ProQuad^®

ProQuad­ ist indiziert zur gleichzeitigen aktiven Immunisierung ge­gen Ma­sern, Mumps, Rö­teln und Varizellen bei Personen ab 12 Monaten.

ProQuad­ kann unter besonderen Umständen (z. B. in Über­ein­stimmung mit ent­sprechenden nationalen Impf­emp­feh­lun­gen, bei Ausbruchsituationen oder bei Reisen in eine Region mit hoher Ma­sern-Prävalenz) ab ei­nem Alter von 9 Monaten verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Dosierung

ProQuad­ sollte gemäß den offiziellen Impf­emp­feh­lun­gen an­ge­wendet werden.

• Personen ab 12 Monaten
  Personen ab 12 Monaten sollten zwei Dosen ProQuad­ erhalten oder eine Dosis ProQuad­, gefolgt von ei­ner zweiten Dosis ei­nes monovalenten Varizellen-Impf­stoffs, um einen optimalen Schutz vor Varizellen zu gewährleisten (siehe Abschnitt 5.1). Zwischen der ersten und zweiten Dosis von Vi­rus-Le­bend­impf­stof­fen muss ein Mindestabstand von ei­nem Monat eingehalten werden. Die zweite Dosis sollte vorzugsweise innerhalb von drei Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden.

• Personen im Alter von 9 bis 12 Monaten
  Daten zur Immunogenität und Sicherheit zeigen, dass ProQuad­ unter bestimmten Umständen Säuglingen im Alter von 9 bis 12 Monaten verabreicht werden kann (z. B. wenn dies den offiziellen Impf­emp­feh­lun­gen ent­spricht oder ein früher Impfschutz für notwendig gehalten wird). In diesen Fällen sollte diesen Personen zur Erzielung ei­nes optimalen Impfschutzes ge­gen Ma­sern und Varizellen im Abstand von mindestens drei Monaten eine zweite Dosis ProQuad­ verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• Personen im Alter von weni­ger als 9 Monaten
  Die Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ an Personen dieser Altersgruppe ist nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ProQuad­ bei Kindern unter 9 Monaten wurde nicht untersucht.

Wenn zuvor ein Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Impfstoff und ein Varizellen-Impfstoff verabreicht wurden, kann ProQuad­ als 2. Dosis verabreicht werden.

Art der Anwendung

Der Impfstoff wird intramuskulär (i.m.) oder subkutan (s.c.) injiziert.

Die Anwendung erfolgt bei jüngeren Kindern vorzugsweise in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels und bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen in den Bereich des Deltamuskels am Oberarm.

Der Impfstoff sollte Personen mit Throm­bo­zyto­pe­nie oder anderen Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen subkutan verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise zur Rekonstitution des Impf­stoffs vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intrava­sal verabreicht werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen Varizellen-Impfstoff oder ge­gen einen Ma­sern-, Mumps- oder Rö­teln-Impfstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le, einschließlich Neo­my­cin (siehe Abschnitte 2 und 4.4).

Pathologische Blutbildveränderungen, Leukämie, Lymphome jeglicher Art oder andere Malignome mit Auswirkung auf das hämatopoetische oder lymphatische System.

Be­handlung mit Immunsuppressiva (einschließlich hoher Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den) (siehe Abschnitt 4.8). ProQuad­ ist nicht kon­tra­in­di­ziert bei Personen mit topischer oder nied­rig dosierter paren­te­ra­ler Kor­ti­ko­ste­roid­therapie (z. B. zur Asthmaprophylaxe oder als Substitutionstherapie).

Schwere humorale oder zelluläre Immundefizienz (angeboren oder erworben), z. B. schwere kombinierte Immundefizienz, Agam­ma­glo­bu­lin­ämie und AIDS oder symptomatische HIV-Infektion oder ein altersspezifischer CD4+-T-Lym­pho­zy­ten-An­teil von < 25 % (bei Säuglingen im Alter < 12 Monate), < 20 % (bei Kindern im Alter 12 – 35 Monate), < 15 % (bei Kindern im Alter 36 – 59 Monate) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei stark immun­geschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Ma­sern-Komponente erhielten, wurden Ma­sern-Einschlusskörperchen-En­ze­pha­li­tis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge ei­ner durch das Impfvirus aus­ge­lös­ten disseminierten Ma­sern-Infektion berichtet.

Kongenitale oder erbliche Immunschwäche in der Familienanamnese, es sei denn, die zu impfende Person hat ein nachgewiesenermaßen intaktes Immunsystem.

Aktive, unbehandelte Tu­berkulose. Die Impfung mit ei­nem Ma­sern-Lebendimpfstoff führte bei Kindern unter tuberkulostatischer Therapie nicht zu ei­ner Exazerbation der Tu­berkulose. Es gibt bisher keine Studien über die Auswirkungen von Ma­sern-Impf­stoffen auf Kinder mit unbehandelter Tu­berkulose.

Bei Er­krankungen mit Fieber > 38,5 °C sollte die Impfung verschoben werden.

Schwangerschaft. Darüber hinaus sollte nach der Impfung eine Schwangerschaft über einen Zeitraum von ei­nem Monat verhindert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Für den Fall ei­ner seltenen ana­phy­laktischen Reaktion nach Ver­ab­rei­chung des Impf­stoffs sollten geeignete me­di­zinische Be­handlungs- und Überwachungsmöglichkeiten unmit­telbar zur Verfügung stehen.

Die Ma­sern- und die Mumps-Komponente des Le­bend­impf­stoffs werden in Hühnerem­bryo-Zellkulturen ge­züch­tet. Bei Personen mit bekannten ana­phy­laktischen, ana­phy­laktoiden oder anderen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Soforttyp (wie Nesselsucht, Schwellungen im Mund- und Rachenraum, Atembeschwerden, Blutdruckabfall oder Schock) nach Verzehr von Hüh­ner­eiern be­steht daher möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Soforttyp. Wird eine Impfung für diese Personen in Erwägung gezogen, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

ProQuad­ sollte bei Personen mit Krampfanfällen oder ze­re­bralen Schädigungen in der Eigen- oder Familienanamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Der Arzt sollte aufmerksam auf eine mögliche Temperaturerhöhung nach Ver­ab­rei­chung des Impf­stoffs achten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Personen unter 12 Monaten, die während ei­nes Ma­sern-Ausbruchs einen Impfstoff mit ei­ner Ma­sern-Komponente erhielten oder aus ei­nem anderen Grund geimpft wurden, kann der Impferfolg aufgrund zirkulierender maternaler Antikörper und/oder der Unreife des Immunsystems unzureichend sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Nach Impfung mit ProQuad­ sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine sa­li­cy­lathaltigen Präparate an­ge­wendet werden, da nach Anwendung von sa­li­cy­lathaltigen Präparaten während ei­ner Infektion mit Va­ri­cel­la-Wildtyp-Vi­rus über das Auftreten des Reye-Syn­droms berichtet wurde.

Nach Impfung mit ProQuad­ sind möglicherweise nicht alle Personen geschützt.

Übertragung
7 bis 28 Tage nach Ver­ab­rei­chung des Impf­stoffs kommt es bei der Mehrzahl der Geimpften zur Ausscheidung von kleinen Men­gen des atte­nu­ierten Rö­teln-Impfvirus aus dem Nasen- oder Rachenraum. Es gibt keinen gesicherten Nachweis dafür, dass auf diesem Weg ausgeschiedene Impfviren auf empfängliche Personen, die Kontakt mit geimpften Personen haben, übertragen werden. Daher wird eine Übertragung durch engen körperlichen Kontakt zwar als theoretische Möglichkeit angesehen, jedoch nicht als signifikantes Risiko betrachtet. Die Übertragung des Rö­teln-Impfvirus über die Muttermilch auf Säuglinge, allerdings ohne Anzeichen ei­ner Er­krankung, ist dokumentiert (siehe Abschnitt 4.6).

Es gibt keine Berichte über eine Übertragung des Enders’ Edmonston-Ma­sern-Vi­rus-Stamms oder des Jeryl Lynn-Mumps-Vi­rus-Stamms von Geimpften auf empfängliche Personen.

Beobachtungen nach Markteinführung lassen vermuten, dass in seltenen Fällen die Übertragung des Va­ri­cel­la-Impfvirus (Stamm Oka/Merck) zwischen Impfstoff-Empfängern (die einen Varizellen-ähnlichen Ausschlag entwickeln oder nicht) und Kontaktpersonen (einschließlich gesunder, aber auch Hochrisiko-Personen) erfolgt, die für Varizellen anfällig sind, was zu ei­ner Varizelleninfektion einschließlich ei­ner disseminierten Krankheit führt (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den für Varizellen empfänglichen Hochrisiko-Personen gehören:

• Immunsupprimierte Personen (siehe Abschnitt 4.3)

• Schwangere ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen

• Neugeborene von Müttern ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen

Geimpfte Personen sollten möglichst bis zu 6 Wochen nach der Impfung enge Kontakte mit für Varizellen empfänglichen Hochrisiko-Personen vermeiden. Wenn ein solcher Kontakt nicht vermieden werden kann, sollte das po­ten­zielle Risiko ei­ner Übertragung des Impfvirus ge­gen das Risiko der Ansteckung und nachfolgenden Übertragung des Va­ri­cel­la-Wildtyp-Vi­rus abgewogen werden.

Throm­bo­zyto­pe­nie
Dieser Impfstoff sollte Personen mit Throm­bo­zyto­pe­nie oder anderen Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen subkutan verabreicht werden, da es bei diesen Personen nach intramuskulärer Ver­ab­rei­chung zu ei­ner Blutung kommen kann.

In klinischen Studien wurde über keine Fälle ei­ner neu aufgetretenen oder ei­ner Verschlechterung ei­ner vorbe­ste­henden Throm­bo­zyto­pe­nie bei mit ProQuad­ geimpften Personen berichtet. In der Post-Marketing-Beobachtung wurden Fälle von Throm­bo­zyto­pe­nie nach Erstimpfung mit ProQuad­ berichtet. Außerdem wurden Fälle von Throm­bo­zyto­pe­nien nach Erst- oder Wiederholungsimpfung mit Ma­sern-Impfstoff, Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Kombinationsimpfstoff und Varizellen-Impfstoff berichtet. Post-Marketing-Er­fahrungen mit Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Lebendimpfstoff weisen darauf hin, dass sich eine be­ste­hende Throm­bo­zyto­pe­nie nach der Impfung möglicherweise verschlimmern kann. Außerdem kön­nen Personen, die nach der ersten Dosis ei­nes Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Le­bend­impf­stoffs eine Throm­bo­zyto­pe­nie entwickelten, nach wei­te­ren Dosen erneut eine Throm­bo­zyto­pe­nie entwickeln. Durch se­rologische Untersuchung kann festgestellt werden, ob wei­te­re Dosen des Impf­stoffs benötigt werden. Vor der Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ an solche Personen sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Fieberkrämpfe
Zwischen Tag 5 und Tag 12 nach Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis ei­nes tetravalenten Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Varizellen-Impf­stoffs wurde im Vergleich zur gleichzeitigen Gabe von Ma­sern-, Mumps-, Rö­teln- und Varizellen-Impf­stoffen bei Kindern ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Fieberkrämpfen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Sonstiges
Eine Impfung kann bei Patienten mit bestimmten Formen der Immundefizienz in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen der Impfung die Risiken überwiegt (Patienten mit asymptomatischer HIV-Infektion, IgG-Subklassendefekten, angeborener Neu­tro­pe­nie, chronischer granulomatöser Er­krankung und Er­krankungen, die mit ei­nem Komplementdefekt einhergehen).

Bei Patienten mit eingeschränkter Im­mun­ant­wort, für die keine Kon­tra­in­di­kation zur Impfung be­steht (siehe Abschnitt 4.3), ist die Im­mun­ant­wort möglicherweise schwächer als bei immunkompetenten Patienten. Daher kön­nen einige dieser Patienten bei Kontakt mit Ma­sern, Mumps, Rö­teln oder Varizellen erkranken, auch wenn sie geimpft sind. Diese Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen von Ma­sern, Parotitis, Rö­teln und Varizellen überwacht werden.

Postexpositionelle Prophylaxe
Klinische Daten über die Anwendung von ProQuad­ nach ei­ner Ma­sern-, Mumps-, Rö­teln- oder Varizellen-Exposition liegen nicht vor. Die wirksame post­ex­po­si­tio­nelle Prophylaxe von Varizellen und Ma­sern konnte jedoch für Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) beziehungsweise für Impf­stoffe mit Ma­sern-Komponente von Merck Sharp & Dohme LLC, Rahway, NJ 07065, USA (nachfolgend MSD genannt) nachgewiesen werden.

En­ze­pha­li­tis
Bei der Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen ge­gen Ma­sern, Mumps, Rö­teln und Windpocken wurde nach dem Inverkehrbringen über En­ze­pha­li­tis berichtet. In einigen Fällen wurden Todesfälle be­ob­ach­tet, insbesondere bei immun­geschwächten Patienten (siehe Abschnitt 4.3). Geimpfte Personen bzw. deren Eltern sollten angewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie/ihr Kind nach der Impfung Symptome zeigen/zeigt, die auf En­ze­pha­li­tis hindeuten, wie z. B. Verlust oder Verminderung des Be­wusst­seins, Konvulsionen oder Ataxie in Verbindung mit Fieber und Kopf­schmerzen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ka­li­um
Dieses Arzneimit­tel enthält Ka­li­um, jedoch weni­ger als 1 mmol (39 mg) Ka­li­um pro Dosis, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

Sor­bi­tol
Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) -haltiger Arzneimit­tel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Beeinflussung von Laborbefunden siehe Abschnitt 4.5.

Zwischen der Ver­ab­rei­chung ei­nes Vi­rus-Le­bend­impf­stoffs und ProQuad­ sollte ein Mindestabstand von ei­nem Monat liegen.

Nach der Impfung mit ProQuad­ sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine sa­li­cy­lathaltigen Präparate an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Im­mun­glo­bu­lin (Ig) oder Va­ri­cel­la-Zos­ter-Im­mun­glo­bu­lin (VZIg) dürfen nicht gleichzeitig mit ProQuad­ verabreicht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Im­mun­glo­bu­li­nen und ProQuad­ kann die zu erwartende Im­mun­ant­wort beeinträchtigen. Die Impfung sollte frühestens 3 Monate nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder der Gabe von Im­mun­glo­bu­li­nen (Ig) erfolgen. Der zeitliche Abstand zwischen Transfusion bzw. Im­mun­glo­bu­lin-Gabe und Impfung hängt jedoch von der Art der Transfusion sowie der Indikation bzw. der Dosierung des Im­mun­glo­bu­lins ab (z. B. 5 Monate bei VZIg).

Die Ver­ab­rei­chung von Blutprodukten mit Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus-Antikörpern, einschließlich VZIg oder anderen Im­mun­glo­bu­lin-Präparaten, innerhalb ei­nes Monats nach Impfung mit ProQuad­ kann die Im­mun­ant­wort abschwächen und somit die protektive Wirk­samkeit verringern. Die Ver­ab­rei­chung der­ar­ti­ger Produkte sollte daher nach der Impfung mit ProQuad­ einen Monat lang vermieden werden, es sei denn, die Ver­ab­rei­chung ist unumgänglich.

Nach Impfung mit Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Le­bend­impf­stof­fen kann die Emp­find­lichkeit von Tu­berkulin-Hauttestungen vorübergehend vermindert sein. Wenn ein Tu­berkulintest durchgeführt werden soll, wird daher empfohlen, diesen Test entweder vor, gleichzeitig mit oder mindestens 4 bis 6 Wochen nach der Impfung mit ProQuad­ durchzuführen.

Zeitgleiche Ver­ab­rei­chung mit anderen Impf­stoffen
Klinische Studien haben gezeigt, dass ProQuad­ zeitgleich (jedoch an un­ter­schied­lichen In­jektionsstellen) verabreicht werden kann mit Prevenar und/oder He­pa­ti­tis‑A-Impfstoff oder mit monovalenten Impf­stoffen oder Kombinationsimpfstoffen, die Diph­the­rie-, Te­ta­nus-, azel­lu­lä­res Pertussis-, Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae‑b-, in­ak­ti­vier­tes Po­lio­mye­li­tis- oder He­pa­ti­tis‑B-Anti­gen enthalten. In diesen klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Im­mun­ant­worten unbeeinflusst blieben. Die Sicherheitsprofile der verabreichten Impf­stoffe waren vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Bezüglich der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit anderen Impf­stoffen ist die Datenlage unzureichend.

Schwangerschaft
Schwangere Frauen dürfen nicht mit ProQuad­ geimpft werden.

Es wurden keine Studien über die Anwendung von ProQuad­ bei Schwangeren durchgeführt.

Bei der Überprüfung von mehr als 3 500 Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die ohne Kenntnis ei­ner Frühschwangerschaft mit ei­nem Rö­teln-Impfstoff geimpft wurden, wurden keine Fälle von angeborenem Rö­teln-Syn­drom berichtet. Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurde ein angeborenes Rö­teln-Syn­drom im Zusammenhang mit ei­nem Rö­teln-Impfstamm festgestellt, nachdem eine schwangere Frau versehentlich mit ei­nem Ma­sern-Mumps-Rö­teln-Impfstoff geimpft wurde.

Nach der Ver­ab­rei­chung von Ma­sern-, Mumps- oder Va­ri­cel­la-Impf­stoffen an schwangere Frauen wurden keine fe­talen Schäden festgestellt.

Nach der Impfung sollte eine Schwangerschaft über einen Zeitraum von ei­nem Monat verhindert werden. Frauen, die schwanger werden möchten, wird empfohlen, die Schwangerschaft zu verschieben.

Stillzeit
Studien haben gezeigt, dass stillende Mütter, die postpartal mit ei­nem atte­nu­ierten Rö­teln-Lebendimpfstoff geimpft wurden, das Vi­rus mit der Muttermilch ausscheiden und so auf ihre Säuglinge übertragen kön­nen. Kei­ner der Säuglinge, bei denen eine Rö­teln-Infektion se­rologisch nachgewiesen wurde, zeigte Symptome ei­ner Rö­teln-Er­krankung. Es gibt keinen Nachweis dafür, dass Va­ri­cel­la-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Ma­sern- oder Mumps-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Daher sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ProQuad­ an stillende Mütter verabreicht wird.

Fertilität
Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ProQuad­ nicht durchgeführt. Es wurde nicht untersucht, ob ProQuad­ möglicherweise die Fertilität beeinträchtigt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. ProQuad­ hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

a. Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

In 5 klinischen Studien wurden 6 038 Kinder von 12 bis einschließlich 23 Monaten mit ProQuad­ ohne gleichzeitige Gabe anderer Impf­stoffe geimpft. Kinder, die an diesen Studien teilnahmen, erhielten entweder die jetzige kühlschrankstabile Form oder eine frühere Formulierung von ProQuad­. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen nach der Impfung be­ob­ach­tet. Nach ei­ner Dosis war das Nebenwirkungsprofil beider Impfstoff-Formulierungen vergleichbar. Die einzigen impfstoffbezogenen systemischen Nebenwirkungen, die in signifikant höherer Zahl be­ob­ach­tet wurden bei Kindern, die mit der früheren Formulierung von ProQuad­ geimpft worden waren, als bei Kindern, die den Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff von MSD und den Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, waren Fieber (≥ 39,4 °C rektal oder subjektiv erhöht) und ein ma­sern­ar­ti­ger Ausschlag. Sowohl Fieber als auch der masernartige Ausschlag traten meist zwischen 5 und 12 Tagen nach der Impfung auf, waren nur von kurzer Dauer und klangen ohne wei­te­re Folgen ab. Schmerz/schmerzhafte Spannung/Schmerzhaftigkeit an der In­jektionsstelle traten bei Kindern, die mit ProQuad­ geimpft wurden, signifikant weni­ger häufig auf.

Die einzige impfstoffbezogene Nebenwirkung, die häufiger bei mit ProQuad­ Geimpften auftrat als bei Personen, die mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, geimpft wurden, war Ausschlag an der In­jektionsstelle.

Nach der alleinigen Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ betrug der An­teil der be­ob­ach­teten Fälle mit Fieber (≥ 39,4 °C rektal) in 7 klinischen Studien 10,1 % bis 39,4 %. Im Vergleich hierzu lag der An­teil der gemeldeten Fieber-Fälle (≥ 39,4 °C rektal) nach zeitgleicher Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ mit Prevenar und/oder He­pa­ti­tis‑A-Impfstoff in 3 klinischen Studien zwischen 15,2 % und 27,2 %.

In ei­ner klinischen Studie mit ProQuad­ bei zeitgleicher Ver­ab­rei­chung von Infanrix Hexa betrug die Häufigkeit von Fieber (≥ 38,0 °C rektal) bei zeitgleicher Gabe 69,3 %, bei alleini­ger Gabe von ProQuad­ 61,1 % und bei alleini­ger Gabe von Infanrix Hexa 57,3 %. Die Häufigkeit von Fieber (≥ 39,4 °C rektal) betrug nach gleichzeitiger Gabe 22,6 %, nach alleini­ger Gabe von ProQuad­ 20,5 % und nach alleini­ger Gabe von Infanrix Hexa 15,9 %.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von ProQuad­ war vergleichbar, unabhängig davon, ob ProQuad­ allein verabreicht wurde oder nicht.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad­ erhielten
In acht klinischen Studien waren die insgesamt ermit­telten Nebenwirkungsraten nach ei­ner zweiten Dosis ProQuad­ generell gleich oder nied­ri­ger als nach der ersten Dosis. In drei dieser Studien traten Ery­them an der In­jektionsstelle und Schwellung nach der zweiten Dosis signifikant häufiger auf als nach der ersten Dosis. In den übrigen fünf Studien trat jede dieser Nebenwirkungen nach der zweiten Dosis ähnlich häufig auf wie nach der ersten Dosis. Fieber war in allen acht Studien nach der zweiten Dosis weni­ger häufig als nach der ersten Dosis.

Kinder, die ProQuad­ intramuskulär erhielten
Das generelle Verträglichkeitsprofil bei Ver­ab­rei­chung i.m. und s.c. war vergleichbar, allerdings traten in der i.m.-Grup­pe bei ei­ner geringeren Anzahl von Probanden Nebenwirkungen an der In­jektionsstelle nach jeder Dosis auf (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt 5.1).

Kinder von 4 bis einschließlich 6 Jahren, die ProQuad­ nach Erstimpfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, erhielten
Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen in der ProQuad­ Grup­pe waren vergleichbar mit denen in den Grup­pen, die Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, erhielten (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt 5.1).

Es wurden keine spezifischen Studien zur Impfung mit ProQuad­ an Personen ab 2 Jahren durchgeführt, die nicht mit Ma­sern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Impf­stoffen vorgeimpft waren.

Die häufigsten unerwünschten Er­eignisse, die nach der Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ berichtet wurden, waren Reaktionen an der In­jektionsstelle einschließlich Schmerz/schmerzhafte Spannung/Schmerzhaftigkeit, Rötung, Schwellung oder Blutergüsse; Fieber (≥ 39,4 °C rektal); Irritationen; Exanthem einschließlich masernähnliches Exanthem, varizellenartiges Exanthem und Exanthem an der In­jektionsstelle; Infektion der oberen Atemwege; Erbrechen und Diarrhoe.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Von den Prüfärzten wurden folgende Nebenwirkungen nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis ProQuad­ als impfstoffbezogen bewertet. Unerwünschte Er­eignisse mit dem Symbol (^‡) wurden in den klinischen Studien aktiv abgefragt. Weitere unerwünschte Er­eignisse wurden im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung von ProQuad­ und/oder in klinischen Studien und nach Zulassung des MMR‑Kombinationsimpfstoffs von MSD, der monovalenten Ma­sern-, Mumps- und Röteln-Impf­stoffe von MSD oder des Varizellen-Le­bend­impf­stoffs (Oka/Merck) berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Er­eignisse wird als „nicht bekannt“ eingestuft, sofern sie aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden kann.

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100; < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aseptische Meningitis
Über Fälle aseptischer Meningitis wurde nach Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfung berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen anderen Stämmen des Mumps-Impf­stoffs und aseptischer Meningitis konnte gezeigt werden, es gibt jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem im Impfstoff enthaltenen Jeryl Lynn-Mumps-Impfstamm und aseptischer Meningitis.

Mit Varizellen in Zusammenhang stehende Kom­plikationen
Es wurde bei immun­geschwächten und immunkompetenten Personen über Kom­plikationen mit Varizellen (Impfstamm), einschließlich Herpes zoster und disseminierte Er­krankungen wie aseptische Meningitis und En­ze­pha­li­tis, berichtet. Nach ei­ner Impfung mit atte­nu­ierten Varizellen-Le­bend­impf­stof­fen wurden einige Fälle von En­ze­pha­li­tis mit tödlichem Ausgang be­ob­ach­tet, insbesondere bei immun­geschwächten Personen (siehe Abschnitt 4.4).

Fieberkrämpfe
Nach Anwendung von ProQuad­ wurden bei Kindern Fieberkrämpfe berichtet. Übereinstimmend mit Ergebnissen aus klinischen Studien zum Zeitpunkt des Auftretens von Fieber und masernähnlichem Ausschlag zeigte eine Post-Marketing-Beobachtungsstudie bei Kindern im Alter von 12 bis 60 Monaten einen et­wa zweifachen Anstieg des Risikos von Fieberkrämpfen (0,70 je 1 000 Kinder ge­genüber 0,32 je 1 000 Kinder) innerhalb des Zeitfensters von 5 bis 12 Tagen nach der ersten Dosis ProQuad­ (N = 31 298), verglichen mit der gleichzeitigen Gabe des von MSD her­ge­stellten Ma­sern-Mumps-Röteln-Impf­stoffs und des Varizellen-Le­bend­impf­stoffs (Oka/Merck) (N = 31 298). Diese Daten lassen darauf schließen, dass pro 2 600 mit ProQuad­ geimpften Kindern ein zusätzlicher Fall ei­nes Fieberkrampfes auftritt, verglichen mit der separaten Gabe des von MSD her­ge­stellten Ma­sern-Mumps-Röteln-Impf­stoffs und des Varizellen-Le­bend­impf­stoffs (Oka/Merck). Diese Daten wurden durch eine Post-Marketing-Beobachtungsstudie bestätigt, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde. Im Zeitraum von 30 Tagen nach Gabe von ProQuad­ wurde kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Fieberkrämpfen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

En­ze­pha­li­tis und Enzephalopathie
Bei stark immun­geschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Ma­sern-Komponente erhielten, wurden Ma­sern-Einschlusskörperchen-En­ze­pha­li­tis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge ei­ner durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Ma­sern-Infektion berichtet (siehe Abschnitt 4.3); durch das Impfvirus ausgelöste disseminierte Mumps- und Röteln-Infektion wurde ebenfalls berichtet.

Subaku­te sklerosierende Panenzephalitis
Es gibt keinen Beweis dafür, dass Ma­sern-Impf­stoffe eine subaku­te sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) auslösen können. Es gab Berichte über SSPE bei Kindern, die sich laut Anamnese nicht mit dem Ma­sern-Wildtyp-Vi­rus infiziert, jedoch einen Ma­sern-Impfstoff erhalten hatten. Einige dieser Fälle könnten die Folge ei­ner unerkannten Ma­sern-Infektion während des ersten Lebensjahres oder auch auf die Ma­sern-Impfung zurückzuführen sein. Eine retrospektive Fall-Kontrollstudie, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde, zeigt, dass eine Ma­sern-Impfung insgesamt vor SSPE schützt, da die Impfung eine Ma­sern-Er­krankung und das damit einhergehende Risiko ei­ner SSPE verhindert.

Ar­thral­gie und/oder Ar­thri­tis
Ar­thral­gie und/oder Ar­thri­tis (in der Regel vorübergehend und selten chronisch) sowie Polyneuritis sind charakteristisch für eine Infektion mit Röteln-Wildtyp-Vi­rus; Häufigkeit und Schwere variieren in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht, und sind am ausgeprägtesten bei erwachsenen Frauen, am wenigsten ausgeprägt bei Kindern vor der Pubertät. Bei Kindern sind Gelenkbeschwerden nach ei­ner Impfung in der Regel weni­ger häufig (0 bis 3 %) und von kurzer Dauer. Bei Frauen ist die Inzidenz von Ar­thri­tis und Ar­thral­gien in der Regel höher als bei Kindern (12 bis 20 %); die Symptome sind tendenziell ausgeprägter und länger anhaltend und können über mehrere Monate persistieren, in seltenen Fällen sogar über Jahre. Die Häufigkeit bei weib­li­chen Jugendlichen scheint zwischen der bei Kindern und erwachsenen Frauen be­ob­ach­teten Häufigkeit zu liegen. Diese Nebenwirkungen werden in der Regel auch von Frauen zwischen 35 und 45 Jahren gut toleriert und beeinträchtigen den normalen Tagesablauf kaum.

Chronische Ar­thri­tis
Chronische Ar­thri­tis wurde mit Röteln-Wildtyp-Vi­rus­in­fek­tio­nen in Verbindung gebracht und auf persistierende Vi­ren und/oder virale Anti­ge­ne zurückgeführt, die aus Körpergewebe isoliert wurden. Bei geimpften Personen kam es nur selten zu chronischen Gelenkbeschwerden.

Fälle von Herpes zoster in klinischen Studien
In ei­ner klinischen Studie mit 2 108 gesunden Teilnehmern von 12 bis einschließlich 23 Monaten, die nach der Impfung mit ProQuad­ über einen Zeitraum von ei­nem Jahr be­ob­ach­tet wurden, sind 2 Fälle von Herpes zoster berichtet worden. Beide Fälle verliefen bland und heilten folgenlos ab.

Die aktive Beobachtung von Kindern über einen Zeitraum von mehr als 14 Jahren, die mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) geimpft wurden, zeigte im Vergleich zu Kindern mit vorhergehender Varizellen-Wildtyp-Er­krankung vor Verfügbarkeit ei­nes Varizellen-Impf­stoffs keinen Anstieg der Häufigkeit von Herpes-zoster-Er­krankungen. Diese Daten deuten sogar darauf hin, dass ge­gen Varizellen geimpfte Kinder möglicherweise ein geringeres Risiko haben, an Herpes zoster zu erkranken. Die langfristigen Auswirkungen der Varizellen-Impfung auf die Inzidenz von Herpes zoster sind zurzeit jedoch nicht bekannt. Derzeit sind keine Langzeitdaten für ProQuad­ vorhanden (siehe Abschnitt 5.1).

Übertragung
Post-Marketing-Beobachtungen lassen vermuten, dass in seltenen Fällen die Übertragung des Va­ri­cel­la -Impfvirus (Stamm Oka/Merck) zwischen ProQuad­ Empfängern (die einen Varizellen-ähnlichen Ausschlag entwickeln oder nicht) und Kontaktpersonen erfolgt (siehe Abschnitt 4.4).

d. Weitere spezielle Personenkreise

Immunsupprimierte Personen (siehe Abschnitt 4.3)
Nach der Markteinführung wurde bei immunsupprimierten Personen über nekrotisierende Retinitis berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de

Über die Anwendung ei­ner hö­he­ren als der empfohlenen Dosis an ProQuad­ wurde selten berichtet, und das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem, das bei der empfohlenen Dosis von ProQuad­ be­ob­ach­tet wurde.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Impf­stoffe, Viraler Impfstoff, ATC-Code: J07BD54

Wirk­samkeit
Formale Effektivitätsstudien mit ProQuad­ wurden nicht durchgeführt. Die Effektivität des Ma­sern-Mumps-Röteln-Impf­stoffs, her­ge­stellt von MSD, und des Varizellen-Le­bend­impf­stoffs (Oka/Merck) wurde jedoch in zahlreichen Studien belegt.

In zahlreichen kontrollierten Doppelblindstudien mit den von MSD her­ge­stellten monovalenten Ma­sern-, Mumps- und Röteln-Impf­stoffen, deren Komponenten in ProQuad­ enthalten sind, wurde eine hohe protektive Wirk­samkeit nachgewiesen. In diesen Studien korrelierte die post-vakzinale Serokonversion ge­gen Ma­sern, Mumps und Röteln mit dem Schutz vor diesen Krankheiten. Die von ProQuad­ induzierten Serokonversionsraten ge­gen Ma­sern, Mumps und Röteln sind vergleichbar mit denen nach ei­ner Impfung mit dem Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD.

Weltweit wurden mehr als 518 Millionen Dosen des Ma­sern-Mumps-Röteln-Impf­stoffs, her­ge­stellt von MSD, verkauft (1978 bis 2007). Die weitverbreitete Anwendung ei­nes 2‑Dosen-Impfschemas in den Vereinigten Staaten und in Ländern wie Finnland und Schweden führte zu ei­nem Rückgang der Häufigkeit von mehr als 99 % dieser drei Er­krankungen.

In kombinierten klinischen Studien mit ei­ner Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) betrug die protektive Wirk­samkeit des Impf­stoffs ge­gen alle Formen von Varizellen bei gesunden Kindern 81 % bis 100 %. In ei­ner großen Fall-Kontrollstudie schützte der Impfstoff zu 85 % vor allen Formen von Varizellen und zu 97 % vor mit­tel­schwe­ren bis schweren Krankheitsverläufen.

In ei­ner Studie, in der die protektive Wirk­samkeit ei­ner Dosis (N = 1 114) mit der zweier Dosen (N = 1 102) Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) verglichen wurde, betrug die protektive Wirk­samkeit ge­gen alle Formen von Varizellen über einen Untersuchungszeitraum von 10 Jahren für eine Dosis 94 % und für zwei Dosen 98 % (p < 0,001). Während des 10‑jährigen Untersuchungszeitraums betrug die kumulative Häufigkeit für Varizellen 7,5 % nach ei­ner Dosis und 2,2 % nach zwei Dosen. Die meisten Fälle, die nach ei­ner Dosis oder nach zwei Dosen des Impf­stoffs berichtet wurden, waren leichte Verlaufsformen der Er­krankung.

Eine Varizellen-Antikörperkon­zentration von ≥ 5 gpELISA-Ein­hei­ten/ml im Glykoprotein-Enzym-Immunoassay (gpELISA ist ein hochempfindlicher, nicht kommerziell erhältlicher Assay) korreliert nachgewiesenermaßen mit ei­nem Langzeitschutz. Klinische Studien haben gezeigt, dass nach Impfung mit ProQuad­ eine vergleichbare Seroprotektionsrate (≥ 5 gpELISA-Ein­hei­ten/ml) erreicht wird wie nach Impfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck).

Immunogenität
Die Immunogenität wurde in fünf ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien mit Kindern von 12 bis einschließlich 23 Monaten mit ei­ner negativen Ma­sern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Anamnese untersucht. Die Immunogenität der jetzigen kühlschrankstabilen Formulierung war vergleichbar mit der Immunogenität der früheren Formulierung von ProQuad­, ge­mes­sen 6 Wochen nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis. Die Immunogenität ei­ner Einzeldosis ei­ner früheren Formulierung von ProQuad­ war vergleichbar mit der Immunogenität ei­ner Einzeldosis der einzelnen Impfstoff-Komponenten (Varizellen-Lebendimpfstoff [Oka/Merck] und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD), die derzeit in einigen Ländern für Routine-Impfungen eingesetzt werden.

In klinischen Studien mit 6 987 Probanden konnte beim größten Teil der mit ProQuad­ Geimpften eine Im­mun­ant­wort ge­gen Ma­sern, Mumps, Röteln und Varizellen nachgewiesen werden.
Der Antikörpernachweis erfolgte mit ei­nem ent­sprechend empfindlichen Enzym-Immuno-Assay (ELISA) für Ma­sern, Mumps (Wildtyp- und Impfstämme) und Röteln, und mit­tels gpELISA für Varizellen. Nach ei­ner Einzeldosis ProQuad­ lag die Serokonversionsrate der Geimpften ge­gen Ma­sern bei 97,7 %, ge­gen Mumps zwischen 96,3 % und 98,8 %, und ge­gen Röteln bei 98,8 %. Für das Va­ri­cel­la-Vi­rus waren die Serokonversionsraten durchweg hoch (97,9 % bis 99,8 % in allen Studien). Eine Serokonversion ge­gen das Va­ri­cel­la-Vi­rus korreliert jedoch nicht gut mit der Schutzwirkung ge­gen Varizellen. Die Seroprotektionsrate für das Va­ri­cel­la-Vi­rus (≥ 5 gpELISA-Ein­hei­ten/ml) lag bei 90,9 % (zwischen 80,8 % und 94,5 %); diese Antikörperkon­zentration korreliert nachweislich mit ei­nem Langzeitschutz vor Varizellen. Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit der Im­mun­ant­wort nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und ei­ner Dosis Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, an un­ter­schied­lichen In­jektionsstellen.

Untersuchungen der Immunogenität bei Kindern im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Impfung
Eine klinische Studie wurde mit ProQuad­ durchgeführt. 1 620 gesunden Personen im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Impfung wurde der Impfstoff in ei­nem 2‑Dosen-Impfschema verabreicht. Die Impfdosen wurden in ei­nem Abstand von 3 Monaten gegeben. Das Sicherheitsprofil war nach der ersten und nach der zweiten Dosis im Allgemeinen vergleichbar für alle Altersgruppen.

Die Analyse des Full Analysis Set (geimpfte Personen, unabhängig von deren Antikörpertiter zum Zeitpunkt der ersten Impfung) zeigte, dass hohe Seroprotektionsraten von > 99 % für Mumps, Röteln und Varizellen nach der zweiten Dosis unabhängig vom Alter der Geimpften bei der ersten Impfung erzielt wurden. Nach 2 Impfungen betrug die Seroprotektionsrate ge­gen Ma­sern 98,1 % bei ei­ner Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis im Alter von 11 Monaten, verglichen mit 98,9 % bei ei­ner Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde erreicht). Nach 2 Impfungen betrug die Seroprotektionsrate ge­gen Ma­sern 94,6 % bei ei­ner Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis im Alter von 9 Monaten, verglichen mit 98,9 % bei ei­ner Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde nicht erreicht).

Die Seroprotektionsraten von Ma­sern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der ersten Dosis und 6 Wochen nach der zweiten Dosis für das Full Analysis Set sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Die geometrischen Mittel der Antikörperkon­zentrationen (GMTs) ge­gen Mumps, Röteln und Varizellen waren nach der zweiten Dosis in allen Altersgruppen vergleichbar. Die GMTs ge­gen Ma­sern waren bei Personen, die die erste Dosis im Alter von 9 Monaten erhalten hatten, nied­ri­ger, im Vergleich zu Personen, die die erste Dosis im Alter von 11 oder 12 Monaten erhalten hatten.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad­ erhielten
In zwei klinischen Studien erhielten 1 035 Probanden eine zweite Dosis ProQuad­ et­wa 3 Monate nach der ersten Dosis. Die Serokonversionsraten lagen für Ma­sern bei 99,4 %, für Mumps bei 99,9 % und für Röteln bei 98,3 %, die Seroprotektionsrate lag für Varizellen bei 99,4 % (≥ 5 gpELISA-Ein­hei­ten/ml) der Geimpften. Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMT) nach der zweiten Dosis ProQuad­ stiegen ungefähr auf das 2‑Fache für Ma­sern, Mumps und Röteln und um das 41‑Fache für Va­ri­cel­la (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt 4.8).

Kinder, die zwei Dosen ProQuad­ intramuskulär oder subkutan erhielten
In ei­ner klinischen Studie erhielten 405 Kinder 2 Dosen ProQuad­, entweder durch intramuskuläre oder subkutane Ver­ab­rei­chung. Die Immunogenität von zwei Dosen ProQuad­ war bei intramuskulärer Ver­ab­rei­chung hinsichtlich der Antikörperantwort und Antikörperkon­zentration ge­gen Ma­sern, Mumps, Röteln und Varizellen mit der subkutanen Ver­ab­rei­chung vergleichbar.

Kinder von 4 bis einschließlich 6 Jahren, die ProQuad­ erhielten und die bereits mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, vorgeimpft worden waren
Die Immunogenität und Verträglichkeit von ProQuad­ wurden in ei­ner klinischen Studie mit 799 Probanden von 4 bis einschließlich 6 Jahren untersucht, die mindestens einen Monat vor Aufnahme in die Studie mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, geimpft worden waren. Nach Ver­ab­rei­chung von ProQuad­ waren die GMTs für Ma­sern, Mumps, Röteln und Va­ri­cel­la vergleichbar mit den GMTs nach Ver­ab­rei­chung ei­ner zweiten Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD; die Impf­stoffe wurden gleichzeitig, jedoch an un­ter­schied­lichen Körperstellen verabreicht. Darüber hinaus waren die GMTs für Ma­sern, Mumps und Röteln vergleichbar mit den GMTs nach ei­ner zweiten Dosis des Ma­sern-Mumps-Röteln-Impf­stoffs, her­ge­stellt von MSD, die gleichzeitig mit ei­nem Placebo verabreicht wurde (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt 4.8).

Persistenz der Im­mun­ant­wort
Die Persistenz von Antikörpern wurde ein Jahr nach der Impfung an ei­ner Untergruppe von 2 108 Probanden untersucht. Bei Probanden, die eine Dosis ProQuad­ erhalten hatten, lagen die Raten für die Antikörperpersistenz ein Jahr nach der Impfung für Ma­sern bei 98,9 % (1 722 von 1 741), für Mumps bei 96,7 % (1 676 von 1 733), für Röteln bei 99,6 % (1 796 von 1 804) und für Va­ri­cel­la bei 97,5 % (1 512 von 1 550), (≥ 5 gpELISA-Ein­hei­ten/ml).

Er­fahrungen mit dem Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff, her­ge­stellt von MSD, zeigen, dass Antikörper ge­gen Ma­sern, Mumps und Röteln bei den meisten Geimpften noch 11 bis 13 Jahre nach der ersten Impfung nachweisbar sind. In klinischen Studien mit gesunden Probanden, die eine Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, konnten Va­ri­cel­la-Antikörper bei den meisten Geimpften bis zu 10 Jahre nach Impfung nachgewiesen werden.

Beobachtungsstudien zur Langzeitwirksamkeit des Varizellen-Impf­stoffs
Daten aus zwei US-amerikanischen Beobachtungsstudien zur Wirk­samkeit bestätigten, dass eine Varizellen-Impfung bei ent­sprechend hoher Impfrate das Risiko, an Varizellen zu erkranken, um ungefähr 90 % senkt und der Impfschutz bei geimpften und nicht geimpften Personen für mindestens 15 Jahre erhalten bleibt. Diese Daten deuten auch darauf hin, dass eine Varizellen-Impfung das Risiko ei­ner Herpes-zoster-Er­krankung bei geimpften Personen reduzieren kann.

In der ersten prospektiven Langzeit-Kohortenstudie wurden circa 7 600 Kinder, die 1995 in ihrem zweiten Lebensjahr mit Varizellen-Impfstoff geimpft worden waren, über einen Zeitraum von 14 Jahren aktiv be­ob­ach­tet, um das Auftreten von Varizellen- und Herpes-zoster-Er­krankungen zu erfassen. Während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums war die Varizelleninzidenz bei den Geimpften ungefähr um das 10‑Fache geringer als die Inzidenz bei gleichaltrigen Kindern vor Verfügbarkeit ei­nes Varizellen-Impf­stoffs (die geschätzte Wirk­samkeit des Impf­stoffs im Studienzeitraum betrug zwischen 73 % und 90 %). Im Vergleich zur erwarteten Rate von Herpes-zoster-Er­krankungen bei Kindern mit vorhergehender Varizellen-Wildtyp-Er­krankung vor Verfügbarkeit ei­nes Varizellen-Impf­stoffs traten in der Grup­pe der geimpften Kinder der glei­chen Altersgruppe während der Nachbeoachtungszeit weni­ger Herpes-zoster-Fälle auf (relatives Risiko = 0,61 [95 % KI: 0,43; 0,89]). Varizellen-Durchbruchserkrankungen sowie Herpes-zoster-Er­krankungen verliefen in der Regel mild.

In ei­ner zweiten Langzeit-Beobachtungsstudie wurden über 15 Jahre, von 1995 (vor Verfügbarkeit ei­nes Varizellen-Impf­stoffs) bis 2009, fünf Querschnittsstudien zur Inzidenz der Varizellenerkrankung durchgeführt, jede auf Ba­sis ei­ner Stichprobe von circa 8 000 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 19 Jahren. Die Ergebnisse zeigten eine schrittweise Abnahme der Rate der Varizellenerkrankungen um insgesamt 90 % bis 95 % (et­wa um den Faktor 10 bis 20) von 1995 bis 2009 in allen Altersgruppen bei geimpften und nicht geimpften Kindern und Jugendlichen. Zusätzlich wurde eine Abnahme der durch Varizellen bedingten Hospitalisierungen in allen Altersgruppen um ca. 90 % (ungefähr um den Faktor 10) be­ob­ach­tet.

Post-Marketing-Beobachtungsstudie zur Sicherheit
Die Sicherheit von ProQuad­ wurde in ei­ner Beobachtungsstudie mit 69 237 mit ProQuad­ geimpften Kindern im Alter von 12 Monaten bis 12 Jahren und 69 237 Kindern ei­ner übereinstimmenden historischen Vergleichsgruppe untersucht, die gleichzeitig den von MSD her­ge­stellten Ma­sern-Mumps-Röteln-Impfstoff und den Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten. Zusätzlich zur Untersuchung der Häufigkeit des Auftretens von Fieberkrämpfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8) wurde in der Studie auch die allgemeine Sicherheit von ProQuad­ im Zeitraum von 30 Tagen nach der ersten oder zweiten Dosis bewertet. Außer häufigerem Auftreten von Fieberkrämpfen nach der ersten Dosis ergaben sich keine wei­te­ren Sicherheitsbedenken nach der ersten oder der zweiten Dosis.

Nicht zutreffend.

Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels) beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.

Pul­ver
Sac­cha­ro­se
Hy­drolysierte Ge­la­ti­ne
Na­tri­um­chlo­rid
Sor­bi­tol (E 420)
Na­tri­um­glu­ta­mat
Na­tri­um­phos­phat
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat
Ka­li­um­phos­phat
Ka­li­um­chlo­rid
Me­di­um 199 mit Hanks' Sal­zen
Mi­ni­mum Es­sen­tial Me­di­um, Eagle (MEM)
Neo­my­cin
Phe­nol­rot
Salz­säu­re (HCl) (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (NaOH) (zur pH-Einstellung)
Harnstoff

Lö­sungs­mit­tel
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

18 Monate

Nach Rekonstitution sollte der Impfstoff umgehend an­ge­wendet werden. Bei Lagerung zwischen 20 °C und 25 °C ist die Stabilität des Impf­stoffs bis zu 30 Minuten belegt.

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Impf­stoffs, siehe Abschnitt 6.3.

ProQuad­ mit Lö­sungs­mit­tel zur Rekonstitution in ei­ner Durchstechflasche:

Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Typ‑I-Glas) mit ei­nem Stopfen (Butyl-Kaut­schuk) und Lö­sungs­mit­tel in ei­ner Durchstechflasche (Typ‑I-Glas) mit Stopfen (Chlorobu­tyl-Kaut­schuk) in Packungsgrößen zu 1 x 1 und 10x1 Impfdosis.

ProQuad­ mit Lö­sungs­mit­tel zur Rekonstitution in ei­ner Fertigspritze:

Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Typ‑I-Glas) mit ei­nem Stopfen (Butyl-Kaut­schuk) und Lö­sungs­mit­tel in ei­ner Fertigspritze (Typ‑I-Glas) mit Kolbenstopfen (Bro­mo- oder Chlorobu­tyl-Kaut­schuk) und Verschlusskappe (Styrol-Bu­ta­dien-Kaut­schuk).

Packungsgrößen zu 1 x 1, 10 x 1 und 20 x 1 Impfdosis, entweder ohne Nadeln, mit 1 separaten Nadel oder mit 2 separaten Nadeln je Fertigspritze.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor dem Auflösen mit dem Lö­sungs­mit­tel ist das Impfstoffpulver ein wei­ßer bis blassgelber, kompakter, kris­talliner Pul­verkuchen. Das Lö­sungs­mit­tel ist eine klare, farblose Flüs­sig­keit. Nach vollständiger Auflösung ist der Impfstoff eine klare, blassgelbe bis hellrosa Flüs­sig­keit.

Zur Rekonstitution des Impf­stoffs darf nur das beigepackte Lö­sungs­mit­tel verwendet werden, da es frei von Kon­ser­vie­rungs­mit­teln oder anderen antiviralen Sub­stan­zen ist, die den Impfstoff möglicherweise inaktivieren könnten.

Es ist unerlässlich, für jeden Geimpften je­weils eine separate ste­rile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von ei­nem Geimpften auf den anderen zu verhindern.

Eine Kanüle ist zur Rekonstitution zu verwenden und eine wei­te­re, neue Kanüle zur In­jektion.

ProQuad­ darf nicht mit anderen Impf­stoffen in ei­ner Spritze gemischt werden.

Anleitung zur Rekonstitution

ProQuad­ mit Lö­sungs­mit­tel zur Rekonstitution in ei­ner Durchstechflasche:

Der gesamte Inhalt der mit Lö­sungs­mit­tel gefüllten Durchstechflasche wird in ei­ner Spritze aufgezogen. Der gesamte Inhalt der Spritze wird in die Durchstechflasche mit dem Pul­ver injiziert. Die Durchstechflasche wird vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt vollständig aufzulösen.

Der rekonstituierte Impfstoff sollte vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf das Vorhandensein von Fremdpartikeln und/oder verändertes Aussehen geprüft werden. Sollte dies der Fall sein, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Es wird empfohlen, den Impfstoff umgehend nach der Rekonstitution zu verabreichen, um einen möglichen Wirkverlust zu reduzieren. Der rekonstituierte Impfstoff ist zu verwerfen, wenn er nicht innerhalb von 30 Minuten zur Anwendung kommt.

Den rekonstituierten Impfstoff nicht einfrieren.

Die gesamte Men­ge des rekonstituierten Impf­stoffs wird aus der Durchstechflasche in eine Spritze aufgezogen, die Kanüle gewechselt und das gesamte Volumen subkutan oder intramuskulär injiziert.

ProQuad­ mit Lö­sungs­mit­tel zur Rekonstitution in ei­ner Fertigspritze:

Um die Kanüle aufzuschrauben, wird sie fest auf die Spritze aufgesetzt und durch Drehen gesichert.

Der gesamte Inhalt der mit Lö­sungs­mit­tel gefüllten Fertigspritze wird in die Durchstechflasche mit dem Pul­ver injiziert. Die Durchstechflasche wird vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt vollständig aufzulösen.

Der rekonstituierte Impfstoff sollte vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf das Vorhandensein von Fremdpartikeln und/oder verändertes Aussehen geprüft werden. Sollte dies der Fall sein, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Es wird empfohlen, den Impfstoff umgehend nach der Rekonstitution zu verabreichen, um einen möglichen Wirkverlust zu reduzieren. Der rekonstituierte Impfstoff ist zu verwerfen, wenn er nicht innerhalb von 30 Minuten zur Anwendung kommt.

Den rekonstituierten Impfstoff nicht einfrieren.

Die gesamte Men­ge des rekonstituierten Impf­stoffs wird aus der Durchstechflasche in eine Spritze aufgezogen, die Kanüle gewechselt und das gesamte Volumen subkutan oder intramuskulär injiziert.

Nicht verbrauchter Impfstoff oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.