Natpar^® 25/50/75/100 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Natpar ist als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypopa­ra­thy­reoidismus angezeigt, deren Er­krankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt.

Allgemei­nes
Die Therapie muss durch einen Arzt oder anderes qualifiziertes me­di­zi­ni­sches Fachpersonal mit Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus überwacht werden.

Ziel der Be­handlung mit Natpar ist ein kontrollierter Blutcalciumspiegel und die Verminderung der Symptome (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Optimierung der Parameter des Cal­cium‑Phos­phat‑Stoffwechsels sollte im Einklang mit den aktuellen Leitlinien zur Be­handlung von Hypopa­ra­thy­reoidismus erfolgen.

Vor Einleitung und während der Be­handlung mit Natpar:

• Sicherstellen, dass die 25‑OH‑Vi­ta­min‑D‑Speicher hinreichend sind.

• Sicherstellen, dass die Serumspiegel von Ma­gne­si­um im Referenzbereich liegen.

Dosierung

Zu Beginn der Therapie mit Natpar

1. Die Be­handlung wird mit 50 Mi­kro­gramm einmal täglich als subkutane In­jektion in den Oberschenkel (täglich wechselnd) begonnen. Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung > 2,25 mmol/l beträgt, kann eine Initialdosis von 25 Mi­kro­gramm erwogen werden.

2. Bei Patienten, die aktives Vi­ta­min D anwenden und deren Serumcalcium vor der Anwendung über 1,87 mmol/l liegt, wird die Dosis des aktiven Vi­ta­min D um 50 % gesenkt.

3. Bei Patienten, die Cal­ciumpräparate einnehmen, bleibt die supplementierte Cal­ciumdosis gleich.

4. Vor der Anwendung ist die Serumcalcium‑Kon­zen­tra­tion innerhalb von 2 bis 5 Tagen zu messen. Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung unter 1,87 mmol/l oder über 2,55 mmol/l liegt, muss die Messung am nächsten Tag wiederholt werden.

5. Abhängig vom ge­mes­senen Serumcalcium‑Wert und der klinischen Beurteilung (d. h. Anzeichen und Symptome von Hypokalzämie oder Hyperkalzämie) wird die Dosis von aktivem Vi­ta­min D oder Cal­ciumpräparat oder beiden angepasst. Im Folgenden sind die für die ge­mes­senen Serumcalciumspiegel empfohlenen Anpassungen für Natpar, aktives Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparat angegeben.
   

6. Die Schritte 4 und 5 werden wiederholt, bis die angezielten Serumcalciumspiegel vor der
Anwendung im Bereich von 2,0‑2,25 mmol/l liegen, aktives Vi­ta­min D abgesetzt worden ist und
die Cal­ciumsupplementierung zur Erfüllung des Tagesbedarfs aus­reicht.

Anpassung der Natpar‑Dosierung nach der Einleitungsphase
Während der Titrierung muss die Serumcalcium‑Kon­zen­tra­tion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Natpar‑Dosis kann et­wa alle 2‑4 Wochen schrittweise um je­weils 25 Mi­kro­gramm bis auf eine tägliche Höchstdosis von 100 Mi­kro­gramm erhöht werden. Eine Abdosierung auf ein Mi­ni­mum von 25 Mi­kro­gramm kann jederzeit erfolgen.

Es wird empfohlen, 8‑12 Stunden nach der Natpar‑Anwendung die Al­bu­min‑korrigierten Serumcalciumspiegel zu messen. Wenn nach der Anwendung der Serumcalciumspiegel über der Normobergrenze liegt, zuerst aktives Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparate reduzieren und den Fortschritt überwachen. Bevor eine Auftitrierung auf eine höhere Natpar‑Dosis erwogen wird, sollten die Messungen der Serumcalciumspiegel vor und nach der Anwendung wiederholt werden und die Messwerte innerhalb ei­nes akzeptablen Bereichs liegen. Wenn der Serumcalciumspiegel nach der Anwendung über der Normobergrenze bleibt, sollte die orale Cal­ciumsupplementierung weiter re­du­ziert oder ganz abgesetzt werden (siehe auch Tabelle zur Anpassung unter Zu Beginn der Therapie mit Natpar).

Unabhängig von der Höhe der Natpar‑Dosis ist die Dosis zu reduzieren, wenn nach der Anwendung der Al­bu­min‑korrigierte Serumcalciumspiegel über der Normobergrenze liegt und aktives Vi­ta­min D und orales Cal­cium vollständig abgesetzt wurden, oder wenn der Patient Symptome zeigt, die auf eine Hyperkalzämie hindeuten (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wurde, muss Natpar so bald wie praktisch möglich an­ge­wendet werden. Abhängig von den auftretenden Hypokalzämie‑Symptomen muss zusätzlich exogenes Cal­cium zugeführt und/oder aktives Vi­ta­min D eingenommen werden.

Unterbrechen oder Abbruch der Be­handlung
Ein abruptes Unterbrechen oder Abbrechen der Natpar‑Therapie kann eine schwere Hypokalzämie zur Folge haben. Wenn die Therapie mit Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgebrochen wird, müssen begleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem Cal­cium und/oder aktivem Vi­ta­min D angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Siehe Abschnitt 5.2.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Gesamtscore von 7 bis 9 auf der Child‑Pugh‑Skala) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Natpar bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Natpar kann vom Patienten selbst an­ge­wendet werden. Die Patienten müssen vom verschreibenden Arzt oder me­di­zinischem Fachpersonal eine Schulung zur richtigen In­jektionstechnik erhalten, besonders beim ersten Gebrauch.

Jede Dosis muss einmal täglich als subkutane In­jektion abwechselnd in einen der Oberschenkel gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung und zum Gebrauch des Pen‑In­jektors, siehe Abschnitt 6.6 und die Hinweise in der Pa­ckungs­bei­lage.

Natpar darf nicht intravenös oder intramuskulär an­ge­wendet werden.

Natpar ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten:

• mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei denen eine Strahlentherapie des Skeletts durchgeführt wird oder wurde

• mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen

• bei denen zu Therapiebeginn ein erhöhtes Risiko für Osteosarkome be­steht, et­wa Patienten mit der Knochenkrankheit Morbus Paget oder Erbkrankheiten

• mit unklarer Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phos­phatase

• mit Pseudohypopa­ra­thy­reoidismus.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimit­teln zu verbessern, sollte der Name und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Ziel der Be­handlung mit Natpar ist es, einen Serumcalciumspiegel zu erreichen, der vor der nächsten Anwendung bei 2,0‑2,25 mmol/l und 8‑12 Stunden nach der Anwendung unter 2,55 mmol/l liegt.

Überwachung der Patienten während der Therapie
Während der Be­handlung mit Natpar müssen die Serumcalciumspiegel vor der In­jektion und in einigen Fällen auch nach der Anwendung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In ei­ner multizentrischen klinischen Studie waren die Al­bu­min‑korrigierten Serumcalcium‑ (ACSC) Werte 6‑10 Stunden nach der In­jektion durchschnittlich 0,25 mmol/l höher als die Werte vor der In­jektion. Der höchste be­ob­ach­tete Anstieg betrug 0,7 mmol/l. Wenn nach der Anwendung eine Hyper­kalz­ämie be­ob­ach­tet wird, kann, selbst bei akzeptablen Cal­ciumspiegeln vor der Anwendung, eine Reduktion der Cal­cium‑, Vi­ta­min‑D‑ oder Natpar‑Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hyper­kalz­ämie
Fälle von Hyper­kalz­ämien wurden in klinischen Studien mit Natpar beschrieben. Eine Hyper­kalz­ämie trat häufig während der Titrierungsphase auf, in der die Dosierungen für orales Cal­cium, aktives Vi­ta­min D und Natpar angepasst wurden. Das Risiko ei­ner Hyper­kalz­ämie lässt sich minimieren, wenn die empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die Patienten zu Symptomen ei­ner Hyper­kalz­ämie befragt werden. Sollte sich eine schwere Hyper­kalz­ämie entwickeln (> 3,0 mmol/l oder mit Symptomen und über der Normobergrenze), sollte eine Hy­dration und ein vorübergehendes Absetzen von Natpar, Cal­cium und aktivem Vi­ta­min D erwogen werden, bis die Serumcalcium‑Werte wieder im Normbereich liegen. Anschließend kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Natpar, Cal­cium und aktivem Vi­ta­min D in geringeren Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hypo­kalz­ämie
Hypo­kalz­ämie, eine häufig auftretende klinische Manifestation von Hypopa­ra­thy­reoidismus, wurde in klinischen Studien mit Natpar berichtet. Die meisten in den klinischen Studien aufgetretenen Hypo­kalz­ämie‑Er­eignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Im Rahmen der Postmarketing Überwachung wurde bei Patienten unter Natpar‑Therapie über symptomatische Hypo­kalz­ämie, einschließlich Krampfanfälle, berichtet. Nach dem Absetzen von Natpar, dem Vergessen ei­ner Dosis oder dem plötzlichen Abbruch ist das Risiko ei­ner schwerwiegenden Hypo­kalz­ämie zwar am höchsten, doch kann diese Wirkung jederzeit auftreten. Wenn Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt wird, müssen begleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem Cal­cium und/oder aktivem Vi­ta­min D erhöht werden. Das Risiko ei­ner Hypo­kalz­ämie lässt sich minimieren, wenn die empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die Patienten zu Symptomen ei­ner Hypo­kalz­ämie befragt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Begleitende Anwendung mit Herzglykosiden
Eine Hyper­kalz­ämie beliebiger Ursache kann eine Prä­dis­po­sition für Di­gi­ta­lis‑Toxizität hervorrufen. Bei Patienten, die Natpar begleitend zu Herzglykosiden (wie Di­go­xin oder Di­gi­to­xin) anwenden, müssen die Serumcalcium‑ und Herzglykosidspiegel kontrolliert und die Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Di­gi­ta­lis‑Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nieren‑ oder Le­bererkrankung
Da Patienten mit schwerer Nieren‑ oder Le­bererkrankung in den klinischen Studien nicht beurteilt wurden, sollte Natpar bei ihnen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Anwendung bei jungen Erwachsenen
Bei jungen erwachsenen Patienten mit offener Epiphysenfuge sollte Natpar nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für ein Osteosarkom be­stehen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten
Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahren und älter war nicht aus­reichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von dem jüngerer Probanden unterscheidet.

Tachyphylaxie
Bei einigen Patienten kann die calciumsteigernde Wirkung von Natpar mit der Zeit abnehmen. Das Ansprechen des Serumcalciumspiegels auf die Anwendung von Natpar sollte daher in Abständen überwacht werden, um derartige Befunde festzustellen. Diagnostisch sollte das Vorliegen ei­ner Tachyphylaxie in Betracht gezogen werden.

Bei ei­nem nied­rigen Serumspiegel von 25‑OH‑Vi­ta­min D kann das erwünschte Ansprechen des Serumcalciums auf Natpar durch eine geeignete Supplementierung wiederher­ge­stellt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Urolithiasis
Natpar wurde bei Patienten mit Urolithiasis nicht untersucht. Natpar soll bei Patienten mit be­ste­hen­der oder kürzlich abgeklungener Urolithiasis mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Möglichkeit der Verschlechterung dieses Zustands be­steht.

Über­emp­find­lich­keit
Nach der Markteinführung wurde über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei mit Natpar behandelten Patienten berichtet. Zu Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen Anaphylaxie, Dyspnoe, Angioödem, Urtikaria, Ausschlag usw. zählen. Wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftreten, ist die Be­handlung mit Natpar abzubrechen und die Über­emp­find­lich­keitsreaktion gemäß dem aktuellen The­ra­pie­stan­dard zu behandeln. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Absetzen von Natpar ist eine Überwachung auf Hypo­kalz­ämie durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die ino­tro­pe Wirkung von Herzglykosiden wird durch den Serumcalciumspiegel beeinträchtigt. Die kombinierte Anwendung von Natpar und Herzglykosiden (z. B. Di­go­xin oder Di­gi­to­xin) kann bei den Patienten eine Prä­dis­po­sition für Di­gi­ta­lis‑Toxizität hervorrufen, wenn sie eine Hyper­kalz­ämie entwickeln. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Herzglykosiden und Natpar durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei allen Arzneimit­teln mit Auswirkungen auf den Serumcalciumspiegel (z. B. Li­thi­um, Thiazide) sollten die Serumcalciumspiegel der Patienten überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Alen­dron­säu­re und Natpar kann zu ei­ner Verringerung der calciumsparenden Wirkung führen, was sich störend auf die Normalisierung des Serumcalciums auswirken kann. Die gleichzeitige Anwendung von Natpar und Bis­phos­pho­na­ten wird nicht empfohlen.

Natpar ist ein Pro­te­in, das nicht von wirkstoffmetabolisierenden En­zy­men in den Le­bermikrosomen (z. B. Cytochrom‑P450‑Isoenzyme) verstoffwechselt wird und diese auch nicht hemmt. Natpar ist nicht proteinge­bun­den und hat ein geringes Verteilungsvolumen.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Natpar bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für die Schwangere oder den Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob während der Schwangerschaft eine Therapie mit Natpar eingeleitet bzw. abgebrochen werden soll. Dabei sind sowohl die bekannten Risiken der Therapie als auch der Nutzen für die Frau zu berücksichtigen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Natpar in die Muttermilch übergeht.

Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen Daten vom Tier zeigen, dass Natpar in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Natpar zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Zu den Auswirkungen von Natpar auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Die tierexperimentellen Daten weisen nicht auf eine Einschränkung der Fertilität hin.

Natpar hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Da neurologische Symptome auf einen un­kon­trol­lier­ten Hypopa­ra­thy­reoidismus hinweisen kön­nen, müssen Patienten mit Kognitions‑ oder Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Natpar behandelten Patienten waren Hyperkalzämie, Hypokalzämie und die damit verbundenen klinischen Manifestationen einschließlich Kopf­schmerz, Diarrhö, Erbrechen, Parästhesie, Hypoästhesie und Hyper­kalz­urie. In den klinischen Studien waren die Reaktionen im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend. Sie ließen sich durch Anpassung der Dosierung von Natpar, Cal­cium und/oder aktivem Vi­ta­min D behandeln (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in der placebokontrollierten Studie und die im Rahmen der Postmarketing Überwachung bei den mit Natpar behandelten Patienten aufgetretenen Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA‑Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Alle im Rahmen der Postmarketing Überwachung aufgetretenen Nebenwirkungen sind kursiv hervorgehoben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hyperkalzämie und Hypokalzämie wurden häufig während der Titrierungsphase be­ob­ach­tet. Nach dem Absetzen von Natpar war das Risiko ei­ner schwerwiegenden Hypokalzämie am größten. Im Rahmen der Postmarketing Überwachung wurden Fälle von Hypokalzämie, die zu Krampfanfällen führten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der In­jektionsstelle
In der placebokontrollierten Studie trat bei 9,5 % (8/84) der mit Natpar behandelten Patienten und bei 15 % (6/40) der mit Placebo behandelten Patienten eine Reaktion an der In­jektionsstelle auf. Alle Reaktionen waren in ihrem Schweregrad leicht oder mäßig ausgeprägt.

Immunogenität
Den potenziell immunogenen Eigenschaften peptidhaltiger Arzneimit­tel ent­sprechend, kann die Anwendung von Natpar die Entwicklung von Antikörpern auslösen. In der placebokontrollierten Studie mit Erwachsenen mit Hypopa­ra­thy­reoidismus lag die Inzidenz von Anti‑Parathyroidhormon‑ (PTH) Antikörpern bei 8,8 % (3/34) bzw. bei 5,9 % (1/17) bei Patienten, die 24 Wochen lang einmal täglich subkutane Dosen von 50 bis 100 Mi­kro­gramm Natpar bzw. Placebo erhalten hatten.

In allen klinischen Studien mit Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus lag nach ei­ner Be­handlung mit Natpar über bis zu 7,4 Jahre die Immunogenitätsrate bei 16/87 (18,4 %), ohne erkennbare Tendenz zu ei­ner Erhöhung im Laufe der Zeit. Die 16 Patienten hatten nied­rige Anti‑PTH‑Antikörpertiter. Zwölf von ihnen wurden später Antikörper‑negativ. Der erkennbar transitorische Charakter der Antikörperentwicklung auf PTH ist wahrscheinlich durch den nied­rigen Titer bedingt. Zwei dieser Patienten hatten Antikörper mit neu­tralisierender Aktivität; diese Patienten zeigten dauerhaft eine klinische Reaktion ohne Hinweis auf immunbedingte Nebenwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosis kann Hyper­kalz­ämie verursachen, deren Symptome Palpitationen, EKG‑Ver­än­de­run­gen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl und Kopf­schmerz sein kön­nen. Schwere Hyper­kalz­ämie kann eine lebensbedrohliche Er­krankung sein, die eine dringende me­di­zinische Versorgung und engmaschige Überwachung erfordert (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cal­ciumhomöostase, Ne­ben­schild­drüsen­hormone und Ana­lo­ga, ATC‑Code: H05AA03

Wirkmechanismus
Das endogene Parathyroidhormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Poly­pep­tid aus 84 Ami­no­säu­ren sezerniert. PTH wirkt über Parathyroidhormon‑Re­zep­tor­en auf der Zelloberfläche des Knochen‑, Nieren‑ und Nervengewebes. Die Parathyroidhormon‑Re­zep­tor­en gehören zur Klasse der G‑Pro­te­in‑gekoppelten Re­zep­tor­en.

PTH hat verschiedene entscheidende physiologische Funktionen: Es spielt eine zen­tra­le Rolle bei der Regulierung der Serumspiegel von Cal­cium und Phos­phat, die innerhalb enger Grenzen konstant gehalten werden müssen, bei der Regulierung der renalen Cal­cium‑ und Phos­phatausscheidung, der Aktivierung von Vi­ta­min D und der Aufrechterhaltung ei­nes normalen Knochenumsatzes.

Natpar wird mit­tels DNS‑Rekombinationstechnik in E. coli her­ge­stellt und ist identisch mit der 84‑Ami­no­säu­resequenz des endogenen menschlichen Parathyroidhormons.

Pharmakodynamische Wirkungen
PTH (1‑84) ist der wichtigste Regulator der Cal­ciumhomöostase im Plasma. PTH (1‑84) erhöht in den Nieren die renale tubuläre Rückresorption von Cal­cium und fördert die Ausscheidung von Phos­phat.

Die Hauptwirkung von PTH ist eine Erhöhung der Serumcalcium‑Kon­zen­tra­tion, die Verringerung der Cal­cium­aus­scheidung im Urin und die Senkung der Phos­phatkon­zentrationen im Serum.

Natpar hat die gleiche primäre Ami­no­säu­resequenz wie endogenes Parathyroidhormon, daher kann erwartet werden, dass es auch die gleiche physiologische Funktion hat.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und klinische Wirk­samkeit von Natpar bei Erwachsenen mit Hypopa­ra­thy­reoidismus wird aus 1 ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie und ei­ner offenen Verlängerungsstudie ab­ge­lei­tet. In diesen Studien wurde Natpar von den Patienten selbstständig an­ge­wendet. Die Tagesdosis betrug dabei 25 bis 100 Mi­kro­gramm als subkutane In­jektion.

Studie 1 – REPLACE
Ziel dieser Studie war die Aufrechterhaltung des Serumcalciums mit Natpar bei gleichzeitiger Verringerung oder vollständigem Verzicht auf die Einnahme von Cal­cium und aktivem Vi­ta­min D. Es handelte sich um eine 24‑wöchige ran­do­mi­sier­te dop­pel­blinde, placebokontrollierte multizentrische Studie. In dieser Studie wurden Patienten mit chronischem Hypopa­ra­thy­reoidismus, die Cal­cium und aktive Formen von Vi­ta­min D (Vi­ta­min‑D‑Metaboliten oder ‑Ana­lo­ga) erhielten, randomisiert ei­ner Be­handlung mit Natpar (n = 84) bzw. Placebo (n = 40) zugewiesen. Das durchschnittliche Alter betrug 47,3 Jahre (Bereich: 19 bis 74 Jahre), 79 % der Patienten waren weiblich. Der Hypopa­ra­thy­reoidismus bestand bei den Patienten im Durchschnitt seit 13,6 Jahren.

Bei der Ran­do­mi­sie­rung wurden die aktiven Formen von Vi­ta­min D um 50 % re­du­ziert und die Patienten ei­ner Be­handlung mit Natpar 50 Mi­kro­gramm täglich bzw. Placebo zugewiesen. Auf die Ran­do­mi­sie­rung folgten eine 12‑wöchige Phase mit Aufdosierung der Natpar‑Dosis und eine 12‑wöchige Dosiserhaltungsphase.

Neunzig Prozent der ran­do­mi­sier­ten Patienten schlossen die 24 Be­handlungswochen ab.

In den Wirk­samkeitsanalysen galten diejenigen Probanden als Responder, die drei Komponenten ei­nes dreiteiligen Ansprechkriteriums erfüllten. Für die Definition ei­nes Responders wurde ein zu­sam­men­ge­setzter primärer Wirk­samkeitsendpunkt verwendet: eine ge­genüber dem prätherapeutischen Wert um mindestens 50 % re­du­zierte Dosis des aktiven Vi­ta­min D UND eine ge­genüber dem prätherapeutischen Wert um mindestens 50 % re­du­zierte Dosis Cal­cium p.o. UND eine ge­genüber dem prätherapeutischen Wert unveränderte oder nor­ma­li­sierte Al­bu­min‑korrigierte Gesamtkon­zentration des Serumcalciums (≥ 1,875 mmol/l), die die Normobergrenze der Laborwerte nicht überschritten hat.

Am Ende der Be­handlung hatten 46/84 (54,8 %) der mit Natpar behandelten Patienten den primären Endpunkt erreicht, ge­genüber 1/40 (2,5 %) Patienten des Placebo‑Arms (p < 0,001).

Von den Patienten, die die Studie abschlossen, waren in der Woche 24 insgesamt 34/79 (43 %) der Natpar‑Patienten unabhängig von ei­ner Be­handlung mit aktivem Vi­ta­min D und erhielten nicht mehr als 500 mg Cal­cium­ci­trat, verglichen mit 2/33 (6,1 %) der Placebo‑Patienten (p < 0,001).

Bei 69 % (58/84) der randomisiert der Natpar‑Therapie zugewiesenen Probanden lag die Reduktion der oralen Cal­ciumgabe bei ≥ 50 %, verglichen mit 7,5 % (3/40) der Probanden, die randomisiert dem Placebo‑Arm zugewiesen worden waren. Die ge­genüber dem prätherapeutischen Ausgangswert be­ob­ach­tete durchschnittliche prozentuale Veränderung der oralen Cal­cium‑Gabe betrug ‑51,8 % (σ 44,6) bei den Probanden unter Natpar, verglichen mit 6,5 % (σ 38,5) im Placebo‑Arm (p < 0,001). Außerdem verringerte sich bei 87 % (73/84) der mit Natpar behandelten Patienten die Zufuhr von aktivem Vi­ta­min D p.o. um ≥ 50 %, verglichen mit 45 % (18/40) im Placebo‑Arm.

Studie 2 – RACE

Studie 2 ist eine sechsjährige offene Langzeit‑Verlängerungsstudie mit täglicher subkutaner Anwendung von Natpar bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus, die frühere Studien mit Natpar abgeschlossen haben.

Insgesamt wurden 49 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten Dosen von 25 Mi­kro­gramm, 50 Mi­kro­gramm, 75 Mi­kro­gramm oder 100 Mi­kro­gramm/Tag bis zu et­wa 72 Monate [durchschnittlich 2038 Tage (~5,6 Jahre)]. Die minimale Expositionsdauer ge­genüber Natpar betrug 41 Tage und die maximale Expositionsdauer betrug 2497 Tage (~6,8 Jahre).

61,2 % (30/49) der Teilnehmer erfüllten den primären Wirk­samkeitsendpunkt am Be­handlungsende, der definiert war als Al­bu­min‑korrigierte Gesamtkon­zentration des Serumcalciums, die sich im Vergleich zum Baseline‑Wert nor­ma­li­siert hatte oder aufrecht erhalten blieb und die die Normobergrenze nicht überschritt, ≥ 50 % Reduktion ge­genüber Baseline oder ≤ 500 mg der täglichen Cal­cium‑Supplementation und ≥ 50 % Reduktion ge­genüber Baseline oder ≤ 0,25 μg der täglichen Cal­ci­triol‑Supplementation.

Die Ergebnisse belegen die anhaltenden physiologischen Wirkungen von Natpar über 72 Monate, d. h. eine Aufrechterhaltung der durchschnittlichen Al­bu­min‑korrigierten Serumcalciumspiegel (n = 49, 2,09 (Standardabweichung 0,174) mmol/l zur Baseline; n = 38, 2,08 (Standardabweichung 0,167) mmol/l nach 72 Monaten), einen Rückgang des Serum‑Phos­phats (n = 49, 1,56 (Standardabweichung 0,188) mmol/l zur Baseline; n = 36, 1,26 (Standardabweichung 0,198) mmol/l nach 72 Monaten) und eine Aufrechterhaltung ei­nes normalen Cal­cium‑Phos­phat‑Produkts (< 4,4 mmol²/l²) bei allen Teilnehmern (n = 49 zur Baseline, n = 36 nach 72 Monaten).

Die Langzeitwirkung umfasste einen Rückgang der mittleren Cal­cium­aus­scheidung im Urin in den Normalbereich (n = 48, 8,92 (Standardabweichung 5,009) mmol/Tag zur Baseline; n = 32, 5,63 (Standardabweichung 3,207) mmol/Tag nach 72 Monaten) und die Stabilisierung der normalen mittleren Serumkreatininspiegel (n = 49, 84,7 (Standardabweichung 18,16) µmol/l zur Baseline; n = 38, 78,2 (Standardabweichung 18,52) µmol/l nach 72 Monaten). Außerdem wurde die Aufrechterhaltung der normalen Knochenmineraldichte festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Natpar eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in Hypopa­ra­thy­reoidismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Natpar nach subkutaner Anwendung im Oberschenkel von Probanden mit Hypopa­ra­thy­reoidismus ent­sprach der nach Anwendung von Parathyroidhormon in Oberschenkel und Abdomen bei gesunden Frauen in der Postmenopause be­ob­ach­teten Pharmakokinetik.

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan an­ge­wendetem Natpar betrug 53 %.

Verteilung
Nach intravenöser Anwendung hat Natpar ein Verteilungsvolumen von 5,35 l im Fließgleichgewicht.

Biotransformation
Wie Studien in vitro und in vivo gezeigt haben, erfolgt die Clearance von Natpar vorwiegend über die Le­ber; die Nieren spielen dabei eine geringere Rolle.

Elimination
In der Le­ber wird Parathyroidhormon durch Kathepsine aufgespalten. In den Nieren werden Parathyroidhormon und C‑ter­mi­na­le Fragmente durch die glomeruläre Filtration geklärt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Parathyroidhormon (rDNA) wurde in ei­ner offenen PK‑/PD‑Studie beurteilt, in der 7 Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus einzelne subkutane Dosen von 50 und 100 Mi­kro­gramm erhielten. Die Studie beinhaltete eine 7‑tägige Auswaschphase zwischen den Anwendungen.

Die maximale Plasmakon­zentration (durchschnittlicher T_max) von Natpar tritt innerhalb von 5 bis 30 Minuten auf. Nach 1 bis 2 Stunden wird ein zweiter, gewöhnlich nie­dri­gerer Spitzenwert erreicht. Die apparente ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_1/2) betrug 3,02 bzw. 2,83 Stunden bei ei­ner Dosis von 50 bzw. 100 Mi­kro­gramm. Die nach 12 Stunden auftretenden maximalen Erhöhungen des Serumcalciums betrugen durchschnittlich et­wa 0,125 mmol/l bzw. 0,175 mmol/l bei ei­ner Dosis von 50 Mi­kro­gramm bzw. 100 Mi­kro­gramm.

Wirkung auf den Mineralstoffwechsel
Die durch eine Be­handlung mit Natpar herbeigeführte Erhöhung der Serumcalciumkon­zentration bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus ist dosis­ab­hängig. Nach ei­ner Einzelinjektion von Parathyroidhormon (rDNA) erreicht die durchschnittliche Cal­cium‑Gesamtkon­zentration ihren Maximalwert nach 10 bis 12 Stunden. Nach der Anwendung hält die kalzämische Reaktion länger als 24 Stunden an.

Cal­cium­aus­scheidung im Urin
Durch die Be­handlung mit Natpar geht die Cal­cium­aus­scheidung im Urin um 13 % bzw. 23 % (Dosis von 50 bzw. 100 Mi­kro­gramm) zurück, wobei der Nadir zwischen 3 bis 6 Stunden nach Anwendung erreicht wird. Nach 16 bis 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte wieder erreicht.

Phos­phat
Nach ei­ner Natpar‑In­jektion sinken die Serumphos­phatspiegel in den ersten 4 Stunden proportional zu den PTH (1‑84)‑Spiegeln und bleiben für 24 Stunden nach der In­jektion konstant.

Aktives Vi­ta­min D
Nach et­wa 12 Stunden erreicht der Serumspiegel von 1,25‑(OH)₂D nach ei­ner Einzeldosis von Natpar sein Maximum; nach 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte in et­wa wieder erreicht. Die be­ob­ach­tete Erhöhung der Serumspiegel von 1,25‑(OH)₂D war bei der 50‑Mi­kro­gramm‑Dosis stärker als bei der 100‑Mi­kro­gramm‑Dosis, vermutlich aufgrund der direkten Hemmung des Nierenenzyms 25‑Hy­dro­xyvitamin D‑1‑Hy­dro­xylase durch das Serumcalcium.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit Probanden ohne Hypopa­ra­thy­reoidismus wurden 6 Männer und 6 Frauen mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klassifikation 7‑9 [Grad B]) mit ei­ner ent­sprechenden Grup­pe von 12 Probanden mit normaler Le­berfunktion verglichen. Nach ei­ner Einzeldosis von 100 Mi­kro­gramm subkutan waren bei den Probanden mit mä­ßi­ger Funk­tions­störung die C_max‑Werte und die baseline‑korrigierten C_max‑Werte durchschnittlich 18 % bis 20 % höher als bei den Probanden mit normaler Le­berfunktion. Hinsichtlich der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Verläufe für das Gesamtcalcium im Serum gab es zwischen den beiden Le­berfunktionsgruppen keine manifesten Unterschiede. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird für Natpar keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Zu Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik nach ei­ner subkutanen Natpar‑Einzeldosis von 100 Mi­kro­gramm wurde an 16 Probanden mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance (CL_cr) > 80 ml/min) und 16 Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion beurteilt. Die durchschnittliche Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) von PTH nach Gabe von 100 Mi­kro­gramm Parathyroidhormon (rDNA) an Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CL_cr 30 ml bis 80 ml/min) war et­wa 23 % höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tete. Die anhand der AUC_0‑last und der baseline‑korrigierten AUC_0‑last ge­mes­sene PTH‑Exposition war et­wa 3,9% bzw. 2,5% höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tete.

Ausgehend von diesen Ergebnissen, ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CL_cr 30 ml bis 80 ml/min) keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Mit Patienten unter Nierendialyse wurden keine Studien durchgeführt. Zu Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche
Es sind keine pharmakokinetischen Daten zu pä­di­atrischen Patienten verfügbar.

Ältere Patienten
Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahren und älter war nicht aus­reichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von dem jüngerer Probanden unterscheidet.

Geschlecht
In Bezug auf das Geschlecht wurden in der REPLACE‑Studie keine klinisch relevanten Unterschiede be­ob­ach­tet.

Körpergewicht
Eine Dosis­an­pas­sung nach Gewicht ist nicht erforderlich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität, Fertilitätstoxizität und allgemeinen Reproduktionstoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ratten, die 2 Jahre lang täglich In­jektionen von Natpar erhielten, zeigten eine dosis­ab­hängig übersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Knochentumoren einschließlich Osteosarkomen, höchstwahrscheinlich aufgrund ei­nes nicht genotoxischen Mechanismus. Aufgrund der Unterschiede in der Knochenphysiologie von Ratten und Men­schen ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt. In klinischen Studien wurden keine Osteosarkome be­ob­ach­tet.

Weder die Fertilität oder die frühe em­bryonale Entwicklung bei Ratten, noch die em­bryofe­tale Entwicklung bei Ratten und Ka­nin­chen oder die prä‑/postnatale Entwicklung bei Ratten wurden durch Natpar ungünstig beeinflusst. Eine geringe Men­ge von Natpar wird in die Milch säugender Ratten abgegeben.

Bei Affen, die tägliche subkutane Dosen über 6 Monate erhielten, zeigte sich ein ver­mehrtes Auftreten von renaler tubulärer Mineralisation bei Expositionsniveaus, die das 2,7‑Fache des klinischen Expositionsniveaus bei Anwendung der Höchstdosis betrugen.

Pul­ver
Na­tri­um­chlo­rid
Man­ni­tol
Ci­tro­nen­säu­re‑Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Einstellung)

Lö­sungs­mit­tel
Me­ta­cre­sol
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung nach der Rekonstitution wurde für maximal 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und während des 14‑tägigen Verwendungszeitraumes für maximal 3 Tage bei Lagerung außerhalb des Kühlschranks bei Temperaturen nicht über 25°C nachgewiesen.

Den Pen mit der rekonstituierten Patrone fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2ºC – 8ºC).
Nicht einfrieren.

Die Patrone in ihrem Patronenhalter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Die gläserne Doppelkammer‑Patrone im Patronenhalter be­steht aus Typ‑I‑Glas mit 2 Gum­mistopfen aus Bro­mobu­tyl und ei­ner Bördelkappe (Alu­mi­ni­um) mit Gum­midichtung aus Bro­mobu­tyl.

Natpar 25 Mi­kro­gramm
Jede Patrone in dem violetten Patronenhalter enthält 350 Mi­kro­gramm Parathyroidhormon (rDNA) als Pul­ver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lö­sungs­mit­tel in der zweiten Kammer (ent­sprechend 14 Dosen).

Natpar 50 Mi­kro­gramm
Jede Patrone in dem ro­ten Patronenhalter enthält 700 Mi­kro­gramm Parathyroidhormon (rDNA) als Pul­ver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lö­sungs­mit­tel in der zweiten Kammer (ent­sprechend 14 Dosen).

Natpar 75 Mi­kro­gramm
Jede Patrone in dem grauen Patronenhalter enthält 1050 Mi­kro­gramm Parathyroidhormon (rDNA) als Pul­ver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lö­sungs­mit­tel in der zweiten Kammer (ent­sprechend 14 Dosen).

Natpar 100 Mi­kro­gramm
Jede Patrone in dem blauen Patronenhalter enthält 1400 Mi­kro­gramm Parathyroidhormon (rDNA) als Pul­ver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lö­sungs­mit­tel in der zweiten Kammer (ent­sprechend 14 Dosen).

Packungsgröße: Umkarton mit 2 Patronen.

Die un­ter­schied­lichen Stär­ken sind anhand der Far­be des Umkartons/der Patrone erkennbar:

25 Mi­kro­gramm – Violett
50 Mi­kro­gramm – Rot
75 Mi­kro­gramm – Grau
100 Mi­kro­gramm – Blau

Parathyroidhormon (rDNA) wird mithilfe der Patrone mit ei­nem wiederverwendbaren Pen injiziert. Jeder Pen darf nur von ei­nem einzigen Patienten benutzt werden. Für jede In­jektion ist eine neue ste­rile Nadel zu verwenden. Es müssen Pen‑Nadeln der Größe 31 G x 8 mm verwendet werden. Nach der Rekonstitution muss die Flüs­sig­keit farblos und praktisch frei von Fremdpartikeln sein. Parathyroidhormon (rDNA) darf nicht verwendet werden, wenn die rekonstituierte Lö­sung trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält.

Während oder nach der Rekonstitution NICHT SCHÜTTELN, da dies zur Denaturierung des Wirk­stof­fes führen kann.

Vor der Benutzung des wiederverwendbaren Pens die Bedienungsanleitung in der Gebrauchsinformation beachten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.