Glyxambi® Filmtabletten

Glyxambi, eine Fixdosiskombination aus Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin, wird an­ge­wendet bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes mellitus:

• zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn Met­for­min und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoff (SH) und eine der Mo­nosubstanzen von Glyxambi zur Blutzuckerkontrolle nicht aus­reichen

• wenn der Patient bereits mit der freien Kombination von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin behandelt wird.

(Siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu untersuchten Kombinationen)

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Film­ta­blet­te Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg Em­pag­li­flo­zin plus 5 mg Linagliptin) einmal täglich.

Bei Patienten, die diese Anfangsdosis vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf eine Film­ta­blet­te Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg Em­pag­li­flo­zin plus 5 mg Linagliptin) einmal täglich erhöht werden.

Bei Anwendung von Glyxambi in Kombination mit Met­for­min sollte die Met­for­min-Dosis beibehalten werden.

Bei Anwendung von Glyxambi in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder mit In­su­lin kann unter Umständen eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder des In­su­lins in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu senken (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Patienten, die von Em­pag­li­flo­zin (entweder 10 mg oder 25 mg pro Tag) und Linagliptin (5 mg pro Tag) zu Glyxambi wechseln, sollten in der Fixdosiskombination die gleiche Tagesdosis von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin erhalten wie in den getrennten Ta­blet­ten.

Vergessene Dosen

Wenn eine Dosis vergessen wird und bis zur nächsten Dosis noch 12 Stunden oder mehr verbleiben, sollte die Dosis eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Die nächste Dosis sollte dann wieder zur üblichen Zeit eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wird und bis zur nächsten Dosis weni­ger als 12 Stunden verbleiben, sollte die Dosis ausgelassen und dann die nächste Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Es sollte nicht die doppelte Men­ge eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme zu kompensieren.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die blutzuckersenkende Wirk­samkeit von Em­pag­li­flo­zin ist von der Nierenfunktion abhängig. Zur kardiovaskulären Risikoreduktion als Ergänzung zur Standardtherapie sollte bei Patienten mit ei­ner eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² eine Dosis von 10 mg Em­pag­li­flo­zin einmal täglich an­ge­wendet werden (siehe Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirk­samkeit von Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vermindert ist und bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wahrscheinlich ausbleibt, sollte die zusätzliche Anwendung anderer blutzuckersenkender Arzneimit­tel in Erwägung gezogen werden, wenn eine weitergehende Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.
Empfehlungen bezüglich der Dosis­an­pas­sung nach eGFR oder CrCl sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung^a

^a Siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2
^b Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus und be­ste­hen­der kardiovaskulärer Er­krankung

Glyxambi sollte bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD) oder bei Dialysepatienten nicht an­ge­wendet werden, da keine aus­rei­chen­den Daten zu Em­pag­li­flo­zin vorliegen, die eine Anwendung bei diesen Patienten stützen würden (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Eine Dosis­an­pas­sung ist bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nicht erforderlich.

Die Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung erhöht und die therapeutische Er­fahrung bei solchen Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird die Anwendung von Glyxambi bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, sollten jedoch die Nierenfunktion und das Risiko ei­nes Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Glyxambi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Eine klinische Studie zeigte keine Wirk­samkeit von Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Daher wird die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit Glyxambi nicht empfohlen. Glyxambi wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung

Glyxambi Ta­blet­ten sind zum Einnehmen und kön­nen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten zu jeder Tageszeit eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen mit Was­ser geschluckt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, einen anderen In­hi­bi­tor des Na­tri­um‑Glu­co­se‑Cotransporters 2 (SGLT‑2), einen anderen In­hi­bi­tor der Dipeptidyl‑Peptidase‑4 (DPP‑4) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Diabetische Ke­to­azi­do­se

Seltene Fälle von diabetischer Ke­to­azi­do­se (DKA), einschließlich le­bens­be­droh­li­cher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Be­handlung mit SGLT‑2‑In­hi­bi­toren einschließlich Em­pag­li­flo­zin erhielten. In ei­ner Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei hö­he­ren Dosen von Em­pag­li­flo­zin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko ei­ner DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ke­to­azi­do­se hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA be­steht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin sofort abzusetzen.

Die Be­handlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder aku­ter schwerer Er­krankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Kon­zen­tra­tion im Urin vorzuziehen. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ke­to­azi­do­se prä­dis­po­nieren könnten, abzuwägen.

Unter Em­pag­li­flo­zin wurden eine länger anhaltende diabetische Ke­to­azi­do­se und eine länger anhaltende Glukosurie be­ob­ach­tet. Die diabetische Ke­to­azi­do­se kann nach Absetzen von Em­pag­li­flo­zin länger anhalten, als aufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Von Em­pag­li­flo­zin unabhängige Faktoren, wie z. B. In­su­linmangel, könnten an Phasen länger anhaltender diabetischer Ke­to­azi­do­se beteiligt sein.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko ei­ner DKA be­stehen könnte, gehören Patienten mit ei­ner geringen Funktionsreserve der Beta‑Zel­len (z. B. Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und nied­rigem C‑Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pan­krea­ti­tis), Patienten mit Er­krankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer De­hy­dra­ta­tion führen, Patienten, bei denen die In­su­lindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem In­su­linbedarf infolge ei­ner aku­ten Krankheit, ei­ner Operation oder Al­ko­holmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT‑2‑In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­nem SGLT‑2‑In­hi­bi­tor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Be­handlung mit ei­nem SGLT‑2‑In­hi­bi­tor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermit­telt und beseitigt.

Bei Patienten mit Typ‑1‑Diabetes sollte Glyxambi nicht an­ge­wendet werden. Daten von Patienten mit Typ‑1‑Diabetes aus ei­nem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von DKA, die häufig bei Patienten be­ob­ach­tet wurde, die 10 mg und 25 mg Em­pag­li­flo­zin als Zusatztherapie zu In­su­lin anstelle von Placebo erhielten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl < 60 ml/min ist die tägliche Dosis Em­pag­li­flo­zin/Linagliptin auf 10 mg/5 mg begrenzt (siehe Abschnitt 4.2). Em­pag­li­flo­zin/Linagliptin wird nicht empfohlen bei ei­ner eGFR < 30 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl < 30 ml/min. Em­pag­li­flo­zin/Linagliptin sollte bei Patienten mit ESRD oder bei Dialysepatienten nicht an­ge­wendet werden. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, die eine Anwendung bei diesen Patienten stützen würden (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Überwachung der Nierenfunktion

Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• vor Beginn ei­ner Therapie mit Em­pag­li­flo­zin/Linagliptin und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

• vor Beginn ei­ner Begleittherapie mit Arzneimit­teln, die sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken kön­nen.

Le­berschädigung

In klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin wurden Fälle ei­ner Le­berschädigung be­ob­ach­tet. Ein Kausalzusammenhang zwischen Em­pag­li­flo­zin und ei­ner Le­berschädigung ist nicht erwiesen.

Erhöhter Hämatokrit

Unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin wurde ein Anstieg des Hämatokrits be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische Grund­erkrankungen zu untersuchen.

Chronische Nierenerkrankung

Es liegen Er­fahrungen für Em­pag­li­flo­zin zur Be­handlung von Diabetes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) mit und ohne Al­bu­minurie vor. Patienten mit Al­bu­minurie könnten einen größeren Nutzen von der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin haben.

Risiko für einen Volumenmangel

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT‑2‑In­hi­bi­toren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu ei­ner mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Em­pag­li­flo­zin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung, mit Antihypertensiva (z. B. mit Thiaziden und Schleifendiuretika, siehe auch Abschnitt 4.5) behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die 75 Jahre oder älter sind.

Bei Er­krankungen, die zu Flüs­sig­keitsverlust führen kön­nen (z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen), wird bei mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elek­tro­lyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Be­handlung mit Glyxambi zu unterbrechen, bis der Flüs­sig­keitsverlust behoben ist.

Ältere Patienten

Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, wurde unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin, insbesondere in der Dosis von 25 mg/Tag, ein hö­he­res Risiko für Nebenwirkungen in Zusammenhang mit ei­nem Volumenmangel beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die zu Volumenmangel führen kön­nen (z. B. Diuretika, ACE‑Hem­mer), besonders auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu achten.

Harn­wegs­in­fek­tio­nen

In klinischen Studien mit Glyxambi war die Inzidenz von Harn­wegs­in­fek­tio­nen insgesamt zwischen den mit Glyxambi behandelten Patienten und den mit Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin behandelten Patienten vergleichbar. Die Häufigkeit war mit der Inzidenz von Harn­wegs­in­fek­tio­nen in klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).
In ei­nem Pool von placebokontrollierten Doppelblindstudien mit ei­ner Dauer von 18 bis 24 Wochen war die Gesamthäufigkeit von Harn­wegs­in­fek­tio­nen, die als unerwünschte Er­eignisse gemeldet wurden, bei mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar, während sie bei mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg behandelten Patienten höher war (siehe Abschnitt 4.8). Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Em­pag­li­flo­zin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet. Über Pyelonephritis und Urosepsis wurde bei den in klinischen Studien mit Glyxambi behandelten Patienten nicht berichtet. Jedoch sollte bei Patienten mit komplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen eine Unterbrechung der Be­handlung mit Glyxambi in Erwägung gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Es wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weib­li­chen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hem­mer einschließlich Em­pag­li­flo­zin einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Er­eignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Be­handlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Ery­them oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten kön­nen. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Glyxambi abzusetzen und unverzüglich eine Be­handlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit ei­nem anderen SGLT‑2‑In­hi­bi­tor be­ob­ach­tet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes‑Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Laboruntersuchungen des Urins

Aufgrund des Wirkmechanismus von Em­pag­li­flo­zin fallen Urintests auf Glu­co­se bei mit Glyxambi behandelten Patienten positiv aus.

Beeinflussung des 1,5‑Anhydroglu­ci­tol (1,5‑AG)-Tests

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit­tels 1,5‑AG-Test wird nicht empfohlen, da die ermit­telten 1,5‑AG-Werte bei Patienten, die SGLT2‑Hem­mer einnehmen, bei der Bewertung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

Akute Pan­krea­ti­tis

Die Anwendung von In­hi­bi­toren der Dipeptidyl‑Peptidase‑4 (DPP‑4) wurde mit ei­nem Risiko für die Entwicklung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von aku­ter Pan­krea­ti­tis be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit ei­ner medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde für 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und für 0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte aku­te Pan­krea­ti­tis gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sollte Glyxambi abgesetzt werden. Falls eine aku­te Pan­krea­ti­tis bestätigt wird, sollte die Be­handlung mit Glyxambi nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid be­ob­ach­tet. In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von kei­nem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Glyxambi abgesetzt werden.

Anwendung zusammen mit Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie Hypo­gly­kä­mien verursachen

Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin als Mo­nosubstanzen zeigten bei alleini­ger Anwendung oder in Kombination mit anderen Antidiabetika, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypo­gly­kä­mien hervorrufen (z. B. Met­for­min, Thiazolidindione), eine mit Placebo vergleichbare Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien. Bei Anwendung in Kombination mit Antidiabetika, von denen bekannt ist, dass sie Hypo­gly­kä­mien hervorrufen (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe und/oder In­su­lin), lag die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien bei beiden Wirk­stof­fen über der von Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine Daten zum hypogly­kä­mischen Risiko von Glyxambi bei Anwendung mit In­su­lin und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoff vor. Jedoch ist bei der Anwendung von Glyxambi in Kombination mit Antidiabetika Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Sul­fo­nyl­harn­stoff- oder In­su­lindosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Mit Glyxambi wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt; solche Studien wurden jedoch mit den beiden Mo­nosubstanzen durchgeführt.
Auf Grundlage der Ergebnisse pharmakokinetischer Studien wird bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Glyxambi mit häufig verordneten Arzneimit­teln keine Dosis­an­pas­sung von Glyxambi empfohlen, außer bei den nachfolgend aufgeführten Arzneimit­teln.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In­su­lin und Sul­fo­nyl­harn­stoffe

In­su­lin und Sul­fo­nyl­harn­stoffe kön­nen das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi kann daher eine nied­ri­gere Dosis des In­su­lins oder der Sul­fo­nyl­harn­stoffe erforderlich sein, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu senken (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Diuretika

Em­pag­li­flo­zin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko ei­ner Dehydrierung und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Em­pag­li­flo­zin

Em­pag­li­flo­zin wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Nur ein geringer An­teil wird über Uridin‑5‘‑Diphos­pho‑Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; eine klinisch relevante Wirkung von UGT‑In­hi­bi­toren auf Em­pag­li­flo­zin ist daher nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirkung ei­ner Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phe­ny­toin) auf Em­pag­li­flo­zin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Be­handlung mit bekannten Induktoren von UGT‑En­zy­men wird nicht empfohlen, da das po­ten­zielle Risiko ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Em­pag­li­flo­zin be­steht. Wenn ein Induktor dieser UGT-En­zy­me gleichzeitig an­ge­wendet werden muss, ist die Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Glyxambi angezeigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Em­pag­li­flo­zin mit Pro­be­ne­cid, ei­nem In­hi­bi­tor von UGT‑En­zy­men und OAT3, führte zu ei­nem Anstieg der maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Em­pag­li­flo­zin um 26 % und zu ei­ner Zunahme der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (AUC) um 53 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Eine Interaktionsstudie mit Gem­fi­bro­zil, ei­nem In vitro‑In­hi­bi­tor von OAT3- und OATP1B1/1B3‑Transportern, zeigte, dass sich die C_max von Em­pag­li­flo­zin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3‑Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Em­pag­li­flo­zin um 75 % und zu ei­nem Anstieg der AUC von Em­pag­li­flo­zin um 35 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Met­for­min, Glimepirid, Pio­gli­ta­zon, Si­ta­glip­tin, Linagliptin, War­farin, Ve­ra­pa­mil, Ra­mi­pril, Sim­va­sta­tin, To­ra­se­mid und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beeinflusst wird.

Wirkungen von Em­pag­li­flo­zin auf andere Arzneimit­tel

Em­pag­li­flo­zin kann die renale Li­thi­umausscheidung erhöhen und den Li­thi­umspiegel im Blut senken. Die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Li­thi­um sollte nach Beginn der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin und bei Dosis­änderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Li­thi­um ist der Patient an den Arzt, der das Li­thi­um verschrieben hat, zu verweisen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass Em­pag­li­flo­zin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Glimepirid, Pio­gli­ta­zon, Si­ta­glip­tin, Linagliptin, Sim­va­sta­tin, War­farin, Ra­mi­pril, Di­go­xin, Diuretika und oralen Kon­tra­zep­ti­va hat.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Linagliptin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin verringerte die Linagliptin‑Exposition um 40 %, was darauf hinweist, dass die Wirk­samkeit von Linagliptin bei Gabe in Kombination mit ei­nem starken Induktor von P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp) oder des Cytochrom‑P450(CYP)-Isoenzyms CYP3A4 re­du­ziert sein kann, insbesondere wenn diese langfristig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P‑gp und CYP3A4 wie Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Einnahme ei­ner Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehr­facher Dosen von 200 mg Ri­to­na­vir, ei­nem starken In­hi­bi­tor von P‑Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC und C_max von Linagliptin um et­wa das 2- bzw. 3‑Fache. Der unge­bun­dene An­teil, üblicherweise weni­ger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ri­to­na­vir um das 4- bis 5‑Fache erhöht. Simulationen von Steady State‑Plasmakon­zentrationen von Linagliptin mit und ohne Ri­to­na­vir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit ei­ner erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Ver­än­de­run­gen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P‑Glykoprotein-/CYP3A4‑In­hi­bi­toren nicht zu erwarten.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Linagliptin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Met­for­min und Gli­ben­cla­mid beeinflusst wird.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimit­tel

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mä­ßi­ger mechanismusbasierter In­hi­bi­tor des CYP‑Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere CYP‑Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP‑Isoenzymen. Linagliptin ist ein P‑Glykoprotein‑Substrat und ein schwacher Hem­mer des P‑Glykoprotein‑vermit­telten Transports von Di­go­xin.

Linagliptin hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Gli­ben­cla­mid, Sim­va­sta­tin, Pio­gli­ta­zon, War­farin, Di­go­xin, Em­pag­li­flo­zin oder oralen Kon­tra­zep­ti­va. Dies belegt in vivo, dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Arzneimit­telwechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑gp und or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern (Organic Cationic Transporter, OCT) hat.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin in der Spätphase der Gestation die Plazenta passieren, jedoch ergaben sich weder mit Em­pag­li­flo­zin noch mit Linagliptin Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe em­bryonale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit Em­pag­li­flo­zin zeigten unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten beim Men­schen vor, ob Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden präklinischen Daten vom Tier zeigten, dass Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Glyxambi soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien mit Glyxambi oder den Mo­nosubstanzen zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Präklinische Studien mit Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin als Mo­nosubstanzen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Glyxambi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Hypo­gly­kä­mie beim Lenken ei­nes Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere wenn Glyxambi in Kombination mit anderen Antidiabetika an­ge­wendet wird, von denen bekannt ist, dass sie Hypo­gly­kä­mien hervorrufen (z. B. In­su­lin und Ana­lo­ga, Sul­fo­nyl­harn­stoffe).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung waren Harn­wegs­in­fek­tio­nen (7,5 % unter Glyxambi 10 mg Em­pag­li­flo­zin/5 mg Linagliptin und 8,5 % unter Glyxambi 25 mg Em­pag­li­flo­zin/5 mg Linagliptin) (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Ke­to­azi­do­se (< 0,1 %), Pan­krea­ti­tis (0,2 %), Über­emp­find­lich­keit (0,6 %) und Hypo­gly­kä­mie (2,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Glyxambi mit den Sicherheitsprofilen der Mo­nosubstanzen (Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin) überein. Mit Glyxambi wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nach Sys­tem­or­gan­klas­sen eingeteilten Nebenwirkungen, die auf den Sicherheitsprofilen der Em­pag­li­flo­zin- oder Linagliptin‑Mo­notherapie basieren, sind in nachstehender Tabelle aufgeführt (siehe Tabelle 2). Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (MedDRA) gemäß Berichten aus placebokontrollierten Studien und aus Er­fahrungen nach Markteinführung

¹ ab­ge­lei­tet von Daten zu Em­pag­li­flo­zin
² ab­ge­lei­tet von Daten zu Linagliptin
³ ab­ge­lei­tet von Daten zu Linagliptin nach Markteinführung
⁴ ab­ge­lei­tet von Daten zu Em­pag­li­flo­zin nach Markteinführung
⁵ Die mittleren Änderungen des Hämatokrit‑Wertes ge­genüber dem Ausgangswert betrugen 3,3 % bzw. 4,2 % für Glyxambi 10 mg/5 mg bzw. 25 mg/5 mg im Vergleich zu 0,2 % für Placebo. In ei­ner klinischen Studie mit Em­pag­li­flo­zin kehrten die Hämatokrit‑Werte nach ei­ner Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Ende der Be­handlung wieder zu den Ausgangswerten zurück.
⁶ Die mittleren prozentualen Änderungen ge­genüber dem Ausgangswert betrugen für Glyxambi 10 mg/5 mg bzw. 25 mg/5 mg versus Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2 % bzw. 4,6 % versus 0,5 %; beim HDL‑Cholesterin 8,5 % bzw. 6,2 % versus 0,4 %; beim LDL‑Cholesterin 5,8 % bzw. 11,0 % versus 3,3 %; bei den Tri­gly­ceriden ‑0,5 % bzw. 3,3 % versus 6,4 %.
^a In der Studie CARMELINA (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von kei­nem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet.
^b Gepoolte Daten aus Em­pag­li­flo­zin-Studien zeigten für Patienten mit Herzinsuffizienz (wobei die Hälfte der Patienten Typ-2-Diabetes mellitus hatte) eine hö­he­re Häufigkeit von Volumenmangel („sehr häufig‟: 11,4 % unter Em­pag­li­flo­zin versus 9,7 % unter Placebo).
^# siehe Abschnitt 4.4
^* wei­te­re Informationen siehe den nachfolgenden Unterabschnitt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypo­gly­kä­mie

In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min‑Hintergrundtherapie betrug die Häufigkeit von Hypo­gly­kä­mien 2,4 %. Die Häufigkeit bestätigter Hypo­gly­kä­mien war gering (< 1,5 %). Es bestand kein bemerkenswerter Unterschied in der Häufigkeit zwischen den mit ver­schie­de­nen Wirkstärken von Glyxambi behandelten Patienten und den mit Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin behandelten Patienten.

In den aktiv- oder placebokontrollierten Studien kam es bei ei­nem mit Glyxambi behandelten Patienten zu ei­ner bestätigten (vom Prüfarzt festgestellten) schweren Hypo­gly­kä­mie (definiert als behandlungsbedürftige Hypo­gly­kä­mie) (Gesamthäufigkeit 0,1 %).

Auf Grundlage der Er­fahrungen mit Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin ist bei gleichzeitiger Be­handlung mit In­su­lin und/oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff eine Zunahme des Hypo­gly­kä­mierisikos zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4 und nachfolgende Informationen).

Hypo­gly­kä­mie unter Em­pag­li­flo­zin
Die Häufigkeit ei­ner Hypo­gly­kä­mie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und war mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie, Add‑on‑Therapie zu Met­for­min und Add‑on‑Therapie zu Pio­gli­ta­zon mit oder ohne Met­for­min ähnlich wie mit Placebo. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypo­gly­kä­mie war bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo höher bei Gabe als Add‑on‑Therapie zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 16,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 11,5 %, Placebo: 8,4 %), Add‑on‑Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min und mit oder ohne Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 19,5 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 28,4 %, Placebo: 20,6 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg: 36,1 %, Placebo 35,3 % über die 78‑wöchige Studiendauer) sowie Add‑on‑Therapie zu mehr­fach täglichen In­su­lininjektionen mit oder ohne Met­for­min (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 39,8 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 41,3 %, Placebo: 37,2 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 51,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 57,7 %, Placebo 58 % über die 52‑wöchige Studiendauer).

Schwere (behandlungsbedürftige) Hypo­gly­kä­mie unter Em­pag­li­flo­zin
Die Häufigkeit von Patienten mit schwerer Hypo­gly­kä­mie war gering (< 1 %) und war mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie, Add‑on‑Therapie zu Met­for­min mit oder ohne Sul­fo­nyl­harn­stoff und Add‑on‑Therapie zu Pio­gli­ta­zon mit oder ohne Met­for­min ähnlich wie mit Placebo.

Die Häufigkeit von Patienten mit schwerer Hypo­gly­kä­mie war bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo höher bei Gabe als Add‑on‑Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min und mit oder ohne Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 1,3 %, Placebo: 0 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 1,3 %, Placebo 0 % über die 78‑wöchige Studiendauer) sowie Add‑on‑Therapie zu mehr­fach täglichen In­su­lininjektionen mit oder ohne Met­for­min (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 1,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 1,6 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte und über die 52‑wöchige Studiendauer).

Hypo­gly­kä­mie unter Linagliptin
Die am häufigsten in klinischen Studien mit Linagliptin berichtete Nebenwirkung war Hypo­gly­kä­mie, die bei der Dreifachkombination Linagliptin plus Met­for­min plus Sul­fo­nyl­harn­stoff be­ob­ach­tet wurde (22,9 % ge­genüber 14,8 % bei Placebo).

Hypo­gly­kä­mien in den placebokontrollierten Studien (10,9 %; n = 471) waren leicht (80 %; n = 384), mit­telschwer (16,6 %; n = 78) oder schwer (1,9 %; n = 9).

Harn­wegs­in­fek­tio­nen

In klinischen Studien mit Glyxambi bestand kein bemerkenswerter Unterschied in der Häufigkeit von Harn­wegs­in­fek­tio­nen zwischen den mit Glyxambi behandelten Patienten (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) und den mit Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin behandelten Patienten. Die Häufigkeiten waren mit jenen vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin berichtet wurden (siehe auch Abschnitt 4.4).

In den Studien mit Em­pag­li­flo­zin war die Gesamthäufigkeit von Harn­wegs­in­fek­tio­nen bei mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar (7,0 % und 7,2 %), während sie bei mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg behandelten Patienten höher war (8,8 %). Ähnlich wie mit Placebo wurden Harn­wegs­in­fek­tio­nen auch mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Harn­wegs­in­fek­tio­nen in der Anamnese häufiger be­ob­ach­tet. Die Intensität (leicht, mit­telschwer, schwer) der Harn­wegs­in­fek­tio­nen war bei den mit Em­pag­li­flo­zin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harn­wegs­in­fek­tio­nen bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Frauen häufiger angegeben; bei den Männern bestand dage­gen kein Unterschied.

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen

In klinischen Studien mit Glyxambi wurden genitale Infektionen bei den mit Glyxambi behandelten Patienten (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) häufiger berichtet als bei Linagliptin, aber seltener als bei Em­pag­li­flo­zin. Insgesamt waren die Häufigkeiten unter Glyxambi mit jenen vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin berichtet wurden.

In Em­pag­li­flo­zin‑Studien wurden vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten häufiger berichtet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 4,0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 3,9 %) als mit Placebo (1,0 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Frauen häufiger angegeben als mit Placebo und der Unterschied in der Häufigkeit war bei Männern geringer. Die Infektionen des Ge­ni­tal­trakts waren von leichter bis mittlerer Intensität und keine war von schwerer Intensität.

Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, und in einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.

Verstärkte Harnausscheidung

In klinischen Studien mit Glyxambi wurde eine verstärkte Harnausscheidung bei den mit Glyxambi behandelten Patienten (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) häufiger angegeben als unter Linagliptin und mit ähnlicher Häufigkeit wie unter Em­pag­li­flo­zin. Insgesamt waren die Häufigkeiten unter Glyxambi mit jenen vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin berichtet wurden.

In klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin wurde eine verstärkte Harnausscheidung (einschließlich der vordefinierten Begriffe Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten häufiger be­ob­ach­tet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 3,5 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 3,3 %) als mit Placebo (1,4 %). Die verstärkte Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Eine Nykturie wurde mit Placebo und Em­pag­li­flo­zin et­wa gleich häufig angegeben (< 1 %).

Volumenmangel

In klinischen Studien mit Glyxambi bestand kein besonderer Unterschied in der Häufigkeit von Volumenmangel zwischen den mit Glyxambi behandelten Patienten (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8 %) und den mit Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin behandelten Patienten. Die Häufigkeiten waren mit jenen vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin berichtet wurden.

In klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin war die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffe nied­ri­ger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], nied­ri­ger systolischer Blutdruck, Dehydrierung, Hypotonie, Hypo­vo­lä­mie, orthostatische Hypotonie und Synkope) bei den mit Em­pag­li­flo­zin (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 0,4 %) und den mit Placebo (0,3 %) behandelten Patienten vergleichbar. Ein Volumenmangel trat bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, die mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg (2,3 %) oder Em­pag­li­flo­zin 25 mg (4,3 %) behandelt wurden, häufiger auf als mit Placebo (2,1 %).

Krea­tinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert

In klinischen Studien mit Glyxambi war die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Krea­tinin im Blut (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) und mit verminderter glomerulärer Filtrationsrate (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin berichtet wurde.

In klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin war die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Krea­tinin im Blut und verminderter glomerulärer Filtrationsrate zwischen Em­pag­li­flo­zin und Placebo vergleichbar (erhöhtes Krea­tinin im Blut: Em­pag­li­flo­zin 10 mg 0,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; verminderte glomeruläre Filtrationsrate: Em­pag­li­flo­zin 10 mg 0,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurden neunzehn Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter mit Glyxambi behandelt. Kein Patient war über 85 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil von Glyxambi zeigte bei älteren Patienten keine Unterschiede. Basierend auf Er­fahrungen mit Em­pag­li­flo­zin kann bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel be­stehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Insgesamt zeigte sich in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes mellitus ein Sicherheitsprofil von Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin, das dem in der Erwachsenenpopulation ähnlich war. Allerdings gab es in der mit Em­pag­li­flo­zin behandelten gepoolten Patientengruppe hö­he­re allgemeine Raten von Hypo­gly­kä­mie als in der Placebogruppe (Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Kei­nes dieser Er­eignisse war von schwerer Ausprägung oder behandlungsbedürftig.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Em­pag­li­flo­zin (ent­sprechend dem 32‑Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei gesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehr­facher Dosen von bis zu 100 mg Em­pag­li­flo­zin (ent­sprechend dem 4‑Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes keine Toxizität. Em­pag­li­flo­zin erhöhte die Glu­co­seausscheidung im Urin und führte dadurch zu ei­ner Zunahme des Urinvolumens. Die be­ob­ach­tete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosis­ab­hängig. Beim Men­schen liegen keine Er­fahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (ent­spricht dem 120‑Fachen der empfohlenen Dosis) in der Regel gut vertragen. Es liegen keine Er­fahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Men­schen vor.

Be­handlung

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt, klinische Überwachung des Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

Ob Em­pag­li­flo­zin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht untersucht. Bei Linagliptin ist nicht von ei­ner therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse auszugehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, exkl. In­su­line, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC‑Code: A10BD19

Wirkmechanismus

Glyxambi kombiniert zwei antihyperglykämische Arzneimit­tel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes zu verbessern: Em­pag­li­flo­zin, ein In­hi­bi­tor des Na­tri­um‑Glu­co­se‑Cotransporters 2 (SGLT‑2) und Linagliptin, ein DPP‑4‑In­hi­bi­tor.

Em­pag­li­flo­zin

Em­pag­li­flo­zin ist ein reversibler, hochpotenter (IC₅₀ von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver In­hi­bi­tor von SGLT‑2. Em­pag­li­flo­zin inhibiert nicht andere Glu­co­setransporter, die für den Glu­co­setransport in periphere Ge­we­be von Bedeutung sind, und ist für SGLT‑2 5.000‑mal selektiver als für SGLT‑1, den maßgeblichen Transporter für die Glu­co­seresorption im Darm.

SGLT‑2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Ge­we­ben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glu­co­se aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und Hyper­gly­kä­mie wird eine größere Men­ge Glu­co­se gefiltert und rückresorbiert.

Em­pag­li­flo­zin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes durch Reduktion der renalen Glu­co­serückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismus entfernte Glu­co­semenge ist abhängig von der Blutzuckerkon­zentration und der GFR. Die Hemmung von SGLT‑2 bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und Hyper­gly­kä­mie führt zu ei­ner verstärkten Glu­co­seausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn ei­ner Therapie mit Em­pag­li­flo­zin die Na­tri­um­aus­scheidung, was zu ei­ner osmotischen Diurese und re­du­ziertem intravaskulärem Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner Zunahme der Glu­co­seausscheidung im Urin, die über das Do­sis­in­ter­vall von 24 Stunden be­stehen blieb. Die erhöhte Glu­co­seausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4‑wöchigen Be­handlungsphase be­stehen und betrug im Durchschnitt et­wa 78 g/Tag. Die erhöhte Glu­co­seausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes zu ei­ner sofortigen Senkung der Plasmaglucosespiegel.

Em­pag­li­flo­zin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern‑Plasmaglucose als auch der postprandialen Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Em­pag­li­flo­zin ist unabhängig von der Funktion der Betazellen und vom In­su­linstoffwechsel und trägt daher zu ei­nem nied­rigen Hypo­gly­kä­mie‑Risiko bei. Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β), festgestellt. Zudem führt die Glu­co­seausscheidung im Urin zu ei­nem Kalorienverlust, der mit ei­ner Abnahme des Körperfetts und ei­ner Reduktion des Körpergewichts einhergeht. Die mit Em­pag­li­flo­zin be­ob­ach­tete Glucosurie ist mit ei­ner Diurese verbunden, die zu ei­ner anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte. Die unter Em­pag­li­flo­zin be­ob­ach­tete Glucosurie, Natriurese und osmotische Diurese kön­nen zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse beitragen.

Linagliptin

Linagliptin ist ein In­hi­bi­tor von DPP‑4, ei­nem Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretin‑Hormone GLP‑1 und GIP (Glu­ca­gon‑like Peptide‑1, glucoseabhängiges insulino­tro­pes Poly­pep­tid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP‑4 schnell abgebaut. Beide Inkretin‑Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glu­co­sehomöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die Spiegel unmit­telbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP‑1 und GIP erhöhen die Biosynthese von In­su­lin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP‑1 die Glu­ca­gon‑Se­kre­tion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu ei­ner Reduktion der hepatischen Glu­co­seausschüttung. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP‑4, was zu ei­ner langanhaltenden Erhöhung der Kon­zen­tra­tio­nen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die In­su­lin­aus­schüt­tung glucoseabhängig und senkt die Glu­ca­gon‑Se­kre­tion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die Glu­co­sehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP‑4 und weist in vitro eine > 10.000‑fache Selektivität ge­genüber DPP‑8- oder DPP‑9‑Ak­ti­vi­tät auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In die klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Glyxambi waren insgesamt 2.173 Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle eingeschlossen. Davon wurden 1.005 Patienten mit Glyxambi 10 mg Em­pag­li­flo­zin/5 mg Linagliptin oder 25 mg Em­pag­li­flo­zin/5 mg Linagliptin behandelt. In den klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.

Glyxambi als Add‑on‑Therapie zu Met­for­min

In ei­ner Studie mit fak­toriellem Design wurden Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min 24 Wochen lang mit Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, Em­pag­li­flo­zin 10 mg, Em­pag­li­flo­zin 25 mg oder Linagliptin 5 mg behandelt. Die Be­handlung mit Glyxambi führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung von HbA_1c (siehe Tabelle 3) und Nüchtern‑Plasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch im Vergleich zu Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder 25 mg. Glyxambi führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen des Körpergewichts im Vergleich zu Linagliptin 5 mg.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsparameter der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Mo­nosubstanzen als Add‑on‑Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppe von Patienten mit HbA_1c‑Ausgangswerten größer oder gleich 8,5 % betrug die HbA_1c‑Reduktion ge­genüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen mit Glyxambi 25 mg/5 mg ‑1,8 % (p < 0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p < 0,001 versus Em­pag­li­flo­zin 25 mg) und mit Glyxambi 10 mg/5 mg ‑1,6 % (p < 0,01 versus Linagliptin 5 mg, n. s. versus Em­pag­li­flo­zin 10 mg).

Insgesamt blieben die nach 24 Wochen be­ob­ach­teten Wirkungen auf die HbA_1c‑Reduktion bis Woche 52 erhalten.

Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Linagliptin

Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter maximal tolerierten Dosen von Met­for­min erhielten offen zusätzlich 16 Wochen lang Linagliptin 5 mg. Patienten, deren Blutzucker nach dieser 16‑wöchigen Phase immer noch unzureichend kontrolliert war, erhielten 24 Wochen lang eine Doppelblindtherapie entweder mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg, Em­pag­li­flo­zin 25 mg oder Placebo. Nach dieser Doppelblindphase führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg und mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg zu statistisch signifikanten Verbesserungen von HbA_1c, NPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo; alle Patienten setzten die Be­handlung mit Met­for­min und Linagliptin 5 mg während der Studie fort. Eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Anzahl der Patienten mit ei­nem HbA_1c‑Ausgangswert von ≥ 7,0 % erreichte unter beiden Em­pag­li­flo­zin‑Dosen einen HbA_1c‑Zielwert von < 7 % (siehe Tabelle 4). Nach 24‑wöchiger Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin waren der systolische und diastolische Blutdruck gesunken: ‑2,6/‑1,1 mmHg unter Em­pag­li­flo­zin 25 mg (n. s. versus Placebo für SBD und DBD) und ‑1,3/‑0,1 mmHg unter Em­pag­li­flo­zin 10 mg (n. s. versus Placebo für SBD und DBD).

Nach 24 Wochen wurde eine Bedarfstherapie von 4 (3,6 %) der mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg behandelten Patienten und von 2 (1,8 %) der mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg behandelten Patienten an­ge­wendet, im Vergleich zu 13 (12,0 %) der mit Placebo behandelten Patienten (alle Patienten unter Hintergrundtherapie mit Met­for­min + Linagliptin 5 mg).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Em­pag­li­flo­zin und Placebo als Add‑on‑Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Linagliptin 5 mg

¹ Die randomisiert der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder der Grup­pe mit 25 mg zugeordneten Patienten erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg oder 25 mg/5 mg mit Met­for­min als Hintergrundtherapie.
² Die randomisiert der Placebogruppe zugeordneten Patienten erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Met­for­min als Hintergrundtherapie.
³ Die Analyse des Gesamtkollektivs (be­ob­ach­tete Fälle) mit ei­nem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) umfasst Ausgangs‑HbA_1c, Ausgangs‑eGFR (MDRD), geografische Region, Besuch, Be­handlung und Be­handlung nach Besuchsinteraktion. Bei der NPG wurde die Ausgangs‑NPG ebenfalls berücksichtigt. Beim Gewicht wurde das Ausgangsgewicht ebenfalls berücksichtigt.
⁴ Nicht auf statistische Signifikanz untersucht; nicht Teil des sequenziellen Testverfahrens für die sekundären Endpunkte
⁵ Die logistische Regressionsanalyse des Gesamtkollektivs (Werte von Non‑Completern wurden als fehlend gewertet = NCF) umfasst Ausgangs‑HbA_1c, Ausgangs‑eGFR (MDRD), geografische Region und Be­handlung und beruht auf den Daten der Patienten mit ei­nem HbA_1c‑Ausgangswert von mindestens 7 %.

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppe von Patienten mit HbA_1c‑Ausgangswerten größer oder gleich 8,5 % betrug die HbA_1c‑Reduktion ge­genüber dem Ausgangswert mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg/Linagliptin 5 mg ‑1,3 % nach 24 Wochen (p < 0,0001 versus Placebo und Linagliptin 5 mg) und mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg/Linagliptin 5 mg ‑1,3 % nach 24 Wochen (p < 0,0001 versus Placebo und Linagliptin 5 mg).

Linagliptin 5 mg bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder Em­pag­li­flo­zin 25 mg

Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter maximal tolerierten Dosen von Met­for­min erhielten unverblindet zusätzlich 16 Wochen lang Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder Em­pag­li­flo­zin 25 mg. Patienten, deren Blutzucker nach dieser 16‑wöchigen Phase immer noch unzureichend kontrolliert war, erhielten 24 Wochen lang eine Doppelblindtherapie entweder mit Linagliptin 5 mg oder Placebo. Nach dieser Doppelblindphase führte die Be­handlung mit Linagliptin 5 mg in beiden Patientengruppen (Met­for­min + Em­pag­li­flo­zin 10 mg und Met­for­min + Em­pag­li­flo­zin 25 mg) zu statistisch signifikanten Verbesserungen von HbA_1c im Vergleich zu Placebo; alle Patienten setzten die Be­handlung mit Met­for­min und Em­pag­li­flo­zin während der Studie fort. Eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Anzahl der Patienten mit ei­nem HbA_1c‑Ausgangswert von ≥ 7,0 % erreichte unter der Be­handlung mit Linagliptin einen HbA_1c‑Zielwert von < 7 % (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirk­samkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg sowie von Glyxambi 25 mg/5 mg mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg als Add‑on‑Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Em­pag­li­flo­zin 10 mg/25 mg und Met­for­min

Patienten, die randomisiert der Grup­pe mit Linagliptin 5 mg zugeordnet waren, erhielten entweder die Fixdosiskombination Glyxambi 10 mg/5 mg Film­ta­blet­ten plus Met­for­min oder die Fixdosiskombination Glyxambi 25 mg/5 mg Film­ta­blet­ten plus Met­for­min; Patienten, die randomisiert der Placebogruppe zugeordnet waren, erhielten Placebo plus Em­pag­li­flo­zin 10 mg plus Met­for­min oder Placebo plus Em­pag­li­flo­zin 25 mg plus Met­for­min.
¹ Das MMRM für das Gesamtkollektiv (be­ob­ach­tete Fälle) umfasst Ausgangs‑HbA_1c, Ausgangs‑eGFR (MDRD), geografische Region, Besuch, Be­handlung und Be­handlung nach Besuchsinteraktion. Bei der NPG wurde die Ausgangs‑NPG ebenfalls berücksichtigt.
² Nicht auf statistische Signifikanz untersucht; nicht Teil des sequenziellen Testverfahrens für die sekundären Endpunkte
³ Die logistische Regressionsanalyse des Gesamtkollektivs (NCF) umfasst Ausgangs‑HbA_1c, Ausgangs‑eGFR (MDRD), geografische Region und Be­handlung und beruht auf den Daten der Patienten mit ei­nem HbA_1c‑Ausgangswert von mindestens 7 %.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Studie zum kardiovaskulären Outcome von Em­pag­li­flo­zin (EMPA-REG OUTCOME)
Die dop­pel­blinde, placebokontrollierte EMPA-REG OUTCOME-Studie verglich gepoolte Dosisstärken von Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und be­ste­hen­der kardiovaskulärer Er­krankung. Insgesamt wurden 7.020 Patienten behandelt (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 2.345, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 2.342, Placebo: 2.333) und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbe­ob­ach­tet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der mittlere HbA_1c‑Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 % der Patienten mit Met­for­min, 48 % mit In­su­lin und 43 % mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60‑90 ml/min/1,73 m², 17,8 % von 45‑60 ml/min/1,73 m² und 7,7 % von 30‑45 ml/min/1,73 m².

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA_1c im Vergleich zum Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) in der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. mit 25 mg be­ob­ach­tet. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach 94 Wochen mit ei­ner adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA_1c um 0,08 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. mit 25 mg abgemildert.

Em­pag­li­flo­zin erwies sich ge­genüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht töd­li­chem Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen Myo­kard­infarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todes war bei Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg vergleichbar und wurde durch ein längeres Gesamtüberleben bestätigt (siehe Tabelle 6). Die Wirkung von Em­pag­li­flo­zin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht töd­li­chem Schlaganfall war in der EMPA-REG OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorien bis hinunter zu ei­ner eGFR von 30 ml/min/1,73 m² konsistent.

Tabelle 6: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität^a

MI = Myo­kard­infarkt
^a Treated Set (TS), d. h. Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten haben
^b Gepoolte Dosisstärken von Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg
^* Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges 95,02 %‑Konfidenzintervall angegeben, das ei­nem p‑Wert von weni­ger als 0,0498 für Signifikanz ent­spricht.

Die Wirk­samkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die Em­pag­li­flo­zin zusammen mit DPP‑4‑In­hi­bi­toren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG OUTCOME-Studie nicht aus­reichend vertreten waren.

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert
In der EMPA-REG OUTCOME-Studie führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo (Em­pag­li­flo­zin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %‑KI 0,50; 0,85).

Nephropathie
In der EMPA-REG OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-Er­eignis 0,61 (95 %‑KI 0,53; 0,70) für Em­pag­li­flo­zin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin häufiger (HR 1,82, 95 %‑KI 1,40; 2,37) zu ei­ner anhaltenden Normo- oder Mikroal­buminurie (49,7 %) bei Patienten mit Makroal­buminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
In der dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes beurteilt, die aufgrund ei­ner anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Er­krankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten. In der Studie wurden insgesamt 6.979 Patienten behandelt (Linagliptin 5 mg: 3.494, Placebo: 3.485) und über einen medianen Zeitraum von 2,2 Jahren be­ob­ach­tet. Die Studienpopulation umfasste 1.211 (17,4 %) Patienten in ei­nem Alter von ≥ 75 Jahren, der mittlere HbA_1c‑Wert betrug 8,0 %, 63 % der Patienten waren männlich. Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR 45‑60 ml/min/1,73 m², bei 28 % der Population betrug die eGFR 30‑45 ml/min/1,73 m² und bei 15 % der Population betrug die eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Linagliptin führte nicht zu ei­nem erhöhten Risiko für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht-töd­li­chem Schlaganfall (MACE‑3) (HR = 1,02; [95 %‑KI 0,89, 1,17]; p = 0,0002 für Nichtunterlegenheit) oder ei­nem erhöhten Risiko für den kombinierten Endpunkt aus Tod renaler Ursache, ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 % (HR = 1,04; [95 %‑KI 0,89, 1,22]). Bei Analysen zur Progression von Al­bu­minurie (Übergang von Normoal­buminurie zu Mikro- oder Makroal­buminurie oder von Mikroal­buminurie zu Makroal­buminurie) betrug die geschätzte Hazard Ratio 0,86 (95 %‑KI 0,78, 0,95) für Linagliptin vs. Placebo. Darüber hinaus führte Linagliptin nicht zu ei­nem erhöhten Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (HR = 0,90; [95 %‑KI 0,74, 1,08]). Es wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod oder Tod jeglicher Ursache be­ob­ach­tet.

Die Sicherheitsdaten dieser Studie ent­sprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA)
In der dop­pel­blinden Parallelgruppenstudie CAROLINA wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko beurteilt. In der Studie wurden insgesamt 6 033 Patienten behandelt (Linagliptin 5 mg: 3 023, Glimepirid 1–4 mg: 3 010) und über einen medianen Zeitraum von 6,25 Jahren be­ob­ach­tet. Das mittlere Alter betrug 64 Jahre, der mittlere HbA_1c‑Wert betrug 7,15 % und 60 % der Patienten waren männlich. Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt (MI) oder nicht-töd­li­chem Schlaganfall (3P‑MACE) – zu zeigen. Linagliptin zusätzlich zur Standardtherapie bei erwachsenen Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko führte im Vergleich zu Glimepirid nicht zu ei­nem erhöhten Risiko für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht‑töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht‑töd­li­chem Schlaganfall (MACE‑3) (HR = 0,98; [95 %‑KI 0,84, 1,14]; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit) (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) und Mortalität nach Be­handlungsgruppe in der Studie CAROLINA

* PJ = Patientenjahre
** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95 %‑KIs der Hazard Ratio weni­ger als 1,3 beträgt

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Glyxambi wird nicht bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirk­samkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin 10 mg mit ei­ner möglichen Dosis­er­höhung auf 25 mg oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus in ei­ner 26-wöchigen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) untersucht, mit ei­ner Verlängerung der dop­pel­blinden, aktiven Be­handlungsphase bis zu 52 Wochen zur Bewertung der Sicherheit. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c-Wert 8,03 %. Der primäre Endpunkt der Studie war die Änderung des HbA1c-Wertes zwischen Studienbeginn und Ende der Woche 26, unabhängig von der Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Be­handlungsabbruch.

Em­pag­li­flo­zin

Em­pag­li­flo­zin war Placebo hinsichtlich der Verringerung des HbA1c-Wertes überlegen. Die Therapiedifferenz bei der adjustierten mittleren Veränderung des HbA1c-Wertes zwischen Em­pag­li­flo­zin und Placebo betrug ‑0,84 % (95 %‑KI ‑1,50; ‑0,19; p = 0,0116). Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert betrug ‑0,17 % bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten (n = 52) und 0,68 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (n = 53).

Linagliptin

Die Be­handlung mit Linagliptin führte zu kei­ner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Die Therapiedifferenz bei der adjustierten mittleren Veränderung des HbA1c-Wertes zwischen Linagliptin und Placebo betrug ‑0,34 % (95 %‑KI ‑0,99; 0,30; p = 0,2935). Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin in Glyxambi ent­sprechen der Bioverfügbarkeit von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin bei Ver­ab­rei­chung in getrennten Ta­blet­ten. Die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin als Mo­nosubstanzen wurde umfassend bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2‑Diabetes charakterisiert. Die Pharmakokinetik war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes.
Die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik war bei Glyxambi ähnlich wie bei den Mo­nosubstanzen. Glyxambi kann daher zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Em­pag­li­flo­zin

Resorption

Nach oraler Gabe wurde Em­pag­li­flo­zin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkon­zentrationen (t_max) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakon­zentrationen nach ei­nem biphasischen Muster mit ei­ner schnellen Verteilungsphase und ei­ner relativ langsamen ter­mi­na­len Phase ab. Die mittlere Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (AUC) des Plasmas im Steady State betrug mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich 1.870 nmol/l x h und die C_max 259 nmol/l und mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg einmal täglich 4.740 nmol/l x h bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Em­pag­li­flo­zin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt.
Die Anwendung von Em­pag­li­flo­zin 25 mg nach Einnahme ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu ei­ner et­was geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahm die AUC um ca. 16 % und die C_max um ca. 37 % ab. Die be­ob­ach­tete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin wurde nicht als klinisch relevant angesehen.
Em­pag­li­flo­zin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe ei­ner Lö­sung von [¹⁴C]‑Em­pag­li­flo­zin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Ery­thro­zy­ten ca. 37 % und die Plas­ma­pro­teinbindung 86 %.

Biotransformation

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Em­pag­li­flo­zin nachgewiesen. Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid‑Konjugate (2-, 3- und 6‑O‑Glucuronid). Die systemische Exposition ge­genüber jedem Metaboliten betrug weni­ger als 10 % der gesamten Substanzmenge. In vitro‑Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Em­pag­li­flo­zin beim Men­schen über eine Glucuronidierung durch die Uridin‑5‘-Diphos­pho‑Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Elimination
Die apparente ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Em­pag­li­flo­zin betrug basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Em­pag­li­flo­zin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady State‑Plasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma‑AUC eine Akkumulation von bis zu 22 % be­ob­ach­tet.

Nach oraler Gabe von [¹⁴C]‑Em­pag­li­flo­zin‑Lö­sung an gesunde Probanden wurden et­wa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz und et­wa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.

Linagliptin

Resorption

Nach oraler Gabe ei­ner Dosis von 5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin schnell resorbiert mit Plasmaspitzenkon­zentrationen (mediane T_max) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Bei einmal täglicher Dosierung von 5 mg Linagliptin werden die Steady State‑Plasmakon­zentrationen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma‑AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um et­wa 33 % an. Die intra‑ und interindividuellen Variationskoeffizienten der AUC von Linagliptin waren gering (12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der kon­zentrationsabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP‑4 ist die Pharmakokinetik von Linagliptin basierend auf der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlich steigt die Gesamt‑Plasma‑AUC von Linagliptin weni­ger als dosisproportional an, während die AUC von unge­bun­denem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt et­wa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit ei­ner fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der C_max um 2 Stunden und senkte C_max um 15 %. Ein Einfluss auf AUC_0‑72h wurde jedoch nicht be­ob­ach­tet. Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von C_max und T_max nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Die Plasma‑AUC_τ,ss und die C_max,ss‑Kon­zen­tra­tio­nen von Linagliptin im Steady State betrugen 153 nmol/l x h bzw. 12,9 nmol/l für Linagliptin 5 mg einmal täglich für 7 Tage.

Verteilung

Nach ei­ner an gesunde Probanden intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrug das mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Ge­we­bebindung et­wa 1.110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Ge­we­be hin. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Linagliptin ist kon­zentrationsabhängig, mit ei­ner Abnahme von et­wa 99 % bei 1 nmol/l auf 75‑89 % bei ≥ 30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP‑4 mit zunehmender Kon­zen­tra­tion von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Kon­zen­tra­tio­nen, bei denen DPP‑4 vollständig gesättigt ist, war Linagliptin zu 70‑80 % an andere Pro­te­ine als DPP‑4 gebunden, demnach lagen 30‑20 % unge­bun­den im Plasma vor.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung von 10 mg [¹⁴C]‑Linagliptin wurden et­wa 5 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei ei­ner relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im Steady State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zu der DPP‑4 hemmenden Wirkung von Linagliptin im Plasma beiträgt.

Elimination

Die Abnahme der Linagliptin‑Plasmakon­zentrationen erfolgt dreiphasig mit ei­ner langen ter­mi­na­len Halbwertszeit (die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängt haupt­säch­lich mit der starken, sättigungsfä­hi­gen Bindung von Linagliptin an DPP‑4 zusammen und trägt nicht zur Akkumulation des Wirk­stoffs bei. Wie durch die Einnahme mehr­facher Dosen von 5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin et­wa 12 Stunden.
Nach oraler Gabe von [¹⁴C]‑Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme et­wa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady State betrug ungefähr 70 ml/min.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Em­pag­li­flo­zin

Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 bis < 90 ml/min/1,73 m²) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um et­wa 18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin waren bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESRD ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung waren die Spitzenplasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente Clearance von Em­pag­li­flo­zin nach oraler Gabe bei ei­ner Abnahme der eGFR verringerte, was zu ei­ner Zunahme der Exposition ge­genüber dem Wirkstoff führte (siehe Abschnitt 4.2).

Linagliptin

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Linagliptin (5‑mg‑Dosis) wurde eine offene Studie mit Mehrfachdosierung an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion durchgeführt. An der Studie nahmen Patienten mit Niereninsuffizienz teil, die aufgrund der Krea­tinin‑Clearance als leicht (50 bis < 80 ml/min), mit­telschwer (30 bis < 50 ml/min) und schwer (< 30 ml/min) eingestuft wurde, sowie in Hämodialyse‑Be­handlung befindliche Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz. Darüber hinaus wurde ein Vergleich zwischen Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus sowie schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (< 30 ml/min) und Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion durchgeführt.
Unter Steady State‑Bedingungen war die Linagliptin‑Exposition bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von et­wa dem 1,7‑Fachen im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war im Vergleich zu Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion et­wa um das 1,4‑Fache höher. Steady State‑Berechnungen der AUC von Linagliptin bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hin. Außerdem ist bei Linagliptin nicht von ei­ner therapeutisch signifikanten Elimination durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse auszugehen (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Em­pag­li­flo­zin

Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung nach der Child‑Pugh‑Klassifikation nahm im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion die mittlere AUC von Em­pag­li­flo­zin um 23 %, 47 % bzw. 75 % und die mittlere C_max um 4 %, 23 % bzw. 48 % zu (siehe Abschnitt 4.2).

Linagliptin

Bei nichtdiabetischen Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung (gemäß der Child‑Pugh‑Klassifikation) waren die mittlere AUC und C_max von Linagliptin nach Mehrfachgabe von 5 mg Linagliptin ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Body‑Mass‑Index

Eine Dosis­an­pas­sung von Glyxambi aufgrund des Body‑Mass‑Index ist nicht erforderlich. Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body‑Mass‑Index (BMI) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin hat.

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin hat.

Ethnische Zugehörigkeit

In ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung und in eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase‑1‑Studien wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin be­ob­ach­tet.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin oder Linagliptin hat. Die Plasmakon­zentrationen von Linagliptin waren bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre) mit denen jüngerer Patienten vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Em­pag­li­flo­zin

In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Em­pag­li­flo­zin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Das be­ob­ach­tete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen ent­sprach dem bei erwachsenen Patienten.

In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert) von Em­pag­li­flo­zin 10 mg mit ei­ner möglichen Dosis­er­höhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Der be­ob­ach­tete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war im Allgemeinen zwischen pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten vergleichbar. Die orale Anwendung von Em­pag­li­flo­zin führte zu ei­ner Exposition, die im Bereich dessen lag, was bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurde. Die be­ob­ach­teten geometrischen mittleren Talspiegel und geometrischen mittleren Kon­zen­tra­tio­nen 1,5 Stunden nach der Anwendung betrugen im Steady State unter Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l und unter Em­pag­li­flo­zin 25 mg einmal täglich 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l.

Linagliptin

In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 2 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Das be­ob­ach­tete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen ent­sprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in Bezug auf die minimale DPP‑4‑Inhibition überlegen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und zeigte eine numerisch größere Reduktion des HbA_1c‑Wertes ge­genüber dem Ausgangswert (‑0,63 % vs. ‑0,48 %, n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Der be­ob­ach­tete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war im Allgemeinen zwischen pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten vergleichbar. Die orale Anwendung von Linagliptin führte zu ei­ner Exposition, die im Bereich dessen lag, was bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurde. Die be­ob­ach­teten geometrischen mittleren Talspiegel und geometrischen mittleren Kon­zen­tra­tio­nen 1,5 Stunden nach der Anwendung betrugen im Steady State 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Mit Glyxambi wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt; jedoch wurden solche Studien mit den beiden Mo­nosubstanzen durchgeführt.

In vitro‑Beurteilung von Em­pag­li­flo­zin

Basierend auf In vitro‑Studien bewirkt Em­pag­li­flo­zin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450‑Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch Em­pag­li­flo­zin nicht gehemmt. Arzneimit­telwechselwirkungen aufgrund ei­ner Beteiligung der wichtigsten CYP450- und UGT‑Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Em­pag­li­flo­zin und Substraten dieser En­zy­me werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In vitro‑Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Em­pag­li­flo­zin beim Men­schen über eine Glucuronidierung durch die Uridin‑5‘-Diphos­pho‑Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt.

Em­pag­li­flo­zin ist ein Substrat der Aufnahme‑Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Men­schen, jedoch nicht von dem or­ganischen Anionen‑Transporter 1 (OAT1) und dem or­ganischen Katio­nen‑Transporter 2 (OCT2). Em­pag­li­flo­zin ist ein Substrat für P‑Glykoprotein (P‑gp) und das Brustkrebs‑Resistenzprotein (BCRP).

In therapeutischen Dosen bewirkt Em­pag­li­flo­zin keine Hemmung von P‑gp. Basierend auf In vitro‑Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Em­pag­li­flo­zin Wechselwirkungen mit anderen P‑gp‑Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Di­go­xin, ei­nem P‑gp‑Substrat, mit Em­pag­li­flo­zin führte zu ei­ner Erhöhung der AUC von Di­go­xin um 6 % und zu ei­ner Erhöhung der C_max von Di­go­xin um 14 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Em­pag­li­flo­zin hemmt in klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen in vitro keinen der Aufnahme‑Transporter beim Men­schen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimit­telwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme‑Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

In vitro‑Beurteilung von Linagliptin

Linagliptin ist ein Substrat für OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 und OCTN2, was auf eine mögliche OATP8‑vermit­telte hepatische Aufnahme, eine OCT2‑vermit­telte renale Aufnahme sowie eine OAT4‑, OCTN1‑ und OCTN2‑vermit­telte renale Se­kre­tion und Rückresorption von Linagliptin in vivo hinweist. Die Wirkungen von OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 und OATP2 wurden leicht bis schwach durch Linagliptin gehemmt.

Mit der Kombination von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin wurden Studien zur allgemeinen Toxizität bei Ratten für eine Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt.

Bei ≥ 15 : 30 mg/kg Linagliptin : Em­pag­li­flo­zin (das 3,8‑Fache der hu­mantherapeutischen Exposition ge­genüber Linagliptin und das 7,8‑Fache der hu­mantherapeutischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin) wurden in den Kombinationsgruppen und in der mit Em­pag­li­flo­zin allein behandelten Grup­pe fokale Bereiche von hepatozellulären Ne­kro­sen festgestellt, aber nicht in der Kontrollgruppe. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Bei Expositionen, die aus­reichend über der hu­mantherapeutischen Exposition lagen, war die Kombination von Em­pag­li­flo­zin und Linagliptin nicht teratogen und zeigte keine maternale Toxizität. Unerwünschte Wirkungen auf die renale Entwicklung wurden nach Ver­ab­rei­chung von Em­pag­li­flo­zin allein und Linagliptin allein oder nach Ver­ab­rei­chung der kombinierten Wirkstoffe nicht be­ob­ach­tet.

Em­pag­li­flo­zin

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder über dem 10‑Fachen der klinischen Dosis von Em­pag­li­flo­zin lagen, Anzeichen ei­ner Toxizität be­ob­ach­tet. Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie durch den Verlust von Glu­co­se im Urin und Elek­tro­lyt­stö­run­gen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydrierung, verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck ei­nes gesteigerten Pro­te­inmetabolismus und ei­ner gesteigerten Gluconeogenese sind, Ver­än­de­run­gen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische Ver­än­de­run­gen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Ge­we­ben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens be­ob­ach­tet, die bei ei­ner Exposition auftraten, die et­wa dem 4‑Fachen der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner 25‑mg‑Dosis Em­pag­li­flo­zin, ge­mes­sen an der AUC, ent­spricht.

In ei­ner zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weib­li­chen Ratten mit Em­pag­li­flo­zin nicht zu ei­ner Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von 700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin, ge­mes­sen an der AUC, ent­spricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten Dosis, nicht jedoch bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten be­ob­ach­tet. Bei Ratten wurden bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag, die dem ca. 18‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, Tumore der interstitiellen Zel­len in den Hoden mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz be­ob­ach­tet. Beide Tumore sind bei Ratten häufig und für den Men­schen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weib­li­chen Mäusen kam es mit Em­pag­li­flo­zin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca. 62‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­sprechen, nicht zu ei­ner Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Em­pag­li­flo­zin Nierentumore bei ei­ner Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 11‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der na­tür­li­chen Prä­dis­po­sition der männlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit ei­nem Stoffwechselweg zusammen, der nicht auf den Men­schen übertragbar ist. Die Nierentumore bei der männlichen Maus werden für den Men­schen als nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die aus­reichend über der beim Men­schen nach therapeutischen Dosen erreichten Exposition lagen, hatte Em­pag­li­flo­zin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe em­bryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Em­pag­li­flo­zin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Em­pag­li­flo­zin bei Ratten gebogene Gliedmaßenknochen und führte bei Ka­nin­chen zu ei­ner Zunahme em­bryofe­taler Verluste.

In Studien mit Em­pag­li­flo­zin zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternalen Expositionen, die dem ca. 4‑Fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprachen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen be­ob­ach­tet. Bei ei­ner systemischen Exposition, die der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, wurde ein solcher Effekt nicht be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Men­schen ist nicht klar.

In ei­ner Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Ver­ab­rei­chung von Em­pag­li­flo­zin vom postnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von 100 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, was annähernd dem 11‑Fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg ent­spricht. Diese Befunde waren nach ei­ner 13‑wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimit­tel nicht mehr vorhanden. 

Linagliptin

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Cynomolgus‑Affen wurden bei Expositionen, die über dem 300‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition von Linagliptin lagen, Anzeichen von Toxizität be­ob­ach­tet.

Le­ber, Nieren und Gastroin­tes­ti­naltrakt sind die Hauptzielor­gane der Toxizität bei Mäusen und Ratten. Bei Ratten wurden bei Expositionen von über dem 1 500‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition Nebenwirkungen auf Fortpflanzungsor­gane, Schilddrüse und lymphatische Organe be­ob­ach­tet. Bei Hunden wurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundär KV Ver­än­de­run­gen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Bei Cynomolgus‑Affen waren bei mehr als der 450‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition Le­ber, Nieren, Magen, Fortpflanzungsor­gane, Thymus, Milz und Lymphknoten die Zielor­gane der Toxizität. Bei mehr als der 100‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition war bei Affen der wesentliche Befund eine Magenreizung.

2‑jährige orale Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Eine nur bei weib­li­chen Mäusen signifikant hö­he­re Inzidenz maligner Lymphome bei der höchsten Dosis (> 200‑Faches der hu­mantherapeutischen Exposition) wird für Men­schen als nicht relevant eingestuft. Auf Grundlage dieser Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Men­schen.

Bei Expositionen von mehr als dem 900‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition hatte Linagliptin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe em­bryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Linagliptin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Linagliptin bei Ratten eine leichte Verzögerung der skelettalen Ossifikation und bei Ka­nin­chen eine Zunahme em­bryofe­taler Verluste.

In der Studie mit Linagliptin zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternalen Expositionen, die dem ca. 1.500‑Fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprachen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen be­ob­ach­tet. Bei ei­ner systemischen Exposition, die dem 49‑Fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition ge­genüber Linagliptin ent­sprach, wurde ein solcher Effekt nicht be­ob­ach­tet.

Glyxambi 10 mg/5 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E421)
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Mais­stär­ke
Co­po­vi­don (K 28)
Cros­po­vi­don (Typ B)
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat [pflanz­lich]

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E421)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 6000
Ei­sen(III)-hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E421)
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Mais­stär­ke
Co­po­vi­don (K 28)
Cros­po­vi­don (Typ B)
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat [pflanz­lich]

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E421)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 6000
Ei­sen(III)‑oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte PVC/PVDC/Alu­mi­ni­um‑Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Packungsgrößen mit 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.