Kisqali^® 200 mg Filmtabletten

Frühes Mammakarzinom

Kisqali wird in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer als adjuvante Be­handlung bei Patientinnen und Patienten mit ei­nem Hormonrezeptor(HR)-positiven, hu­manen epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor-2(HER2)-negativen frühen Mammakarzinom mit hohem Re­zi­divrisiko an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1 für die Kriterien zur Therapieeignung).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern sollte der Aro­matasehemmer mit ei­nem Luteinisierendes-Hormon-Release Hormon (LHRH = Luteinising Hormone-Re­leas­ing Hormone)-Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Kisqali wird zur Be­handlung von Frauen mit ei­nem HR‑positiven, HER2‑negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant als initiale endokrinbasierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie an­ge­wendet.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit ei­nem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Die Be­handlung mit Kisqali sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Testung des HR-positiven, HER2-negativen Status

Die Auswahl von Patientinnen und Patienten für die Be­handlung mit Kisqali basierend auf der Tumorexpression von HR und HER2 sollte mittels ei­nes In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit ei­ner CE-Kennzeichnung mit ent­sprechender Zweckbestimmung getroffen werden. Sollte kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar sein, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden.

Dosierung

Frühes Mammakarzinom
Die empfohlene Do­sis beträgt einmal täglich 400 mg (2 Film­ta­blet­ten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Be­handlung. Dies ergibt einen vollständigen Be­handlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte Kisqali bis zum Abschluss der 3-jährigen Be­handlung oder bis zum Auftreten ei­nes Re­zi­divs oder ei­ner unvertretbaren Toxizität eingenommen werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer (AI = Aro­matase-In­hi­bi­tor) an­ge­wendet wird, sollte der AI kontinuierlich während des 28-tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern, sollte der Aro­matasehemmer mit ei­nem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die empfohlene Do­sis beträgt einmal täglich 600 mg (3 Film­ta­blet­ten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Be­handlung. Dies ergibt einen vollständigen Be­handlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sollte die Therapie solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt.

Wenn Kisqali in Kombination mit ei­nem AI an­ge­wendet wird, sollte der AI kontinuierlich während des 28‑tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei Anwendung von Kisqali in Kombination mit Ful­ves­trant wird Ful­ves­trant an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Ful­ves­trant zu entnehmen.

Die Be­handlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen Kisqali-Kombinationen sollte gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten einschließen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Do­sisreduktion oder die Beendigung der Be­handlung mit Kisqali erforderlich machen. Ist eine Do­sisreduktion erforderlich, werden hierfür in Tabelle 1 Richtwerte empfohlen.

Tabelle 1 Empfohlene Richtwerte zur Dosis­an­pas­sung

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Reduktion der Do­sis oder Beendigung der Be­handlung mit Kisqali zum Management spezieller Nebenwirkungen. Der Be­handlungsplan für die einzelnen Patientinnen und Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt und auf eine individuelle Nutzen‑Risiko‑Abwägung stützen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Be­handlung mit Kisqali sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Be­handlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt werden, danach zu Beginn ei­nes jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich.

Tabelle 2 Dosis­an­pas­sung und Management – Neu­tro­pe­nie

Vor Einleitung der Be­handlung mit Kisqali sollten Le­berfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden. Nach Be­handlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTs durchgeführt werden, danach zu Beginn ei­nes jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Gra­des ≥ 2 wird eine häufigere Kontrolle empfohlen.

Tabelle 3 Dosis­an­pas­sung und Management – Hepatobiliäre Toxizität

Vor Beginn der Be­handlung mit Kisqali sollte bei allen Patientinnen und Patienten ein EKG ausgewertet werden.

Die Be­handlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF-Werten von unter 450 ms eingeleitet werden. Nach Be­handlungsbeginn sollte et­wa an Tag 14 des ersten Zyklus erneut ein EKG durchgeführt werden, anschließend wie klinisch erforderlich.

Bei Auftreten ei­ner QTcF Verlängerung während der Be­handlung werden bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom häufigere EKG‑Kontrollen empfohlen.

Tabelle 4 Dosis­an­pas­sung und Management – QT‑Verlängerung

Tabelle 5 Dosis­an­pas­sung und Management – ILD/Pneumonitis

Tabelle 6 Dosis­an­pas­sung und Management – Andere Toxizitäten*

Zur Do­sismodifikation und zu anderen relevanten Sicherheitsinformationen des gleichzeitig gegebenen AIs, von Ful­ves­trant oder des LHRH-Agonisten wird im Falle von Toxizitäten auf die ent­sprechende Fachinformation verwiesen.

Dosis­an­pas­sung bei Anwendung von Kisqali mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4‑In­hi­bi­toren sollte vermieden werden. Stattdessen ist die Anwendung ei­nes Arzneimittels mit ei­nem geringeren Potenzial ei­ner CYP3A4‑Hemmung zu erwägen. Wenn Patientinnen und Patienten neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4‑In­hi­bi­tor erhalten müssen, sollte die Kisqali‑Do­sis verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patientinnen, die 600 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe ei­nes starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors nicht vermieden werden kann, sollte die Do­sis auf 400 mg re­du­ziert werden.

Bei Patientinnen und Patienten, die 400 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe ei­nes starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors nicht vermieden werden kann, sollte die Do­sis auf 200 mg re­du­ziert werden.

Bei Patientinnen und Patienten, deren Do­sis auf 200 mg Ribociclib pro Tag re­du­ziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe ei­nes starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors nicht vermieden werden kann, sollte die Be­handlung mit Kisqali unterbrochen werden.

Aufgrund interin­di­vi­du­el­ler Variabilität sind die Empfehlungen für Dosis­an­pas­sun­gen eventuell nicht für alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen ei­ner Toxizität empfohlen. Wird der starke In­hi­bi­tor abgesetzt, sollte die Kisqali‑Do­sis nach ei­nem Zeitraum, der mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors ent­spricht, wieder auf die ursprüngliche Do­sis vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors angehoben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen und Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Start­do­sis von 200 mg empfohlen. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs und schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Le­berfunktionsstörungen
Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und Le­berfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und leichten Le­berfunktionsstörungen (Child‑Pugh‑Klasse A) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich; Patientinnen mit mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh‑Klasse B) und schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse C) können eine erhöhte (weni­ger als das 2‑Fache) Exposition ge­genüber Ribociclib aufweisen, sodass eine Anfangsdosis von einmal täglich 400 mg Kisqali empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Kisqali bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zu Kisqali in Kombination mit To­po­te­can und Te­mo­zo­lo­mid (TOTEM) bei pädiatrischen Patienten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patientinnen und Patienten
Bei Patientinnen und Patienten über 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Kisqali wird einmal täglich zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patientinnen und Patienten sollten angehalten werden, ihre Do­sis jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit einzunehmen, vorzugsweise morgens. Wenn die Patientin oder der Patient nach der Einnahme der Do­sis erbricht oder eine Do­sis auslässt, sollte an diesem Tag keine wei­te­re Do­sis eingenommen werden. Stattdessen sollte die nächste verschriebene Do­sis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt und vor dem Einnehmen weder zerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Ta­blet­ten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder ge­gen Erdnuss, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Kritische viszerale Er­krankung

In ei­ner klinischen Studie wurde bei Patienten, die mit Ribociclib in Kombination mit ei­nem nicht­ste­ro­ida­len Aro­matasehemmer (NSAI) behandelt wurden, im Vergleich zu den mit ei­ner Kombinationschemotherapie behandelten Patienten eine längere Zeit bis zum Ansprechen (TTR) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte vom behandelnden Arzt berücksichtigt werden, der Patienten mit ei­ner kritischen viszeralen Er­krankung betreut, bei denen eine Therapie mit Ribociclib plus NSAI in Betracht gezogen werden könnte.

Neu­tro­pe­nie

Basierend auf dem Schweregrad der Neu­tro­pe­nie muss die Be­handlung mit Kisqali wie in Tabelle 2 beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Do­sis re­du­ziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatobiliäre Toxizität

Vor Einleitung der Be­handlung mit Kisqali sollten Le­berfunktionstests durchgeführt werden. Nach Be­handlungsbeginn sollte die Le­berfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf dem Schweregrad der Transaminasen‑Anstiege muss die Be­handlung mit Kisqali, wie in Tabelle 3 (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Do­sis re­du­ziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Empfehlungen für Patientinnen und Patienten mit um ≥ 3 Grad erhöhten AST/ALT‑Ausgangswerten liegen nicht vor.

Verlängerung des QT‑Intervalls

Bei Patientinnen und Patienten, bei denen bereits eine QTc‑Verlängerung oder ein ent­sprechendes signifikantes Risiko vorliegt, eine solche zu entwickeln, ist die Anwendung von Kisqali zu vermeiden. Dazu gehören Patientinnen und Patienten:

• mit Long‑QT‑Syn­drom;

• mit un­kon­trol­lier­ten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich kürzlichem Myo­kard­infarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bra­dy­ar­rhyth­mien;

• mit Elek­tro­lytabweichungen.

Die Anwendung von Kisqali zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc‑Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren sollte vermieden werden, da es zu ei­ner klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF‑Intervalls kommen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1). Wenn die gleichzeitige Be­handlung mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, ist die Kisqali-Do­sis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.

Aufgrund der Ergebnisse der Studie E2301 (MONALEESA-7) wird Kisqali nicht für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Frühes Mammakarzinom
In der Studie O12301C (NATALEE) wurde bei 19 (0,8 %) Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit ei­nem AI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Vor Einleitung der Be­handlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Be­handlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF‑Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinisch erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der Be­handlung, je­weils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich, eine geeignete Überwachung der Se­rum­elek­tro­lyte (einschließlich Ka­li­um, Cal­cium, Phos­phat und Ma­gne­si­um) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Be­handlung mit Kisqali korrigiert werden.

Basierend auf der während der Be­handlung be­ob­ach­teten QT‑Verlängerung muss die Be­handlung mit Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Do­sis re­du­ziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %), die Kisqali in Kombination mit Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %), die Kisqali in Kombination mit ei­nem nicht-steroidalen Aro­matasehemmer (NSAI) erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Vor Einleitung der Be­handlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Be­handlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen mit QTcF‑Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinisch erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der Be­handlung, je­weils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich, eine geeignete Überwachung der Se­rum­elek­tro­lyte (einschließlich Ka­li­um, Cal­cium, Phos­phat und Ma­gne­si­um) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Be­handlung mit Kisqali korrigiert werden.

Basierend auf der während der Be­handlung be­ob­ach­teten QT‑Verlängerung muss die Be­handlung mit Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Do­sis re­du­ziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Be­handlung mit Kisqali berichtet. Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwere Hautreaktion hinweisen (z. B. fortschreitender ausgedehnter Haut­aus­schlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautschädigungen), sollte Kisqali unverzüglich abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis

Über interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis wurde bei der Be­handlung mit Kisqali berichtet. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Lungensymptome wie Hypoxie, Husten und Dyspnoe überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Dosis­änderungen sollten in Über­ein­stimmung mit Tabelle 5 vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf dem Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die auch tödlich verlaufen kann, kann es bei Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 5 beschrieben, die Do­sis zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg von Krea­tinin im Blut

Als In­hi­bi­tor der renalen Transporter „Organischer Katio­nen­trans­por­ter 2 (OCT2)“ und „Multidrug- und To­xinextrusionsprotein 1 (MATE1)“, die an der aktiven Ausscheidung von Krea­tinin aus den proximalen Tubuli beteiligt sind, kann Ribociclib einen Anstieg von Krea­tinin im Blut verursachen (siehe Abschnitt 4.5). Im Falle ei­nes Krea­tininanstiegs im Blut während der Be­handlung wird empfohlen, eine wei­te­re Beurteilung der Nierenfunktion durchzuführen, um eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auszuschließen.

CYP3A4‑Substrate

Ribociclib ist bei ei­ner Dosierung von 600 mg ein starker und bei ei­ner Dosierung von 400 mg ein moderater CYP3A4‑In­hi­bi­tor. Daher kann es zwischen Ribociclib und Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Dies kann zu erhöhten Se­rum­kon­zen­tra­tionen von CYP3A4‑Substraten führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4‑Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4‑In­hi­bi­toren berücksichtigt werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen und Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen zu ei­ner um schätzungsweise et­wa 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis von 600 mg bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und normaler Nierenfunktion. Die Wirk­samkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen und Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist Vorsicht geboten. Anzeichen ei­ner Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Do­sis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen

Kisqali enthält Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (So­ja­le­ci­thin). Patientinnen und Patienten, die allergisch ge­gen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Sub­stan­zen, die die Ribociclib‑Plasmakon­zentrationen erhöhen kön­nen

Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher kön­nen Arzneimittel, welche die Enzymaktivität von CYP3A4 beeinflussen, das pharmakokinetische Profil von Ribociclib verändern. Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors Ri­to­na­vir (zweimal täglich 100 mg über 14 Tage) mit ei­ner Einzelgabe von 400 mg Ribociclib erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition ge­genüber Ribociclib (AUC_inf) und die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) um das 3,2‑ bzw. das 1,7‑Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe ei­ner Einzeldosis von 400 mg Ribociclib. C_max und AUC_last von LEQ803 (ein bedeutender Metabolit von Ribociclib, mit weni­ger als 10 % der Exposition der Muttersubstanz) verringerten sich um 96 % bzw. 98 %. Phy­sio­logisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen mit gleichzeitig verabreichtem Ri­to­na­vir (100 mg zweimal täglich) ergaben, dass die C_max und die AUC_0-24h im Steady State von Ribociclib (400 mg einmal täglich) um das 1,5- bzw. 1,8-Fache erhöht waren.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren ist zu vermeiden. Dazu zählen, neben anderen, folgende Sub­stan­zen: Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Lo­pi­na­vir, Ri­to­na­vir, Nefazodon, Nelfinavir, Po­sa­co­na­zol, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Teli­thro­my­cin, Ve­ra­pa­mil und Vo­ri­co­na­zol (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung ei­nes anderen Arzneimittels mit ei­nem geringeren Potenzial der CYP3A4‑Hemmung zu erwägen, und die Patientinnen und Patienten sollten auf Nebenwirkungen durch Ribociclib überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit ei­nem starken CYP3A4‑In­hi­bi­tor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali‑Do­sis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben angepasst werden. Zu diesen Dosis­an­pas­sun­gen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interin­di­vi­du­el­ler Variabilität sind die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle ei­ner Ribociclib‑bedingten Toxizität sollte die Do­sis geändert oder die Be­handlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wird der starke CYP3A4‑In­hi­bi­tor abgesetzt, sollte die Kisqali‑Do­sis nach ei­nem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4‑In­hi­bi­tors (siehe Fachinformation des ent­sprechenden CYP3A4‑In­hi­bi­tors) wieder auf die ursprüngliche Do­sis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4‑In­hi­bi­tors angehoben werden.

PBPK-Simulationen legen nahe, dass bei ei­ner Dosierung von 600 mg Ribociclib ein moderater CYP3A4‑In­hi­bi­tor (Ery­thro­my­cin) im Steady State C_max und AUC von Ribociclib um den Faktor 1,1 bzw. 1,1 erhöhen könnte. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A4‑In­hi­bi­tor die C_max und AUC von 400 mg Ribociclib im Steady State um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 erhöhen könnte. Dieser Effekt wird bei ei­ner Do­sis von 200 mg einmal täglich im Steady State auf das 1,3‑ (C_max) bzw. das 1,5‑Fache (AUC) geschätzt. Bei Beginn ei­ner Be­handlung mit schwachen oder moderaten CYP3A4‑In­hi­bi­toren ist keine Dosis­an­pas­sung von Ribociclib erforderlich. Dennoch ist ein Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib zu empfehlen.

Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, auf den Verzehr von Gra­pe­fruit bzw. Gra­pe­fruitsaft zu verzichten. Es ist bekannt, dass diese die Cytochrom‑CYP3A4‑En­zy­me hemmen und so die Exposition ge­genüber Ribociclib erhöhen kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Ribociclib‑Plasmakon­zentrationen verringern kön­nen

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4‑Induktors Rifam­pi­cin (täglich 600 mg über 14 Tage) mit ei­ner Einzelgabe von 600 mg Ribociclib verringerte bei gesunden Probanden die AUC_inf und die C_max von Ribociclib um 89 % bzw. 81 % im Vergleich zu ei­ner einmaligen Einzelgabe von 600 mg Ribociclib. Die C_max von LEQ803 erhöhte sich um den Faktor 1,7 und die AUC_inf verringerte sich um 27 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4‑Induktoren kann daher zu ei­ner verringerten Exposition mit dem Risiko ei­ner verringerten Wirk­samkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4‑Induktoren wie z. B. Phe­ny­toin, Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung ei­nes anderen Arzneimittels zu erwägen, das kein oder ein nur minimales Potenzial ei­ner CYP3A4‑Induktion aufweist.

Der Effekt von moderaten CYP3A4‑Induktoren auf die Ribociclib‑Exposition wurde nicht untersucht. PBPK-Simulationen lassen vermuten, dass ein moderater CYP3A4‑Induktor (Efa­vi­renz) im Steady State C_max und AUC von Ribociclib bei ei­ner Ribociclib-Do­sis von 400 mg um 55 % bzw. 74 % und bei ei­ner Ribociclib-Do­sis von 600 mg um 52 % bzw. 71 % verringern könnte. Die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4‑Induktoren kann daher das Risiko ei­ner verringerten Exposition und folglich das Risiko beeinträchtigter Wirk­samkeit mit sich bringen, vor allem bei Patientinnen und Patienten, die mit 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.

Sub­stan­zen, deren Plasmakon­zentrationen durch Kisqali verändert werden kön­nen

Ribociclib ist ein moderater bis starker CYP3A4‑In­hi­bi­tor und könnte mit Arzneistoffen interagieren, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Dies kann zu erhöhten Se­rum­kon­zen­tra­tionen des gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimittels führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Mi­da­zo­lam (CYP3A4‑Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition ge­genüber Mi­da­zo­lam um 280 % (auf das 3,80‑Fache) im Vergleich zur Anwendung von Mi­da­zo­lam allein. PBPK-Simulationen deuteten darauf hin, dass nach Gabe von Kisqali in der Do­sis von 600 mg die AUC von Mi­da­zo­lam um das 5,2‑Fache zunehmen wird. Wenn Ribociclib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet wird, sind deshalb hinsichtlich gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4‑In­hi­bi­toren grundsätzlich auch die Empfehlungen der Fachinformation des anderen Arzneimittels mit zu berücksichtigen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4‑Substraten mit ei­ner engen therapeutischen Breite angezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Die Do­sis ei­nes sensitiven CYP3A4‑Substrats mit ei­ner engen therapeutischen Breite, einschließlich aber nicht be­schränkt auf Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Eve­ro­li­mus, Fen­ta­nyl, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus, muss gegebenenfalls verringert werden, da die Exposition ge­genüber diesen Arzneistoffen durch Ribociclib erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit folgenden CYP3A4‑Substraten sollte vermieden werden: Al­fu­zo­sin, Amio­da­ron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin, Que­tia­pin, Lo­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin, Sil­de­na­fil, Mi­da­zo­lam, Triazolam.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Koffein (CYP1A2‑Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition ge­genüber Koffein um 20 % (1,20‑faches) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Koffein. Bei der klinisch relevanten Do­sis von 600 mg wiesen Simulationen auf Ba­sis von PBPK‑Modellen nur auf eine schwach ausgeprägte Hemmwirkung von Ribociclib auf CYP1A2‑Substrate (< 2‑facher Anstieg der AUC) hin.

Sub­stan­zen, die Substrate von Transportern sind

In‑vitro‑Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial für eine Hemmung der Ak­ti­vi­tät der Arzneimitteltransporter P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt. Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Be­handlung mit sensitiven Substraten dieser Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Di­go­xin, Pitavastatin, Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin und Met­for­min empfohlen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Kisqali kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimittel, die den pH‑Wert im Magen erhöhen

Ribociclib weist eine hohe Löslichkeit bei ei­nem pH‑Wert von 4,5 oder darunter sowie in biologisch relevanten Medien (bei pH 5,0 und 6,5) auf. Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit Arzneimitteln, die den pH‑Wert im Magen erhöhen, wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Allerdings wurde weder in pharmakokinetischen Populationsanalysen noch in „non‑compartmental“ pharmakokinetischen Analysen eine Veränderung der Resorption von Ribociclib be­ob­ach­tet.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Le­tro­zol

Daten aus ei­ner klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs sowie aus ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse weisen auf keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Le­tro­zol hin, wenn diese Arzneimittel gemeinsam an­ge­wendet wurden.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastro­zol

Daten aus ei­ner klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs weisen auf keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastro­zol nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel hin.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Ful­ves­trant

Daten aus ei­ner klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen von Ful­ves­trant auf die Exposition ge­genüber Ribociclib nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Tamoxifen

Daten aus ei­ner klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten, dass die Kon­zen­tra­tion von Tamoxifen nach gleichzeitiger Anwendung mit Ribociclib um et­wa das 2-Fache erhöht wurde.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kon­tra­zep­ti­va

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kon­tra­zep­ti­va durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

Zu erwartende Wechselwirkungen

Anti­ar­rhyth­mika und andere Arzneimittel, die das QT‑Intervall verlängern kön­nen
Die gleichzeitige Anwendung von Kisqali und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT‑Intervall verlängern kön­nen, wie et­wa Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich aber nicht be­schränkt auf Amio­da­ron, Disopyramid, Pro­cainamid, Chinidin und So­ta­lol), und anderen Arzneimitteln, die das QT‑Intervall bekanntermaßen verlängern (einschließlich aber nicht be­schränkt auf Chloroquin, Ha­lo­fan­trin, Clari­thro­mycin, Ci­pro­flo­xa­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Azi­thro­mycin, Ha­lo­pe­ri­dol, Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Bepridil, Pimozid und in­tra­ve­nös verabreichtes On­dan­se­tron), ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Vor Be­handlungsbeginn mit Kisqali ist der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die mit Kisqali behandelt werden, sollen während der Be­handlung und für mindestens 21 Tage nach Ende der Be­handlung mit Kisqali eine wirksame Kon­tra­zep­ti­on (z. B. Kon­tra­zep­ti­on mit doppelter Barrieremethode) anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien zur Anwendung von Kisqali bei Schwangeren vor. Wie Befunde bei Tieren zeigen, kann Ribociclib bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere fe­tale Schädigungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Kisqali während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ribociclib auf gestillte Säuglinge oder auf die Milchbildung vor. Ribociclib und seine Metabolite traten in die Milch von säugenden Ratten über. Patientinnen, die Kisqali einnehmen, sollten bis mindestens 21 Tage nach der letzten Do­sis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Ribociclib auf die Fertilität vor. Wie Tierstudien gezeigt haben, kann Ribociclib bei reproduktionsfä­hi­gen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Kisqali kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Steuern ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Be­handlung mit Kisqali zu Müdigkeitserscheinungen, Be­nom­men­heit oder Schwindel kommt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Frühes Mammakarzinom
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 20 %) im Datensatz, mit ei­ner größeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit Aro­matasehemmer (AI) als unter ei­nem AI allein, waren: Neu­tro­pe­nie, Infektionen, Übelkeit, Kopf­schmerzen, Fatigue, Leukopenie und abnormale Le­berfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 2 %) im Datensatz, mit ei­ner größeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit AI als unter ei­nem AI allein, waren: Neu­tro­pe­nie, abnormale Le­berfunktionstests und Leukopenie.

Eine Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 22,8 % der Patientinnen und Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombination mit AI berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung wurde bei 19,7 % der Patientinnen und Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombination mit AI berichtet.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 20 %) im gepoolten Datensatz, mit ei­ner größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placebo plus jeglicher Kombination, waren: Neu­tro­pe­nie, Infektionen, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Leukopenie, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Obstipation, Alopezie, Husten, Haut­aus­schlag, Rückenschmerzen, Anämie und abnormale Le­berfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 2 %) im gepoolten Datensatz, mit ei­ner größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placebo plus jeglicher Kombination, waren: Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, abnormale Le­berfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Fatigue, Hypophos­phatämie und Erbrechen.

Eine Do­sisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 39,5 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali, unabhängig von der Kombination, berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung wurde bei 8,7 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali und beliebiger Kombination berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Frühes Mammakarzinom
Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem Datensatz von insgesamt 2 525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit ei­nem AI in der ran­do­mi­sier­ten, offenen klinischen Phase-III-Studie NATALEE erhielten.

Die mediane Dauer der Ribociclib-Exposition in der Studie betrug 33,0 Monate. 69,4 % der Patientinnen und Patienten wurden > 24 Monate lang behandelt und 42,8 % der Patientinnen und Patienten schlossen das 36-monatige Ribociclib-Be­handlungsregime ab.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem gepoolten Datensatz von insgesamt 1 065 Patientinnen, die Kisqali in Kombination mit endokriner Therapie (n = 582 in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer und n = 483 in Kombination mit Ful­ves­trant) in den ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien MONALEESA‑2, MONALEESA‑7 NSAI-Subgruppe und MONALEESA‑3 erhielten.

Die mediane Dauer der Studienbehandlung im Datensatz der gepoolten Phase-III-Studien betrug 19,2 Monate. 61,7 % der Patientinnen wurden ≥ 12 Monate behandelt.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Phase‑III‑Studien und aus Er­fahrungen nach der Markteinführung (Tabelle 7) bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sind nach MedDRA‑Sys­tem­or­gan­klas­sen gelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 7 In den klinischen Phase‑III-Studien und nach der Markteinführung berichtete Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie
In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom war Neu­tro­pe­nie die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (62,5 %). Bei 45,1 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer (AI) erhielten, wurde eine Abnahme der Neutrophilenzahl des Grads 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) berichtet.

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom, bei denen eine Neu­tro­pe­nie des Grads 2, 3 oder 4 auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Er­eignisses 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen ei­ner Neu­tro­pe­nie des Grads ≥ 3 (bis zur Normalisierung oder zum Grad < 3) betrug 0,3 Monate in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI, nachdem die Be­handlung unterbrochen und/oder die Do­sis re­du­ziert und/oder die Be­handlung abgesetzt wurde. Über eine febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 0,3 % der Patientinnen und Patienten unter Kisqali in Kombination mit ei­nem AI berichtet. Die Rate an Be­handlungsabbrüchen aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie war bei Patientinnen und Patienten unter Kisqali in Kombination mit ei­nem AI nied­rig (1,1 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom war Neu­tro­pe­nie die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (75,4 %), und eine Grad 3 oder 4 Abnahme der Neu­tro­phi­len­zah­len (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 62,0 % der Patientinnen berichtet, die Kisqali plus irgendeine Kombination erhielten.

Die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 2, 3 oder 4 betrug bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit diesem Er­eignis im Median 17 Tage. Die Zeit bis zur Rückbildung von Grad ≥ 3 (Normalisierung oder auf < Grad 3) betrug nach Unterbrechung der Be­handlung und/oder Do­sisreduktion und/oder Abbruch der Be­handlung in den Be­handlungsgruppen mit Kisqali plus irgendei­ner Kombination im Median 12 Tage. Eine febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei ca. 1,7 % der Patientinnen, die in den Phase‑III‑Studien Kisqali erhielten, berichtet. Die Rate an Be­handlungsabbrüchen aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie war nied­rig (0,8 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Alle Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu berichten.

Hepatobiliäre Toxizität
In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom bzw. fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurden Anstiege der Transaminasen be­ob­ach­tet.

In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten Er­eignisse hepatobiliärer Toxizität in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI häufiger auf als in der Grup­pe mit ei­nem AI allein (26,4 % ge­genüber 11,2 %), wobei bei Patientinnen und Patienten, die mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (8,6 % ge­genüber 1,7 %). Bei 8 Patientinnen und Patienten, die mit Kisqali in Kombination mit AI behandelt wurden, kam es zu ei­nem gleichzeitigen Anstieg von ALT oder AST um mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des oberen Normbereichs bei normalen alkalischen Phos­phatase-Werten (bei 6 Patientinnen und Patienten nor­ma­li­sierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali wieder).

Do­sisunterbrechungen aufgrund von Er­eignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12,4 % der mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI behandelten Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom berichtet. Der Grund dafür waren hauptsächlich erhöhte ALT‑Werte (10,1 %) und/oder erhöhte AST‑Werte (6,8 %). Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von Er­eignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 2,6 % der mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT‑Werte (1,9 %) und/oder erhöhter AST‑Werte (0,6 %). Zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Kisqali kam es bei 8,9 % der Patientinnen und Patienten aufgrund abnormaler Le­berfunktionstests und bei 0,1 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der klinischen Phase‑III‑Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten 80,9 % (165/204) der ALT‑ bzw. AST‑Erhöhungen des Grads 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Be­handlungsmonate auf. Unter den Patientinnen und Patienten mit ALT/AST‑Erhöhungen des Grads 3 oder 4 in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Erhöhungen 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung (Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI 0,7 Monate.

In den klinischen Phase‑III‑Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom traten Er­eignisse hepatobiliärer Toxizität unter Kisqali plus irgendeine Kombination häufiger auf als unter Placebo plus irgendeine Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei bei Patientinnen, die mit Kisqali plus irgendeine Kombination behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (13,2 % bzw. 6,1 %). Erhöhungen von ALT (11,2 % versus 1,7 %) und AST (7,8 % versus 2,1 %) auf Grad 3 oder 4 wurden sowohl im Kisqali‑ als auch im Placebo-Arm berichtet. Gleichzeitige Erhöhungen von ALT oder AST auf mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und von Gesamt‑Bilirubin auf mehr als das Doppelte des oberen Normbereichs mit alkalischer Phos­phatase im Normbereich und ohne Cholestase, traten bei 6 Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 [MONALEESA‑2], deren Spiegel sich innerhalb von 154 Tagen wieder nor­ma­li­sierten, und 2 Patientinnen in Studie F2301 [MONALEESA‑3], deren Spiegel sich innerhalb von 121 bzw. 532 Tagen wieder nor­ma­li­sierten, nachdem Kisqali abgesetzt wurde). In der Studie E2301 (MONALEESA‑7) wurden keine der­ar­ti­gen Fälle berichtet.

Do­sisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von Er­eignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12,3 % der mit Kisqali plus irgendei­ner Kombination behandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT‑Werte (7,9 %) und/oder erhöhter AST‑Werte (7,3 %). Zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Kisqali plus irgendei­ner Kombination kam es bei 2,4 % der Patientinnen aufgrund abnormaler Le­berfunktionstests und bei 0,3 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den klinischen Phase‑III‑Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom traten 70,9 % (90/127) der Grad 3 oder 4 ALT‑ bzw. AST‑Erhöhungen innerhalb der ersten 6 Be­handlungsmonate auf. Unter den Patientinnen mit Grad 3 oder 4 ALT/AST‑Erhöhungen in der Grup­pe mit Kisqali plus jegliche Kombination betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Erhöhungen 92 Tage. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung (Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Grup­pe mit Kisqali plus irgendeine Kombination 21 Tage.

QT‑Verlängerung
In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurde bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Grup­pe mit ei­nem AI allein über Er­eignisse ei­ner QT-Intervall-Verlängerung berichtet. In der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI traten QT-Intervall-Verlängerungen hauptsächlich in Form von QT-Verlängerungen im EKG (4,3 %) in Erscheinung, die die einzige bestätigte Nebenwirkung von Kisqali darstellten. Be­handlungsunterbrechungen aufgrund von QT-Verlängerungen im EKG und Synkopen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten berichtet. Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von QT-Verlängerungen im EKG wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten berichtet.

Eine zen­tra­le Analyse der EKG‑Daten zeigte bei 10 Patientinnen und Patienten (0,4 %) in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI und bei 4 Patientinnen und Patienten (0,2 %) in der Grup­pe mit ei­nem AI allein mindestens einmal einen QTcF‑Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den Patientinnen und Patienten in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI mit ei­ner QTcF‑Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren durch eine Be­handlungsunterbrechung und/oder Dosis­an­pas­sung reversibel. Eine Veränderung des QTcF-Werts um > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert wurde bei 19 Patientinnen und Patienten (0,8 %) in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI be­ob­ach­tet, während ein QTcF-Wert > 500 ms nach Studienbeginn bei 3 Patientinnen und Patienten (0,1 %) in der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI verzeichnet wurde.

In Studie E2301 (MONALEESA‑7) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom war die be­ob­ach­tete mittlere QTcF-Verlängerung ge­genüber dem Ausgangswert in der Subgruppe mit Tamoxifen plus Placebo et­wa 10 ms höher als in der Subgruppe mit NSAI plus Placebo. Dies deutet darauf hin, dass Tamoxifen allein einen QTcF-Verlängerungseffekt hatte, der zu den in der Kisqali-plus-Tamoxifen-Grup­pe be­ob­ach­teten QTcF-Werten beitragen kann. Im Placebo-Arm trat bei 6/90 Patientinnen (6,7 %) unter Tamoxifen und bei kei­ner Patientin unter ei­nem NSAI eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert auf (siehe Abschnitt 5.2). Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %) unter Kisqali plus Tamoxifen und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %) unter Kisqali plus ein NSAI be­ob­ach­tet. Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

In den klinischen Phase‑III‑Studien hatten 9,3 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom unter Kisqali plus Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant und 3,5 % der Patientinnen unter Placebo plus Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant mindestens ein Er­eignis ei­ner Verlängerung des QT‑Intervalls (einschließlich verlängerter QT‑Zeit im EKG und Synkope). Eine Auswertung der EKG‑Daten zeigte, dass 15 Patientinnen (1,4 %) im Vergleich zur Baseline einen QTcF‑Wert von > 500 ms hatten und 61 Patientinnen (5,8 %) eine Verlängerung des QTcF‑Intervalls um > 60 ms zeigten. Torsade de Pointes wurde nicht berichtet. Do­sisunterbrechungen/‑anpassungen wurden bei 2,9 % der mit Kisqali plus Aro­mataseinhibitor oder Ful­ves­trant behandelten Patientinnen aufgrund ei­ner verlängerten QT‑Zeit im Elek­tro­kar­dio­gramm und Synkope berichtet.

Die Analyse der EKG‑Daten zeigte bei 55 Patientinnen (5,2 %) in der Grup­pe unter Kisqali plus Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant und 12 Patientinnen (1,5 %) in der Grup­pe unter Placebo plus Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant mindestens einmal einen QTcF‑Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den Patientinnen mit ei­ner QTcF‑Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten unabhängig von der Kombination 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach Do­sisunterbrechung und/oder Do­sisreduktion reversibel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patientinnen und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der klinischen Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurden 983 Patientinnen und Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 71 Patientinnen und Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin und kein Patient mit ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1).

In den drei Zulassungsstudien wurden 341 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 97 Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Es bestand eine Korrelation zwischen dem Grad der Nierenfunktionsstörung zu Beginn der Studien und den Krea­tininwerten im Blut während der Be­handlung. Bei Patientinnen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden leicht erhöhte Raten von QT‑Verlängerung und Throm­bo­zyto­pe­nie be­ob­ach­tet. Empfehlungen zur Überwachung und Dosis­an­pas­sung beim Auftreten dieser Toxizitäten siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt­Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit berichteten Fällen ei­ner Überdosis von Kisqali vor. Im Falle ei­ner Überdosis kön­nen Symptome wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Darüber hinaus kön­nen hämatologische (z. B. Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie) Toxizitäten und möglicherweise QTc‑Verlängerungen auftreten. In allen Fällen ei­ner Überdosis sollten nach Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EF02

Wirkmechanismus

Ribociclib ist ein selektiver In­hi­bi­tor der Cyclin‑abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Es führt in biochemischen Tests zu ei­ner Hemmung von 50 % (IC₅₀) bei Kon­zen­tra­tio­nen von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 μM (16,9 ng/ml). Diese Kinasen werden durch Bindung an D‑Cycline ak­ti­viert und spielen eine wichtige Rolle in den Signalwegen, die zur Zellzyklusprogression und Zellproliferation führen. Der Cyclin‑D‑CDK4/6‑Kom­plex reguliert die Zellzyklusprogression durch Phosphorylierung des Retinoblastom‑Pro­te­ins (pRb).

Ribociclib verringerte in vitro die Phosphorylierung von pRb, was in ei­nem Stillstand in der G1‑Phase des Zellzyklus, ei­ner verringerten Proliferation und ei­nem seneszenten Phänotyp in Brustkrebsmodellen resultierte. Die Be­handlung mit Ribociclib als Mo­notherapie führte in vivo zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der Phosphorylierung von pRb korreliert.

Bei In‑vivo‑Studien mit Östrogenrezeptor‑positiven Brustkrebs‑Xenograft‑Modellen, die von Patientinnen gewonnen wurden, führten Kombinationen aus Ribociclib und Antiöstrogenen (wie Le­tro­zol) im Vergleich zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu ei­ner überlegenen Hemmung des Tumorwachstums mit ei­ner anhaltenden Tumorregression und ei­ner Verzögerung des wei­te­ren Wachstums, nachdem die Gabe beendet wurde. Bei Ver­ab­rei­chung an Patientinnen und Patienten kann Ribociclib auch immunmodulatorisch wirken, indem es regulatorische T-Zel­len und die relative Anzahl von CD3+-T-Zel­len verringert. Außerdem wurde die In-vivo-Antitumor-Aktivität von Ribociclib in Kombination mit Ful­ves­trant in immundefizienten Mäusen mit menschlichen ZR751 ER+-Brustkrebs-Xenotransplantaten untersucht. Die Kombination mit Ful­ves­trant führte zu ei­ner kompletten Hemmung des Tumorwachstums.

Bei Untersuchung an ei­ner Auswahl von Brustkrebs‑Zelllinien mit be­kann­tem ER‑Status erwies sich Ribociclib in den ER‑positiven Brustkrebs‑Zelllinien als wirksamer als in den ER‑negativen Zelllinien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
3 aufeinanderfolgende EKGs wurden nach Gabe ei­ner Einzeldosis und nach Erreichen des Steady States aufgezeichnet, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc‑Intervall bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu beurteilen. In ei­ner Analyse zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden insgesamt 997 Patientinnen untersucht, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1 200 mg behandelt wurden. Die Analyse deutete darauf hin, dass Ribociclib zu ei­ner kon­zentrationsabhängigen Verlängerung des QTc‑Intervalls führt.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom betrug die geschätzte mittlere QTcF‑Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert für 600 mg Kisqali in Kombination mit NSAI oder Ful­ves­trant 22,0 ms (90 %-KI: 20,56; 23,44) bzw. 23,7 ms (90 %-KI: 22,31; 25,08) bei der geometrischen mittleren C_max im Steady State, verglichen mit 34,7 ms (90%-KI: 31,64; 37,78) in Kombination mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom kommt es zu ei­ner ähnlichen kon­zentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls. Die geschätzte mittlere QTcF‑Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert wird bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom, die 400 mg Kisqali erhalten, geringer eingeschätzt als bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die mit 600 mg Kisqali behandelt werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Frühes Mammakarzinom
Studie CLEE011O12301C (NATALEE)
Kisqali wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Be­handlung von prä-/postmenopausalen Frauen sowie von Männern mit ei­nem HR-positiven, HER2-negativen frühen Mammakarzinom im anatomischen Stadium II oder III, unabhängig vom Lymphknotenstatus, mit hohem Re­zi­divrisiko in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer (AI, Le­tro­zol oder Anastro­zol) im Vergleich zu AI allein untersucht.






Das Mammakarzinom wies folgende Eigenschaften auf:

• Anatomisches Stadium der Grup­pe IIB-III oder

• Anatomisches Stadium der Grup­pe IIA und:

  • Lymphknotenstatus positiv oder

  • Lymphknotenstatus negativ mit:

    • Histologischem Grad 3 oder

    • Histologischem Grad 2 mit ei­nem der folgenden Kriterien:

      • Ki67 ≥ 20 %

      • Hochrisiko laut Genexpressionsanalyse

Prämenopausale Frauen und Männer erhielten außerdem Go­se­re­lin. Unter Anwendung der TNM-Kriterien wurden in die NATALEE-Studie Patientinnen und Patienten mit jeglichem Lymphknotenbefall oder, falls kein Lymphknotenbefall vorlag, mit ei­ner Tumorgröße von > 5 cm oder ei­ner Tumorgröße von 2-5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67 ≥ 20 %) oder Grad 3 aufgenommen.

Insgesamt wurden 5 101 Patienten, darunter 20 Männer im Verhältnis 1:1 randomisiert und ei­ner Be­handlung mit 400 mg Kisqali in Kombination mit ei­nem AI (n = 2 549) oder ei­nem AI allein (n = 2 552) zugeteilt. Die ran­do­mi­sier­te Be­handlungszuteilung erfolgte stratifiziert nach: anatomischem Stadium (Grup­pe II [n = 2 154 (42,2 %)] versus Grup­pe III [n = 2 947 (57,8 %)]), vorheriger Be­handlung (neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie Ja [n = 4 432 (86,9 %)] versus Nein [n = 669 (13,1 %)]), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen sowie Männer [n = 2 253 (44,2 %)] versus postmenopausale Frauen [n = 2 848 (55,8 %)]) und geographischer Region (Nordamerika/Westeu­ropa/Ozeanien [n = 3 128 (61,3 %)] versus restliche Welt [n = 1 973 (38,7 %)]). Kisqali wurde in ei­ner Do­sis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinander folgende Tage oral verabreicht, gefolgt von ei­ner Be­handlungspause von 7 Tagen, in Kombination mit 2,5 mg Le­tro­zol oder 1 mg Anastro­zol oral einmal täglich über 28 Tage. Go­se­re­lin wurde in ei­ner Do­sis von 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus verabreicht. Die Therapie mit Kisqali wurde bis zum Abschluss ei­ner 3-jährigen Be­handlung fortgeführt, gerechnet ab dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung (ungefähr 39 Zyklen).

Die Patientinnen und Patienten in dieser Studie wiesen ein medianes Alter von 52 Jahren auf (Spanne 24 bis 90). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, davon waren 123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) 75 Jahre alt und älter. Unter den Patientinnen und Patienten waren Kaukasier (73,4 %), Asiaten (13,2 %) und Schwar­ze oder Afroamerikaner (1,7 %). Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG‑Leistungsstatus von 0 oder 1. Innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss hatten insgesamt 88,2 % der Patientinnen und Patienten eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie und 71,6 % der Patientinnen und Patienten eine neoadjuvante oder adjuvante endokrine Therapie erhalten.

Als primärer Endpunkt der Studie diente das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease-free survival; iDFS), definiert als Zeitraum zwischen der Ran­do­mi­sie­rung und dem erstmaligen Auftreten von: invasiven lokalen Re­zi­diven, invasiven regionären Re­zi­diven, Fernrezidiven, Tod (jeglicher Ursache), kon­tra­la­te­ralen invasiven Mammakarzinomen oder zweiten primären invasiven Karzinomen außerhalb der Brust (mit Ausnahme von Basal- und Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nomen der Haut).

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse erreicht (Datenschnitt 11. Januar 2023). Unter der Be­handlung mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI wurde ge­genüber der Be­handlung mit ei­nem AI allein eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS festgestellt (HR: 0,748, 95 %‑KI: 0,618; 0,906; p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test 0,0014). Die be­ob­ach­teten Ergebnisse waren über die Subgruppen anatomisches Stadium, Menopausenstatus, geographische Region, Lymphknotenstatus, Alter, Ethnie und vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Antihormontherapien hinweg konsistent.

Daten aus ei­ner wei­te­ren Analyse (Datenschnitt 21. Juli 2023) sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve zum iDFS ist in Abbildung 1 dargestellt. Die mediane Be­hand­lungs­dauer zum Zeitpunkt der finalen Analyse des iDFS betrug et­wa 30 Monate, wobei sich die mediane Nachbeobachtungszeit hinsichtlich des iDFS in beiden Studiengruppen auf 33,3 Monate belief. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch unreif. Insgesamt sind 172 Patientinnen und Patienten (3,5 %) verstorben (83/2 525 in der Ribociclib-Grup­pe versus 89/2 442 in der Grup­pe mit AI allein, HR 0,892, 95 %‑KI: 0,661; 1,203).

Tabelle 8 NATALEE – Wirk­samkeitsergebnisse (iDFS) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS) (Datenschnitt 21. Juli 2023)

Abbildung 1 NATALEE – Kaplan-Meier-Kurve zum iDFS auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt 21. Juli 2023)

AI = Aro­matasehemmer (Le­tro­zol oder Anastro­zol)
Ein­sei­tiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.

In der Grup­pe mit Kisqali in Kombination mit ei­nem AI gab es 204 (8,0 %) Er­eignisse ei­nes Fernmetastasen-freien Überlebens (distant disease-free survival; DDFS), verglichen mit 256 (10 %) Er­eignissen in der Grup­pe mit AI allein (HR: 0,749, 95 %‑KI: 0,623; 0,900).

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Studie CLEE011A2301 (MONALEESA‑2)
Kisqali wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase‑III‑Studie mit postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor‑positivem, HER2‑negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, deren fortgeschrittene Er­krankung bisher noch nicht behandelt worden war und die entweder in Kombination mit Le­tro­zol oder mit Le­tro­zol alleine behandelt wurden, untersucht.

Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali und Le­tro­zol (n = 334) oder Placebo und Le­tro­zol (n = 334), stratifiziert nach vorhandenen Le­ber- und/oder Lungenmetastasen (Ja [n = 292 (44 %)] versus Nein [n = 376 (56 %)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studiengruppen waren zur Baseline ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde als orale Do­sis von 600 mg täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage gegeben, gefolgt von 7 einnahmefreien Tagen, in Kombination mit 2,5 mg Le­tro­zol einmal täglich über 28 Tage. Es war nicht erlaubt, dass Patientinnen während der Studie oder bei Krankheitsprogression aus der Placebo- in die Kisqali‑Grup­pe wechseln.

Die in der Studie aufgenommenen Patientinnen waren im Median 62 Jahre alt (Spanne: 23 bis 91). 44,2 % der Patientinnen waren 65 Jahre und älter und 69 davon über 75 Jahre alt. Unter den Patientinnen waren Kaukasier (82,2 %), Asiaten (7,6 %) und Schwar­ze (2,5 %). Alle Patientinnen hatten einen ECOG‑Leistungsstatus von 0 oder 1. Vor Eintritt in die Studie hatten im Kisqali-Arm 46,6 % der Patientinnen eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten und 51,3 % wurden zuvor mit ei­ner neoadjuvanten oder adjuvanten Antihormontherapie behandelt. 34,1 % waren De‑novo‑Patientinnen. Bei 22,0 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen, bei 58,8 % der Patientinnen lag eine viszerale Er­krankung vor. Eine vorangegangene (neo)adjuvante Therapie mit Anastro­zol oder Le­tro­zol musste mindestens 12 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung in die Studie beendet sein.

Primäre Analyse
Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei ei­ner geplanten Interimsanalyse, die durchgeführt wurde, nachdem 80 % der geplanten Er­eignisse in Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST v1.1) und basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt in der Gesamtpopulation (alle ran­do­mi­sier­ten Patientinnen) be­ob­ach­tet wurden, erreicht. Dies wurde durch eine verblindete, zen­tra­le, radiologische Bewertung bestätigt.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit zeigten im vollständigen Datenset bei Patientinnen, die Kisqali plus Le­tro­zol erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit ei­nem klinisch bedeutsamen Be­handlungseffekt ge­genüber Patientinnen, die Placebo plus Le­tro­zol erhalten hatten (Hazard Ratio von 0,556, 95 %‑KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log‑Rank‑Test p‑Wert 0,00000329).

Der allgemeine Gesundheitszustand und Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL) zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen der Kisqali‑plus‑Le­tro­zol‑Grup­pe und der Placebo‑plus‑Le­tro­zol‑Grup­pe.

Aktualisierte Wirk­samkeitsdaten (Datenschnitt: 02. Januar 2017) sind in den Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Das mediane PFS betrug 25,3 Monate (95 %‑KI: 23,0; 30,3) bei Patientinnen, die Ribociclib plus Le­tro­zol erhielten und 16,0 Monate (95 %‑KI: 13,4; 18,2) bei Patientinnen, die Placebo plus Le­tro­zol erhielten. Geschätzte 54,7 % der Patientinnen, die Ribociclib plus Le­tro­zol erhielten, waren im Vergleich zu 35,9 % in der Placebo‑plus‑Le­tro­zol‑Grup­pe nach 24 Monaten progressionsfrei.

Tabelle 9 MONALEESA-2 – Wirk­samkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Abbildung 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-Kurve zum PFS auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Es wurden mehrere vorab definierte PFS‑Subgruppenanalysen basierend auf prognostischen Faktoren und Charakteristika zur Baseline durchgeführt, um die interne Konsistenz des Be­handlungseffekts zu untersuchen. Eine Verringerung des Risikos von Krankheitsprogression oder Tod wurde für den Kisqali‑plus‑Le­tro­zol‑Arm in allen individuellen Patientensubgruppen hinsichtlich Alter, Ethnie, vorheriger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie oder Hormontherapie, Le­ber‑ und/oder Lungenbeteiligung sowie nur in Knochen auftretender Metastasierung be­ob­ach­tet. Diese war signifikant für Patientinnen mit Le­ber‑ und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,561 [95 %‑KI: 0,424; 0,743], medianes progressionsfreies Überleben [mPFS] 24,8 Monate für Kisqali‑plus‑Le­tro­zol versus 13,4 Monate für Le­tro­zol alleine oder ohne Le­ber‑ und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,597 [95 %‑KI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 Monate versus 18,2 Monate).

Aktualisierte Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und die klinische Nutzenrate sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 MONALEESA‑2 – Wirk­samkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Finale OS-Analyse
Die Ergebnisse dieser finalen OS-Analyse für die gesamte Studienpopulation sind in Tabelle 11 und Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 11 MONALEESA‑2 ‑ Wirk­samkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 10. Juni 2021)

Abbildung 3 MONALEESA‑2 ‑ Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation (Datenschnitt: 10. Juni 2021)

Log-Rank-Test und Cox-PH-Modell sind stratifiziert nach Le­ber- und/oder Lungenmetastasen gemäß IRT.
P-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.


Studie CLEE011E2301 (MONALEESA‑7)
Kisqali wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Be­handlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2‑negativen fortgeschrittenen Brustkrebs in Kombination mit ei­nem NSAI oder Tamoxifen plus Go­se­re­lin versus Placebo in Kombination mit ei­nem NSAI oder Tamoxifen plus Go­se­re­lin beurteilt. Die Patientinnen in MONALEESA-7 hatten keine vorherige endokrine Therapie ihrer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung erhalten.

Insgesamt 672 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 auf Kisqali 600 mg plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin (n = 335) oder Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin (n = 337) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach: Vorhandensein von Le­ber- und/oder Lungenmetastasen (Ja [n = 344 (51,2 %)] versus Nein [n = 328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie der fortgeschrittenen Er­krankung (Ja [n = 120 (17,9 %)] versus Nein [n = 552 (82,1 %)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI und Go­se­re­lin [n = 493 (73,4 %)] versus Tamoxifen und Go­se­re­lin [n = 179 (26,6 %)]). Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Er­krankung waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in ei­ner Do­sis von 600 mg täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von 7 behandlungsfreien Tagen, in Kombination mit NSAI (Le­tro­zol 2,5 mg oder Anastro­zol 1 mg) oder Tamoxifen (20 mg) oral einmal täglich für 28 Tage und Go­se­re­lin (3,6 mg) subkutan alle 28 Tage bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Ein Wechsel der Patientinnen von Placebo zu Kisqali war während der Studie oder nach Krankheitsprogression nicht erlaubt. Ein Wechsel des endokrinen Kombinationspartners war ebenfalls nicht zulässig.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58 Jahre), und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patientinnen waren Kaukasier (57,7 %), Asiaten (29,5 %) oder Schwar­ze (2,8 %), und fast alle Patientinnen (99,0 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 zur Baseline. Vor Aufnahme in die Studie hatten 14 % der 672 Patientinnen eine vorherige Chemotherapie ihrer metastasierten Er­krankung erhalten; 32,6 % der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie und 18,0 % eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten; 39,6 % wurden zuvor mit ei­ner adjuvanten Antihormontherapie und 0,7 % mit ei­ner neoadjuvanten Antihormontherapie behandelt. In der Studie E2301 hatten 40,2 % der Patientinnen eine De-novo-Metastasierung, bei 23,7 % waren nur die Knochen betroffen und bei 56,7 % lag eine viszerale Er­krankung vor.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach be­ob­ach­teten 318 Er­eignissen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle ran­do­mi­sier­ten Patientinnen) erreicht. Die primären Wirk­samkeitsergebnisse wurden durch die PFS-Ergebnisse auf der Ba­sis ei­ner verblindeten, unabhängigen, zen­tra­len radiologischen Bewertung bestätigt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse 19,2 Monate.

In der Gesamtstudienpopulation zeigten die Wirk­samkeitsergebnisse eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen unter Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin (Hazard Ratio 0,553, 95 %-KI: 0,441; 0,694, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert 9,83x10^‑8) mit ei­nem klinisch bedeutsamen Be­handlungseffekt. Das mediane PFS betrug 23,8 Monate (95 %-KI: 19,2; NE) für die mit Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin behandelten Patientinnen und 13,0 Monate (95 %-KI: 11,0; 16,4) für Patientinnen, die Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Go­se­re­lin erhielten.

Die Verteilung des PFS ist in der Kaplan‑Meier-Kurve des PFS in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4 MONALEESA‑7 ‑ Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Gesamtpopulation gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Die PFS-Ergebnisse auf der Ba­sis der unabhängigen, verblindeten, zen­tra­len radiologischen Bewertung ei­ner nach Zufallskriterien ausgewählten Subgruppe von ca. 40 % der ran­do­mi­sier­ten Patientinnen bestätigten die primären Wirk­samkeitsergebnisse gemäß der Bewertung durch den Prüfarzt (Hazard Ratio 0,427, 95 %-KI: 0,288; 0,633).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 89 (13 %) Todesfällen (HR 0,916 [95 %-KI: 0,601; 1,396]) noch unreif.

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9 %; 95 %-KI: 35,6; 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95 %-KI: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Die be­ob­ach­tete klinische Nutzenrate (CBR) war im Kisqali-Arm (79,1 %; 95 %-KI: 74,8; 83,5) höher als im Placebo-Arm (69,7 %; 95 %-KI: 64,8;74,6, p = 0,002).

In der vorgegebenen Subgruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Go­se­re­lin erhalten hatten, betrug das mediane PFS 27,5 Monate (95 %-KI: 19,1; NE) in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe und 13,8 Monate (95 %-KI: 12,6; 17,4) in der Placebo-plus-NSAI-Subgruppe [HR: 0,569; 95 %-KI: 0,436; 0,743]. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst, und die Kaplan‑Meier-Kurven für PFS sind in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 12 MONALEESA‑7 ‑ Wirk­samkeitsergebnisse (PFS) bei Patientinnen unter NSAI

Abbildung 5 MONALEESA‑7 – Kaplan‑Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Die Wirk­samkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate (ORR) und klinische Nutzenrate (CBR) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13 MONALEESA‑7 ‑ Wirk­samkeitsergebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Die Ergebnisse in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe waren in allen Subgruppen hinsichtlich Alter, Ethnie, vorheriger adjuvanter/neoadjuvanter Chemotherapie oder Antihormontherapie, Le­ber- und/oder Lungenbeteiligung und Metastasierung nur in Knochen einheitlich.

Reifere Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit cut-off 30. November 2018 sind in Tabelle 14 und den Abbildungen 6 und 7 dargestellt.

In der zweiten OS-Analyse wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt, nämlich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, erreicht.

Tabelle 14 MONALEESA‑7 – Wirk­samkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 30. November 2018)

Abbildung 6 MONALEESA-7 – Kaplan‑Meier-Kurve der finalen OS-Analyse (Datenschnitt: 30. November 2018)

Log-Rank-Test und Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Le­bermetastasen, vorhergehender Chemotherapie wegen fortgeschrittener Er­krankung und endokrinem Kombinationspartner nach IRT

Abbildung 7 MONALEESA-7 – Kaplan‑Meier-Kurve der finalen OS-Analyse bei Patientinnen, die einen NSAI erhalten haben (Datenschnitt: 30. November 2018)

Hazard Ratio basiert auf nicht-stratifiziertem Cox-Model

Darüber hinaus war die Wahrscheinlichkeit von Progression oder Tod während der nächsten Therapielinie (PFS2) bei Patientinnen, die zuvor Ribociclib in der Studie erhalten hatten, mit ei­ner HR von 0,692 (95 %-KI: 0,548; 0,875) in der Gesamtpopulation geringer als im Placebo‑Arm. Im Median betrug PFS2 im Placebo‑Arm 32,3 Monate (95 %-KI: 27,6; 38,3) vs. „nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4; NE) im Ribociclib‑Arm. Vergleichbare Ergebnisse wurden in der NSAI-Subgruppe mit ei­ner HR von 0,660 (95 %-KI: 0,503; 0,868) und ei­nem medianen PFS2 von 32,3 Monaten (95 %-KI: 26,9; 38,3) im Placebo‑Arm vs. „nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4; NE) im Ribociclib‑Arm be­ob­ach­tet.

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA‑3)
Kisqali wurde in Kombination mit Ful­ves­trant versus Ful­ves­trant allein in ei­ner im Verhältnis 2:1 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 726 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor‑positivem, HER2‑negativem fortgeschrittenem Brustkrebs beurteilt, die noch keine oder nur eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 63 Jahren (Bereich: 31 bis 89 Jahre). 46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre alt oder älter, darunter 13,8 % der Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder älter. Die Patientinnen waren Kaukasier (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwar­ze (0,7 %), und fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In die Studie wurden Patientinnen mit Erst- und Zweitlinientherapie aufgenommen (19,1 % hatten eine De-novo-Metastasierung). Vor Aufnahme in die Studie hatten 42,7 % der Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie und 13,1 % eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, während 58,5 % eine adjuvante endokrine Therapie und 1,4 % eine neoadjuvante endokrine Therapie sowie 21 % eine vorherige endokrine Therapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten. In der Studie F2301 waren bei 21,2 % der Patientinnen nur die Knochen befallen und bei 60,5 % lag eine viszerale Er­krankung vor.

Primäre Analyse
Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach be­ob­ach­teten 361 Er­eignissen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle ran­do­mi­sier­ten Patientinnen, Datenschnitt: 03. November 2017) erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse 20,4 Monate.

Die primären Wirk­samkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen unter Kisqali plus Ful­ves­trant im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Ful­ves­trant im vollständigen Analysedatensatz (Hazard Ratio 0,593, 95 %-KI: 0,480; 0,732, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 4,1x10^‑7), mit ei­ner geschätzten Reduktion des relativen Risikos für Progression oder Tod von 41 % zugunsten des Kisqali-plus-Ful­ves­trant-Arms.

Die primären Wirk­samkeitsergebnisse wurden durch eine stichprobenartige zen­tra­le Überprüfung ei­nes Teildatensatzes der Bildgebung von 40 % mittels verblindeter, unabhängiger, zen­tra­ler radiologischer Bewertung bestätigt (Hazard Ratio 0,492, 95 %-KI: 0,345; 0,703).

Eine deskriptive Aktualisierung des PFS wurde zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Gesamtpopulation und die Subgruppen auf der Ba­sis der vorherigen endokrinen Therapie sind in Tabelle 15 zusammengefasst, und die Kaplan-Meier-Kurve ist in Abbildung 8 dargestellt.

Tabelle 15 MONALEESA‑3 (F2301) – Aktualisierte PFS-Ergebnisse gemäß Bewertung durch Prüfärzte (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Abbildung 8 MONALEESA‑3 (F2301) – Kaplan‑Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt (Vollständiger Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Die Wirk­samkeitsergebnisse für die Gesamtansprechrate (ORR) und die klinische Nutzenrate (CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 16 aufgeführt.

Tabelle 16 MONALEESA‑3 – Wirk­samkeitsergebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 03. November 2017)

Die Hazard Ratios auf der Ba­sis von vorgegebenen Subgruppenanalysen der Patientinnen, die mit Kisqali plus Ful­ves­trant behandelt wurden, zeigten einen einheitlichen Nutzen in allen Subgruppen hinsichtlich Alter, Vorbehandlung (früh oder fortgeschritten), vorherigen adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapien oder Antihormontherapien, Le­ber- und/oder Lungenbeteiligung sowie Metastasierung nur in den Knochen.

Analyse des Gesamtüberlebens (OS)
In der zweiten OS-Analyse wurde der sekundäre Endpunkt, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS), erreicht.

Die Ergebnisse dieser finalen OS-Analyse in der Gesamtpopulation der Studie und die Subgruppenanalysen sind in Tabelle 17 und Abbildung 9 dargestellt.

Tabelle 17 MONALEESA-3 (F2301) – Wirk­samkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Abbildung 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan‑Meier-Kurve des OS (vollständiger Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Der Log-Rank-Test und das Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Le­bermetastasen, vorheriger Chemotherapie der fortgeschrittenen Er­krankung und endokrinem Kombinationspartner gemäß IRT.


In der Gesamtpopulation der Studie war die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670 [95 %-KI: 0,542; 0,830]). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95 %-KI: 32,5; NE) für den Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95 %-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.

Studie CLEE011A3201C (RIGHT Choice)
RIGHT Choice war eine ran­do­mi­sier­te, unverblindete Phase-II-Studie (N = 222), in der die Kombination aus Ribociclib plus NSAI (Le­tro­zol oder Anastro­zol) plus Go­se­re­lin (n = 112) mit ei­ner Kombinationschemotherapie (Do­ce­ta­xel plus Ca­pe­cit­a­bin, Pa­cli­ta­xel plus Gem­ci­ta­bin oder Ca­pe­cit­a­bin plus Vi­norel­bin, n = 110) bei prä- und perimenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs verglichen wurde, für die eine Kombinationschemotherapie indiziert war. Die Patientinnen hatten zuvor weder eine Hormontherapie, mit Ausnahme von LHRH-Agonisten, noch eine Chemotherapie ge­gen den fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten.

Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenschnitt: 12. April 2022) erreicht und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Ribociclib-plus-NSAI-Arm im Vergleich zum Kombinationschemotherapie-Arm (HR: 0,536; 95 %-KI: 0,363; 0,793; p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test = 0,000727). Das mediane PFS betrug 24,0 Monate im Ribociclib-plus-NSAI-Arm ge­genüber 12,3 Monaten im Kombinationschemotherapie-Arm.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR) und die Zeit bis zum Ansprechen (TTR), die auf der Beurteilung durch den lokalen Prüfarzt ohne bildgebende Bestätigung basierten. Die unbestätigte ORR betrug 65,2 % im Ribociclib-plus-NSAI-Arm ge­genüber 60,0 % im Kombinationschemotherapie-Arm. Die mediane TTR betrug 4,9 Monate im Ribociclib-plus-NSAI-Arm ge­genüber 3,2 Monaten im Kombinationschemotherapie-Arm.

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt des letzten Datenschnitts (10. Mai 2023) noch unreif; es gab 34 Todesfälle (30,4 %) im Ribociclib-plus-NSAI-Arm und 29 Todesfälle (26,4 %) im Kombinationschemotherapie-Arm. Das mediane OS wurde weder im Ribociclib-plus-NSAI-Arm (95 %-KI: 38,6 Monate, NE) noch im Kombinationschemotherapie-Arm (95 %-KI: 30,8 Monate, NE) erreicht; HR: 0,92, 95 %-KI: 0,56; 1,52.

Ältere Patientinnen
Von allen Patientinnen, die Kisqali in den Studien MONALEESA‑2 und MONALEESA-3 erhielten, war ein repräsentativer An­teil ≥ 65 Jahre bzw. ≥ 75 Jahre alt (siehe Abschnitt 5.1). Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirk­samkeit von Kisqali zwischen diesen Patientinnen und jüngeren Patientinnen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
In den drei Zulassungsstudien (MONALEESA‑2, MONALEESA‑3 und MONALEESA‑7) wurden 510 (53,8 %) Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, 341 (36 %) Patientinnen mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 97 (10,2 %) Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien eingeschlossen. Die Ergebnisse hinsichtlich PFS waren bei Patientinnen mit leichten und mäßigen Nierenfunktionsstörungen, die Ribociclib in der Anfangsdosis von 600 mg erhielten, vergleichbar zu Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Das Sicherheitsprofil war im Allgemeinen über alle Kohorten von Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen hinweg konsistent (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Studie CLEE011Q12101
Um die Wirk­samkeit und Sicherheit der Kombination von Ribociclib mit TOTEM zu bewerten, wurde eine multizentrische Phase-I/II-Studie bei pädiatrischen (4 bis < 18 Jahre, n = 10) und jungen erwachsenen (18 bis 20 Jahre, n = 2) Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Neuroblastom (NB) oder anderen soliden Tumoren (darunter das alveoläre Rhabdomyosarkom/Rhabdomyosarkom, das maligne Gliom, das maligne Astrozytom, das Glioblastom und das Medulloblastom) durchgeführt. In der Phase-I-Do­sisfindungsphase wurden drei Kohorten abgeschlossen, in denen die folgenden Dosierungsschemata in ei­nem 28-tägigen Be­handlungszyklus untersucht wurden: Gleichzeitige Gabe von Ribociclib 200 mg/m²/Tag (Tage 1 bis 21) plus To­po­te­can 0,75 mg/m²/Tag und Te­mo­zo­lo­mid 150 mg/m²/Tag (Tage 1 bis 5); Sequenzielle Gabe von Ribociclib 100 mg/m²/Tag (Tage 6 bis 21) nach To­po­te­can 0,75 mg/m²/Tag und Te­mo­zo­lo­mid 150 mg/m²/Tag (Tage 1 bis 5); Gleichzeitige Gabe von Ribociclib 100 mg/m²/Tag (Tage 1 bis 14) plus To­po­te­can 0,75 mg/m²/Tag und Te­mo­zo­lo­mid 100 mg/m²/Tag (Tage 1 bis 5). Die Patienten hatten ein medianes Alter von 14 Jahren (n = 12), 7 waren weiblich. Es wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet. Die maximal tolerierte Do­sis (MTD) und die empfohlene Phase-II-Do­sis (RP2D) konnten in dieser Studie aufgrund dosislimitierender Toxizität (DLT) nicht bestimmt werden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet.

Die Europäische Arzneimittel‑Agentur hat für Kisqali eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Ribociclib wurden bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach täglichen oralen Dosen von 50 mg bis 1 200 mg durchgeführt. Gesunde Probanden erhielten orale Einzeldosen von 400 mg bis 600 mg oder wiederholt Tagesdosen (8 Tage) von 400 mg.

Resorption

Die geometrische mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ribociclib nach ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg betrug bei gesunden Probanden 65,8 %.

Nach oraler Gabe lag die Zeit bis zum Erreichen von C_max (t_max) zwischen 1 und 4 Stunden. Ribociclib zeigte im untersuchten Do­sisbereich (50 bis 1 200 mg) leicht überproportionale Anstiege der Exposition (C_max und AUC). Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde der Steady State in der Regel nach 8 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert des Akkumulationsverhältnisses von Ribociclib betrug 2,51 (Spanne: 0,97 bis 6,40).

Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Anwendung ei­ner Einzeldosis von 600 mg Ribociclib Film­ta­blet­ten mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption von Ribociclib.

Verteilung

In vitro bindet Ribociclib kon­zentrationsunabhängig (10 bis 10 000 ng/ml) zu et­wa 70 % an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne. Ribociclib war zu glei­chen Tei­len zwischen ro­ten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut‑zu‑Plasma‑Verhältnis in vivo bei 1,04 lag. Das durch eine populationspharmakokinetische Analyse ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vss/F) betrug 1 090 Liter.

Biotransformation

In‑vitro- und In‑vivo‑Studien ergaben, dass Ribociclib beim Men­schen haupt­säch­lich über hepatische Metabolisierung durch CYP3A4 eliminiert wird. Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg ¹⁴C‑markiertem Ribociclib beim Men­schen bestanden die primären Stoffwechselwege für Ribociclib in Oxidation (Dealkylierung, C- und/oder N‑Oxygenierung, Oxidation (‑2H)) und Kombinationen davon. Die Ribociclib‑Metaboliten der Phase I unterlagen in Phase II folgenden Konjugationsreaktionen: N‑Ace­tylierung, Sulfatierung, Cys­te­in‑Konjugation, Glykosylierung und Glucuronidierung. Die haupt­säch­lich im Plasma zirkulierende Form des Arzneimittels war Ribociclib. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten waren u. a. die Metaboliten M13 (CCI284, N‑Hy­dro­xylierung), M4 (LEQ803, N‑Deme­thylierung) und M1 (sekundäres Glucuronid). Die klinische Ak­ti­vi­tät (aus pharmakologischer und sicherheitsrelevanter Sicht) von Ribociclib war haupt­säch­lich auf die Muttersubstanz zurückzuführen, während die zirkulierenden Metaboliten kaum zur Wirkung beitrugen.

Ribociclib wird im großen Ausmaß metabolisiert, wobei der An­teil des unveränderten Arzneimittels im Stuhl 17,3 % und im Urin 12,1 % der Do­sis betrug. Der Metabolit LEQ803 war die vornehmlich ausgeschiedene Metabolitenform, wobei im Verhältnis zur an­ge­wendeten Do­sis et­wa 13,9 % im Stuhl und 3,74 % im Urin zu finden waren. Zahlreiche andere Metaboliten wurden in geringer Men­ge sowohl im Stuhl als auch im Urin gefunden (≤ 2,78 % der an­ge­wendeten Do­sis).

Elimination

Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung lag nach Gabe von 600 mg der geometrische Mittelwert der effektiven Halbwertszeit im Plasma (ermittelt anhand des Akkumulationsverhältnisses) bei 32,0 Stunden (63 % CV) und der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) bei 25,5 l/h (66 % CV) im Steady State. Auf Grundlage ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wird davon ausgegangen, dass die Ribociclib-Exposition bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom et­was geringer ist als bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die mit der glei­chen Do­sis behandelt werden. In Studien mit gesunden Probanden lag nach Gabe von 600 mg der geometrische Mittelwert der apparenten ter­mi­na­len Plasmahalbwertszeit (t_1/2) von Ribociclib zwischen 29,7 und 54,7 Stunden und der geometrische Mittelwert der CL/F zwischen 39,9 und 77,5 l/h.

Ribociclib und seine Metaboliten werden vornehmlich über den Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung spielt nur eine untergeordnete Rolle. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C‑markiertem Ribociclib innerhalb von 22 Tagen 91,7 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgte haupt­säch­lich über den Stuhl (69,1 %), während 22,6 % der Do­sis im Urin gefunden wurden.

Linearität/Nicht-Linearität

Ribociclib zeigte im untersuchten Do­sisbereich von 50 mg bis 1 200 mg sowohl nach Einzeldosis als auch bei wiederholter Gabe leicht überproportionale Anstiege der Exposition (C_max und AUC). Diese Analyse wird dadurch eingeschränkt, dass die Fallzahlen aus den meisten Do­siskohorten gering sind und ein Großteil der Daten aus der Do­siskohorte mit 600 mg stammt.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in ei­ner Niereninsuffizienz‑Studie mit 14 gesunden Probanden und normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min), 8 Probanden mit leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (aGFR 60 bis < 90 ml/min), 6 Probanden mit mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (aGFR 30 bis < 60 ml/min), 7 Probanden mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) und 3 Probanden mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen im Endstadium („End‑Stage Renal Disease“ = ESRD) (aGFR < 15 ml/min) bei ei­ner Einmalgabe von 400 mg Ribociclib untersucht.

Bei Probanden mit leichter, mä­ßi­ger und schwerer Niereninsuffizienz stiegen die AUC_inf und die C_max im Vergleich zur Exposition bei Personen mit normaler Nierenfunktion um das 1,6‑Fache, 1,9‑Fache und 2,7‑Fache bzw. um das 1,8‑Fache, 1,8‑Fache und 2,3‑Fache an. Da die Studien zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Ribociclib einen großen An­teil von Patientinnen mit leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen einschlossen (siehe Abschnitt 5.1), wurden die Daten der Probanden mit mäßigen oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen aus der Niereninsuffizienzstudie auch mit den gepoolten Daten der Patientinnen mit normaler Nierenfunktion und leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen verglichen. Im Vergleich zu den gepoolten Daten für Probanden mit normaler Nierenfunktion oder leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen stieg bei Patientinnen mit mäßigen bzw. schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen die AUC_inf um das 1,6- bzw. 2,2‑Fache und C_max um das 1,5- bzw. 1,9‑Fache an. Ein Unterschied für Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet, aber die Ergebnisse weisen auf einen ähnlichen oder et­was stärkeren Anstieg der Exposition von Ribociclib im Vergleich zu Probanden mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen hin.

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die in Wirk­samkeits- und Sicherheitsstudien eingeschlossen waren und die Start­do­sis von 600 mg erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In ei­ner Subgruppenanalyse der pharmakokinetischen Daten von Ribociclib aus Studien mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach oraler Gabe von 600 mg als Einzeldosis oder Mehrfachgabe waren AUC_inf und C_max bei Patientinnen mit leichten (n = 57) oder mäßigen (n = 14) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und bei Patientinnen mit ei­ner normalen Nierenfunktion (n = 86) vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Ribociclib hat.

Le­berfunktionsstörung
Basierend auf ei­ner Studie zur Pharmakokinetik bei Personen ohne Krebs mit Le­berfunktionsstörung hatten leichte Le­ber­funk­tions­stö­run­gen keine Auswirkung auf die Ribociclib‑Exposition (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Exposition ge­genüber Ribociclib war bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Rate des geometrischen Mittelwerts [GMR]: 1,44 für C_max; 1,28 für AUC_inf) und schwerer Le­berfunktionsstörung (GMR: 1,32 für C_max; 1,29 für AUC_inf) weni­ger als 2‑fach erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 160 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit normaler Le­berfunktion und 47 Patienteninnen mit leichter Le­berfunktionsstörung hatten leichte Le­ber­funk­tions­stö­run­gen keine Auswirkung auf die Ribociclib‑Exposition, was die Ergebnisse der Studie zur Auswirkung von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zusätzlich bestätigt. Ribociclib wurde nicht bei Patientinnen mit Brustkrebs und mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht.

Einfluss von Alter, Gewicht, Geschlecht und Ethnizität
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es bezüglich der systemischen Exposition ge­genüber Ribociclib keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter, Körpergewicht oder Geschlecht gibt, die eine Dosis­an­pas­sung erforderlich machen. Daten zur un­ter­schied­lichen Pharmakokinetik aufgrund der Ethnizität sind zu begrenzt, um da­raus Schlussfolgerungen ziehen zu kön­nen.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde bei pä­di­atrischen (n = 10) und jungen erwachsenen (n = 2) Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom oder anderen soliden Tumoren im Rahmen der Do­sisfindung ei­ner Phase-I/II-Studie mit Kisqali in Kombination mit TOTEM als gleichzeitige oder sequenzielle Gabe untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Exposition von Ribociclib stieg mit ei­ner Dosis­er­höhung von 100 auf 200 mg/m²/Tag, wobei T_max bei allen Patienten zwischen 1 und 4 Stunden lag. Bei ei­ner Ribociclib-Do­sis von 100 mg/m²/Tag und gleichzeitiger Gabe von TOTEM betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Ribociclib im Steady State 35,4 l/h (69 % CV) und das geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis 1,06 (53,9 % CV) (n = 5).

In‑vitro‑Daten zu Wechselwirkungen

Wirkung von Ribociclib auf Cytochrom‑P450‑En­zy­me
In vitro ist Ribociclib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein reversibler In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2E1 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger In­hi­bi­tor von CYP3A4/5. In‑vitro‑Untersuchungen zeigten, dass Ribociclib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein Potenzial zur Hemmung der Ak­ti­vi­täten von CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hat. Ribociclib hat kein Potenzial zur zeitabhängigen Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6.

In‑vitro‑Daten deuten darauf hin, dass Ribociclib weder die UDP‑Glucoronosyltransferase noch die CYP‑En­zy­me CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 über PXR induzieren kann. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Kisqali Substrate dieser En­zy­me beeinflusst. Die In‑vitro‑Daten sind nicht aus­reichend, um eine po­ten­zielle Induktion von CYP2B6 über CAR durch Ribociclib auszuschließen.

Wirkung von Transportern auf Ribociclib
Ribociclib ist in vitro ein Substrat von P‑gp. Basierend auf Daten zur Massenbilanz ist es aber unwahrscheinlich, dass eine Hemmung von P‑gp oder BCRP die Exposition von Ribociclib bei therapeutischen Dosierungen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat der hepatischen up‑take‑Transporter OATP1B1, OATP1B3 oder OCT‑1.

Wirkung von Ribociclib auf Transporter
In‑vitro‑Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial zur Hemmung der Ak­ti­vi­tät der Arzneimitteltransporter P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt. Ribociclib hemmt in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen in vitro nicht OAT1, OAT3 oder MRP2.

Sicherheitspharmakologie

In‑vivo‑Studien zur kardialen Sicherheit bei Hunden zeigten eine dosis- und kon­zentrationsabhängige Verlängerung des QTc‑Intervalls bei ei­ner Exposition, wie sie bei Patienten nach Anwendung der empfohlenen Do­sis von 600 mg zu erwarten ist. Bei erhöhten Expositionen (ungefähr dem 5‑Fachen der erwarteten klinischen C_max) be­steht außerdem das Potenzial ei­ner Induktion von vorzeitigen ven­trikulären Kontraktionen (PVC).

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (Be­handlungsschema: 3 Wochen Ver­ab­rei­chung/1 Woche Pause), die bis zu 27 Wochen an Ratten und bis zu 39 Wochen an Hunden durchgeführt wurden, zeigten, dass das hepatobiliäre System (proliferative Ver­än­de­run­gen, Cholestase, sandähnliche Gallensteine und eingedickte Galle) das primäre Ziel ei­ner durch Ribociclib hervorgerufenen Toxizität ist. Als Zielor­gane der pharmakologischen Wirkung von Ribociclib haben sich in Studien zur wiederholten Gabe des Arzneimittels u. a. Knochenmark (Hypozellularität), Lymphsystem (lymphoide Depletion), Darmschleimhaut (Atrophie), Haut (Atrophie), Knochen (verringerte Knochenbildung), Niere (gleichzeitige Degeneration und Regeneration tubulärer Epithelzellen) und Hoden (Atrophie) herausgestellt. Abgesehen von den atrophischen Ver­än­de­run­gen der Hoden, die eine Tendenz zur Rückbildung zeigten, bildeten sich alle anderen Ver­än­de­run­gen nach ei­nem 4‑wöchigen behandlungsfreien Intervall vollständig zurück. Die Exposition ge­genüber Ribociclib in Toxizitätsstudien bei Tieren lag im Allgemeinen unter oder ent­sprach der bei Patientinnen be­ob­ach­teten Exposition nach wiederholter Gabe von 600 mg/Tag (basierend auf AUC).

Reproduktionstoxizität/Fertilität

Ribociclib zeigte fetotoxische sowie teratogene Wirkungen bei Dosen, die weder bei Ratten noch Ka­nin­chen zu Toxizitätserscheinungen beim Muttertier führten. Nach pränataler Exposition wurde eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten und re­du­ziertes Fetalgewicht bei Ratten be­ob­ach­tet. Ribociclib war bei Ka­nin­chen nach ei­ner Exposition, die in der höchsten empfohlenen Do­sis von 600 mg/Tag unter der Exposition bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom lag bzw. das 1,5-Fache der Exposition bei Men­schen betrug (basierend auf der AUC) teratogen.

Bei Ratten kam es neben ei­ner Verringerung des fe­talen Gewichts zu Skelettveränderungen, von denen angenommen wird, dass diese vo­rü­ber­ge­hend­er Natur und/oder auf das geringere Gewicht der Feten zurückzuführen sind. Bei Ka­nin­chen kam es zu unerwünschten Effekten auf die em­bryonale und fe­tale Entwicklung, was an der erhöhten Rate fe­taler Anomalien (Fehlbildungen bzw. äußerliche, viszerale und skelettale Varianten) und der Auswirkung auf das Wachstum der Feten (geringeres Gewicht der Feten) erkennbar war. Zu diesen Befunden gehörten verklei­nerte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäß am Aortenbogen sowie Zwerchfellhernie, fehlender akzessorischer Lungenlappen oder (teil­weise) fusionierte Lungenlappen und ein verklei­nerter/klei­ner akzessorischer Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), ein zusätzliches/rudimentäres dreizehntes Rippenpaar, ein deformiertes Zungenbein und eine verringerte Anzahl an Phalangen am Daumen. Es ergaben sich keine Hinweise auf em­bryo‑fe­tale Mortalität.

In ei­ner Fertilitätsstudie an weib­li­chen Ratten beeinträchtigte Ribociclib in allen Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag weder die Reproduktionsfunktion noch die Fertilität oder die frühe Embryonalentwicklung (was bei ei­ner Exposition unter oder gleich der klinischen Exposition von Patienten in der höchsten empfohlenen Do­sis von 600 mg/Tag, basierend auf der AUC, wahrscheinlich ist).

Ribociclib wurde nicht auf Auswirkungen auf die männliche Fertilität untersucht. Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit Expositionen, die klei­ner oder gleich der hu­manen Exposition bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 600 mg/Tag waren (basierend auf der AUC), zeigten jedoch atrophische Ver­än­de­run­gen der Hoden. Diese Auswirkungen kön­nen auf eine direkte antiproliferative Wirkung auf die Keimzellen in den Hoden zurückgeführt werden, was zur Atrophie der Sa­menkanälchen führt.

Ribociclib und seine Metaboliten gelangen schnell in die Milch von Ratten. Die Exposition ge­genüber Ribociclib war in der Milch höher als im Plasma.

Genotoxizität

In Studien zur Genotoxizität mit In‑vitro‑Bak­te­riensystemen sowie mit In‑vitro- und In‑vivo‑Säugersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib gefunden.

Kanzerogenität

Ribociclib wurde in ei­ner Zwei‑Jahres‑Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Die orale Gabe von Ribociclib über 2 Jahre führte zu ei­ner erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulären und squamösen Hyperplasien im Uterus/Zervix von weib­li­chen Ratten bei Dosen ≥ 300 mg/kg/Tag sowie zu ei­ner erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in den Schilddrüsen von männlichen Ratten bei ei­ner Do­sis von 50 mg/kg/Tag. Die mittlere Exposition im Steady State (AUC_0-24h) bei weib­li­chen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Ver­än­de­run­gen festgestellt wurden, war 1,2‑ bzw. 1,4‑mal so hoch wie bei Patienten in der empfohlenen Do­sis von 600 mg/Tag. Die mittlere Exposition im Steady State (AUC_0-24h) bei weib­li­chen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Ver­än­de­run­gen festgestellt wurden, war 2,2‑ bzw. 2,5‑mal so hoch wie bei Patienten, die eine Do­sis von 400 mg/Tag erhielten.

Weitere nicht‑neoplastische proliferative Ver­än­de­run­gen bestanden aus ver­mehrten Le­berveränderungen (basophil und klarzellig) und testikulärer interstitieller (Leydig‑)Zellhyperplasie bei männlichen Ratten bei Dosen von ≥ 5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus für die Schilddrüsenbefunde bei männlichen Ratten ist wahrscheinlich auf eine nagetierspezifische mikrosomale En­zym­in­duk­tion in der Le­ber zurückzuführen, die für den Men­schen als nicht relevant angesehen wird. Die Auswirkungen auf Uterus/Zervix und die interstitiellen Zel­len des Hodens (Leydig-Zel­len) stehen im Zusammenhang mit ei­ner verlängerten Hypoprolaktinämie als Folge der CDK4-Hemmung der laktotrophen Zellfunktion in der Hypophyse, wodurch die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verändert wird.

Jeder mögliche Anstieg des Östrogen/Pro­ges­te­ron‑Verhältnisses beim Men­schen durch diesen Mechanismus würde durch eine hemmende Wirkung ei­ner be­glei­ten­den Antiöstrogen‑Therapie auf die Östrogensynthese kompensiert, da Kisqali beim Men­schen in Kombination mit östrogensenkenden Arzneimitteln indiziert ist.

In Anbetracht wichtiger Unterschiede zwischen Nagetieren und Men­schen in Bezug auf die Synthese und Rolle von Prolaktin ist nicht zu erwarten, dass dieser Wirkmechanismus beim Men­schen relevant ist.

Juvenile Tierstudien

Bei juvenilen Ratten, die ab Tag 14 nach der Geburt (ent­spricht beim Men­schen ei­nem Alter von 1 Jahr) bis zum Tag 63 nach der Geburt eine orale Do­sis erhielten, wurden ausschließlich bei weib­li­chen Tieren geringfügige, reversible Verringerungen der Femurlänge (-3 % bis -4 %) ge­genüber der Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. Der NOAEL (no‑observed‑adverse‑effect level) betrug 150 mg/kg/Tag bei männlichen und 150/300 mg/kg/Tag (Do­sissteigerung an Tag 32 nach der Geburt) bei weib­li­chen Tieren. Die Exposition auf Ebene des NOAEL ent­sprach bei männlichen Tieren ei­nem Expositionsverhältnis vom 5- bis 22-Fachen bzw. bei weib­li­chen Tieren vom 4- bis 6-Fachen der pä­di­atrischen AUC_0-24h bei ei­ner Dosierung von 100 mg/m²/Tag.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
Hypro­lo­se (5,0-16,0 % m/m Hy­dro­xy­propoxy-Grup­pen)
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Ei­sen(II,III)‑oxid (E172, schwarz)
Ei­sen(III)‑oxid (E172, rot)
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (E322)
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Xan­than­gum­mi

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PCTFE (Poly­vi­nyl­chlo­rid/Polychlortriflu­orethy­len) oder PA/Al/PVC (Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/Poly­vi­nyl­chlo­rid) Blisterpackungen mit 14 oder 21 Film­ta­blet­ten.

Einzelpackungen mit 21, 42, 63, 126 oder 189 Film­ta­blet­ten und Bündelpackungen mit 63 (3 Pa­ckun­gen mit je­weils 21), 126 (3 Pa­ckun­gen mit je­weils 42) oder 189 (3 Pa­ckun­gen mit je­weils 63) Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.