Ariora 1 mg/2 mg Tabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) zur Be­handlung von Es­tro­genmangel-Symptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Beginn der Einnahme von Ariora

Bei Frauen, die bisher keine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie erhalten haben, oder Frauen, die von ei­ner anderen kontinuierlichen, kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie wechseln, kann die Be­handlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei Frauen, die von ei­ner kontinuierlich-sequenziellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss des Be­handlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden.

Frauen, die von ei­ner zyklischen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie wechseln, sollen mit der Einnahme am Tag nach der Einnahmepause beginnen.

Dosierung

Für den Beginn und auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Do­sis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dieses Arzneimittel ist für eine kontinuierliche, kombinierte Hormonersatztherapie bestimmt. Es wird täglich eine Ta­blet­te eingenommen. Das Es­tro­gen und das Gestagen werden täglich ohne Unterbrechung eingenommen.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten werden unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit eingenommen. Die Ta­blet­ten sollten möglichst je­weils zur glei­chen Tageszeit eingenommen werden.

Wurde die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind seit der letzten vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergangen, braucht keine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen zu werden. Wurden mehrere Ta­blet­ten vergessen, kann es zu Blutungen kommen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Es­tro­genabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (z. B. Endometri­umkarzinom)

• Nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

• Unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankung (z. B. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­binmangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Akute Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzymwerte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren.

Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Ariora auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner 2‑fachen bis zu ei­ner 12‑fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 - 4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

HRT nur mit Es­tro­gen
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimittel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt. Einige wei­te­re Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig nied­ri­ger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 - 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, z. B. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie:
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Ariora erhöht sind.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Cor­ti­co­ste­roide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, α1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Anstieg der ALT
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KHK be­ob­ach­tet.

Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol, wie Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Ariora nicht einnehmen.

Der Metabolismus von Es­tro­gen und Die­no­gest (Gestagen) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirk­stof­fen verstärkt werden, die arzneimittelmetabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifam­pi­cin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz).

Ri­to­na­vir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen den Metabolismus des Es­tro­gens und Die­no­gests induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Die­no­gest-Metabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blu­tungs­mus­ters führen.

Einfluss von HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimittel
Für hormonelle Kon­tra­zep­ti­va, die Es­tro­gen enthalten, konnte gezeigt werden, dass sie die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung signifikant verringern, wenn sie gemeinsam eingenommen werden. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen vermindern. Obwohl die po­ten­zielle Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung vorkommt, die bei Frauen, die beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Kontrolle von Krampfanfällen führen kann.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und Arzneimittel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Ariora ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Ariora zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Für Die­no­gest liegen keine klinischen Daten über eine Exposition während ei­ner Schwangerschaft vor.

Tierstudien zeigten keine Reproduktionstoxizität, die auf die gestagenen Wirkungen von Die­no­gest zurückgeführt werden kann (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist unbekannt.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Es­tro­genen mit anderen Ges­ta­ge­nen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Ariora ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Ariora. Diesen Häufigkeiten liegen die Häufigkeitsangaben von unerwünschten Er­eignissen aus 4 klinischen Phase-III-Studien (n = 538 Frauen) zugrunde, bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang zur Be­handlung mit Ariora be­steht.

Brustkrebsrisiko
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2‑fach erhöht.

Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Endometri­umkarzinom
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (0,8 - 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimitteln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43; 95 % KI 1,31 - 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 - 3-Fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fachen erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Angioödem
Exogene Es­tro­gene können Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen‑/Gestagen-Be­handlung berichtet wurden:

• Er­krankungen der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Untersuchungen zur aku­ten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall ei­ner versehentlichen Einnahme ei­nes Vielfachen der therapeutischen Do­sis kein aku­tes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, und bei einigen Frauen kann es zu ei­ner Abbruchblutung kommen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03FA15

Es­tra­diol­va­le­rat
Ariora enthält 1 mg Es­tra­diol­va­le­rat, ein Pro-Drug von 17β-Es­tra­diol, das chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch ist. 1 mg Es­tra­diol­va­le­rat ent­spricht 0,76 mg 17β-Es­tra­diol. Es sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genbildung bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Die­no­gest
Ariora enthält 2 mg Die­no­gest. Die­no­gest ist ein syn­the­ti­sches Gestagen.
Da Es­tro­gene das Endometri­umwachstum fördern, erhöht die alleinige Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe ei­nes Gestagens re­du­ziert das estrogenbedingte Risiko ei­ner Endometri­umhyperplasie bei Frauen ohne Hys­ter­ek­to­mie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien
Linderung von Es­tro­genmangel-Symptomen und des Blutungsverhaltens

• Eine Verminderung der Wechseljahresbeschwerden wurde während der ersten Wochen der Be­handlung erreicht.

• Nach zehn- bis zwölfmonatiger Be­handlung sind ca. 89 % der Frauen amenorrhoisch. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 27,1 % der Frauen während der ersten drei Be­handlungsmonate und bei 11 % der Frauen während des zehnten bis zwölften Be­handlungsmonats auf.

Es­tra­diol­va­le­rat

Resorption
Es­tra­diol­va­le­rat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Eine Aufspaltung zu Es­tra­diol und Valeriansäure findet während der Resorption über die Darmschleimhaut oder im Verlauf der ersten Le­berpassage statt.

Verteilung
Nach oraler Gabe von Ariora werden im Ap­pli­kationsintervall von 24 Stunden nur geringe Ver­än­de­run­gen des Serumspiegels von Es­tra­diol be­ob­ach­tet.
Es­tra­diol wird unspezifisch an Serum-Al­bu­min und spezifisch an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) ge­bun­den. Nur 1 bis 2 % des Es­tra­diols im Kreislauf liegen als freies Steroid vor; 40 bis 45 % sind an SHBG ge­bun­den. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Es­tra­diol beträgt nach einmaliger in­tra­ve­nö­ser Gabe ca. 1 l/kg.

Metabolismus
Der Metabolismus führt zum Anstieg des na­tür­li­chen Es­tra­diols und sei­ner Metaboliten Estron und Es­tri­ol. Die Valeriansäure wird sehr schnell metabolisiert. Nach oraler Gabe sind ca. 3 bis 6 % der Do­sis direkt als Es­tra­diol bioverfügbar.

Nach einmaliger Gabe von Ariora werden maximale Es­tra­diol-Serumspiegel von 21 pg/ml innerhalb von et­wa 6 Stunden erreicht.

Elimination
Die scheinbare Halbwertszeit von Es­tra­diol beträgt 20 Stunden. Seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und nur zu ca. 10 % mit den Faeces ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Es­tra­diol wird durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach täglicher Einnahme von Ariora steigen die Serumspiegel bei Steady-State-Bedingungen, die nach 4 bis 7 Be­handlungstagen erreicht werden, um das 2,2-Fache.
Das Mi­ni­mum, das Maximum und die durchschnittliche Es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion betragen im Steady-State 21 pg/ml, 43 pg/ml bzw. 33 pg/ml.

Die­no­gest

Resorption
Die­no­gest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 49 ng/ml werden 1,5 Stunden nach Einnahme von Ariora erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 91 %. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Verteilung
Die­no­gest wird an Serumeiweiß ge­bun­den. Es bindet nicht an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindende Globulin (CBG). 10 % der Gesamtserumkon­zentration von Die­no­gest liegen als freies Steroid vor, 90 % sind unspezifisch an Al­bu­min ge­bun­den. Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_D/F) von Die­no­gest beträgt bei postmenopausalen Frauen 51 l.

Metabolismus
Die­no­gest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus (Hy­dro­xylierung und Konjugation) metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metabolite entstehen. Diese Metabolite werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Die­no­gest zu finden ist.

Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 55 ml/min.

Elimination
Nach Gabe von Ariora beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Die­no­gest bei postmenopausalen Frauen 10,5 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Die­no­gest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3 : 1 ausgeschieden.

Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86 % der oral verabreichten Do­sis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Die­no­gest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach wiederholter täglicher Gabe steigt der Die­no­gest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingungen nach 3 bis 4 Be­handlungstagen auf das et­wa 1,3-Fache. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest nach wiederholter Gabe von Ariora kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe ab­ge­lei­tet werden. Im Steady-State betragen die Die­no­gest-Se­rum­kon­zen­tra­tionen im Mi­ni­mum 9 ng/ml, im Maximum 60 ng/ml und im Durchschnitt 25 ng/ml.

Zur Pharmakokinetik von Ariora bei Patientinnen mit renaler oder hepatischer Insuffizienz liegen keine Angaben vor.

Es­tra­diol

Das Toxizitätsprofil von Es­tra­diol ist gut bekannt. Außer den bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten gibt es für den Verschreibenden keine wei­te­ren präklinischen Daten, die von Bedeutung sind.

Die­no­gest

Die im Rahmen von kon­ven­tio­nel­len Studien erhobenen präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einmaliger sowie wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Karzinogenität zeigen kein spezielles Risiko für den Men­schen.

Ei­sen(III)-oxid
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Mais­stär­ke
Po­vi­don (K 25)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 ºC lagern.

Blisterpackung aus (trans­pa­ren­ter) PVC/PVDC­ /Alu­mi­ni­umfolie (Kalenderpackung)
Pa­ckungs­grö­ßen: 28 Ta­blet­ten und 3 × 28 Ta­blet­ten
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.