Alecensa®

Adjuvante Be­handlung des resezierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC)
Alecensa wird als Mo­notherapie an­ge­wendet zur adjuvanten Be­handlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit hohem Risiko für ein Rezidiv (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).

Be­handlung des fortgeschrittenen NSCLC
Alecensa wird als Mo­notherapie an­ge­wendet zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC.

Alecensa wird als Mo­notherapie an­ge­wendet zur Be­handlung des ALK-positiven fortgeschrittenen NSCLC bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit Cri­zo­ti­nib behandelt wurden.

Die Be­handlung mit Alecensa muss von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Anwendung von Arzneimit­teln ge­gen Krebs hat, eingeleitet und überwacht werden.

Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren. Ein ALK-positiver NSCLC-Status muss vor Beginn der Therapie mit Alecensa festgestellt worden sein.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Alecensa beträgt 600 mg (vier Kapseln à 150 mg) zweimal täglich, die zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen wird (ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 1 200 mg).

Patienten mit zugrunde liegender schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) sollen eine Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich erhalten, die zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen wird (ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 900 mg).

Dauer der Be­handlung

Adjuvante Be­handlung des resezierten NSCLC
Eine Be­handlung mit Alecensa soll bis zum Wiederauftreten der Er­krankung, Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder 2 Jahre lang fortgeführt werden.

Be­handlung des fortgeschrittenen NSCLC
Eine Be­handlung mit Alecensa soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt werden.

Verspätete oder versäumte Dosen
Wenn eine geplante Dosis von Alecensa versäumt wurde, kön­nen die Patienten diese Dosis nachholen, es sei denn, die folgende Dosis muss innerhalb der nächsten 6 Stunden eingenommen werden. Patienten sollten nicht zwei Dosen gleichzeitig einnehmen, wenn die vorherige Dosis vergessen wurde. Wenn es nach der Einnahme ei­ner Dosis von Alecensa zu Erbrechen kommt, sollen die Patienten ihre nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Die Be­handlung von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder einen Abbruch der Be­handlung mit Alecensa erforderlich machen. Die Dosis von Alecensa sollte abhängig von der Verträglichkeit in Schritten von 150 mg zweimal täglich re­du­ziert werden. Die Be­handlung mit Alecensa sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn die Patienten die Dosis von 300 mg zweimal täglich nicht vertragen.

Hinweise zur Dosis­an­pas­sung werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 gegeben.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Tabelle 2: Hinweise zur Dosis­an­pas­sung bei spezifischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

ALT = Ala­nin-Amino­trans­ferase; AST = Aspartat-Amino­trans­ferase; CPK = Krea­tin­phos­pho­ki­na­se; CTCAE = NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; ULN = oberer Normalwert
^a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm).

Spezielle Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit zugrunde liegender leichter (Child-Pugh A) oder mä­ßi­ger (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Patienten mit zugrunde liegender schwerer (Child-Pugh C) Le­berfunktionsstörung sollen eine Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich (ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 900 mg) erhalten (siehe Abschnitt 5.2). Bei allen Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird eine ange­mes­sene Überwachung (z. B. Le­berfunktionsparameter) empfohlen, siehe Abschnitt 4.4.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Alecensa wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht. Da jedoch die Elimination von Alectinib über die Nieren vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Alecensa bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter deuten nicht darauf hin, dass eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von über 80 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Alecensa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Extrem hohes Körpergewicht (> 130 kg)
Obwohl Pharmakokinetik(PK)-Simulationen für Alecensa nicht auf eine nied­rige Exposition bei Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (d. h. > 130 kg) hindeuten, wird Alectinib im Körper weitgehend verteilt. An den klinischen Studien mit Alectinib nahmen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 36,9 kg bis 123 kg teil. Es liegen keine Daten zu Patienten mit ei­nem Körpergewicht von über 130 kg vor.

Art der Anwendung
Alecensa ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Sie müssen zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Alectinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
Fälle von ILD/Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, zu überwachen. Die Be­handlung mit Alecensa ist bei Patienten, bei denen eine ILD/Pneumonitis diagnostiziert wurde, umgehend zu unterbrechen und dauerhaft abzubrechen, wenn keine anderen, möglichen Ursachen für die ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität
In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa traten bei Patienten sowohl Erhöhungen der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und der Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) um mehr als das 5‑Fache des oberen Normalwerts (ULN) als auch Erhöhungen des Bilirubins um mehr als 3 x ULN auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl dieser Er­eignisse trat während der ersten 3 Be­handlungsmonate auf. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa wurde berichtet, dass bei drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen von Grad 3 – 4 ein arzneimit­telbedingter Le­berschaden festgestellt wurde. Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin höher oder gleich 2 x ULN mit ei­nem normalen Wert der alkalischen Phos­phatase traten bei ei­nem Patienten in den klinischen Studien zu Alecensa auf.

Die Le­berfunktion, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte vor Be­handlungsbeginn und dann alle 2 Wochen während der ersten 3 Be­handlungsmonate überwacht werden. Danach sollten in regelmäßigen Abständen Kontrollen erfolgen, da die Er­eignisse auch nach 3 Monaten auftreten kön­nen. Bei Patienten, die Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen oder des Bilirubins entwickeln, sind häufigere Kontrollen durchzuführen. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Be­handlung mit Alecensa zu unterbrechen und mit re­du­zierter Dosis wieder aufzunehmen oder dauerhaft abzubrechen, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Myalgie und Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK)
In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa wurden Myalgien oder Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems einschließlich Er­eignissen von Grad 3 bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa traten CPK-Erhöhungen, einschließlich Er­eignisse von Grad 3, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner CPK-Erhöhung von Grad ≥ 3 betrug in den klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) 15 Tage.

Patienten sollten angewiesen werden, über unerklärliche Muskelschmerzen, Druck­emp­find­lich­keit oder Schwächegefühl zu berichten. Im ersten Be­handlungsmonat sind CPK-Spiegel alle 2 Wochen zu bestimmen bzw. bei Patienten mit Symptomen wie je­weils klinisch indiziert. Basierend auf dem Schweregrad der CPK-Erhöhung ist die Be­handlung mit Alecensa zu unterbrechen und danach wieder mit der ursprünglichen oder mit re­du­zierter Dosis aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Bradykardie
Unter Be­handlung mit Alecensa kann eine symptomatische Bradykardie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Herzfrequenz und der Blutdruck sind, wie klinisch indiziert, zu überwachen. Bei Auftreten ei­ner asymptomatischen Bradykardie ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine symptomatische Bradykardie oder lebensbedrohliche Er­eignisse auftreten, müssen gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen, sowie antihypertensive Arzneimit­tel überprüft werden und die Be­handlung mit Alecensa muss, wie in Tabelle 2 beschrieben, angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5, „P‑gp-Substrate“ und „BCRP-Substrate“).

Hämolytische An­ämie
Hämolytische An­ämie wurde unter Be­handlung mit Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn die Hä­mo­glo­bin­konzentration unter 10 g/dl liegt und der Verdacht auf eine hämolytische An­ämie be­steht, ist die Be­handlung mit Alecensa zu unterbrechen und es sind ent­sprechende Laboruntersuchungen einzuleiten. Wenn eine hämolytische An­ämie bestätigt wird, ist nach Abklingen der An­ämie die Be­handlung mit Alecensa mit re­du­zierter Dosis wie in Tabelle 2 beschrieben wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforation
Es wurden Fälle gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z. B. Divertikulitis in der Anamnese, Metastasen im Gastroin­tes­ti­naltrakt, gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln mit bekanntem Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation) unter Anwendung von Alectinib berichtet. Das Absetzen von Alecensa sollte bei Patienten, die eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation zu informieren und anzuhalten bei Auftreten dieser Anzeichen und Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Licht­emp­find­lichkeit
Licht­emp­find­lichkeit ge­genüber Sonnenlicht wurde unter Anwendung von Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, während der Anwendung und noch mindestens 7 Tage nach Beendigung der Be­handlung längere Sonnenexpositionen zu vermeiden. Die Patienten sind ebenfalls dazu anzuhalten, eine Sonnencreme mit UVA/UVB-Breitspektrum-Lichtschutzfak­tor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfak­tor [LSF] ≥ 50) zu verwenden, um sich ge­gen einen möglichen Sonnenbrand zu schützen.

Embryo-fe­tale Toxizität
Alecensa kann bei Gabe an Schwangere den Fetus schädigen. Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Alecensa und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5, 4.6 und 5.3). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Lac­to­seintoleranz
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, ei­nem kongenitalen Lactase-Mangel oder ei­ner Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält 48 mg Na­tri­um pro Tagesdosis (1 200 mg), ent­sprechend 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wirkungen von anderen Arzneimit­teln auf Alectinib
Basierend auf In-vitro-Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, das den Metabolismus sowohl von Alectinib als auch von dessen aktivem Hauptmetaboliten M4 vermit­telt. CYP3A trägt mit 40 % – 50 % zum Gesamtlebermetabolismus bei. M4 zeigte eine vergleichbare In-vitro-Potenz und Ak­ti­vi­tät ge­gen ALK.

CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von einmal täglich 600 mg Rifampicin, ei­nem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg Alectinib, verminderte C_max und AUC_inf von Alectinib um 51 % bzw. 73 % und erhöhte C_max und AUC_inf von M4 2,20- bzw. 1,79‑fach. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 war geringfügig, mit ei­ner Reduktion von C_max und AUC_inf um 4 % bzw. 18 %. Basierend auf den Auswirkungen der kombinierten Exposition mit Alectinib und M4 sind bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Alecensa und CYP3A-Induktoren keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Induktoren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifabutin, Rifampicin und Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) einnehmen, wird eine ange­mes­sene Überwachung empfohlen.

CYP3A-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von zweimal täglich 400 mg Po­sa­co­na­zol, ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor, zusammen mit ei­ner oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib, erhöhte C_max und AUC_inf von Alectinib auf das 1,18- bzw. 1,75-Fache und verminderte C_max und AUC_inf von M4 um 71 % bzw. 25 %. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 war geringfügig, mit ei­ner Reduktion von C_max um 7 % und ei­ner Erhöhung von AUC_inf auf das 1,36-Fache. Basierend auf den Auswirkungen auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 sind bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Alecensa und CYP3A-In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-In­hi­bi­toren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Po­sa­co­na­zol, Nefazodon, Gra­pe­fruit oder Bitterorangen) einnehmen, wird eine ange­mes­sene Überwachung empfohlen.

Arzneimit­tel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen
Esome­pra­zol, ein Protonenpumpeninhibitor, zeigte bei wiederholter Gabe von 40 mg einmal täglich keine klinisch relevante Wirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren oder anderen Arzneimit­teln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen (z. B. H2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en oder Ant­azida), keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Wirkung von Transportern auf die Verfügbarkeit von Alectinib
M4 ist ein P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat. Obwohl Alectinib P-gp inhibiert, ist nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Anwendung von Alectinib und P-gp-In­hi­bi­toren eine wesentliche Wirkung auf die M4-Exposition zeigt.

Wirkungen von Alectinib auf andere Arzneimit­tel

CYP-Substrate
In vitro zeigen Alectinib und M4 eine schwache, zeitabhängige Inhibierung von CYP3A4; in klinischen Kon­zen­tra­tio­nen zeigt Alectinib in vitro ein schwaches Induktionspotenzial für CYP3A4 und CYP2B6.

Wiederholte Gaben von 600 mg Alectinib hatten keine Auswirkung auf die Exposition mit Mi­da­zo­lam (2 mg), ein sensitives CYP3A-Substrat. Daher ist für gleichzeitig an­ge­wendete CYP3A-Substrate keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Das Risiko ei­ner Induktion von CYP2B6 und Pregnan-X-Rezeptor(PXR)-regulierten En­zy­men, abgesehen von CYP3A4, kann nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Die Wirk­samkeit gleichzeitig an­ge­wendeter oraler Kon­tra­zep­ti­va kann verringert sein.

P‑gp-Substrate
In vitro sind Alectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M4 In­hi­bi­toren des Effluxtransporters P-gp. Deswegen kön­nen Alectinib und M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakon­zentrationen gleichzeitig an­ge­wendeter Substrate des P-gp-Transporters zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und P-gp-Substraten (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, To­po­te­can, Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Ni­lo­ti­nib und Lapatinib) wird eine ange­mes­sene Überwachung empfohlen.

Breast Cancer Resistance Pro­te­in(BCRP)-Substrate
In vitro sind Alectinib und M4 In­hi­bi­toren des Effluxtransporters BCRP. Deswegen kön­nen Alectinib und M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakon­zentrationen gleichzeitig an­ge­wendeter Substrate von BCRP zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und BCRP-Substraten (z. B. Me­tho­tre­xat, Mi­to­xan­tron, To­po­te­can und Lapatinib) wird eine ange­mes­sene Überwachung empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen angewiesen werden, während der Be­handlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Verhütung bei Patientinnen
Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter, die Alecensa erhalten, müssen während der Be­handlung und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Verhütung bei männlichen Patienten
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Alectinib bei Schwangeren. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Alectinib bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere den Fetus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Patientinnen, die während der Anwendung oder bis zu 5 Wochen nach der letzten Dosis von Alecensa schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und auf die po­ten­zielle Schädigung des Fetus hingewiesen werden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen, die schwanger werden, während der männliche Patient Alecensa einnimmt oder während der 3 Monate nach Einnahme der letzten Alecensa Dosis, müssen ihren Arzt kontaktieren; und ihre Partnerin soll ärztlichen Rat einholen, da aufgrund des aneugenen Potenzials eine Schädigung des Fetus möglich ist (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alectinib und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Be­handlung mit Alecensa sollte nicht gestillt werden.

Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von Alectinib zu untersuchen. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Alecensa hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen geboten, da bei Patienten während der Anwendung von Alecensa symptomatische Bradykardie (z. B. Synkope, Schwindel, Hypotonie) oder Seh­stö­run­gen auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die im Folgenden beschriebenen Daten beziehen sich auf die Alecensa Exposition bei 533 Patienten mit reseziertem oder fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC. Diese Patienten erhielten Alecensa in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich in den klinischen Zulassungsstudien zur adjuvanten Therapie des resezierten NSCLC (BO40336, ALINA) oder zur Therapie des fortgeschrittenen NSCLC (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Siehe Abschnitt 5.1 für wei­te­re Informationen zu Teilnehmern an klinischen Studien.

In der Studie BO40336 (ALINA; n = 128) lag die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Alecensa bei 23,9 Monaten. In der Studie BO28984 (ALEX, n = 152) betrug die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Alecensa 28,1 Monate. In den klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673, n = 253) betrug die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Alecensa 11,2 Monate.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Obstipation, Myalgien, Ödeme, An­ämie, Ausschlag, erhöhtes Bilirubin, erhöhte ALT und erhöhte AST.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen, die bei Patienten während der Be­handlung mit Alecensa in allen klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) aufgetreten sind, aufgeführt.

Die in Tabelle 3 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit und Schweregrad angegeben. Die Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Häufigkeits- und Schweregradgruppe in absteigender Reihenfolge der Schwere dargestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, n = 533) mit Alecensa berichtet wurden

* Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 3 - 4 be­ob­ach­tet.
** Schließt ein Er­eignis von Grad 5 ein (be­ob­ach­tet im Rahmen des fortgeschrittenen NSCLC).
¹⁾ Schließt Fälle von An­ämie, ernied­rigtem Hämoglobin, und normochromer normozytärer An­ämie ein.
²⁾ Fälle berichtet in der Studie BO40336 (n = 128)
³⁾ Schließt Fälle von Dys­geusie, Hypogeusie und Ge­schmacks­störung ein.
⁴⁾ Schließt Fälle von verschwommenem Sehen, Sehverschlechterung, Mouches volantes, verringerter Sehschärfe, Asthenopie, Doppeltsehen, Photophobie und Pho­top­sie ein.
⁵⁾ Schließt Fälle von Bradykardie und Sinusbradykardie ein.
⁶⁾ Schließt Fälle von Stomatitis und Mundulzerationen ein.
⁷⁾ Schließt Fälle von erhöhtem Bilirubin im Blut, Hyper­bili­rubin­ämie, erhöhtem konjugierten Bilirubin und erhöhtem unkonjugierten Bilirubin im Blut ein.
⁸⁾ Schließt zwei Patienten mit gemeldetem arzneimit­telbedingtem Le­berschaden (gemäß MedDRA-Terminologie) ein sowie einen Patienten mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Spiegeln von Grad 4, bei dem ein arzneimit­telbedingter Le­berschaden mit­tels Le­berbiopsie festgestellt wurde.
⁹⁾ Schließt Fälle von Ausschlag, makulo-papulösem Ausschlag, akneiformer Dermatitis, Ery­them, ge­ne­ra­li­sier­tem Ausschlag, papulösem Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulärem Ausschlag, exfoliativem Ausschlag und erythematösem Ausschlag ein.
¹⁰⁾ Schließt Fälle von Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Ar­thral­gie ein.
¹¹⁾ Schließt Fälle von peripherem Ödem, Ödem, ge­ne­ra­li­sier­tem Ödem, Augenlidödem, Periorbitalödem, Gesichtsödem, lo­ka­li­sier­tem Ödem, peripherer Schwellung, Schwellung des Gesichts, Schwellung der Lippe, Schwellung, Ge­lenk­schwel­lung und Schwellung des Augenlids ein.
¹²⁾ Schließt Fälle von Hyperurikämie und erhöhten Harnsäurewerten im Blut ein.

Beschreibung ausgewählter Arzneimit­telnebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
In allen klinischen Studien trat eine ILD/Pneumonitis bei 1,3 % der Patienten auf, die mit Alecensa behandelt wurden. Von diesen Fällen waren 0,4 % von Grad 3, und bei 0,9 % der Patienten führte die ILD/Pneumonitis zum Absetzen der Be­handlung. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurde keine ILD/Pneumonitis von Grad 3 oder 4 bei den mit Alecensa behandelten Patienten be­ob­ach­tet, ge­genüber 2,0 % der Patienten, die Cri­zo­ti­nib erhielten. In kei­ner der klinischen Studien traten tödliche Fälle von ILD auf. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatotoxizität
In allen klinischen Studien hatten drei Patienten einen dokumentierten arzneimit­telbedingten Le­berschaden (darunter zwei Patienten mit dem gemeldeten Begriff arzneimit­telbedingter Le­berschaden und ein Patient mit berichteten Erhöhungen von AST und ALT von Grad 4, bei dem ein arzneimit­telbedingter Le­berschaden durch Le­berbiopsie dokumentiert wurde). Die Nebenwirkungen erhöhte AST- und ALT-Spiegel (22,7 % bzw. 20,1 %) wurden bei Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, berichtet. Die Mehrzahl dieser Er­eignisse war von Grad 1 oder 2. Er­eignisse von Grad ≥ 3 für erhöhte AST- und ALT-Spiegel wurden bei 3,0 % bzw. 3,2 % der Patienten berichtet. Die Er­eignisse traten generell während der ersten 3 Be­handlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und bildeten sich nach zeitweiliger Unterbrechung der Be­handlung mit Alecensa (berichtet bei 2,3 % bzw. 3,6 % der Patienten) oder ei­ner Dosisreduktion (1,7 % bzw. 1,5 %) zurück. Bei 1,1 % bzw. 1,3 % der Patienten führten AST- oder ALT-Erhöhungen zu ei­nem Absetzen der Be­handlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurden ALT- oder AST-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 je­weils bei 5 % der Patienten, die Alecensa erhielten, ge­genüber 16 % und 11 % der Patienten, die Cri­zo­ti­nib erhielten, berichtet.

In den klinischen Studien wurden bei 25,1 % der mit Alecensa behandelten Patienten erhöhte Bilirubinwerte als Nebenwirkung berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war von Grad 1 und 2. Er­eignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 3,4 % der Patienten berichtet. Die Er­eignisse traten generell während der ersten 3 Be­handlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und die Mehrzahl bildete sich nach Dosis­an­pas­sung zurück. Bei 7,7 % der Patienten führten Erhöhungen der Bilirubinwerte zu Dosis­an­pas­sun­gen und bei 1,5 % der Patienten führten die Erhöhungen der Bilirubinwerte zu ei­nem Absetzen der Be­handlung mit Alecensa. In der klinischen Phase‑III‑Studie BO28984 traten Bilirubin-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 bei 3,9 % der Patienten, die Alecensa erhielten, auf, aber bei kei­nem Patienten unter Cri­zo­ti­nib.

Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und des Gesamtbilirubins höher oder gleich 2 x ULN bei normaler alkalischer Phos­phatase traten bei ei­nem Patienten (0,2 %), der im Rahmen ei­ner klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, auf.

Die Le­berfunktion der Patienten, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte wie in Abschnitt 4.4 beschrieben überwacht und das Vorgehen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen befolgt werden.

Bradykardie
Fälle von Bradykardie (11,1 %) von Grad 1 oder 2 wurden bei Patienten berichtet, die in den klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden. Bei kei­nem Patienten traten Er­eignisse ei­nes Schwe­re­gra­des ≥ 3 auf. 102 von 521 behandelten Patienten (19,6 %), von denen serielle EKGs vorlagen, hatten nach Einnahme von Alecensa eine Herzfrequenz von unter 50 Schlägen pro Minute (bpm). In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 hatten 15 % der mit Alecensa behandelten Patienten nach der Gabe (post-Dosis) eine Herzfrequenz unter 50 bpm ge­genüber 21 %, der mit Cri­zo­ti­nib behandelten Patienten. Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, sollten wie in den Abschnitten 4.2 und 4.4 empfohlen behandelt werden. Kein Fall von Bradykardie führte zum Absetzen der Be­handlung mit Alecensa.

Schwere Myalgie und Erhöhungen der CPK
Fälle von Myalgie (34,9 %), einschließlich Myalgie-Er­eignisse (24,0 %), Ar­thral­gie (16,1 %) sowie Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (0,9 %) wurden bei Patienten berichtet, die in allen klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden. Die Mehrzahl der Er­eignisse war von Grad 1 oder 2. Bei 5 Patienten (0,9 %) traten Er­eignisse von Grad 3 auf. Eine Dosis­an­pas­sung der Be­handlung mit Alecensa aufgrund dieser unerwünschten Er­eignisse war bei 9 Patienten (1,7 %) erforderlich. Die Be­handlung mit Alecensa wurde bei kei­nem dieser Er­eignisse von Myalgie abgesetzt. Erhöhungen der CPK traten in allen klinischen Studien bei 55,6 % der 491 Patienten auf, von denen CPK-Laborwerte vorlagen. Die Inzidenz der CPK-Erhöhungen von Grad ≥ 3 betrug 5,5 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner CPK-Erhöhung von Grad ≥ 3 betrug in allen Studien 15 Tage. Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von CPK-Erhöhungen waren bei 5,3 % der Patienten erforderlich; ein Absetzen der Be­handlung mit Alecensa wegen ei­ner CPK-Erhöhung trat nicht auf. In der klinischen Studie BO28984 traten schwere Ar­thral­gien bei ei­nem Patienten (0,7 %) im Alectinib Arm sowie bei 2 Patienten (1,3 %) im Cri­zo­ti­nib Arm auf. Erhöhungen der CPK von Grad ≥ 3 wurden bei 3,9 % der Patienten, die Alecensa erhielten, und bei 3,3 % der Patienten, die Cri­zo­ti­nib erhielten, berichtet.

Hämolytische An­ämie
Hämolytische An­ämie wurde bei 3,1 % der Patienten be­ob­ach­tet, die in klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden. Diese Fälle waren von Grad 1 oder 2 (nicht schwerwiegend) und führten nicht zum Absetzen der Be­handlung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen
Obstipation (38,6 %), Übelkeit (17,4 %), Diarrhö (17,4 %) und Erbrechen (12,0 %) waren die am häufigsten berichteten gas­tro­in­tes­ti­na­len Reaktionen. Die meisten dieser Er­eignisse waren von leichtem oder mäßigem Schweregrad; Er­eignisse von Grad 3 wurden bei Diarrhö (0,9 %), Übelkeit (0,4 %), Erbrechen (0,2 %) und Obstipation (0,4 %) berichtet. Diese Er­eignisse führten nicht zu ei­nem Absetzen der Be­handlung mit Alecensa. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Obstipation, Übelkeit, Diarrhö und/oder Erbrechen betrug in den klinischen Studien 21 Tage. Die Er­eignisse nahmen nach dem ersten Be­handlungsmonat an Häufigkeit ab. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 traten bei je­weils ei­nem Patienten (0,7 %) im Alectinib Arm Er­eignisse von Grad 3 und 4 bei Übelkeit, Diarrhö und Obstipation auf und die Inzidenz von Grad 3 und 4 Er­eignissen bei Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen lag bei 3,3 %, 2,0 % bzw. 3,3 % im Cri­zo­ti­nib Arm.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Patienten, bei denen es zu ei­ner Überdosierung gekommen ist, sollten engmaschig überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Alecensa.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­tor, ATC-Code: L01ED03.

Wirkmechanismus

Alectinib ist ein hoch selektiver und potenter ALK- und RET(rearranged during transfection)-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor. In präklinischen Studien führte eine Inhibierung der ALK-Ty­ro­sinkinase-Ak­ti­vi­tät zu ei­ner Blockade der nachgeschalteten Signalwege einschließlich signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Pro­te­inkinase B (AKT) und zu ei­ner Induktion des Tumor-Zelltods (Apoptose).

Alectinib zeigte eine In-vitro- und In-vivo-Ak­ti­vi­tät ge­gen mutierte Formen des ALK-Enzyms, einschließlich Mutationen, die für eine Resistenz ge­genüber Cri­zo­ti­nib verantwortlich sind. Der Hauptmetabolit von Alectinib (M4) hat in vitro eine vergleichbare Wirk­samkeit und Ak­ti­vi­tät gezeigt.

Basierend auf präklinischen Daten ist Alectinib kein Substrat von P-gp oder BCRP, die beide Effluxtransporter in der Blut-Hirn-Schranke sind. Alectinib kann daher in das Zentralnervensystem übertreten und darin verbleiben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Adjuvante Be­handlung des resezierten ALK‑positiven NSCLC

Die Wirk­samkeit von Alecensa bei der adjuvanten Be­handlung von Patienten mit ALK‑positivem NSCLC nach vollständiger Tumorresektion wurde in ei­ner globalen, ran­do­mi­sier­ten, offenen klinischen Phase‑III‑Studie (BO40336, ALINA) nachgewiesen. Geeignete Patienten mussten ein NSCLC Stadium IB (Tumoren ≥ 4 cm) bis Stadium IIIA gemäß der Stadieneinteilung der Union for In­ter­na­tio­nal Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. Auflage, aufweisen, deren ALK‑positive Er­krankung durch einen örtlich durchgeführten CE‑gekennzeichneten ALK‑Test oder mit­tels zen­tra­ler Testung mit dem Ventana ALK (D5F3) Immunhistochemie(IHC) Assay nachgewiesen wurde.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet fallen, und spiegeln die Patientenpopulation mit NSCLC im Stadium IB (Tumoren ≥ 4 cm) – IIIA gemäß den UICC/AJCC-Staging-Kriterien, 7. Auflage, wider:

Tumorgröße ≥ 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, die entweder mit ei­nem N1- oder N2-Status einhergehen; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direktes Eindringen in die parietale Pleura, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die mediastinale Pleura, den parietalen Herzbeutel, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina, aber nicht die Carina betreffen; oder Tumoren, die mit ei­ner Atelektase oder obstruktiven Pneumonitis der gesamten Lunge einhergehen; oder Tumoren mit separaten Knoten im glei­chen oder ei­nem anderen ipsilateralen Lappen als dem primären.

Die Studie schloss keine Patienten mit N2-Status ein, deren Tumoren auch in das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrentis, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina eingedrungen waren, oder die separate(n) Tumorknoten in ei­nem anderen ipsilateralen Lappen hatten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach der Tumorresektion entweder Alecensa oder eine platinbasierte Chemotherapie. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach ethnischer Herkunft (asi­atisch und nicht-asi­atisch) und Krankheitsstadium (IB, II und IIIA) stratifiziert. Alecensa wurde in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 2 Jahren oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität an­ge­wendet. Die platinbasierte Chemotherapie wurde ent­sprechend ei­nem der folgenden Schemata über 4 Zyklen intravenös verabreicht, wobei jeder Zyklus 21 Tage dauerte:

Cis­pla­tin 75 mg/m² an Tag 1 plus Vi­norel­bin 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8
Cis­pla­tin 75 mg/m² an Tag 1 plus Gem­ci­ta­bin 1 250 mg/m² an den Tagen 1 und 8
Cis­pla­tin 75 mg/m² an Tag 1 plus Pe­me­tre­xed 500 mg/m² an Tag 1

Im Falle ei­ner Unverträglichkeit ge­genüber ei­nem cisplatinbasierten Be­handlungsschema wurde Car­bo­pla­tin anstelle von Cis­pla­tin in den oben genannten Kombinationen in ei­ner Dosis von Fläche unter der Plasma-Zeit-Kurve (AUC) von freiem Car­bo­pla­tin von 5 mg/ml/min oder AUC von 6 mg/ml/min verabreicht.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit vom Datum der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Datum des Auftretens ei­nes der folgenden Er­eignisse: Erstes dokumentiertes Wiederauftreten der Er­krankung, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären und explorativen Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zum ZNS‑Rezidiv oder Tod (ZNS-DFS).

Insgesamt wurden 257 Patienten in die Studie aufgenommen: 130 Patienten wurden in den Arm mit Alecensa und 127 Patienten in den Chemotherapie-Arm randomisiert. Insgesamt betrug das mediane Alter 56 Jahre (Bereich: 26 bis 87 Jahre) und 24 % waren ≥ 65 Jahre alt, 52 % waren weiblich, 56 % waren Asiaten, 60 % waren lebenslange Nichtraucher, 53 % hatten einen ECOG PS von 0, 10 % der Patienten hatten Krankheitsstadium IB, 36 % Stadium II und 54 % Stadium IIIA.

Die Studie ALINA zeigte in den Patientenpopulationen mit Stadium II‑IIIA und Stadium IB (≥ 4 cm) ‑ IIIA (ITT) eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS bei den mit Alecensa behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Die OS‑Daten waren zum Zeitpunkt der DFS‑Analyse nicht ausgereift, wobei insgesamt 2,3 % Todesfälle berichtet wurden. Die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 27,8 Monate im Arm mit Alecensa und 28,4 Monate im Chemotherapie-Arm.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit beim DFS sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 4: Vom Prüfarzt bewertete DFS‑Ergebnisse in der Studie ALINA

DFS = krankheitsfreies Überleben (disease-free survival); ITT = Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable); HR = Hazard Ratio
*Stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit und in Stadium II ‑ IIIA, stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit in Stadium IB - IIIA.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt bewerteten DFS in der ITT‑Population

Be­handlung des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC

Be­handlungsnaive Patienten

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Alecensa wurden in ei­ner globalen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase-III-Studie (BO28984, ALEX) an nicht vorbehandelten ALK-positiven NSCLC-Patienten untersucht. Voraussetzung für die Ran­do­mi­sie­rung in die Studie war der positive Nachweis der ALK-Pro­te­in-Expression an Ge­we­beproben aller Patienten mit­tels zen­tra­ler Testung durch Ventana anti‑ALK (D5F3) Immunhistochemie.

Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie aufgenommen. Davon wurden 151 Patienten in den Cri­zo­ti­nib Arm und 152 Patienten in den Alecensa Arm randomisiert, wobei letztere Alecensa in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich erhielten.

ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status) (0/1 vs. 2), die ethnische Abstammung (asi­atisch vs. nicht-asi­atisch) und Metastasen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS) bei Studienbeginn (ja vs. nein) waren Stratifizierungsfak­toren für die Ran­do­mi­sie­rung. Der primäre Endpunkt der Studie bestand im Nachweis der Überlegenheit von Alecensa ge­genüber Cri­zo­ti­nib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (PFS) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt anhand der RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien Version 1.1. Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung bei Studienbeginn für Alecensa waren: medianes Alter von 58 Jahren (54 Jahre für Cri­zo­ti­nib), 55 % Frauen (58 % für Cri­zo­ti­nib), 55 % nicht-asi­atisch (54 % für Cri­zo­ti­nib), 61 % negative Raucher-Anamnese (65 % für Cri­zo­ti­nib), 93 % ECOG PS von 0 oder 1 (93 % für Cri­zo­ti­nib), 97 % Krankheitsstadium IV (96 % für Cri­zo­ti­nib), 90 % Adenokarzinom-Histologie (94 % für Cri­zo­ti­nib), 40 % Metastasen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS) bei Studienbeginn (38 % für Cri­zo­ti­nib) und 17 % vorherige ZNS-Strahlentherapie (14 % für Cri­zo­ti­nib).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt zum Zeitpunkt der primären Auswertung und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach Bewertung des Prüfarztes. Die Wirk­samkeitsdaten sind in Tabelle 5 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-Kurve für das vom Prüfarzt bewertete PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse aus Studie BO28984 (ALEX)

* Wichtigste sekundäre Endpunkte als Teil des hierarchischen Testverfahrens
** Kompetitive Risikoanalyse von ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierende Er­eignisse
*** 2 Patienten im Cri­zo­ti­nib Arm und 6 Patienten im Alectinib Arm erreichten ein CR
CR = Vollständiges Ansprechen (complete response); DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); HR = Hazard Ratio; IRC = unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee); INV = Prüfarzt (investigator); KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); ZNS = Zentralnervensystem

Der PFS-Nutzen war bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (Hazard Ratio [HR] = 0,40; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,25 – 0,64, medianes PFS für Alecensa = nicht schätzbar [NE], 95‑%‑KI: 9,2 – NE, medianes PFS für Cri­zo­ti­nib = 7,4 Monate, 95‑%‑KI: 6,6 – 9,6) und ohne ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (HR = 0,51; 95‑%‑KI: 0,33 – 0,80, medianes PFS für Alecensa = NE, 95‑%-KI: NE, NE, medianes PFS für Cri­zo­ti­nib = 14,8 Monate, 95‑%‑KI: 10,8 – 20,3) einheitlich und weist auf eine Überlegenheit von Alecensa ge­genüber Cri­zo­ti­nib in beiden Untergruppen hin.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten PFS in der Studie BO28984 (ALEX)

Mit Cri­zo­ti­nib vorbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Alecensa bei mit Cri­zo­ti­nib vorbehandelten Patienten mit ALK‑positivem NSCLC wurde in zwei klinischen Phase-I/II-Studien (NP28673 und NP28761) untersucht.

NP28673
Bei der Studie NP28673 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die unter ei­ner vorherigen Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib progredient wurden. Zusätzlich zu Cri­zo­ti­nib konnten die Patienten eine vorherige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in die Phase II der Studie eingeschlossen und mit Alecensa in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirk­samkeit von Alecensa durch die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß der Auswertung des zen­tra­len unabhängigen Prüfkomitees (IRC) unter Verwendung der RECIST-Kriterien Version 1.1, in der Gesamtpopulation (mit oder ohne vorherige Exposition mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie). Der ko-primäre Endpunkt war die Bewertung der ORR gemäß der Auswertung des zen­tra­len IRC unter Verwendung der RECIST-Kriterien, v1.1, bei Patienten mit vorheriger Exposition mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie. Eine Untergrenze des Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spe­zi­fi­zier­ten Schwelle von 35 % würde ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen ei­ner NSCLC ALK-positiven Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren 67 % Kaukasier, 26 % Asiaten, 56 % Frauen und das mediane Alter betrug 52 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (70 %). Der Ausgangswert des ECOG PS betrug 0 oder 1 bei 90,6 % der Patienten und 2 bei 9,4 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten 99 % der Patienten eine Er­krankung im Stadium IV. 61 % hatten Gehirnmetastasen und bei 96 % der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert. Unter den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 20 % unter vorheriger Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib allein und 80 % unter vorheriger Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib und mindestens ei­ner Chemotherapie progredient.

Studie NP28761
Bei der Studie NP28761 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die unter ei­ner vorherigen Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib progredient waren. Zusätzlich zu Cri­zo­ti­nib konnten Patienten eine vorherige Be­handlung mit ei­ner Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in die Phase II der Studie eingeschlossen und mit Alecensa, in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich, behandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirk­samkeit von Alecensa durch die ORR, wie durch das zen­tra­le IRC, unter Anwendung der RECIST-Kriterien v1.1, beurteilt. Eine Untergrenze des Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spe­zi­fi­zier­ten Schwelle von 35 % würde ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen ei­ner NSCLC ALK-positiven Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren wie folgt: 84 % Kaukasier, 8 % Asiaten, 55 % Frauen und das mediane Alter betrug 54 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (62 %). Der Ausgangswert des ECOG PS betrug 0 oder 1 bei 89,7 % der Patienten und 2 bei 10,3 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten 99 % der Patienten eine Er­krankung im Stadium IV. 60 % hatten Gehirnmetastasen und bei 94 % der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 26 % unter vorheriger Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib allein und 74 % unter vorheriger Be­handlung mit Cri­zo­ti­nib und mindestens ei­ner Chemotherapie progredient.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse der Studien NP28673 und NP28761

DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); IRC = unabhängiges Prüfkomitee (independent review committee); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression free survival); RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)
^a Es gab 16 Patienten, die gemäß IRC keine mess­ba­re Er­krankung bei Studienbeginn hatten und nicht in die durch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.
^b Es gab 20 Patienten, die gemäß IRC keine mess­ba­re Er­krankung bei Studienbeginn hatten und nicht in die durch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.

Die ORR-Ergebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 waren in allen Untergruppen im Hinblick auf Ausgangs-Patientencharakteristika, wie Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, ECOG PS, ZNS-Metastasen und vorherige Be­handlung mit ei­ner Chemotherapie konsistent, insbesondere unter Berücksichtigung der geringen Anzahl an Patienten in einigen Untergruppen.

Tabelle 7: Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte aus den Studien NP28673 und NP28761

KI = Konfidenzintervall; DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); IRC = unabhängiges Prüfkomitee (independent review committee); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); NE = nicht schätzbar (not estimable)

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Alecensa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Indikation Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Parameter von Alectinib und sei­nem aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden bei ALK-positiven NSCLC-Patienten und gesunden Probanden charakterisiert. Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse lagen die geometrischen Mittel des Steady State C_max, C_min und AUC_0-12hr (Variationskoeffizient in %) von Alectinib je­weils bei ca. 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) bzw. 7 430 ng x h/ml (45,7 %). Die geometrischen Mittel des Steady State C_max, C_min und AUC_0-12hr lagen für M4 je­weils bei ca. 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) bzw. 2 810 ng x h/ml (45,9 %).

Resorption
Alectinib wurde bei ALK-positiven NSCLC-Patienten nach oraler Gabe von 600 mg zweimal täglich zusammen mit Nahrungsmit­teln resorbiert, wobei T_max nach et­wa 4 bis 6 Stunden erreicht wurde.

Der Steady State von Alectinib wird bei kontinuierlicher Gabe von 600 mg zweimal täglich innerhalb von 7 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis für das Dosisregime von 600 mg zweimal täglich betrug ca. das 6-Fache. Die pharmakokinetische Populationsanalyse weist darüber hinaus auf eine Dosisproportionalität von Alectinib im Dosierungsbereich von 300 mg bis 900 mg bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmit­teln hin.

Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib Kapseln bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmit­teln bei 36,9 % (90‑%-KI: 33,9 %; 40,3 %).

Nach ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg zusammen mit ei­ner sehr fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit stieg die Exposition mit Alectinib und M4 im Vergleich zum Nüchternzustand um ca. das 3‑Fache an (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 werden unabhängig von der Wirk­stoff­konzentration stark an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (> 99 %). Die mittleren menschlichen In-vitro-Blut/Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnisse von Alectinib und M4 liegen bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen bei 2,64 bzw. 2,50.

Das geometrische Mittel des Steady-State-Verteilungsvolumens (V_ss) von Alectinib nach intravenöser (i.v.) Anwendung lag bei 475 l, was auf eine weitgehende Verteilung ins Ge­we­be hinweist.

Basierend auf In-vitro-Daten ist Alectinib kein P-gp-Substrat. Alectinib und M4 sind keine Substrate von BCRP oder der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1/B3.

Biotransformation
In-vitro-Metabolismusstudien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche CYP-Isoenzym darstellt, das für den Metabolismus von Alectinib und sei­nes Hauptmetaboliten M4 verantwortlich ist. Es wird geschätzt, dass es zu 40 % – 50 % am Metabolismus von Alectinib beteiligt ist. Ergebnisse ei­ner Massenbilanzierungsstudie am Men­schen zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden An­teile waren und zusammen 76 % der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten. Das geometrische Mittel des Metabolit/Ausgangssubstanz-Verhältnisses im Steady State beträgt 0,399.

Metabolit M1b wurde als ein weni­ger häufig auftretender Metabolit sowohl in vitro als auch im Humanplasma gesunder Probanden entdeckt. Die Bildung des Metaboliten M1b und sei­nes Nebenisomers M1a wird wahrscheinlich durch eine Kombination von CYP-Isozymen (einschließlich anderer Isozyme als CYP3A) und Aldehyd-Dehy­dro­genase (ALDH)-En­zy­men katalysiert.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass weder Alectinib noch sein aktiver Hauptmetabolit (M4) in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 inhibieren. OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 wurde in vitro durch Alectinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht gehemmt.

Elimination
Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von C¹⁴-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde die Radioaktivität größtenteils mit den Faeces ausgeschieden (mittlere Wiederfindungsrate 97,8 %) mit minimaler Ausscheidung im Urin (mittlere Wiederfindungsrate 0,46 %). In den Faeces wurden 84 % bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. als M4 ausgeschieden.

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die scheinbare Clearance (CL/F) von Alectinib 81,9 l/h. Das geometrische Mittel der individuellen Halbwertszeit-Schätzungen für Alectinib betrug 32,5 Stunden. Die ent­sprechenden Werte für M4 betrugen 217 l/h bzw. 30,7 Stunden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Vernachlässigbare Men­gen von Alectinib und sei­nem aktiven Metaboliten M4 werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden (< 0,2 % der Dosis). Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse waren die Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter und mittlerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Alectinib wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Da die Elimination von Alectinib haupt­säch­lich über den Metabolismus in der Le­ber stattfindet, kann eine Le­berfunktionsstörung die Plasmakon­zentrationen von Alectinib und/oder sei­nem Hauptmetaboliten M4 erhöhen. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse waren die Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei normaler Le­berfunktion.

Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 300 mg Alectinib an Probanden mit schwerer (Child-Pugh C) Le­berfunktionsstörung blieb die Alectinib C_max gleich, die AUC_inf war um das 2,2-Fache erhöht, je­weils verglichen mit den glei­chen Werten bei ent­sprechenden gesunden Probanden. M4 C_max und AUC_inf waren um 39 % bzw. 34 % nied­ri­ger, was zu ei­ner kombinierten Exposition von Alectinib und M4 (AUC_inf) führte, die bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung um das 1,8-Fache höher war als bei ent­sprechenden gesunden Probanden.

In die Studie zur Untersuchung der Le­berfunktionsstörung war auch eine Grup­pe mit mä­ßi­ger (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung eingeschlossen. In dieser Grup­pe wurde, verglichen mit ent­sprechenden gesunden Probanden, eine leicht erhöhte Exposition von Alectinib be­ob­ach­tet. Die Probanden in der Child-Pugh-B-Grup­pe litten in der Regel jedoch nicht an abnormalen Bilirubin- oder Al­bu­minwerten oder ei­ner abnormalen Pro­throm­bin­zeit, was darauf hinweist, dass sie möglicherweise nicht vollständig repräsentativ für Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung mit verringerter metabolischer Kapazität sind.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, ethnischer Abstammung und Geschlecht
Alter, Körpergewicht, ethnische Abstammung und Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die systemische Exposition mit Alectinib und M4. Das Körpergewicht der Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, lag im Bereich von 36,9 kg – 123 kg. Es liegen keine Daten zu Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (> 130 kg) vor (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien zum Nachweis des karzinogenen Potenzials von Alectinib wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität
Alectinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen, verursachte aber einen leichten Anstieg der Anzahl der Aberrationen im zytogenetischen In-vitro-Test an Lungenzellen des Chi­ne­si­schen Hams­ters (CHL) mit metabolischer Aktivierung sowie an Mikronuklei in ei­nem Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleus-Induktion basiert auf ei­ner fehlerhaften Chromosomentrennung (Aneuploidie), jedoch nicht auf ei­ner klastogenen Wirkung auf Chromosomen.

Fer­ti­li­täts­störung
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkung von Alectinib durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden jedoch keine unerwünschten Ver­än­de­run­gen an den männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­ganen be­ob­ach­tet. Diese Studien wurden an Ratten und Affen bei Dosierungen durchgeführt, die dem 2,6- bzw. 0,5-Fachen oder mehr der hu­manen Exposition ent­sprachen, berechnet anhand der AUC (area under the curve) bei der empfohlenen Dosierung von 600 mg zweimal täglich.

Teratogenität
Alectinib führte zu em­bryo-fötaler Toxizität bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen. Bei trächtigen Ratten führte Alectinib bei der 4,5‑fach hö­he­ren hu­mantherapeutischen Exposition (AUC) zu em­bryo-fötalem Abort und bei der 2,7‑fach hö­he­ren hu­mantherapeutischen Exposition (AUC) zu kleinen Feten mit verzögerter Ossifikation und leichten Organfehlbildungen. Bei trächtigen Ka­nin­chen führte Alectinib beim 2,9-Fachen der hu­mantherapeutischen Expositionen (AUC) bei der empfohlenen Dosierung zu em­bryo-fötalem Abort, zu kleinen Feten und zu ei­ner erhöhten Inzidenz skelettaler Ver­än­de­run­gen.

Sonstiges
Alectinib absorbiert Ultraviolett(UV)-Licht zwischen 200 nm und 400 nm und zeigt in ei­nem In-vitro-Phototoxizitätstest an kultivierten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches Potenzial.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe waren die primären Zielor­gane bei Ratten und Affen bei klinisch relevanten Expositionen das ery­thropoetische System, der Magen-Darm-Trakt und das hepatobiliäre System.

Bei Expositionen, die der hu­manen Exposition bei empfohlener Dosierung auf AUC-Ba­sis ent­sprachen oder 10 % – 60 % darüber lagen, wurde eine abnormale Ery­thro­zy­tenmorphologie be­ob­ach­tet. Eine Ausdehnung der proliferativen Zone der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mukosa wurde in beiden Spezies bei Expositionen, die der hu­manen AUC-Exposition bei empfohlener Dosierung ent­sprachen oder 20 % – 120 % darüber lagen, be­ob­ach­tet. Eine Erhöhung der hepatischen alkalischen Phos­phatase (ALP) und des direkten Bilirubins sowie eine Vakuolenbildung/Rückbildung/Ne­kro­se des Gallengangepithels und eine Vergrößerung/fokale Ne­kro­se der Hepatozyten wurde in Ratten und/oder Affen be­ob­ach­tet bei Expositionen, die der hu­manen Exposition bei empfohlener Dosierung basierend auf AUC ent­sprachen oder 20 % – 30 % darüber lagen.

Eine leichte hypotensive Wirkung wurde bei Affen bei klinisch relevanten Expositionen be­ob­ach­tet.

Kap­sel­in­halt
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­lo­se
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat
Car­mel­lose-Cal­cium

Kapselhülle
Hypro­mel­lo­se
Car­ra­geen
Ka­li­um­chlo­rid
Ti­tan­di­oxid (E171)
Mais­stär­ke
Car­nau­ba­wachs

Druck­tin­te
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Car­nau­ba­wachs
Wei­ßer Schel­lack
Gly­ce­rol­mo­no­ole­at

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Blisterpackung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Flaschen
In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um (PA/Alu/PVC/Alu) Blisterpackung mit 8 Hartkapseln.
Packungsgröße: 224 (4 Packungen mit 56) Hartkapseln.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss und ei­nem integrierten Trockenmit­tel.
Packungsgröße: 240 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.