Olumiant^® 1 mg / 2 mg / 4 mg Filmtabletten

Rheumatoide Ar­thri­tis

Baricitinib wird an­ge­wendet zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Be­handlung mit ei­nem oder mehreren krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 zu verfügbaren Daten verschiedener Kombinationen).

Atopische Dermatitis

Baricitinib wird an­ge­wendet zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Alopecia areata

Baricitinib wird an­ge­wendet zur Be­handlung von schwerer Alopecia areata bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Baricitinib wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis bei Patienten ab 2 Jahren, die zuvor unzureichend auf ei­nes oder mehrere herkömmlich syn­thetische oder biologische DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben:

Baricitinib kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden.

Die Therapie sollte durch einen Arzt begonnen werden, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen, für die dieses Arzneimit­tel angezeigt ist, Er­fahrung hat.

Dosierung

Rheumatoide Ar­thri­tis

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) und maligne Er­krankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Atopische Dermatitis

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Baricitinib kann mit oder ohne topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de an­ge­wendet werden. Die Wirk­samkeit von Baricitinib kann bei gleichzeitiger Gabe von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den verbessert werden (siehe Abschnitt 5.1). Topische Calcineurin-In­hi­bi­toren kön­nen an­ge­wendet werden, sollten aber auf empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich be­schränkt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 8 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist ein Beenden der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Kinder und Jugendliche (ab 2 Jahren)
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg bis unter 30 kg beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte in Betracht gezogen werden, die Dosis auf die Hälfte zu reduzieren.

Baricitinib kann mit oder ohne topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de an­ge­wendet werden. Topische Calcineurin-In­hi­bi­toren kön­nen an­ge­wendet werden, sollten aber auf empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich be­schränkt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 8 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist ein Beenden der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Alopecia areata

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen, sowie für Patienten ab 65 Jahren und für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Sobald ein stabiles Ansprechen erreicht ist, wird eine Fortsetzung der Be­handlung für mindestens mehrere Monate empfohlen, um einen Rückfall zu vermeiden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung ist in regelmäßigen Abständen auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis neu zu bewerten.

Bei Patienten, bei denen nach 36 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist ein Beenden der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Jugendliche (ab 12 Jahren)
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg, siehe Abschnitt 4.2 Kinder und Jugendliche unten. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden.

Sobald ein stabiles Ansprechen erreicht ist, wird eine Fortsetzung der Be­handlung für mindestens mehrere Monate empfohlen, um einen Rückfall zu vermeiden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung ist in regelmäßigen Abständen auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis neu zu bewerten.

Bei Patienten, bei denen nach 36 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist ein Beenden der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis (von 2 bis unter 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg bis unter 30 kg beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.

Bei Patienten, bei denen nach 12 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist ein Beenden der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Be­handlungsbeginn

Bei Patienten mit ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) von weni­ger als 0,5 x 10⁹ Zel­len/l, ei­ner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 1 x 10⁹ Zel­len/l oder ei­nem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden. Die Be­handlung kann eingeleitet werden, sobald sich die Werte über diese Grenzwerte hinaus verbessert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisreduktion

Bei Patienten, die starke OAT3-In­hi­bi­toren (In­hi­bi­toren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3), wie et­wa Pro­be­ne­cid, anwenden, oder bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min, sollte die empfohlene Dosis bei pä­di­atrischen Patienten auf die Hälfte re­du­ziert werden und bei erwachsenen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 2 mg (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min sollte die empfohlene Dosis auf die Hälfte re­du­ziert werden. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Die klinische Er­fahrung bei Patienten ≥ 75 Jahren ist sehr begrenzt.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Baricitinib bei Kindern unter 2 Jahren mit atopischer Dermatitis und juveniler idiopathischer Ar­thri­tis ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Informationen zur Dosierung bei Kindern ab 2 Jahren, siehe Abschnitt 4.2 oben.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Baricitinib bei Alopecia areata bei Kindern unter 12 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Informationen zur Dosierung bei Jugendlichen ab 12 Jahren und mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg, siehe Abschnitt 4.2 oben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Baricitinib ist einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit einzunehmen.

Alterna­ti­ve Anwendung bei Kindern
Bei pä­di­atrischen Patienten, die keine ganzen Ta­blet­ten schlucken kön­nen, sollte in Betracht gezogen werden, die Ta­blet­ten in Was­ser zu suspendieren. Zum Suspendieren der Ta­blet­te sollte ausschließlich Was­ser verwendet werden. Es sollte nur die für die Dosis erforderliche Anzahl an Ta­blet­ten suspendiert werden.

Sollte aus irgendei­nem Grund nicht die gesamte Suspension an­ge­wendet werden, soll keine wei­te­re Ta­blet­te suspendiert und an­ge­wendet, sondern bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden.

Hinweise zum Suspendieren des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Anwendung von JAK-In­hi­bi­toren bei Patienten ab 65 Jahren

Angesichts des erhöhten Risikos für MACE, maligne Er­krankungen, schwerwiegende Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten ab 65 Jahren, das in ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten Studie zu Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) be­ob­ach­tet wurde, sollte Baricitinib bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Infektionen

Bei Patienten, die andere JAK-In­hi­bi­toren erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen mit ge­le­gentlich tödlichem Ausgang, einschließlich opportunistischer Infektionen, berichtet.

Baricitinib ist im Vergleich zu Placebo mit ei­ner erhöhten Infektionsrate wie et­wa Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis führte eine Kombination mit Me­tho­tre­xat im Vergleich zu ei­ner Baricitinib-Mo­notherapie zu höheren Infektionsraten.

Bei Patienten mit aktiven, chronischen oder wiederkehrenden Infektionen sollten vor Therapiebeginn mit Baricitinib die Risiken und Vorteile ei­ner Be­handlung sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls sich eine Infektion entwickelt, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und die Therapie vorübergehend zu unterbrechen, sollte der Patient auf eine Standardtherapie nicht ansprechen. Die Be­handlung darf erst wieder begonnen werden, nachdem die Infektion aus­ge­heilt ist.

Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten. Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Baricitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Tu­berkulose
Die Patienten sollten vor Beginn ei­ner Therapie auf Tu­berkulose (TB) getestet werden. Baricitinib sollte nicht bei Patienten mit aktiver TB an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit zuvor unbehandelter latenter TB ist vor der Einleitung der Be­handlung eine Anti-TB-Therapie in Betracht zu ziehen.

Hämatologische Anomalien

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine absolute Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden in klinischen Studien berichtet.

Bei Patienten, bei denen im Rahmen ei­ner Routineuntersuchung eine ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine ALC < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l oder ein Hämoglobinwert < 8 g/dl be­ob­ach­tet wurde, sollte eine Therapie nicht begonnen bzw. diese vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei älteren Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ist das Risiko ei­ner Lymphozytose erhöht. Es wurden seltene Fälle von lymphoproliferativen Er­krankungen berichtet.

Vi­rusreaktivierung

Vi­rusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Vi­ren (z. B. Herpes zoster, Herpes sim­plex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis wurde bei Patienten ab 65 Jahren, die vorher bereits sowohl mit biologischen als auch mit syn­thetischen kon­ven­tio­nel­len DMARDs behandelt wurden, Herpes zoster häufiger berichtet. Falls ein Patient Herpes zoster entwickelt, sollte die Be­handlung vorübergehend unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn ei­ner Therapie mit Baricitinib sollte ein Screening auf eine Vi­rushepatitis ent­sprechend der klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die für He­pa­ti­tis-C-Antikörper positiv, aber für He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-RNA negativ waren, konnten an den Studien teilnehmen. Patienten mit He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Antikörpern und He­pa­ti­tis-B-Kern-Antikörpern, aber ohne He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Anti­gen, konnten ebenfalls an den Studien teilnehmen. Solche Patienten sollten auf die Expression von He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV)-DNA überwacht werden. Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren, um zu entscheiden, ob die Be­handlung zu unterbrechen ist.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten unter Be­handlung mit Baricitinib vor. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wird während oder unmit­telbar vor ei­ner Be­handlung mit Baricitinib nicht empfohlen. Vor Beginn der Therapie wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere pädiatrischen Patienten, alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impf­emp­feh­lun­gen auf den aktuellen Stand zu bringen.

Lipide

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Baricitinib behandelten pädiatrischen und erwachsenen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des Low Density Lipo­pro­te­in (LDL)-Cholesterins gingen bei Erwachsenen mit ei­ner Statintherapie wieder auf die Werte vor Be­handlungsbeginn zurück. Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten sollten die Lipidparameter et­wa 12 Wochen nach Beginn der Therapie überprüft werden, und die Patienten danach ent­sprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen

Dosisabhängige Erhöhungen von Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) wurden bei mit Baricitinib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhungen von ALT und AST auf mindestens das 5- bis 10‑fache der Obergrenze der Normalwerte (ULN) wurden in den klinischen Studien berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis führte eine Kombination mit Me­tho­tre­xat im Vergleich zu ei­ner Baricitinib-Mo­notherapie häufiger zu ei­ner Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen (siehe Abschnitt 4.8).

Falls im Rahmen von Routineuntersuchungen Erhöhungen von ALT oder AST be­ob­ach­tet werden und eine arzneimit­telbedingte Le­berschädigung vermutet wird, ist die Be­handlung vorübergehend abzusetzen, bis eine solche Di­a­gno­se ausgeschlossen werden kann.

Maligne Er­krankungen

Immunmodulatorische Arzneimit­tel könnten das Risiko für maligne Er­krankungen, einschließlich Lymphomen, erhöhen. Lymphome und andere maligne Er­krankungen wurden bei Patienten unter ei­ner Be­handlung mit JAK-In­hi­bi­toren, einschließlich Baricitinib, berichtet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine erhöhte Rate von malignen Er­krankungen, insbesondere Lungenkarzinom, Lymphom und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), be­ob­ach­tet.

Bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für maligne Er­krankungen (z. B. be­ste­hendes Malignom oder Malignom in der Vorgeschichte) sollte Baricitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für jene mit Risikofak­toren für Hautkrebs.

Venöse Thromboembolien

In ei­ner retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurde eine erhöhte Rate von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTE) im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-In­hi­bi­toren behandelten wurden, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren dosis­abhängig eine erhöhte Rate von VTE, einschließlich tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE), be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE)“ und „Maligne Er­krankungen“) sollte Baricitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen bekannten Risikofak­toren für VTE, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren sind, sollte Baricitinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Diese Risikofak­toren umfassen: Frühere VTE, größerer chirurgischer Eingriff, Immobilisation, Anwendung von kombinierten hormonellen Kon­tra­zep­ti­va oder Hormonersatztherapie und Vorliegen ei­ner erblichen Ge­rinnungsstörung.

Während der Be­handlung mit Baricitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patienten mit VTE-Verdacht ist Baricitinib unabhängig von Dosierung und Anwendungsgebiet abzusetzen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE)

In ei­ner retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurde eine erhöhte Rate von MACE im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-In­hi­bi­toren behandelt wurden, be­ob­ach­tet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine erhöhte Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Er­eignisse (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, be­ob­ach­tet.

Daher sollte bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner athe­ro­skle­rotischen Herz-Kreislauf-Er­krankung oder anderen kardiovaskulären Risikofak­toren Baricitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Laborkontrollen

Tabelle 1. Laborkontrollen und Überwachungsempfehlungen

Immunsuppressiva

Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen Januskinase (JAK)-In­hi­bi­toren wird nicht empfohlen, da das Risiko ei­nes additiven immunsuppressiven Effekts nicht ausgeschlossen werden kann.

Für rheumatoide Ar­thri­tis und juvenile idiopathische Ar­thri­tis liegen nur begrenzte Daten, die die gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva außer Me­tho­tre­xat (z. B. Aza­thi­oprin, Ta­cro­li­mus, Ci­clo­spo­rin) betreffen, vor. Bei der Anwendung solcher Kombinationen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Für atopische Dermatitis und Alopecia areata wurde eine Kombination mit Ci­clo­spo­rin oder anderen potenten Immunsuppressiva nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit

Seit Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit in Zusammenhang mit der Anwendung von Baricitinib berichtet. Bei schweren allergischen oder ana­phy­laktischen Reaktionen ist die Be­handlung sofort abzusetzen.

Divertikulitis

In klinischen Studien und aus ver­schie­de­nen Datenquellen nach der Markteinführung wurden Fälle von Divertikulitis und gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Baricitinib sollte vorsichtig an­ge­wendet werden bei Patienten mit Divertikelerkrankung und insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig dauerhaft mit Arzneimit­teln behandelt werden, die mit ei­nem erhöhten Divertikulitisrisiko assoziiert sind: Nichtsteroidale Entzündungshemmer, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Opi­oi­de. Patienten mit neu aufgetretenen abdominalen Beschwerden und Symptomen sind unverzüglich zu untersuchen, um eine Divertikulitis oder gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation frühzeitig zu erkennen.

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Anwendung von JAK-In­hi­bi­toren, einschließlich Baricitinib, bei Patienten vor, die Arzneimit­tel ge­gen Diabetes erhalten. Bei Auftreten ei­ner Hypoglykämie kann eine Anpassung der Dosis der Diabetesmedikation erforderlich sein.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Immunsuppressiva
Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen JAK-In­hi­bi­toren wurde nicht untersucht. Für rheumatoide Ar­thri­tis und juvenile idiopathische Ar­thri­tis war die gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva (z. B. Aza­thi­oprin, Ta­cro­li­mus, Ci­clo­spo­rin) in klinischen Studien begrenzt und das Risiko ei­nes additiven immunsuppressiven Effekts kann nicht ausgeschlossen werden. Für atopische Dermatitis und Alopecia areata wurde eine Kombination mit Ci­clo­spo­rin oder anderen potenten Immunsuppressiva nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Potential anderer Arzneimit­tel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Transport-Pro­te­ine
In vitro ist Baricitinib ein Substrat für Organische Anionen-Transporter (OAT)3, für das P-Glykoprotein (Pgp), das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und das Multidrug and Toxic Extrusion-Pro­te­in (MATE)2-K. In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Pro­be­ne­cid (ein OAT3-In­hi­bi­tor mit starkem Hemmpotenzial) zu ei­ner Erhöhung der AUC _(0 - ∞) um et­wa das 2‑fache ohne Veränderung der t_max oder der C_max von Baricitinib. Daher ist die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-In­hi­bi­toren mit starkem Hemmpotenzial wie et­wa Pro­be­ne­cid erhalten, auf die Hälfte zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Es wurde keine klinische pharmakologische Studie mit OAT3-In­hi­bi­toren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt. Das Prodrug Le­flu­no­mid wird schnell in Te­ri­flu­no­mid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3-In­hi­bi­tor und kann daher zu ei­ner erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine ent­sprechenden Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Le­flu­no­mid oder Te­ri­flu­no­mid und Baricitinib Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung der OAT3-In­hi­bi­toren Ibu­pro­fen und Di­clo­fenac kann zu ei­ner erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch ist ihr Hemmpotential ge­genüber OAT3 schwächer als das von Pro­be­ne­cid und daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht zu erwarten. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ci­clo­spo­rin (Pgp/BCRP-In­hi­bi­tor) oder Me­tho­tre­xat (Substrat mehre­rer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.

Cytochrom P450-En­zy­me
In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weni­ger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden. In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ke­to­con­azol (starker CYP3A-In­hi­bi­tor) zu kei­nem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Flu­cona­zol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-In­hi­bi­tor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Baricitinib-Exposition.

Wirkstoffe, die den Magen-pH-Wert mo­di­fizieren
Die Erhöhung des Magen-pH-Werts mit­tels Ome­pra­zol hatte keinen signifikanten Effekt auf die Baricitinib-Exposition.

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel zu beeinflussen

Transport-Pro­te­ine
In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von OAT1, OAT2, OAT3, dem Organischen Katio­nen-Transporter (OCT)2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K. Baricitinib könnte ein klinisch relevanter In­hi­bi­tor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selek­ti­ven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten. In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Di­go­xin (Pgp-Substrat) oder Me­tho­tre­xat (Substrat mehre­rer Transporter) an­ge­wendet wurde.

Cytochrom P450-En­zy­me
In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Sim­va­sta­tin, Ethinyl­es­tra­diol oder Le­vo­nor­ges­trel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimit­tel.

Schwangerschaft

Es zeigte sich, dass der JAK/STAT-Signalweg an Zelladhäsion und Zellpolarität beteiligt ist, welche die frühe em­bryonale Entwicklung beeinflussen kön­nen. Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Baricitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Baricitinib war bei Ratten und Ka­nin­chen teratogen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Baricitinib in hö­he­ren Dosen die Knochenentwicklung in utero beeinträchtigen könnte.

Baricitinib ist während ei­ner Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Anwendung und nach Beendigung der Be­handlung mindestens eine wei­te­re Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Patientin während der Anwendung von Baricitinib schwanger wird, sind die werdenden Eltern über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Baricitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Baricitinib soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Olumiant verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierstudien deuten darauf hin, dass während ei­ner Be­handlung mit Baricitinib die weibliche Fertilität vermindert sein kann. Es zeigte sich jedoch kein Effekt auf die männliche Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

Baricitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Baricitinib sind erhöhtes LDL-Cholesterin (26,0 %), Infektionen der oberen Atemwege (16,9 %), Kopf­schmerzen (5,2 %), Herpes sim­plex (3,2 %) und Harn­wegs­in­fek­tio­nen (2,9 %). Schwerwiegende Pneumonie und schwerwiegender Herpes zoster traten bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ge­le­gentlich auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Geschätzte Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 2 basieren, sofern nicht anders angegeben, auf integrierten Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen und/oder aus Daten nach der Markteinführung der Indikationen rheumatoide Ar­thri­tis, atopische Dermatitis und Alopecia areata; bemerkenswerte Unterschiede in der Häufigkeit zwischen den Indikationen sind in den Fußnoten unterhalb der Tabelle angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis war bei den behandlungsnaiven Patienten während ei­nes Zeitraums von 52 Wochen die Häufigkeit von Übelkeit unter der Kombination von Me­tho­tre­xat und Baricitinib (9,3 %) größer als unter Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie (6,2 %) oder Baricitinib-Mo­notherapie (4,4 %). Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata trat die Übelkeit in den ersten zwei Be­handlungswochen am häufigsten auf.

Fälle von Abdominalschmerz waren meist leicht, vorübergehend, wurden nicht mit infektiösen oder entzündlichen Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes in Zusammenhang gebracht und führten nicht zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung.

Infektionen
Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata, waren die Infektionen meist von leichtem bis mäßigem Schweregrad. In Studien, die beide Dosierungen einschlossen, wurden Infektionen bei 31,0 %, 25,7 % und 26,7 % der Patienten in der 4 mg, 2 mg bzw. der Placebo-Grup­pe berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis traten Infektionen unter ei­ner Kombination mit Me­tho­tre­xat im Vergleich zur Baricitinib-Mo­notherapie häufiger auf. Herpes zoster trat bei rheumatoider Ar­thri­tis häufig, bei atopischer Dermatitis sehr selten, und bei Alopecia areata ge­le­gentlich auf. In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis traten unter ei­ner Be­handlung mit Baricitinib weni­ger Hautinfektionen auf, die eine antibiotische Be­handlung benötigen, als mit Placebo.

Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Baricitinib war ähnlich zu Placebo. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen blieb unter Langzeitbehandlung stabil. Die Gesamtinzidenzrate schwerwiegender Infektionen betrug im Rahmen des klinischen Studienprogramms 3,2 pro 100 Patientenjahre bei rheumatoider Ar­thri­tis, 2,1 bei atopischer Dermatitis und 0,8 bei Alopecia areata. Schwerwiegende Pneumonie und schwerwiegender Herpes zoster traten bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ge­le­gentlich auf.

Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen
In Studien mit ei­ner Dauer über 16 Wochen hinaus wurden dosis­abhängige Erhöhungen von ALT und AST berichtet. Erhöhungen der mittleren ALT/AST-Werte blieben im Zeitverlauf stabil. Die meisten Fälle ei­ner Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen ≥ 3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.

Die Kombination von Baricitinib mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln wie Me­tho­tre­xat führte bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis häufiger zu solchen Erhöhungen.

Erhöhungen der Lipidwerte
Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata war die Be­handlung mit Baricitinib dosis­abhängig mit Erhöhungen der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und High Density Lipo­pro­te­in (HDL)-Cholesterin. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Erhöhungen wurden nach 12 Wochen be­ob­ach­tet und blieben danach stabil auf ei­nem höheren Wert als dem Ausgangwert, auch während der Verlängerungsstudie zu rheumatoider Ar­thri­tis. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Alopecia areata stiegen das mittlere Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin bis Woche 52 an. In klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis war die Be­handlung mit Baricitinib mit ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der Tri­gly­ceride verbunden. In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis und Alopecia areata wurde kein Anstieg der Triglyceridwerte be­ob­ach­tet.

Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen unter ei­ner Statintherapie wieder auf die Werte vor Beginn der Be­handlung zurück.

Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK)
Die Be­handlung mit Baricitinib war mit ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der CPK-Werte verbunden. Der mittlere CPK-Wert war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf ei­nem höheren Wert als dem Ausgangswert. Indikationsübergreifend waren die CPK-Erhöhungen > 5 x ULN in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Be­handlung.

In den klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.

Neu­tro­pe­nie
Die mittleren Neu­tro­phi­len­zah­len nahmen in Woche 4 ab und blieben im Zeitverlauf stabil auf ei­nem nied­ri­geren Wert als dem Ausgangswert. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Neu­tro­pe­nie und dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen. Allerdings wurde in klinischen Studien die Be­handlung im Falle ei­ner ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen.

Thrombozytose
Dosisabhängige Erhöhungen der mittleren Thrombozytenzahlen wurden be­ob­ach­tet und blieben im Zeitverlauf stabil auf ei­nem höheren Wert als dem Ausgangswert.

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis
Insgesamt 220 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren erhielten im Rahmen des klinischen Studienprogramms für juvenile idiopathische Ar­thri­tis eine unterschiedliche Studiendosis Baricitinib, was ei­ner Exposition von 326 Patientenjahren ent­spricht.

Bei pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Absetzphase der klinischen Studie zur juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (n = 82) mit Baricitinib behandelt wurden, traten Kopf­schmerzen sehr häufig auf (11 %), Neu­tro­pe­nie < 1 000 Zel­len/mm³ häufig (2,4 %, ein Patient) und Lungenembolie ebenfalls häufig (1,2 %, ein Patient).

Atopische Dermatitis bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheitsbeurteilung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten der Phase-III-Studie BREEZE-AD-PEDS, bei der 466 Patienten zwischen 2 und 18 Jahren eine unterschiedliche Studiendosis Baricitinib erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Neu­tro­pe­nie (< 1 x 10⁹ Zel­len/l) war häufiger (1,7 %) im Vergleich zu Erwachsenen.

Alopecia areata bei Jugendlichen
Insgesamt 245 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren erhielten im Rahmen der Phase-III-Studie BRAVE-AA-PEDS eine unterschiedliche Studiendosis Baricitinib. Von diesen wurden 85 Patienten während der placebokontrollierten Phase mit 4 mg behandelt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Akne (10,6 %) und Neu­tro­pe­nie (3,6 %) (< 1 x 10⁹ Zel­len/l) waren häufiger im Vergleich zu Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Einzeldosen von bis zu 40 mg und Mehrfachdosen von bis zu 20 mg täglich für 10 Tage wurden bei erwachsenen Patienten in klinischen Studien ohne dosislimitierende Toxizität an­ge­wendet. Es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Die pharmakokinetischen Daten für eine Einzeldosis von 40 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass zu erwarten ist, dass mehr als 90 % der an­ge­wendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, ist eine adäquate Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AF02

Wirkmechanismus

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler In­hi­bi­tor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Ty­ro­sinkinase 2 und JAK3 mit IC₅₀-Werten von je­weils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.

Januskinasen (JAKs) sind En­zy­me, die in­tra­zelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfak­toren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des in­tra­zellulären Signalweges phos­phorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teil­weise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs re­du­ziert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung
Die Anwendung von Baricitinib führte zu ei­ner dosis­abhängigen Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung im Vollblut gesunder Probanden, wobei die maximale Hemmung 2 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet wurde und sich die Werte nach 24 Stunden wieder auf Werte im Baseline-Bereich nor­ma­li­siert hatten.

Im­mun­glo­bu­li­ne
Die mittleren Serumwerte für IgG, IgM und IgA hatten sich innerhalb von 12 Wochen nach Be­handlungsbeginn vermindert und blieben für mindestens 104 Wochen stabil auf ei­nem nied­ri­geren Wert als dem Ausgangswert. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen bei den Im­mun­glo­bu­li­nen innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

Lym­pho­zy­ten
Die mittlere absolute Lym­pho­zy­tenzahl erhöhte sich innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsbeginn, ging bis Woche 24 wieder auf die Ausgangswerte zurück und blieb danach für mindestens 104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen der Lym­pho­zy­tenzahl innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

C-reaktives Pro­te­in
Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurde eine Reduktion von C-reaktivem Pro­te­in (CRP) bereits eine Woche nach Be­handlungsbeginn be­ob­ach­tet. Diese hielt über die gesamte Be­hand­lungs­dauer an.

Krea­tinin
In klinischen Studien induzierte Baricitinib nach zwei Be­handlungswochen einen mittleren Anstieg des Serumkreatininlevels von 3,8 µmol/l, der dann stabil blieb. Dies wird möglicherweise durch eine Inhibierung der Krea­tininsekretion in den Nierentubuli verursacht. Infolgedessen könnte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) basierend auf dem Serumkreatinin et­was nied­ri­ger sein, ohne dass tatsächlich eine Minderung der Nierenfunktion be­steht oder renale Nebenwirkungen eintreten. Bei Alopecia areata stieg der mittlere Serumkreatinin-Wert bis Woche 52 weiter an. Bei atopischer Dermatitis und Alopecia areata wurde Baricitinib in Zusammenhang mit ei­ner Reduktion von Cystatin C (auch zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate verwendet) in Woche 4 gebracht, wobei danach keine wei­te­re Reduktion zu verzeichnen war.

In-vitro-Hautmodelle
In ei­nem mit pro-inflammatorischen Cyto­kinen (d. h. IL-4, IL-13, IL-31) behandelten in vitro hu­manen Hautmodell re­du­zierte Baricitinib die Expression von pSTAT3 in epidermalen Ke­ra­tinozyten und erhöhte die Expression von Filaggrin, ei­nem Pro­te­in, das in der Hautbarrierefunktion und der Pathogenese von atopischer Dermatitis eine Rolle spielt.

Impfstudien

Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Im­mun­ant­wort auf Tot­impf­stoffe wurde bei 106 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine in­ak­ti­vier­te Pneu­mo­kok­ken- oder Te­ta­nus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Me­tho­tre­xat. Die Pneu­mo­kok­ken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu ei­ner zu­frie­den­stel­len­den IgG-Im­mun­ant­wort bei 68 % der Patienten (95 % KI: 58,4 %, 76,2 %). Bei 43,1 % (95 % KI: 34 %, 52,8 %) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Im­mun­ant­wort auf die Te­ta­nus-Impfung erreicht.

Klinische Wirk­samkeit

Rheumatoide Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurden in 4 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis mit Di­a­gno­se gemäß der ACR/EULAR-Kriterien von 2010 untersucht (Tabelle 3). Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn war für eine Teilnahme erforderlich. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an ei­ner Verlängerungsstudie mit bis zu 7 Jahren zusätzlicher Be­handlung teilnehmen.

Tabelle 3. Zusammenfassung der klinischen Studien

Klinisches Ansprechen

In allen Studien hatten die Patienten, die 4 mg Baricitinib einmal täglich erhielten, in Woche 12 statistisch signifikant höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Ansprechraten als mit Placebo, Me­tho­tre­xat (MTX) oder Ada­li­mu­mab (Tabelle 4). Die Wirk­samkeit trat für alle Parameter rasch ein, wobei ein signifikant stärkeres Ansprechen bereits nach Woche 1 be­ob­ach­tet wurde. Es wurde ein anhaltendes und dauerhaftes Ansprechen be­ob­ach­tet, wobei die ACR20/50/70-Ansprechenraten für mindestens 2 Jahre einschließlich der Verlängerungsstudie aufrechterhalten wurden.

Die Be­handlung mit Baricitinib 4 mg allein oder in Kombination mit cDMARDs führte zu signifikanten Verbesserungen in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke, der Krankheitsaktivitätseinschätzung des Arztes und des Patienten, des HAQ-DI, der Schmerzbewertung und des CRP im Vergleich zu Placebo, MTX oder Ada­li­mu­mab.

In den Untergruppen, definiert nach der Art der DMARD-Begleitmedikation, die gemeinsam mit Baricitinib an­ge­wendet wurde, konnten keine relevanten Unterschiede bezüglich Wirk­samkeit und Sicherheit be­ob­ach­tet werden.

Remission und geringe Krankheitsaktivität

Ein statistisch signifikant größerer An­teil der mit Baricitinib 4 mg behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu jenen mit Placebo oder MTX eine Remission (SDAI ≤ 3,3 und CDAI ≤ 2,8) oder eine geringe Krankheitsaktivität oder eine Remission (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤ 3,2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2,6) in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 4).

Höhere Remissionsraten im Vergleich zu Placebo wurden bereits ab Woche 4 be­ob­ach­tet. Die Raten von Remission und geringer Krankheitsaktivität wurden für mindestens 2 Jahre aufrechterhalten. Daten aus der Langzeit-Verlängerungsstudie mit ei­nem Follow-up von bis zu 6 Jahren deuten auf dauerhaft nied­rige Krankheitsaktivitäts-/Remissionsraten hin.

Tabelle 4. Therapieansprechen, Remission und körperliche Funktionsfähigkeit

Radiologisches Ansprechen

Die Wirkung von Baricitinib auf die Progression von strukturellen Gelenkschäden wurde in den Studien RA-BEGIN, RA-BEAM und RA-BUILD radiologisch untersucht und anhand des mo­di­fi­zierten Total Sharp Score (mTSS) und sei­ner Komponenten, dem Erosions-Score und dem Score für Gelenksspaltverengung, bewertet.

Die Be­handlung mit Baricitinib 4 mg führte zu ei­ner statistisch signifikanten Hemmung der Progression von strukturellen Gelenkschäden (Tabelle 5). Analysen des Erosion-Scores und des Scores für eine Gelenksspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Prozentsatz der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung im mTSS ≤ 0) war in den Wochen 24 und 52 mit Baricitinib 4 mg signifikant höher als mit Placebo.

Tabelle 5. Radiologische Veränderungen

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Outcome-Parameter

Die Be­handlung mit Baricitinib 4 mg als Mo­no- oder Kombinationstherapie mit cDMARDs führte zu ei­ner signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) und Schmerzen (visuelle Analogskala 0-100) im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX, Ada­li­mu­mab). Verbesserungen wurden bereits nach Woche 1 be­ob­ach­tet und konnten in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM bis zu 52 Wochen aufrechterhalten werden.

In den Studien RA-BEAM und RA-BUILD resultierte die Be­handlung mit Baricitinib 4 mg verglichen mit Placebo oder Ada­li­mu­mab in ei­ner signifikanten Verbesserung der mittleren Dauer und des Schwe­re­gra­des der morgendlichen Ge­lenk­stei­figkeit, bewertet mit­tels elektronischer Patiententagebücher.

In allen Studien berichteten mit Baricitinib behandelte Patienten von Verbesserungen bei der Lebensqualität, ge­mes­sen anhand des Short Form (36) Health Survey (SF‑36) Physical Component Score und bei Fatigue, ge­mes­sen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue-Scores (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Unterschiede in der Wirk­samkeit zwischen der 4 mg- und der 2 mg-Dosierung waren in der Population bDMARD-Inadequate Responder (IR) (RA-BEACON) am auffälligsten, in welcher statistisch signifikante Verbesserungen bei den ACR-Komponenten der Anzahl der geschwollenen Gelenke, der Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke und bei ESR für Baricitinib 4 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 gezeigt werden konnten, nicht jedoch für Baricitinib 2 mg im Vergleich zu Placebo. Zudem erfolgte in den beiden Studien RA-BEACON und RA-BUILD bei den Grup­pen mit ei­ner Dosis von 4 mg der Eintritt der Wirk­samkeit am raschesten, und die Effektstärke war für die Dosis von 4 mg im Vergleich zu 2 mg generell größer.

In ei­ner Verlängerungsstudie wurden Patienten aus den Studien RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, die nach mindestens 15 Monaten Be­handlung mit Baricitinib 4 mg einmal täglich eine anhaltend nied­rige Krankheitsaktivität oder Remission (CDAI ≤ 10) erreichten, im Verhältnis 1:1 und in dop­pel­blinder Form für eine Fortsetzung der Be­handlung mit 4 mg einmal täglich oder für eine re­du­zierte Dosis von 2 mg einmal täglich randomisiert. Bei ei­nem Großteil der Patienten blieb eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission basierend auf dem CDAI-Score erhalten:

Ein Großteil der Patienten, die die geringe Krankheitsaktivität oder den Remissionsstatus nach der Dosisreduktion eingebüßt hatten, konnte die Kontrolle über den Krankheitsverlauf wiedererlangen, nachdem die Dosis wieder auf 4 mg angehoben wurde.

Atopische Dermatitis bei Erwachsenen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (TCS) wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (BREEZE-AD1, -AD2 und -AD7) über 16 Wochen untersucht. Die Studien schlossen 1 568 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis ein. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Geeignete Patienten waren über 18 Jahre alt und wiesen zuvor ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­genüber topischen Arzneimit­teln auf. Patienten konnten eine Rescue-Therapie erhalten (die eine topische oder systemische Therapie beinhaltete), woraufhin diese Patienten im Rahmen der jeweiligen Studien den Non-Respondern zugeordnet wurden. Zum Beginn der Studie BREEZE-AD7 erhielten alle Patienten eine Begleittherapie mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und durften topische Calcineurin-In­hi­bi­toren anwenden. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an ei­ner Verlängerungsstudie (BREEZE AD-3) mit bis zu 4 Jahren fortlaufender Be­handlung teilnehmen.

In der ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BREEZE-AD4 wurde die Wirk­samkeit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den über 52 Wochen bei 463 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis, die ein Versagen, eine Unverträglichkeit oder eine Kon­tra­in­di­kation ge­gen eine orale Ci­clo­spo­rin-Be­handlung aufwiesen, untersucht.

Patientencharakteristika bei Baseline

In den placebokontrollierten Phase-III-Studien (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 und -AD4) waren behandlungsgruppenübergreifend 37 % der Studienteilnehmer weiblich, 64 % Kaukasier, 31 % Asiaten, 0,6 % Schwar­ze und das mittlere Alter lag bei 35,6 Jahren. In diesen Studien hatten 42 % bis 51 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 54 % bis 79 % der Patienten hatten bereits eine systemische Be­handlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten. Zum Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert zwischen 29,6 und 33,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) zwischen 6,5 und 7,1, der mittlere Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 13,6 und 14,9 und der mittlere Hospital Anxiety and De­pression Scale (HADS)-Gesamtwert zwischen 10,9 und 12,1.

Klinisches Ansprechen

16-wöchige Mo­notherapie (BREEZE-AD1, -AD2) und TCS Kombination (BREEZE-AD7) Studien:

Ein signifikant höherer An­teil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert wurden, erreichte ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1 (primärer Endpunkt), ein EASI-75-Ansprechen, oder eine Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 6). Abbildung 1 zeigt die mittlere prozentuale Veränderung der EASI-Werte vom Ausgangswert bis Woche 16.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer An­teil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert wurden, eine ≥ 4 Punkte Verbesserung auf der Pruritus NRS (innerhalb der ersten Be­handlungswoche für BREEZE-AD1 und -AD2, und bereits in Woche 2 für BREEZE-AD7; p < 0,002).

Die Be­handlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Schweregrad der Er­krankung und Vortherapie, einschließlich Immunsuppressiva) waren mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 6. Wirk­samkeit von Baricitinib in Woche 16 (FAS ^a)

Abbildung 1. Mittlere prozentuale EASI-Verbesserung ge­genüber Ausgangswert (FAS) ^a

Aufrechterhalten des Ansprechens

Um das Aufrechterhalten des Ansprechens zu bewerten, konnten 1 398 Studienteilnehmer, die in den BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) und BREEZE-AD7 (N = 292) Studien 16 Wochen mit Baricitinib behandelt wurden, an der Verlängerungsstudie BREEZE-AD3 teilnehmen. Es liegen Daten von bis zu 4 Jahren (216 Wochen) kumulativer Be­handlung vor. Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei Patienten mit ei­nem Ansprechen (IGA 0, 1 oder 2) nach Be­handlungsbeginn mit Baricitinib be­ob­ach­tet.

Dosisreduktion
In der Langzeit-Verlängerungsstudie BREEZE-AD3 wurden Patienten, die mit Baricitinib 4 mg einmal täglich eine erscheinungsfreie Haut, eine nahezu erscheinungsfreie Haut oder eine milde Er­krankung (d. h. IGA 0, 1 oder 2) aufwiesen, in Woche 52 erneut randomisiert, um entweder die Therapie mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Von den Patienten, die die Dosis auf 2 mg re­du­zierten, hatten 37 % ein IGA-Ansprechen von 0, 1 oder 2 und 52 % ein EASI75-Ansprechen in Woche 200. In dieser Grup­pe zeigten 47 % der Patienten in Woche 52 eine Verbesserung des Pruritus NRS ≥ 4 Punkte, und 40 % zeigten diese Verbesserung in Woche 68. Der An­teil an Patienten mit ei­nem Rückfall (IGA ≥ 3) war in der Untergruppe der Patienten, die zu Beginn der Dosisreduktion eine erscheinungsfreie Haut oder eine nahezu erscheinungsfreie Haut (IGA 0 oder 1) aufwiesen, geringer. Bei Patienten, bei denen ein Rückfall (IGA ≥ 3) nach Dosisreduktion auftrat, erlangte die Mehrheit nach erneuter Be­handlung mit Baricitinib 4 mg die Krankheitskontrolle wieder.

Lebensqualität / Patienten-berichtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis

Im Vergleich zu Placebo verbesserte Baricitinib 4 mg sowohl in beiden Mo­notherapie-Studien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2) als auch in der Kombinationsstudie mit TCS (BREEZE-AD 7) in Woche 16 die von Patienten-berichteten Endpunkte einschließlich Pruritus NRS, Schlaf (ADSS), Hautschmerzen (Hautschmerz NRS), Lebensqualität (DLQI) und Symptomen von Angst und De­pression (HADS), welche für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden, in Woche 16 signifikant (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7. Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte von Baricitinib Mo­notherapie und
Baricitinib in Kombination mit TCS in Woche 16 (FAS) ^a

Klinisches Ansprechen bei Patienten, die Er­fahrung mit oder eine Kon­tra­in­di­kation ge­gen eine Ci­clo­spo­rin-Be­handlung hatten (BREEZE-AD4 Studie)

Insgesamt waren 463 Patienten eingeschlossen, die ein Versagen (N = 173), eine Unverträglichkeit (N = 75) oder eine Kon­tra­in­di­kation (N = 126) ge­gen eine orale Ci­clo­spo­rin-Be­handlung aufwiesen. Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in Woche 16 erreichten. Der primäre Endpunkt und einige der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 16 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8. Wirk­samkeit von Baricitinib in Kombination mit TCS ^a in Woche 16 in der BREEZE-AD4 Studie (FAS) ^b

Alopecia areata bei Erwachsenen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurden in ei­ner adaptiven Phase-II/III-Studie (BRAVE-AA1) und ei­ner Phase-III-Studie (BRAVE-AA2) untersucht. Der Phase-III-Teil der BRAVE-AA1-Studie und die Phase-III-BRAVE-AA2-Studie waren ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, 36-wöchige Studien mit Verlängerungsphasen von bis zu 200 Wochen. In beiden Phase-III-Studien wurden die Patienten auf Placebo, 2 mg oder 4 mg Baricitinib im Verhältnis 2:2:3 randomisiert. In die Studien eingeschlossene Patienten waren Männer zwischen 18 und 60 Jahren und Frauen zwischen 18 und 70 Jahren mit ei­ner aktuellen Episode von mehr als 6 Monaten schwerer Alopecia areata (Haarausfall ≥ 50 % der Kopfhaut). Patienten mit ei­ner aktuellen Episode von mehr als 8 Jahren Dauer wurden nicht eingeschlossen, es sei denn es wurden in den letzten 8 Jahren Episoden erneuten Haarwachstums auf den betroffenen Bereichen der Kopfhaut be­ob­ach­tet. Die einzigen zulässigen Begleittherapien zur Be­handlung der Alopecia areata waren Fi­nas­te­rid (oder andere 5-Alpha-Reduktase-Hem­mer), Mi­no­xi­dil zur oralen bzw. topischen Anwendung und Bi­ma­to­prost-Augenlösung für Wimpern, unter der Bedingung ei­ner stabilen Dosis bei Studienbeginn.

Beide Studien bewerteten als primären Endpunkt den An­teil der Patienten, die in Woche 36 einen SALT (Severity of Alopecia Tool)-Score von ≤ 20 (mindestens 80 % der Kopfhaut mit Haaren bedeckt) erreichten. Zusätzlich wurde in beiden Studien eine klinische Beurteilung des Augenbrauen- und Wimpernverlusts anhand ei­ner 4-Punkte Skala vorgenommen (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Patientencharakteristika bei Baseline

Der Phase-III-Teil der BRAVE-AA1-Studie und die Phase-III-BRAVE-AA2-Studie umfassten 1 200 erwachsene Patienten. Über alle Be­handlungsgruppen hinweg betrug das Durchschnittsalter 37,5 Jahre und 61 % der Patienten waren weiblich. Die durchschnittliche Er­krankungsdauer seit Beginn der Alopecia areata und die durchschnittliche Dauer der aktuellen Haarausfallepisode betrugen 12,2 bzw. 3,9 Jahre. Der studienübergreifende Median des SALT-Scores betrug 96 (ent­spricht 96 % Haarausfall der Kopfhaut) und bei ungefähr 44 % der Patienten wurde Alopecia universalis berichtet. Studienübergreifend hatten bei Baseline 69 % der Patienten signifikanten oder vollständigen Verlust der Augenbrauen und 58 % hatten signifikanten oder vollständigen Verlust der Wimpern, ge­mes­sen anhand der ClinRO-Skalen für Augenbrauen und Wimpern, mit Scores von 2 bzw. 3. Vor Studieneintritt hatten ungefähr 90 % der Patienten zumindest eine Be­handlung für Alopecia areata erhalten und bei 50 % wurde zumindest ein systemisches Immunsuppressivum an­ge­wendet. Die Anwendung zugelassener Begleittherapien zur Be­handlung der Alopecia areata wurde während der Studien nur von 4,3 % der Patienten angegeben.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die auf Baricitinib 4 mg einmal täglich randomisiert wurden, einen SALT-Score von ≤ 20 in Woche 36, beginnend bereits in Woche 8 in Studie BRAVE-AA1 und Woche 12 in Studie BRAVE-AA2. Bei den meisten sekundären Endpunkten wurde eine konsistente Wirk­samkeit be­ob­ach­tet (Tabelle 9). Abbildung 2 zeigt den An­teil der Patienten, die bis Woche 36 einen SALT-Score von ≤ 20 erreichten.

Die Be­handlungseffekte in den Untergruppen (Geschlecht, Alter, Gewicht, eGFR, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region, Schweregrad der Er­krankung, Dauer der aktuellen Alopecia areata-Episode) waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation in Woche 36 konsistent.

Tabelle 9. Wirk­samkeit von Baricitinib bis Woche 36 für gepoolte Studien (gepoolte Wirk­samkeitspopulation^a in Woche 36)

Abbildung 2: An­teil der Patienten mit SALT ≤ 20 bis Woche 36

Wirk­samkeit bis Woche 52

Der An­teil der mit Baricitinib behandelten Patienten mit ei­nem SALT-Score von ≤ 20 stieg nach Woche 36 weiter an und wurde in Woche 52 von 39,0 % der Patienten unter Baricitinib 4 mg erreicht. Die Ergebnisse für die Subpopulationen bezüglich Schweregrad der Er­krankung zu Studienbeginn und Episodendauer waren in Woche 52 mit den in Woche 36 be­ob­ach­teten Ergebnissen und mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.

Teilstudie zur Dosisreduktion

In der Studie BRAVE-AA2 wurden Patienten, die seit der ersten Ran­do­mi­sie­rung Baricitinib 4 mg einmal täglich erhalten hatten und in Woche 52 einen SALT-Score von ≤ 20 erreichten, erneut in dop­pel­blinder Form randomisiert, um die Be­handlung mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Die Ergebnisse zeigen, dass 96 % der Patienten, die weiterhin Baricitinib 4 mg erhielten, und 74 % der Patienten, die auf Baricitinib 2 mg randomisiert wurden, ihr Ansprechen in Woche 76 aufrechterhalten konnten.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis
Das klinische Entwicklungsprogramm von Baricitinib für juvenile idiopathische Ar­thri­tis bestand aus ei­ner abgeschlossenen pivotalen Phase-III-Studie (JUVE-BASIS) und ei­ner unverblindeten Langzeit-Sicherheits-Follow-up Studie (JUVE-X).

Bei JUVE-BASIS handelte es sich um eine bis zu 44 Wochen andauernde, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, Placebo-kontrollierte Absetzstudie (DBW - double-blind withdrawal), um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib bei einmal täglicher Anwendung bei Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis zu evaluieren, die unzureichend auf die Be­handlung mit mindestens ei­nem herkömmlichen syn­thetischen oder biologischen DMARD angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Eingeschlossen waren Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (Rheumafak­tor positiv oder Rheumafak­tor negativ), juveniler idiopathischer Ar­thri­tis mit erweitertem oligoartikulärem Verlauf, Enthesitis-assoziierter juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und juveniler Psoriasis-Ar­thri­tis gemäß den Kriterien der In­ter­na­tio­nal League of Associations for Rheumatology (ILAR). Patienten, die an JUVE-BASIS teilnahmen, konnten in die Studie JUVE-X eingeschlossen werden.

Bei JUVE-BASIS erhielten die Patienten ab Studienbeginn et­wa 12 Wochen lang einmal täglich unverblindet Baricitinib. Patienten im Alter von 2 bis unter 9 Jahren erhielten 2 mg täglich und Patienten im Alter von 9 bis unter 18 Jahren erhielten 4 mg täglich, um die äquivalente Dosis zu 4 mg bei Erwachsenen zu erreichen. In Woche 12 wurde das Ansprechen auf die Be­handlung (basierend auf den PedACR30-Kriterien) für jeden Patienten überprüft. Patienten, die mindestens ein PedACR30-Ansprechen erreichten, wurden randomisiert (Verhältnis 1:1) und erhielten entweder Placebo oder blieben in der 32-wöchigen dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase mit der glei­chen Baricitinib-Dosis. Patienten, die PedACR30 nicht erreichten, hatten die Möglichkeit, in die Studie JUVE-X eingeschlossen zu werden.

In der Studie JUVE-BASIS war der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit die Zeit bis zum nächsten Krankheitsschub innerhalb der dop­pel­blinden Studienphase.

Patientencharakteristika bei Baseline

Insgesamt wurden 220 Patienten in JUVE-BASIS eingeschlossen. Davon kamen 163 (74,4 %) Patienten in die dop­pel­blinden Studienphase und wurden auf Baricitinib (n = 82) oder Placebo (n = 81) randomisiert. Es gab 144 Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, 16 mit erweiterter oligoartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, 50 mit Enthesitis-assoziierter juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und 10 mit juveniler Psoriasis-Ar­thri­tis.

Bei JUVE-BASIS lag das Durchschnittsalter bei 13 Jahren (Standardabweichung 3,0) und 69,1 % waren weiblich. Die Patientenzahlen pro Altersgruppe waren wie folgt: 2 bis < 6 Jahre: n = 6; 6 bis < 9 Jahre: n = 9; 9 bis < 12 Jahre: n = 30; und 12 bis < 18 Jahre: n = 175.

Die durchschnittliche Zeit seit der Di­a­gno­se der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis, die von allen Patienten in der Studie angegeben wurde, betrug 4 Jahre. Der Einsatz von Begleittherapien war in der dop­pel­blinden Studienphase in allen Be­handlungsgruppen ähnlich (die häufigste Begleittherapie waren csDMARDs einschließlich MTX, Sul­fa­sala­zin und Le­flu­no­mid). Insgesamt 127 (57,7 %) Patienten erhielten zu Studienbeginn MTX.
Klinisches Ansprechen

Bei JUVE-BASIS war in der Grup­pe der mit Baricitinib behandelten Patienten die Zeit bis zum Krankheitsschub deutlich länger im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (Abbildung 3). Darüber hinaus erreichten mehr Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, in der gesamten dop­pel­blinden Studienphase ein PedACR-Ansprechen von 30/50/70/90/100 im Vergleich zu Placebo.

Abbildung 3. Zeit bis zum Krankheitsschub während der dop­pel­blinden Studienphase

Die Zeit bis zum Krankheitsschub und die Ergebnisse des PedACR-Ansprechens waren übergreifend konsistent bei den Subtypen der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis und den Hintergrundmerkmalen (einschließlich Alter, Geographie, Gewicht, vorherige Einnahme von Biologika, gleichzeitige Anwendung von MTX oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den) und stimmten mit denen der gesamten Studienpopulation überein.

Atopische Dermatitis bei Kindern und Jugendlichen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib in Kombination mit TCS wurden in ei­ner einzigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 16 Wochen (BREEZE-AD-PEDS) bewertet. Die Studie schloss 483 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis ein, definiert durch einen IGA-Score ≥ 3, einen EASI-Score ≥ 16 und eine BSA-Beteiligung von ≥ 10 %. Geeignete Patienten waren 2 bis unter 18 Jahre alt und hatten zuvor nur unzureichend auf topische Arzneimit­tel angesprochen oder diese nicht vertragen und kamen für eine systemische Therapie infrage. Allen Patienten wurden gleichzeitig topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nied­ri­ger oder mittlerer Wirkstärke verschrieben und die Patienten durften während der Studie topische Calcineurin-In­hi­bi­toren anwenden. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert ei­ner Be­handlung mit Placebo, nied­ri­ger, mittlerer oder hoher Baricitinib-Dosis zugeteilt (was ei­ner äquivalenten Exposition von 1 mg, 2 mg bzw. 4 mg bei erwachsenen AD-Patienten ent­spricht). Die Studie beinhaltet eine noch andauernde Langzeitverlängerung von bis zu 4 Jahren.

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Über alle Be­handlungsgruppen hinweg waren 76 % Kaukasier, 15 % Asiaten und 3 % Schwar­ze, 50 % waren weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 12 Jahre, wobei 72 % mindestens 10 Jahre alt und 28 % jünger als 10 Jahre alt waren. Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger machten 14 % der Population aus (6 Jahre [N = 28], 5 Jahre [N = 11], 4 Jahre [N = 16], 3 Jahre [N = 8], 2 Jahre [N = 5]). In dieser Studie hatten 38 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 42 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Be­handlung für atopische Dermatitis erhalten. Der EASI-Ausgangswert lag zwischen 12,2 und 70,8, der wöchentliche Ausgangs-Durchschnittswert der Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) bei Patienten im Alter von mindestens 10 Jahren betrug 5,5 (SD = 2,6).

Klinisches Ansprechen

Ein statistisch signifikant größerer An­teil der Patienten, die randomisiert der Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg zugeteilt wurden, erreichte in Woche 16 ein Ansprechen von IGA 0 oder 1 (primärer Endpunkt), EASI75 oder eine Verbesserung von ≥ 4 Punkten auf der Pruritus NRS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Abbildung 4 zeigt den zeitlichen Verlauf bis zum Erreichen von IGA 0 oder 1.

Die Be­handlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Schwere der Er­krankung und vorherige Be­handlung, einschließlich Immunsuppressiva) stimmten mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation überein.

Tabelle 10. Wirk­samkeit von Baricitinib bei pädiatrischen Patienten in Woche 16 ^a

Abbildung 4. Zeitverlauf bis zum Erreichen von IGA 0 oder 1 mit ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte bei pädiatrischen Patienten bis Woche 16

Ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die randomisiert der Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg zugeteilt wurden, erreichte bereits in Woche 4 eine Verbesserung des Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte im Vergleich zu Placebo (adjustiert um Multiplizität).

Der Bedarf an gleichzeitiger TCS-Anwendung wurde verringert, was durch eine mittlere Reduktion der Men­ge in Gramm der TCS-Anwendung bei der Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg im Vergleich zu Placebo über 16 Wochen und eine höhere mittlere Anzahl an TCS-freier Tage bei der Baricitinib-Äquivalentdosis von 4 mg (25 Tage) im Vergleich zu Placebo (11 Tage) über 16 Wochen gezeigt wurde.

Alopecia areata bei Jugendlichen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurde in ei­ner einzigen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (BRAVE-AA-PEDS) über 36 Wochen untersucht. Die Patienten wurden auf Placebo, 2 mg oder 4 mg Baricitinib im Verhältnis 1:1:1 randomisiert. In die Studie eingeschlossene Patienten waren Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg, mit ei­ner aktuellen Episode von mehr als 6 Monaten schwerer Alopecia areata (Haarausfall ≥ 50 % der Kopfhaut). Patienten mit ei­ner aktuellen Episode von mehr als 8 Jahren Dauer wurden nicht eingeschlossen, es sei denn es wurden in den letzten 8 Jahren Episoden erneuten Haarwachstums auf den betroffenen Bereichen der Kopfhaut be­ob­ach­tet. Die einzigen zulässigen Begleittherapien zur Be­handlung der Alopecia areata waren Mi­no­xi­dil zur oralen bzw. topischen Anwendung und Bi­ma­to­prost-Augenlösung für Wimpern, unter der Bedingung ei­ner stabilen Dosis bei Studienbeginn. Die Studie beinhaltet eine noch andauernde Langzeitverlängerung von bis zu 2 Jahren.

Der primäre Endpunkt der Studie war der An­teil der Patienten, die in Woche 36 einen SALT (Severity of Alopecia Tool)-Score von ≤ 20 (mindestens 80 % der Kopfhaut mit Haaren bedeckt) erreichten. Zusätzlich wurde in der Studie eine klinische Beurteilung des Augenbrauen- und Wimpernverlusts anhand ei­ner 4-Punkte-Skala vorgenommen (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

In die placebokontrollierte Studie BRAVE-AA-PEDS wurden 257 jugendliche Patienten eingeschlossen. Über alle Be­handlungsgruppen hinweg betrug das Durchschnittsalter 14,7 Jahre und 49 % der Patienten waren weiblich. Die durchschnittliche Er­krankungsdauer seit Beginn der Alopecia areata und die durchschnittliche Dauer der aktuellen Haarausfallepisode betrugen 6,4 bzw. 3,2 Jahre. Der Median des SALT-Scores betrug 100 (ent­spricht 100 % Haarausfall der Kopfhaut) und bei ungefähr 54 % der Patienten wurde Alopecia universalis berichtet. Bei Baseline hatten 65 % der Patienten signifikanten oder vollständigen Verlust der Augenbrauen und 57 % hatten signifikanten oder vollständigen Verlust der Wimpern, ge­mes­sen anhand der ClinRO-Skalen für Augenbrauen und Wimpern, mit Scores von 2 bzw. 3. Vor Studieneintritt hatten alle Patienten zumindest eine Be­handlung für Alopecia areata erhalten und bei 52 % wurde zumindest eine systemische Be­handlung an­ge­wendet. Die Anwendung zugelassener Begleittherapien zur Be­handlung der Alopecia areata wurde während der Studie nur von 3,1 % der Patienten angegeben.

Klinisches Ansprechen

Ein statistisch signifikant größerer An­teil der Patienten, die auf Baricitinib 4 mg einmal täglich randomisiert wurden, erreichte in Woche 36 einen SALT-Score ≤ 20 verglichen mit Placebo, beginnend bereits in Woche 12. Bei allen wesentlichen sekundären Endpunkten wurde eine konsistente Wirk­samkeit von Baricitinib 4 mg be­ob­ach­tet (Tabelle 11), numerisch gestützt durch die Mehrzahl der sekundären Endpunkte, einschließlich arzt‑ und patientenberichteter Ergebnisse. Abbildung 5 zeigt den An­teil der Patienten, die bis Woche 36 einen SALT-Score von ≤ 20 erreichten.

Die Be­handlungseffekte in den Untergruppen (Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region, Schweregrad der Er­krankung, Dauer der aktuellen Alopecia areata-Episode) waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation in Woche 36 konsistent.

Tabelle 11. Wirk­samkeit von Baricitinib bei jugendlichen Patienten bis Woche 36

Abbildung 5: An­teil jugendlicher Patienten mit ei­nem SALT ≤ 20 bis Woche 36

* p‑Wert für Baricitinib versus Placebo ≤ 0,05; ** p‑Wert für Baricitinib versus Placebo ≤ 0,01;

*** p‑Wert für Baricitinib versus Placebo ≤ 0,001.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Baricitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei chronischer idiopathischer Ar­thri­tis und Alopecia areata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirk­samkeit von Baricitinib von bis zu 12 mg täglich wurde untersucht bei 71 Patienten mit CANDLE (chronisch atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur, n = 10), CANDLE-bezogenen Er­krankungen (CANDLE-RC, n = 9), SAVI (Stimulator von In­ter­fe­rongenen assoziierte Vaskulopathie mit Beginn in der Kindheit, n = 8), juveniler Dermatomyositis (JDM, n = 5) und Aicardi-Goutières-Syn­drom (AGS, n = 39). Die Gesamtexposition (PYE) betrug 251 Patientenjahre. Aufgrund methodischer Mängel konnten keine eindeutigen Schlussfolgerungen zur Wirk­samkeit von Baricitinib bei diesen Patienten gezogen werden. Obwohl die Sicherheitsmuster Ähnlichkeiten mit den Indikationen bei Erwachsenen aufwiesen, waren die Häufigkeiten unerwünschter Er­eignisse im Allgemeinen höher. In der AGS-Population wurden drei Todesfälle be­ob­ach­tet; es ist unklar, ob diese Todesfälle im Zusammenhang mit der Baricitinib-Be­handlung standen.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Baricitinib wurde bei 29 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter Uveitis oder chronischer anteriorer Antikörper-positiver Uveitis untersucht. MTX-IR (n = 10) wurden Baricitinib (n = 5) oder Ada­li­mu­mab (n = 5) zugeordnet; bDMARD-IR (n = 19) wurden alle Baricitinib zugeordnet. Baricitinib wurde 2 mg einmal täglich für Patienten im Alter von 2 bis < 9 Jahren und 4 mg einmal täglich für Patienten im Alter von 9 bis < 18 Jahren verabreicht, die Dosierung von Ada­li­mu­mab betrug 20 mg (bei < 30 kg) oder 40 mg (bei ≥ 30 kg) einmal alle zwei Wochen.

Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten mit ei­ner 2-stufigen Reduktion des Entzündungswertes (Vorderkammerzellen) gemäß den SUN-Kriterien (Standardisierung der Uveitis-Nomenklatur) oder ei­ner Reduktion auf Null bis Woche 24 in dem Auge, das zu Studienbeginn am stärksten betroffen war. Acht (33,3 %) Patienten waren Baricitinib-Responder (7 bDMARD-IR und 1 MTX-IR), die Ansprechrate zwischen den beiden Kohorten zeigte jedoch keine statistische Signifikanz.

Nach vorangegangener Einnahme von Baricitinib wurde ein dosis­ab­hängiger Anstieg der systemischen Exposition im Rahmen der therapeutischen Dosierung be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik ist linear abhängig von der Zeit.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (t_max) et­wa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute Bioverfügbarkeit et­wa 79 % (CV [Variationskoeffizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu ei­ner um bis zu 14 % verringerten Exposition, ei­ner Reduktion von C_max um bis zu 18 % und verzögerte t_max um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit kei­ner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen nach ei­ner intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine Verteilung von Baricitinib in das Ge­we­be hinweist. Baricitinib wird zu et­wa 50 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermit­telt, wobei weni­ger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen. Im Plasma konnten keine Metaboliten quantifiziert werden. In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vier unwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr 5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht. In vitro ist Baricitinib ein Substrat für CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K und könnte ein klinisch relevanter In­hi­bi­tor des Transporters OCT1 sein (siehe Abschnitt 4.5). Baricitinib ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor der Transporter OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K.

Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mit­tels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie wurden et­wa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während et­wa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis betrugen 9,42 l/Std (CV = 34,3 %) und 12,5 Stunden (CV = 27,4 %). Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis sind C_max und AUC im Steady State um je­weils das 1,4- bzw. 2,0‑fache höher als bei Gesunden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit atopischer Dermatitis betrug 11,2 l/Std (CV = 33,0 %) bzw. 12,9 Std (CV = 36,0 %). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis sind C_max und AUC im Steady State je­weils das 0,8‑fache von jenen Werten bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit Alopecia areata betrug 11,0 l/Std (CV = 36,0 %) bzw. 15,8 Std (CV = 35,0 %). Bei Patienten mit Alopecia areata betragen C_max und AUC im Steady State je­weils das 0,9‑fache von jenen Werten bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst. Die mittleren Verhältnisse von AUC bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,41 (90 % CI: 1,15 - 1,74) und 2,22 (90 % CI: 1,81 - 2,73). Die mittleren Verhältnisse von C_max bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,16 (90 % CI: 0,92 - 1,45) und 1,46 (90 % CI: 1,17 - 1,83). Siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionseinschränkung gab es keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die Anwendung von Baricitinib bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Ein Alter von ≥ 65 Jahren oder ≥ 75 Jahren hat keinen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition (C_max und AUC).

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetik bei pä­di­atrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis
Die Halbwertszeit bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren betrug 8 bis 9 Stunden.

Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 30 kg und ≥ 30 kg: Bei Patienten < 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 8,1 Jahren (Spanne 2,0 - 16,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 381 h*ng/ml (CV = 76 %) und für C_max . 62,1 ng/ml (CV = 39 %). Bei Patienten ≥ 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 14,1 (Spanne 9,0 - 17,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 438 h*ng/ml (CV = 68 %) und für C_max 60,7 ng/ml (CV = 30 %).

Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 10 bis < 20 kg und 20 bis < 30 kg: Bei Patienten 10 bis < 20 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 5,1 Jahren (Spanne 2,0 - 8,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 458 h*ng/ml (CV = 81 %) und für C_max 77,6 ng/ml (CV = 38 %). Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 20 bis < 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 10,3 Jahren (Spanne 6,0 - 16,0 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 327 h*ng/ml (CV = 66 %) und für C_max 51,2 ng/ml (CV = 22 %).

Pharmakokinetik bei pä­di­atrischen Patienten mit atopischer Dermatitis
Die mittlere Halbwertszeit bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren betrug 13 bis 18 Stunden.

Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von < 30 kg und ≥ 30 kg: Bei Patienten < 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 6,4 (Spanne 2,0 - 11,1 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 404 h*ng/ml (CV = 78%) und für C_max 60,4 ng/ml (CV = 28%). Bei Patienten ≥ 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 13,5 (Spanne 6,2 - 17,9 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 529 h*ng/ml (CV = 102 %) und für C_max 57,0 ng/ml (CV = 42 %).

Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von 10 bis < 20 kg und 20 bis < 30 kg: Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 10 bis < 20 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 4,8 Jahren (Spanne 2,0 - 6,9 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 467 h*ng/ml (CV = 80 %) und für C_max 73,4 ng/ml (CV = 21 %). Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 20 bis < 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 7,5 Jahren (Spanne 4,8 - 11,1 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 363 h*ng/ml (CV = 72 %) und für C_max 52,0 ng/ml (CV = 21 %).

Pharmakokinetik bei jugendlichen Patienten mit Alopecia areata
Die mittlere Halbwertszeit bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren betrug et­wa 10 Stunden.

Exposition bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg: Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg mit ei­nem Durchschnittsalter von 14,7 Jahren (Spanne 12 - 18 Jahre) betrug der Mittelwert für AUC 334 h*ng/ml (CV = 45 %) und für C_max 52,9 ng/ml (CV = 23 %).

Andere intrinsische Faktoren

Körpergewicht, Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Baricitinib bei erwachsenen Patienten. Die mittleren Effekte von intrinsischen Faktoren auf pharmakokinetische Parameter (AUC und C_max) lagen generell im inter-individuellen pharmakokinetischen Schwankungsbereich. Es ist daher aufgrund dieser Patientencharakteristika keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Eine Reduktion der Lym­pho­zy­ten, eosinophilen und basophilen Granulozyten sowie eine lymphoide Depletion von Organen/Ge­we­ben des Immunsystems wurden in Mäusen, Ratten und Hunden be­ob­ach­tet. Opportunistische Infektionen in Form von Demodikosen (Räude) wurden bei Hunden bei ungefähr der 7‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition be­ob­ach­tet. Abnahmen der ro­ten Blutzellparameter wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden bei et­wa der 6- bis 36‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition be­ob­ach­tet. Bei einigen Hunden wurde eine Degeneration der ster­na­len Wachstumsfuge be­ob­ach­tet, in geringer Häufigkeit und auch bei den Kontrolltieren, aber mit ei­ner dosis­ab­hängigen Wirkung hinsichtlich des Schwe­re­gra­des. Zurzeit ist nicht bekannt, ob dies klinisch relevant ist.

In reproduktionstoxikologischen Studien bei Ratten und Ka­nin­chen zeigte sich, dass Baricitinib (bei Exposition von ungefähr der 10- bzw. der 39‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition) das Wachstum/Gewicht der Föten re­du­ziert und zu Skelettmissbildungen führt. Bei der 2‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC wurden an den Föten keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

In ei­ner kombinierten Fertilitätsstudie an männlichen/weib­li­chen Ratten verminderte Baricitinib die Gesamtpaarungsleistung (verminderte Fertilitäts- und Konzeptionsindizes). Bei weib­li­chen Ratten zeigte sich eine verminderte Anzahl von Corpora lu­tea und Implantationsstellen, ver­mehrte Präimplantationsverluste und/oder schädliche Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos. Da weder auf die Spermatogenese (Bewertung mit­tels Histopathologie) noch auf die Sa­men/Spermien-Endpunkte bei männlichen Ratten Effekte festgestellt wurden, war die verminderte Gesamtpaarungsleistung wahrscheinlich die Folge der Effekte bei weib­li­chen Tieren.

Baricitinib wurde in der Milch von lak­tie­ren­den Ratten festgestellt. In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurden bei der 4- bzw. 21‑fachen hu­mantherapeutischen Exposition sowohl ein vermindertes Gewicht der Jungtiere als auch eine verringerte postnatale Überlebensrate be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Man­ni­tol (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Ei­sen (III)-oxid (E 172)
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (E 322)
Ma­cro­gol
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Olumiant^® 1 mg Film­ta­blet­ten

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Poly­ethy­len/Polychlortriflu­orethy­len//Alu­mi­ni­um Blisterpackungen in Umkartons mit 14 oder 28 Film­ta­blet­ten.

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Alu­mi­ni­um/orientiertes Poly­a­mid//Alu­mi­ni­um perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 28 x 1 Film­ta­blet­te.

Olumiant^® 2 mg und 4 mg Film­ta­blet­ten

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Poly­ethy­len/Polychlortriflu­orethy­len//Alu­mi­ni­um Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 28, 35, 56, 84 oder 98 Film­ta­blet­ten.

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Alu­mi­ni­um/orientiertes Poly­a­mid//Alu­mi­ni­um perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 28 x 1 oder 84 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei pädiatrischen Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Ta­blet­ten zu schlucken, sollte in Betracht gezogen werden, die Ta­blet­ten in Was­ser zu suspendieren. Zum Suspendieren der Ta­blet­te sollte ausschließlich Was­ser verwendet werden. Es sollte nur die für die Dosis erforderliche Anzahl an Ta­blet­ten suspendiert werden.

Die in Was­ser suspendierte Ta­blet­te ist bei Raumtemperatur bis zu 4 Stunden stabil.
Sollte aus irgendei­nem Grund nicht die gesamte Suspension an­ge­wendet werden, soll keine wei­te­re Ta­blet­te suspendiert und an­ge­wendet, sondern bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.