Cuvitru^®

Indikationen zur subkutanen Anwendung (SCIg)
Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:

• Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit unzureichender Antikörperbildung (siehe Abschnitt 4.4);

• Sekundärem Immunmangel (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Be­handlung unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen spezifischer Antikörper (proven specific antibody failure, PSAF)* oder einen Serum-IgG-Spiegel von < 4 g/l aufweisen.

* PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters ge­gen Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid- und Poly­pep­tid-Anti­gen-Impf­stoffe um mindestens das 2-Fache.

Die Substitutionstherapie sollte von ei­nem in der Be­handlung von Immundefekten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Do­sis und Do­sisregime hängen von der Indikation ab.

Das Produkt sollte subkutan verabreicht werden.

Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Do­sis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Do­sisangaben kön­nen als Richtlinie herangezogen werden.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelsyndromen (wie unter 4.1 definiert) 
Mit dem Do­sisregime sollte ein IgG-Talspiegel (ge­mes­sen vor der nächsten Infusion) von mindestens 5 bis 6 g/l erreicht werden. Ziel ist ein IgG-Serumspiegel, der im Referenzintervall für das Alter liegt. Eine Initialdosis von mindestens 0,2 bis 0,5 g/kg (1 bis 2,5 ml/kg) Körpergewicht kann erforderlich sein. Diese muss möglicherweise über verschiedene Tage aufgeteilt werden, mit ei­ner maximalen Tagesdosis von 0,1 bis 0,15 g/kg. Nachdem eine Gleichgewichtskon­zentration beim IgG-Spiegel erreicht ist, werden wiederholte Erhaltungsdosen verabreicht, um eine Gesamtmonatsdosis von 0,3 bis 1,0 g/kg zu erzielen (wei­te­re Details dazu finden Sie in Abschnitt 5.2). Es kann erforderlich sein, jede Einzeldosis an ei­ner anderen Stelle des Körpers zu injizieren.

Der Talspiegel sollte in Verbindung mit der Inzidenz ei­ner Infektion ge­mes­sen und beurteilt werden. Um die Infektionsrate zu senken, kann ggf. eine Dosis­er­höhung zur Anhebung des Talspiegels erforderlich sein.

Substitutionstherapie bei sekundärem Immunmangel (wie unter 4.1 definiert)
Die empfohlene Do­sis, die in wiederholten Intervallen verabreicht wird, soll eine Gesamtmonatsdosis von 0,2–0,4 g/kg erreichen. Es kann erforderlich sein, jede Einzeldosis an ei­ner anderen Stelle des Körpers zu injizieren.

Der IgG-Talspiegel sollte in Verbindung mit der Inzidenz ei­ner Infektion ge­mes­sen und beurteilt werden. Die Do­sis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz ge­gen Infektionen zu erzielen. Bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosis­er­höhung erforderlich sein. Bleibt der Patient infektionsfrei, kann eine Senkung der Do­sis in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung für Kinder und Jugendliche (0‑18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation abhängig vom Körpergewicht angegeben und an die klinischen Ergebnisse der oben erwähnten Indikationen angepasst wird.
Mit Cuvitru wurden keine klinischen Studien bei Kindern von 0‑<2 Jahren durchgeführt, aber die Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen deutet darauf hin, dass durch Cuvitru keine schädlichen Wirkungen bei Kindern von 0‑<2 Jahren zu erwarten sind.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Cuvitru muss vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Partikel und/oder Verfärbungen be­ob­ach­tet werden.

Die Infusion muss unmittelbar nach dem Aufziehen von Cuvitru in die Spritze begonnen werden. Die Ver­ab­rei­chung darf nicht länger als zwei Stunden dauern. Sollte aufgrund der erforderlichen Do­sis oder Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit von Cuvitru eine Ver­ab­rei­chung innerhalb von zwei Stunden nicht möglich sein, ist die Do­sis zu teilen und an ver­schie­de­nen Infusionsstellen zu verabreichen. Wenn Cuvitru länger als zwei Stunden in si­li­ko­ni­sierten Spritzen verbleibt, kön­nen sich sichtbare Partikel bilden. Weitere Hinweise siehe Abschnitt 4.4.

Cuvitru darf nicht ver­dünnt werden.

Die subkutane Infusion für die häusliche Be­handlung muss von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anleitung von Patienten in häuslicher Be­handlung erfahren ist. Es kön­nen Infusionspumpen verwendet werden, die für die subkutane Ver­ab­rei­chung von Im­mun­glo­bu­li­nen geeignet sind, oder es kann eine manuelle Ver­ab­rei­chung mithilfe ei­ner Spritze erfolgen, die für die subkutane Ver­ab­rei­chung von Im­mun­glo­bu­li­nen geeignet ist. Der Patient oder sein Betreuer muss in der Anwendung ei­ner Spritzenpumpe (geräteunterstützt) oder ei­ner Spritze (manuelle Ver­ab­rei­chung), in Infusionstechniken, in dem Führen des Be­handlungstagebuchs sowie in der Erkennung von schweren Nebenwirkungen und den in diesem Fall zu ergreifenden Maßnahmen geschult sein; siehe Abschnitt 4.4.

Cuvitru kann in den Bauch, Oberschenkel, Oberarm und seitlich in die Hüfte injiziert werden.
Die Anpassung der Infusionsrate und des Infusionsvolumens pro Infusionsstelle erfolgt nach Verträglichkeit des Patienten.

Infusionsrate

Cuvitru kann mit folgenden Methoden infundiert werden:

• mithilfe ei­nes Infusionsgeräts oder

• durch manuelle Ver­ab­rei­chung mit ei­ner Spritze.

Die empfohlene anfängliche Infusionsrate ist von den Anforderungen des jeweiligen Patienten abhängig. Eine Erhöhung der Infusionsrate bei nachfolgenden Infusionen kann nach Ermessen des Patienten und gemäß Beurteilung des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals in Betracht gezogen werden.

Gerätegestützte Infusion:

Die empfohlene Anfangsgeschwindigkeit für die Ver­ab­rei­chung beträgt 10 ml/h pro Infusionsstelle. Bei guter Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.4) kann die Infusionsrate bei den ersten zwei Infusionen in Abständen von mindestens 10 Minuten auf maximal 20 ml/h pro Infusionsstelle gesteigert werden. Bei den nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate je nach Verträglichkeit erhöht werden.

Es kön­nen mehrere Pumpen gleichzeitig verwendet werden. Die Produktmenge, die an ei­ner bestimmten Stelle infundiert wird, variiert. Bei Kleinkindern und Kindern kann die Infusionsstelle alle 5‑15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen kön­nen Dosen über 30 ml auf Wunsch des Patienten aufgeteilt werden. Die Anzahl an Infusionsstellen ist nicht begrenzt.

Infusion bei manueller Ver­ab­rei­chung:

Cuvitru kann mit ei­ner Spritze an ei­ner einzigen Infusionsstelle verabreicht werden. Ist eine Ver­ab­rei­chung an zusätzlichen Stellen erforderlich, sollte eine neue ste­rile In­jektionskanüle verwendet werden.

Die vorgeschlagene maximale Infusionsrate beträgt ca. 1–2 ml/min.
Die Ver­ab­rei­chungsrate sollte an die lokale Verträglichkeit des einzelnen Patienten angepasst werden; dies kann von der Stelle der jeweiligen subkutanen Infusion und der Men­ge des subkutanen Ge­we­bes des jeweiligen Patienten an der betroffenen Stelle abhängen.

Die Men­ge an Arzneimittel, die an ei­ner bestimmten Stelle infundiert wird, variiert. Bei Säuglingen und Kindern kann die Infusionsstelle alle 5–15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen kön­nen Dosen über 30 ml auf Wunsch des Patienten aufgeteilt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitt 4.4).
Schwerer IgA-Mangel und eine Vorgeschichte von Über­emp­find­lich­keit bei der Be­handlung mit Im­mun­glo­bu­li­nen vom Men­schen.

Cuvitru darf auf keinen Fall intravaskulär oder intramuskulär verabreicht werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten Name und Chargennummer des verabreichten Arzneimittels eindeutig festgehalten werden.

Bei versehentlicher in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von Cuvitru kön­nen Patienten einen Schock erleiden.

Die in Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsrate und die Hinweise zur Anwendung müssen genau eingehalten werden. Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer engmaschig be­ob­ach­tet und sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Wenn das Arzneimittel länger als zwei Stunden in ei­ner si­li­ko­ni­sierten Spritze verbleibt, kön­nen sich sichtbare Partikel bilden.

Bestimmte Nebenwirkungen kön­nen bei Patienten, die erstmals mit nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen behandelt werden, bzw. in seltenen Fällen auch bei Umstellung zwischen normalen Im­mun­glo­bu­linpräparaten vom Men­schen oder nach ei­nem längeren Abstand seit der vorherigen Infusion häufiger auftreten.

Mögliche Kom­plikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn:

• das Produkt bei der ersten In­jektion langsam verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2)

• sicher­ge­stellt wird, dass die Patienten während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome überwacht werden. Insbesondere Patienten, die normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen zum ersten Mal erhalten, die von ei­nem anderen Produkt umgestellt werden oder bei denen seit der letzten Infusion ein längerer Zeitraum vergangen ist, sollten während der ersten Infusion sowie eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Anzeichen von Nebenwirkungen erkennen zu kön­nen.

Alle anderen Patienten sind nach der Ver­ab­rei­chung mindestens 20 Minuten lang zu überwachen.

Im Falle ei­ner Nebenwirkung muss entweder die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion abgebrochen werden. Bei Verdacht ei­ner schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktion oder auf ana­phy­laktoide Reaktionen muss die In­jektion sofort abgebrochen werden. Die erforderliche Be­handlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab.
Im Falle ei­nes Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem me­di­zi­ni­schem Standard durchzuführen.

Die Anzahl und der Schweregrad von unerwünschten Er­eignissen kann zunehmen, wenn Patienten mit der manuellen Ver­ab­rei­chung beginnen. Daher sollten Patienten, für die eine manuelle Ver­ab­rei­chung in Betracht gezogen wird, me­di­zinisch stabil und in Bezug auf die Erkennung und die zu ergreifenden Maßnahmen im Falle von schweren Nebenwirkungen ange­mes­sen geschult sein.

Über­emp­find­lich­keit

Echte allergische Reaktionen sind selten. Sie kön­nen insbesondere bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Be­handlung mit subkutanen IgG-Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Be­handlung mit Cuvitru engmaschig ärztlich überwacht werden. Cuvitru enthält Spu­ren von IgA (maximal 280 Mi­kro­gramm/ml).

In seltenen Fällen kann die Gabe von nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen einen Blutdruckabfall mit ana­phy­laktischer Reaktion hervorrufen. Dies kann auch bei Patienten auftreten, die die Be­handlung mit nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen bisher gut vertragen haben.

Thromboembolie

Arterielle und venöse thromboembolische Er­eignisse, einschließlich Herzinfarkt, Schlaganfall, tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und Lungenembolie, kön­nen im Zusammenhang mit der Verwendung von Im­mun­glo­bu­li­nen auftreten. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit be­ste­henden Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse (z. B. fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus und Gefäßerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Anamnese, bei Patienten mit erworbenen oder angeborenen thrombophilen Er­krankungen, Patienten mit verlängerten Perioden der Immobilisierung, Patienten mit schwerer Hypo­vo­lä­mie und Patienten mit Er­krankungen mit erhöhter Viskosität des Blutes). Die Patienten sollten über die ersten Symptome von thromboembolischen Er­eignissen, einschließlich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung ei­ner Gliedmaße, fokale neurologische Störungen und Brustschmerz, aufgeklärt sein und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.

Stellen Sie sicher, dass die Patienten vor der Anwendung aus­reichend hy­driert sind. Patienten mit ei­nem Risiko für Hyperviskosität sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Thrombose hin überwacht und die Blutviskosität sollte bestimmt werden.

Renale Kom­plikationen

Bei Patienten unter Im­mun­glo­bu­linbehandlung wurde über schwere renale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere bei Produkten, die Sac­cha­ro­se enthalten (Cuvitru enthält keine Sac­cha­ro­se). Dazu gehören aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, aku­te Tubulusnekrose, proximale tubuläre Nephropathie und osmotische Nephrose. Zu den Faktoren, die das Risiko von renalen Kom­plikationen erhöhen, gehören insbesondere, aber nicht ausschließlich, vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypo­vo­lä­mie, gleichzeitige Ver­ab­rei­chung nephrotoxischer Arzneimittel, ein Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität und Paraproteinämie.

Aseptisches Meningitisches Syn­drom (AMS)

Zu Im­mun­glo­bu­linbehandlungen, einschließlich Cuvitru, liegen Berichte über das Auftreten von Aseptischem Meningitischem Syn­drom (AMS) vor (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen nach der Markteinführung). AMS kann bei weib­li­chen Patienten häufiger auftreten.
Nach Absetzen der Ig-Be­handlung kann das AMS innerhalb eini­ger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Die Symptome beginnen nor­mal­erweise innerhalb von einigen Stunden bis zu 2 Tagen nach der Im­mun­glo­bu­linbehandlung. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zel­len pro mm³, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und zeigen erhöhte Pro­te­inspiegel von bis zu mehreren Hundert mg/dl.

Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopf­schmerzen, Nackensteifheit, Be­nom­men­heit, Fieber, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen, informiert sein.

Hämolyse

Cuvitru enthält Blutgruppen-Antikörper, die als Hämolysine wirken kön­nen und in vivo eine Beladung der Ery­thro­zy­ten mit Im­mun­glo­bu­li­nen bewirken. Dies kann zu ei­ner positiven direkten Antiglobulin-Reaktion (DAT, Direkter Coombs-Test) und in seltenen Fällen zur Hämolyse führen. Im Anschluss an eine Im­mun­glo­bu­linbehandlung kann es aufgrund ei­ner erhöhten Sequestration der Ery­thro­zy­ten zu ei­ner verzögerten hämolytischen An­ämie kommen. Gleichzeitig mit ei­ner intravaskulären Hämolyse wurde über eine aku­te hämolytische An­ämie berichtet.

Interferenzen mit se­rologischen Untersuchungen

Nach In­jektion von Im­mun­glo­bu­li­nen kann es zu ei­nem vo­rü­ber­ge­hen­den Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kommen. Dies kann bei se­rologischen Untersuchungen, beispielsweise auf He­pa­ti­tis A, He­pa­ti­tis B, Ma­sern und Windpocken, zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern ge­gen Ery­thro­zy­tenantigene (et­wa A, B oder D) kann bei einigen se­rologischen Tests auf Ery­thro­zy­ten-Antikörper, z. B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test), zu Interferenzen führen.

Die Ver­ab­rei­chung von Cuvitru kann zu falsch-positiven Test­er­geb­nissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta‑D‑Glucanen zur Di­a­gno­se von Pilz­in­fek­tio­nen festgestellt werden soll. Dies kann noch Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.

Übertragbare Erreger

Zu den Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma her­ge­stellt werden, gehören die selektive Auswahl der Spender, das Screening von Einzelspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Schritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Vi­ren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Vi­ren und andere Pathogene.

Die oben erwähnten Maßnahmen gelten als wirksam ge­gen umhüllte Vi­ren wie das hu­mane Immundefizienz-Vi­rus (HIV), das He­pa­ti­tis B-Vi­rus (HBV) und das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) sowie ge­gen nicht-umhüllte Vi­ren wie das He­pa­ti­tis A-Vi­rus (HAV) und das Parvovirus B19.

Umfangreiche klinische Er­fahrungen weisen auf eine He­pa­ti­tis A-Vi­rus- bzw. eine ParvovirusB19-übertragungsfreie Anwendung von Im­mun­glo­bu­li­nen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Vi­russicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, jedes Mal, wenn Cuvitru ei­nem Patienten verabreicht wird, den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimittels zu garantieren.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Impf­stoffe mit ab­ge­schwäch­ten Lebendviren

Die Im­mun­glo­bu­lingabe kann die Wirk­samkeit von Impf­stoffen mit ab­ge­schwäch­ten Lebendviren (et­wa von Impf­stoffen ge­gen Ma­sern, Rö­teln, Mumps und Windpocken) für einen Zeitraum von 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Ver­ab­rei­chung von Cuvitru und der Impfung mit ei­nem Impfstoff, der abgeschwächte Lebendviren enthält, sollten 3 Monate verstreichen. Im Fall der Ma­sernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr lang anhalten. Bei Patienten, die sich ei­ner Ma­sernimpfung unterzogen haben, sollte daher der Antikörperstatus überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Wechselwirkungen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Ärzte müssen das mögliche Risiko abwägen und Cuvitru nur verschreiben, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Schwangerschaft

Die Sicherheit dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft des Men­schen wurde nicht in kontrollierten klinischen Prüfungen untersucht; deshalb sollte es Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass Ig-Produkte die Plazenta passieren, mit zunehmendem Maß während des dritten Trimesters. Die klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen deutet darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus und das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit

Im­mun­glo­bu­li­ne gehen in die Muttermilch über und kön­nen dazu beitragen, das Neugeborene ge­gen Pathogene zu schützen, die über die Schleimhaut eindringen.

Fertilität

Die klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen deutet darauf hin, dass bei der Anwendung keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen kön­nen durch manche Nebenwirkungen, die bei der Be­handlung mit Cuvitru auftreten kön­nen, beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen es während der Be­handlung zu Nebenwirkungen kommt, sollten warten, bis diese wieder abgeklungen sind, bevor Sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Gelegentlich können Nebenwirkungen, wie et­wa Schüttelfrost, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Ar­thral­gie, nied­ri­ger Blutdruck sowie moderate Rückenschmerzen auftreten.

In seltenen Fällen können normale Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen einen plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen einen ana­phy­laktischen Schock auslösen, sogar dann, wenn der Patient bei früherer Ver­ab­rei­chung keine Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Wärme, lokaler Schmerz, Juckreiz, blaue Flecken und Ausschlag, können häufig auftreten.

Sicherheitsinformationen in Bezug auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Cuvitru bei subkutaner Ver­ab­rei­chung wurde in zwei prospektiven, offenen, un­kon­trol­lier­ten, multizentrischen Studien an 122 Personen mit primärem Immundefektsyndrom (PID) überprüft.

Die meisten lokalen Nebenwirkungen (98,8 %) waren von leichter Intensität. Ein Studienteilnehmer brach die Be­handlung wegen ei­ner lokalen Nebenwirkung (Schmerz) ab. 112 der 122 Studienteilnehmer, die mit Cuvitru behandelt wurden, beendeten die Studie.

In nachstehender Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der MedDRA-Systemor­ganklasse (SOC und bevorzugten Be­zeichnungen) zusammengefasst. Die Häufigkeiten wurden nach den folgenden Kriterien ermittelt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100  bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Cuvitru

^a Die Häufigkeit je Studienteilnehmer wird anhand der Anzahl der Personen in Bezug auf alle Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie mit Cuvitru in Zusammenhang stehen, berechnet.
^b Die Häufigkeit je Infusion wird anhand der Anzahl der Infusionen in Bezug auf alle Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie mit Cuvitru in Zusammenhang stehen, berechnet.

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach der Markteinführung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung ei­nes anderen Im­mun­glo­bu­linproduktes zur subkutanen Anwendung nach der Marktzulassung be­ob­ach­tet und berichtet: Parästhesie, Tremor, Tachykardie, Dyspnoe, Laryngospasmus und Brustbeschwerden.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche ent­spricht dem für erwachsene Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, Telefon +49 6 10 37 70, Telefax: +49 61 03 77 12 34, Website: www.pei.de anzuzeigen.

Zu den Folgen ei­ner Überdosierung liegen keine Informationen vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsera und Im­mun­glo­bu­li­ne: Normale Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen für extravaskuläre Ver­ab­rei­chung, ATC-Code: J06BA01

Wirkungsmechanismus
Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen enthält haupt­säch­lich Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) mit ei­nem breiten Spektrum an Antikörpern ge­gen infektiöse Erreger.

Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen enthält IgG-Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Normalerweise wird es aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spenden her­ge­stellt. Die Verteilung der Im­mun­glo­bu­lin G-Subklassen ent­spricht in et­wa der von na­ti­vem hu­manem Plasma. Die Gabe ange­mes­sener Dosen dieses Arzneimittels kann zu ei­ner Normalisierung pathologisch verminderter Im­mun­glo­bu­lin G-Spiegel beitragen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine theoretischen oder tatsächlichen Unterschiede bei der Wirkung von Im­mun­glo­bu­li­nen auf Kinder und Jugendliche im Vergleich zu Erwachsenen.

Nach der subkutanen Gabe von Cuvitru werden die maximalen Serumspiegel nach et­wa 3 Tagen erreicht.

In ei­ner klinischen Studie mit Cuvitru (n=48) erreichten die Studienteilnehmer über einen Zeitraum von 52 Wochen dauerhafte IgG-Talspiegel (Median 8,26 g/l), wenn sie eine wöchentliche Durchschnittsdosis von 0,125 g/kg erhielten.

Die Ergebnisse der klinischen Studie mit Cuvitru zeigen, dass IgG-Talspiegel durch Dosen von 0,3 bis 1,0 g/kg Körpergewicht alle 4 Wochen aufrechterhalten werden können.
Die Pharmakokinetik von Cuvitru wurde in der Phase 3-Studie zur Wirk­samkeit und Sicherheit an 31 Patienten mit primären Immundefekten im Alter von 12 Jahren und älter untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

IgG und IgG-Kom­plexe werden in den Zel­len des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Einmal wöchentlich, einmal alle zwei Wochen oder häufiger (2‑7 Mal pro Woche)
Die pharmakokinetische (PK) Charakterisierung der Dosierung von Cuvitru für einmal alle zwei Wochen oder häufiger wurde anhand ei­ner populationsbezogenen PK-Modellierung und -Simulation durchgeführt. Die Daten zur IgG-Kon­zen­tra­tion im Serum bestanden aus 724 Proben von 32 ver­schie­de­nen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit PID. Durch die PK-Modellierung und -Simulation wurde prognostiziert, dass die Gabe von Cuvitru alle zwei Wochen mit der doppelten Wochendosis - im Vergleich mit der wöchentlichen Gabe - in ei­nem 2-Wochen-Intervall zu ei­ner sich überschneidenden IgG-Exposition führt. Außerdem wurde durch die PK-Modellierung und -Simulation prognostiziert, dass für die identische Gesamtwochendosis an Cuvitru, das 2-7 Mal pro Woche (häufige Dosierung) verabreicht wurde, ebenfalls in ei­nem 2-Wochen-Intervall zu ei­ner sich überschneidenden IgG-Exposition führt.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine theoretischen oder tatsächlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Im­mun­glo­bu­li­nen bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.

Im­mun­glo­bu­li­ne sind normale Be­stand­tei­le des menschlichen Körpers.

Die präklinischen Daten von Im­mun­glo­bu­li­nen basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Cuvitru wurde lokal gut vertragen, wenn es Tieren subkutan verabreicht wurde. Tierexperimentelle Studien zur wiederholten Ap­pli­kation hinsichtlich Toxizität und Reproduktionstoxizität sind wegen der Bildung von Antikörpern ge­gen heterologe Pro­te­ine und den da­raus entstehenden Interferenzen nicht durchführbar.

Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen Potentials von Cuvitru oder seinen Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Für IGI 10 % wurde ein In-vitro-Mutagenitätstest durchgeführt, in dem keine Mutagenität nachgewiesen wurde.

Gly­cin
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Die Ver­ab­rei­chung von Cuvitru zusammen mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Cuvitru darf nicht ver­dünnt werden.

2 Jahre

Nach dem Öffnen unverzüglich verwenden.

Nicht über 25 °C lagern.

Das Produkt nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

5, 10, 20, 40 oder 50 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Gum­mistopfen (Bro­mobu­tyl).
Pa­ckungs­grö­ßen:

1, 10 oder 20 Durchstechflasche(n) mit je 1 g nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen in 5 ml In­jektionslösung
1, 10, 20 oder 30 Durchstechflasche(n) mit je 2 g nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen in 10 ml In­jektionslösung
1, 10, 20 oder 30 Durchstechflasche(n) mit je 4 g nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen in 20 ml In­jektionslösung
1, 5, 10 oder 20 Durchstechflasche(n) mit je 8 g nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen in 40 ml In­jektionslösung
1 Durchstechflasche mit 10 g nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen in 50 ml In­jektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Falls das Produkt im Kühlschrank aufbewahrt wird, müssen die unge­öff­neten Durch­stech­fla­schen vor der Verwendung mindestens für 90 Minuten bei Zimmertemperatur gelagert und während der Ver­ab­rei­chung auf Zimmertemperatur gehalten werden. Keine Heizgeräte wie z. B. eine Mikrowelle verwenden.

Lö­sungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.