,5‑ bis 18-Fachen der AUC beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 400 mg wurde im Rahmen all­ge­mei­ner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) be­ob­ach­tet. Die Reversibilität dieser Befunde ist nicht erwiesen.

Bei ei­ner Exposition vom 1,1-Fachen der AUC beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 400 mg wurde in Studien zur em­bryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit ei­nem ver­mehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. Der Hauptmetabolit im Men­schen, M27, war bei ei­ner Exposition vom ca. 9-Fachen der M27‑AUC, die beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 400 mg Venetoclax vorliegt, mit ei­nem Postimplantationsverlust und Resorption verbunden. Bei Ka­nin­chen bewirkte Venetoclax bei ei­ner Exposition vom 0,1-Fachen der AUC beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.

Venclyxto 10 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Co­po­vi­don (K 28)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Poly­sor­bat 80 (E433)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E341 (ii))

Filmüberzug

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (3350) (E1521)
Tal­kum (E553b)

Venclyxto 50 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Co­po­vi­don (K 28)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Poly­sor­bat 80 (E433)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E341 (ii))

Filmüberzug

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (3350) (E1521)
Tal­kum (E553b)

Venclyxto 100 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Co­po­vi­don (K 28)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Poly­sor­bat 80 (E433)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E341 (ii))

Filmüberzug

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (3350) (E1521)
Tal­kum (E553b)

Nicht zutreffend.

Venclyxto 10 mg Film­ta­blet­ten
2 Jahre.

Venclyxto 50 mg Film­ta­blet­ten
2 Jahre.

Venclyxto 100 mg Film­ta­blet­ten
3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Venclyxto Film­ta­blet­ten werden bereitgestellt in:

• Blistern: PVC/PE/PCTFE‑Alu­mi­ni­umfolie‑Blisterpackungen, die entweder 1, 2 oder 4 Film­ta­blet­ten enthalten

• Flaschen: HDPE-Flaschen mit ei­ner induktionsversiegelten, kindersicheren Polypropylen-Kappe, die 120 Ta­blet­ten enthalten.

Venclyxto 10 mg Film­ta­blet­ten
Die Film­ta­blet­ten werden in Umkartons mit 10 oder 14 Ta­blet­ten (in Blisterpackungen mit je 2 Ta­blet­ten) bereitgestellt.

Venclyxto 50 mg Film­ta­blet­ten
Die Film­ta­blet­ten werden in Umkartons mit 5 oder 7 Ta­blet­ten (in Blisterpackungen mit je 1 Ta­blet­te) bereitgestellt.

Venclyxto 100 mg Film­ta­blet­ten
Die Film­ta­blet­ten werden in Umkartons bereitgestellt,

• die 7 (in Blisterpackungen mit je 1 Ta­blet­te) oder 14 Ta­blet­ten (in Blisterpackungen mit je 2 Ta­blet­ten) enthalten, oder als Bündelpackung mit 112 Ta­blet­ten (4 x 28 Ta­blet­ten (in Blisterpackungen mit je 4 Ta­blet­ten))

• die 360 Ta­blet­ten (3 Flaschen mit je 120 Ta­blet­ten) enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.