Kyntheum® 210 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Kyntheum ist angezeigt für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis bei erwachsenen Patienten, für die eine systemische Therapie in Frage kommt.

Kyntheum ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht ei­nes Arztes vorgesehen, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Psoriasis erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg und wird als subkutane In­jektion in Woche 0, 1 und 2, gefolgt von 210 mg alle 2 Wochen, verabreicht.

Bei Patienten, die nach 12 bis 16 Wochen auf die Be­handlung nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Bei einigen Patienten mit anfänglich nur par­tiellem Ansprechen kann sich der Zustand Ihrer Er­krankung bei Fortsetzung der Be­handlung über einen Zeitraum von 16 Wochen hinaus verbessern.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung der Le­ber
Kyntheum wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Es kön­nen daher keine Dosis­emp­fehl­ung­en abgegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Kyntheum bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Kyntheum wird als subkutane In­jektion verabreicht. Jede Fertigspritze ist ausschließlich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Kyntheum soll nicht in schmerzempfindliche, geprellte, rote, harte, dicke, schuppige oder von Psoriasis betroffene Hautbereiche injiziert werden. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.

Nach Schulung zur subkutanen In­jektionstechnik kön­nen sich Patienten Kyntheum selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angebracht hält. Die Patienten sind anzuweisen, die vollständige Men­ge an Kyntheum gemäß den Anweisungen in der Pa­ckungs­bei­lage zu injizieren. Detaillierte Informationen zur Anwendung sind am Ende der Pa­ckungs­bei­lage zu finden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktiver Morbus Crohn.

Klinisch bedeutende aktive Infektionen (z. B. aktive Tu­berkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

Es wurde über Fälle neu aufgetretener oder sich verschlechternder entzündlicher Darmerkrankungen im Zusammenhang mit IL‑17‑In­hi­bi­toren berichtet. Daher wird Brodalumab bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient klinische Zeichen und Symptome ei­ner entzündlichen Darmerkrankung entwickelt oder sich eine vorbe­ste­hende entzündliche Darmerkrankung verschlechtert, sollte die Be­handlung beendet und eine ent­sprechende me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Es liegen Berichte über Suizidgedanken und suizidales Verhalten, einschließlich voll­en­de­ten Suizids, bei mit Brodalumab behandelten Patienten vor. Die meisten Patienten mit suizidalem Verhalten wiesen De­pressionen und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten in der Anamnese auf. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Be­handlung mit Brodalumab und ei­nem erhöhten Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurde nicht nachgewiesen.

Risiko und Nutzen der Be­handlung mit Brodalumab bei Patienten mit De­pressionen und/oder Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten in der Anamnese oder bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, sind sorgfältig abzuwägen. Patienten, Pflegepersonal und Familien sind darauf hinzuweisen, auf ein Auftreten oder eine Verschlechterung von De­pressionen, Suizidgedanken, Angst oder anderen Stimmungsschwankungen zu achten und ihren Arzt, Apotheker oder das me­di­zinische Fachpersonal zu kontaktieren, falls dies eintritt. Wenn ein Patient an neuen oder sich verschlechternden Symptomen ei­ner De­pression leidet und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten festgestellt werden, wird empfohlen, die Be­handlung zu beenden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Es wurden nach Markteinführung seltene Fälle von ana­phy­laktischen Reaktionen berichtet. Im Falle ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion oder ei­ner anderen schweren allergischen Reaktion sollte die Anwendung von Brodalumab abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Brodalumab kann das Risiko für Infektionen erhöhen.

Während ei­ner 12‑wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Psoriasis wurden bei 0,5 % der Patienten, die Brodalumab erhielten, schwerwiegende Infektionen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Anwendung von Brodalumab bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, sollte der Patient engmaschig überwacht und die Brodalumab-Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion zurückgegangen ist.

Brodalumab soll Patienten mit aktiver Tu­berkulose nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter Tu­berkulose ist vor Beginn der Be­handlung eine Therapie ge­gen Tu­berkulose in Betracht zu ziehen.

Impfungen

Es wird empfohlen, vor Beginn der Be­handlung den Impfschutz der Patienten gemäß den lokalen Impf­emp­feh­lun­gen zu aktualisieren. Brodalumab soll nicht gleichzeitig mit Le­bend­impf­stof­fen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder zum Risiko ei­ner Infektion oder der Übertragung ei­ner Infektion nach Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen bei mit Brodalumab behandelten Patienten vor.

Impfung von Säuglingen
Die Impfung von Säuglingen mit Le­bend­impf­stof­fen nach ei­ner Exposition mit Brodalumab im dritten Trimenon sollte mit ei­nem Arzt besprochen werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige immunsuppressive Therapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Brodalumab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, wurden nicht untersucht.

Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Brodalumab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bildung von CYP450‑En­zy­men kann während ei­ner chronischen Entzündung durch erhöhte Kon­zen­tra­tio­nen bestimmter Zytokine (z. B. IL‑1, IL‑6, IL‑10, TNFα, IFN) verändert sein. Obwohl kein Einfluss von Interleukin (IL)‑17A und IL‑17RA bei der Regulierung von CYP450‑En­zy­men berichtet wurde, wurde die Wirkung von Brodalumab auf die CYP3A4/3A5‑Ak­ti­vi­tät in ei­ner krankheitsspezifischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudie untersucht.

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis erhöhte eine subkutane Einzeldosis von 210 mg Brodalumab die Exposition von Mi­da­zo­lam, ei­nem CYP3A4/3A5‑Substrat, um 24 %. Auf Grundlage des Ausmaßes der Veränderung der Exposition von Mi­da­zo­lam ist keine Dosis­an­pas­sung von CYP3A4/3A5‑Substraten erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Brodalumab an­ge­wendet werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während und bis mindestens 12 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen bei der Anwendung von Brodalumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist bekannt, dass hu­manes IgG2 die Plazentaschranke passiert und Brodalumab ist ein hu­manes IgG2. Daher besitzt Brodalumab das Potenzial, von der Mutter auf den Fötus übertragen zu werden. Vorsichtshalber soll eine Anwendung von Kyntheum während der Schwangerschaft vermieden werden.

Da die Metabolisierung von Brodalumab bei Säuglingen unbekannt ist, sollte das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis ei­ner Exposition des Säuglings mit Le­bend­impf­stof­fen nach ei­ner Therapie mit Kyntheum im dritten Trimester mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brodalumab in die Muttermilch übergeht. Da Brodalumab ein monoklonaler Antikörper ist, kann Brodalumab im Kolostrum und in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen in der späteren Milch vorkommen.

Ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob entweder auf das Stillen verzichtet oder die Be­handlung mit Kyntheum unterbrochen wird. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Brodalumab auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Wirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Geschlechtsor­gane und die Anzahl, die Motilität und die Morphologie von Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

Kyntheum hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Ar­thral­gie (4,6 %), Kopf­schmerzen (4,3 %), Ermüdung (2,6 %), Diarrhoe (2,2 %) und Schmerzen im Oropharynx (2,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach MedDRA‑Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) aufgelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Zusätzlich basiert die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Liste der in klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Entzündliche Darmerkrankungen
Es wurde über Fälle berichtet, bei denen entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) im Zusammenhang mit IL‑17‑In­hi­bi­toren aufgetreten sind oder sich verschlechtert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen
Während ei­ner 12‑wöchigen placebokontrollierten klinischen Studienphase bei Plaque‑Psoriasis wurden Infektionen bei 28,2% der mit Brodalumab behandelten Patienten berichtet, im Vergleich zu 23,4 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der Mehrzahl dieser Infektionen handelte es sich um Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Bronchitis, Grippe und Sinusitis, die kein Absetzen der Be­handlung erforderten. Schwerwiegende Infektionen traten bei 0,5 % der mit Brodalumab behandelten und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es wurden hö­he­re Raten an Pilz­in­fek­tio­nen (2,5 %), vor allem nicht schwerwiegende Can­di­da‑Infektionen der Haut und der Schleimhaut, bei mit Brodalumab behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %) be­ob­ach­tet.

Bis einschließlich Woche 52 betrugen die Er­eignisraten pro 100 Patientenjahre für Infektionen 134,7 bei mit Brodalumab behandelten Patienten und 124,1 bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten. Die Er­eignisraten pro 100 Patientenjahre für schwerwiegende Infektionen betrugen 2,4 bei mit Brodalumab behandelten Patienten und 1,2 bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten.
In klinischen Studien wurden ein schwerer Fall von Kryptokokkenmeningitis und ein schwerer Fall ei­ner Coc­cidioides-Infektion be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Neu­tro­pe­nie
Während der 12‑wöchigen, placebokontrollierten Phase in klinischen Studien wurde bei 0,9 % der mit Brodalumab behandelten Patienten eine Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet, verglichen mit 0,5 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die meisten Brodalumab‑assoziierten Neu­tro­pe­nien waren leicht, vorübergehend und reversibel.

Neu­tro­pe­nie des Schwe­re­gra­des 3 (<1,0 × 10^9/L bis 0,5 × 10^9/L) wurde bei 0,5 % der Patienten, die Brodalumab erhielten, berichtet, im Vergleich zu kei­nem der Patienten, die Us­te­ki­nu­mab oder Placebo erhielten. Bei Patienten, die Brodalumab oder Placebo erhielten, wurde kein Neu­tro­pe­nie Schweregrad 4 (<0,5 × 10^9/L) gemeldet, dies war jedoch der Fall bei 0,2 % der Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten. Es traten im Zusammenhang mit Neu­tro­pe­nie keine schwerwiegenden Infektionen auf.

Immunogenität
In den klinischen Psoriasis-Studien entwickelten 2,2 % (88/3935) der über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen mit Brodalumab behandelten Patienten Antikörper ge­gen Brodalumab (0,3 % der Patienten wiesen bei Baseline Antikörper ge­gen Brodalumab auf). Kei­ner dieser Patienten entwickelte neu­tralisierende Antikörper.

Es gab keine Hinweise für Ver­än­de­run­gen des pharmakokinetischen Profils, des klinischen Ansprechens oder des Sicherheitsprofils im Zusammenhang mit der Entwicklung von Antikörpern ge­gen Brodalumab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 700 mg intravenös ohne Evidenz für eine dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle ei­ner Überdosierung wird zu ei­ner Überwachung des Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen sowie zur sofortigen Einleitung ei­ner geeigneten symptomatischen Be­handlung geraten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L04AC12

Wirkmechanismus

Brodalumab ist ein re­kom­bi­nan­ter, vollständig hu­maner, monoklonaler IgG2‑Antikörper, der mit hoher Affinität an IL‑17RA bindet und die biologische Ak­ti­vi­tät der proinflammatorischen Zytokine IL‑17A, IL‑17F, IL‑17A/F‑Heterodimer, IL‑17C und IL‑17E (auch bekannt als IL‑25) blo­ckiert, was zu ei­ner Hemmung der mit Psoriasis einhergehenden Entzündung und deren klinischen Symptome führt. IL‑17RA ist ein Pro­te­in, das auf der Zelloberfläche exprimiert wird und ein notwendiger Be­stand­teil der Rezeptorkomplexe ist, die von ver­schie­de­nen Zytokinen der IL‑17‑Familie genutzt werden. Bei Psoriasis wurden erhöhte Spiegel von Zytokinen der IL‑17‑Familie nachgewiesen. IL‑17A, IL‑17F und das IL‑17A/F‑Heterodimer besitzen pleiotrope Ak­ti­vi­tät, d.h. sie kön­nen proinflammatorische Mediatoren, wie et­wa IL‑6, GROα und G‑CSF von Epithelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten, welche die Entzündung des Ge­we­bes fördern, induzieren. Es wurde gezeigt, dass IL‑17C in Ke­ra­tinozyten ähnliche Antworten wie IL‑17A und IL‑17F induziert. Durch das Blockieren von IL‑17RA werden die durch das Zytokin IL‑17 induzierten Reaktionen gehemmt, was zu ei­nem Abklingen der Entzündung in der Haut führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei psoriatischen Plaques ist die Genexpression von IL‑17A, IL‑17C und IL‑17F erhöht. Erhöhte Expression von IL‑12B und IL‑23A, den Genen für zwei Un­ter­ein­heiten von IL‑23, ei­nem „upstream“‑Aktivator von IL‑17A und IL‑17F, finden sich ebenfalls in psoriatischen Plaques. Es wurde gezeigt, dass die Be­handlung mit Brodalumab bei Psoriasis‑Patienten bis zu 12 Wochen nach der Be­handlung die Spiegel an IL‑17A und Markern der Zellproliferation sowie den Grad der epidermalen Dicke bei Biopsien erkrankter Haut auf den Grad von Biopsien gesunder Haut senkt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Brodalumab wurden bei 4.373 erwachsenen Patienten mit Plaque‑Psoriasis in drei multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III (AMAGINE‑1, AMAGINE‑2 und AMAGINE‑3) untersucht. AMAGINE‑2 und AMAGINE‑3 beinhalteten zudem eine Kontrolle durch ein wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat (Us­te­ki­nu­mab). Alle drei Studien umfassten eine 12‑wöchige placebokontrollierte Induktionsphase, eine dop­pel­blinde Phase von 52 Wochen und eine unverblindete Langzeituntersuchung.

Die in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten kamen für eine systemische Therapie, beispielsweise Phototherapie, biologische und nicht biologische systemische Therapie infrage. Etwa 21 % der Patienten wiesen psoriatische Ar­thri­tis in der Anamnese auf. Etwa 30 % der Patienten hatten zuvor ein Biologikum erhalten und 13 % waren Therapieversager unter Biologika-Therapie.

Die Patienten waren mehrheitlich männlich (70 %), mit heller Hautfarbe (91 %) und mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 45 Jahren (18 bis 86 Jahre). 6,4 % waren 65 Jahre oder älter und 0,3 % waren älter als 75 Jahre. In den Be­handlungsgruppen lag der Wert des Psoriasis Area Severity Index (PASI‑Wert) bei Baseline zwischen 9,4 und 72 (Median: 17,4), die Body Surface Area (BSA) bei Baseline betrug 10 bis 97 (Median: 21). Der Baseline static Physician Global Assessment (sPGA)‑Wert lag zwischen „3 (mit­telschwer)“ (58 %) und „5 (sehr schwer)“ (5 %).

AMAGINE‑1 wurde mit 661 Patienten durchgeführt. Die Studie umfasste eine 12‑wöchige dop­pel­blinde, placebokontrollierte Induktionsphase, gefolgt von ei­ner dop­pel­blinden, kontrollierten Absetzungs- und Wiederaufnahme-Phase von bis zu 52 Wochen. Die in den Brodalumab-Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 210 mg oder 140 mg in Woche 0 (Tag 1), Woche 1 und Woche 2, gefolgt von der glei­chen Dosis alle 2 Wochen. In Woche 12 wurden die Patienten, die ursprünglich in den Brodalumab-Arm randomisiert wurden und eine Verbesserung der Schwere der Er­krankung beim sPGA (0 oder 1) erzielten, erneut randomisiert und erhielten entweder Placebo oder weiter Brodalumab in der Induktionsdosis. Die Patienten, die ursprünglich in den Placeboarm randomisiert wurden und die Kriterien für eine erneute Ran­do­mi­sie­rung nicht erfüllten, erhielten ab Woche 12 Brodalumab 210 mg alle zwei Wochen. Eine Neubehandlung war ab Woche 16 bei Patienten mit erneutem Auftreten der Er­krankung möglich und eine Rescue‑Therapie nach 12 Wochen Neubehandlung verfügbar.

Bei AMAGINE‑2 und AMAGINE‑3 handelte es sich um identische, Placebo‑ bzw. Us­te­ki­nu­mab‑kontrollierte Studien, die mit 1.831 bzw. 1.881 Patienten durchgeführt wurden. Beide Studien umfassten eine 12‑wöchige dop­pel­blinde, Placebo‑ bzw. Us­te­ki­nu­mab‑kontrollierte Induktionsphase, gefolgt von ei­ner dop­pel­blinden Erhaltungsphase von bis zu 52 Wochen. Die in der Induktionsphase in die Brodalumab-Grup­pen ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 210 mg oder 140 mg in Woche 0 (Tag 1), Woche 1 und Woche 2, gefolgt von der glei­chen Dosierung alle 2 Wochen. Die in die Us­te­ki­nu­mab-Grup­pe ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten bei ei­nem Körpergewicht von ≤ 100 kg 45 mg und bei ei­nem Körpergewicht von > 100 kg 90 mg in Woche 0, 4 und 16, gefolgt von der glei­chen Dosierung alle 12 Wochen. In Woche 12 wurden die Patienten, die ursprünglich in die Brodalumab-Grup­pen randomisiert wurden, erneut randomisiert und erhielten während der Erhaltungsphase entweder 210 mg alle 2 Wochen oder 140 mg alle 2 Wochen oder 140 mg alle 4 Wochen oder 140 mg alle 8 Wochen. Die Patienten, die ursprünglich in die Placebo-Grup­pe randomisiert wurden, erhielten ab Woche 12 Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen. In Woche 12 erhielten die Patienten in der Us­te­ki­nu­mab‑Grup­pe weiterhin Us­te­ki­nu­mab und wechselten dann in Woche 52 zu Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen. Eine Rescue‑Therapie war ab Woche 16 für Patienten mit unzureichendem Ansprechen in Form ei­nes einmaligen sPGA‑Werts ≥ 3 oder ei­nes dauerhaften sPGA‑Werts von 2 über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen verfügbar.

Tabelle 2: Überblick der Hauptwirksamkeitsergebnisse

Das PASI‑75‑Ansprechen nach 2 Wochen lag in den Phase‑III‑Studien bei 20 % bis 25 %, verglichen mit Placebo (0 % bis 0,6 %) und Us­te­ki­nu­mab (3 % bis 3,5 %).

Abbildung 1: PASI 100 während der Induktions‑ und Erhaltungsphase für Brodalumab und Us­te­ki­nu­mab (AMAGINE‑2 und AMAGINE‑3, gepoolt)

N = Anzahl Patienten bei Baseline, in Woche 12 und in Woche 52
Q2W = alle 2 Wochen
*Die Patienten erhielten Us­te­ki­nu­mab in der Induktionsphase und während der Erhaltungsphase.
**Die Patienten erhielten Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen in der Induktionsphase und re-randomisiert für die Erhaltungsphase Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen.
NRI = Non-responder Imputation

In allen drei klinischen Studien konnte beim Vergleich von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung ei­ner systemischen oder Phototherapie, vorheriger Anwendung von Biologika und vorherigem Therapieversagen von Biologika kein Unterschied beim Ansprechen auf Brodalumab in allen wichtigen Endpunkten [PASI 75, PASI 100, Verbesserung des sPGA auf 0 oder 1 und sPGA clear (0)] identifiziert werden.

Neben den primären Wirk­samkeitsendpunkten wurden klinisch relevante Verbesserungen beim Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) in Woche 12 (AMAGINE-1) und beim Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) in Woche 12 und 52 be­ob­ach­tet (AMAGINE-1, -2 und -3).

Lebensqualität/Von Patienten beschriebene Ergebnisse
Die prozentualen An­teile an Patienten, die in Woche 12 einen Wert beim Psoriasis Symptom Inventory (PSI) von 0 (keine Symptome) oder 1 (leichte Symptome) bei jedem Parameter (Jucken, Brennen, Stechen, Schmerzen, Rötung, Abschuppung, rissige Haut und Abschälen) erzielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

In den AMAGINE-1, -2 bzw. -3 Studien betrugen die prozentualen An­teile an Patienten, die in Woche 12 einen DLQI-Wert (Dermatology Life Quality Index) von 0 oder 1 erzielten, in der Grup­pe mit Brodalumab 210 mg 56 %, 61 %, 59 % und in der Grup­pe mit Placebo 5 %, 5 %, 7 % (adjustierter p-Wert <0,001). In AMAGINE-2 und -3 betrugen diese 44 % für Us­te­ki­nu­mab.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Brodalumab die Auflage ausgesetzt, Studiendaten bei ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Subpopulationen mit Plaque-Psoriasis einzureichen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug das geschätzte Akkumulationsverhältnis nach der Ver­ab­rei­chung über einen Zeitraum von 20 Wochen das 2,5‑Fache. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis wurden nach ei­ner subkutanen Einzelgabe von Brodalumab 210 mg mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen (C_max) von 13,4 μg/ml (Standardabweichung [SA] = 7,29 μg/ml) ge­mes­sen. Die mediane Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion (T_max) betrug 3,0 Tage (Bereich: 2,0 bis 4,0 Tage) und die durchschnittliche Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve bezüglich der letzten mess­ba­ren Kon­zen­tra­tion (AUC_letzte) 111 μg*Tag/ml (SA = 64,4 μg*Tag/ml). Die anhand ei­nes populationspharmakokinetischen Modells geschätzte subkutane Bioverfügbarkeit von Brodalumab betrug 55 %.

Beobachtete pharmakokinetische Parameter im Steady‑State (Woche 10‑12) waren: die durchschnittliche Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve bei Steady State über das Do­sis­in­ter­vall (AUC_tau) betrug 227,4 μg*Tag/ml (SA = 191,7 μg*Tag/ml), was ei­ner durchschnittlichen Kon­zen­tra­tion (C_av,ss) von 16,2 μg/ml ent­spricht, die durchschnittliche C_max betrug 20,9 μg/ml (SA = 17,0 μg/ml) und die durchschnittliche nied­rigste Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_Tal) in Woche 12 betrug 9,8 μg/ml (SA = 11,2 μg/ml).

Verteilungsvolumen

Auf Grundlage ei­nes populationspharmakokinetischen Modells betrug das geschätzte durchschnittliche Steady‑State‑Verteilungsvolumen von Brodalumab et­wa 7,24 l.

Biotransformation

Es ist zu erwarten, dass Brodalumab als hu­maner, monoklonaler IgG2‑Antikörper in ähnlicher Weise wie endogenes IgG in kleine Peptide und Ami­no­säu­ren über Abbauwege zerlegt wird.

Elimination

Nach subkutaner Gabe von 210 mg weist Brodalumab über eine Zielstruktur-vermit­telte Arzneimit­tel-Disposition eine für einen monoklonalen Antikörper typische nicht‑lineare Pharmakokinetik auf.

Die Brodalumab-Clearance sinkt mit steigenden Dosen, und die Exposition erhöht sich überproportional zur Dosierung. Bei ei­ner 3‑fachen Erhöhung von subkutanen Brodalumab‑Dosen von 70 auf 210 mg stiegen die Steady‑State‑C_max im Serum und die AUC_0‑t um et­wa das 18‑ bzw. 25‑Fache.

Nach ei­ner subkutanen Einzelgabe von Brodalumab 210 mg an Patienten mit Plaque‑Psoriasis beträgt die apparente Clearance (CL/F) 2,95 l/Tag.

Die populationspharmakokinetische Analyse prognostizierte, dass die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen, 63 Tage nach Absetzen bei 95 % der Patienten unter die Nachweisgrenze (0,05 μg/ml) fällt. Dabei waren Brodalumab‑Kon­zen­tra­tio­nen unter den Bestimmungsgrenzen (LLOQ) mit ei­ner IL‑17‑Rezeptorbelegung von bis zu 81 % assoziiert.
Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Halbwertszeit von Brodalumab nach subkutanen Dosen von 210 mg alle 2 Wochen 10,9 Tage im Steady‑State.

Auswirkungen des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Exposition mit steigendem Körpergewicht sinkt. Es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Brodalumab hat. Die Ergebnisse sind co-basierend auf 259 Patienten (6 %), im Alter von 65-74 Jahren und 14 Patienten (0,3 %) im Alter von ≥ 75 Jahren innerhalb ei­ner PK-Population von 4.271 Plaque‑Psoriasis-Patienten.

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionseinschränkungen vor. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Brodalumab, ei­nem monoklonalen IgG‑Antikörper, gering und von nied­ri­ger Bedeutung ist. Es ist zu erwarten, dass Brodalumab haupt­säch­lich über den in­tra­zellulären Katabolismus eliminiert wird und dass eine Le­berfunktionseinschränkung die Clearance nicht beeinflusst.

Andere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Brodalumab war bei japanischen und nicht‑japanischen Patienten mit Psoriasis ähnlich.

Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt erkennen, dass das Geschlecht keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Brodalumab hat.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Eine populationspharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse, die unter Verwendung aller verfügbaren Daten entwickelt wurde, lässt erkennen, dass bei ei­ner Dosis von 210 mg alle 2 Wochen voraussichtlich bei 90 % aller Patienten ein Talspiegel aufrechterhalten wird, der höher als der geschätzte IC₉₀‑Wert von 1,51 μg/ml ist. Auf Grundlage ei­ner explorativen, deskriptiven Analyse wurde kein Zusammenhang zwischen der Exposition und der Inzidenz von schweren Infektionen und parasitären Er­krankungen, Can­di­da‑Infektionen, Vi­rus­in­fek­tio­nen sowie von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten be­ob­ach­tet. Eine Analyse zum Verhältnis von Exposition und Ansprechen lässt erkennen, dass hö­he­re Brodalumab‑Kon­zen­tra­tio­nen mit ei­nem besseren PASI‑ und sPGA‑Ansprechen einhergehen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich Endpunkte im Hinblick auf die Sicherheitspharmakologie und Beurteilung von Endpunkten im Zusammenhang mit der Fertilität) und Repro­duktions‑ und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Brodalumab durchgeführt. Allerdings ergaben sich keine proliferativen Ver­än­de­run­gen bei Langschwanzmakaken, denen über einen Zeitraum von 6 Monaten wöchentlich subkutane Brodalumab‑Dosen von 90 mg/kg verabreicht wurden (AUC‑Exposition 47‑fach höher als bei menschlichen Patienten, die Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen erhalten). Das mutagene Potenzial von Brodalumab wurde nicht evaluiert. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Bei Langschwanzmakaken zeigten sich nach Gabe von Brodalumab in Dosen von bis 90 mg/kg einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten (AUC‑Exposition 47‑fach höher als bei menschlichen Patienten, die Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen erhalten) keine Auswirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Geschlechtsor­gane oder die Zahl, Motilität und Morphologie der Spermien.

Bei Langschwanzmakaken wurden keine Auswirkungen auf die em­bryo‑fe­tale oder postnatale (bis zu ei­nem Alter von 6 Monaten) Entwicklung be­ob­ach­tet, wenn Brodalumab subkutan während der Trächtigkeit in Expositionskon­zentrationen verabreicht wurde, die auf Grundlage der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (AUC) bis zu 27‑fach höher als jene bei menschlichen Patienten sind, die Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen erhalten. Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Affenjungen und Ka­nin­chenfeten wiesen auf eine nicht zu vernachlässigende Weitergabe von Brodalumab von der Mutter auf den Fötus zu Ende der Gestation hin.

Bei Langschwanzmakaken waren nach wöchentlichen subkutanen Brodalumab‑Dosen von bis zu 90 mg/kg über einen Zeitraum von 6 Monaten die durch Brodalumab hervorgerufenen Reaktionen begrenzt auf Reaktionen an der In­jektionsstelle und Schleim­haut­ent­zün­dun­gen. Diese stimmten bei der pharmakologischen Modulation der Wirtsinteraktion mit der kommensalen Mikroflora überein. Es gab keine Wirkungen auf die Immunophänotypisierung im peripheren Blut und den Test auf T‑Zell‑abhängige Antikörperreaktion. In ei­nem Versuch zur lokalen Verträglichkeit bei Ka­nin­chen wurden nach subkutanen In­jektionen ei­ner Formulierung, die Brodalumab in der klinischen Kon­zen­tra­tion von 140 mg/ml enthielt, mit­tel­schwe­re bis schwere Ödeme be­ob­ach­tet.

Pro­lin
Glutamat
Poly­sor­bat 20
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kyntheum kann im Umkarton ein einziges Mal über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen bei Zimmertemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Sobald Kyntheum aus dem Kühlschrank genommen wurde und Zimmertemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 14 Tagen verwendet oder verworfen werden.

1,5 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze aus Glas vom Typ I mit ei­ner Edelstahlnadel der Größe 27G x ½” und ei­ner Nadelschutzkappe aus Elas­to­mer.

Kyntheum ist in Einzelpackungen mit 2 Fertigspritzen und in Bündelpackungen, die 6 (3 Packungen à 2) Fertigspritzen enthalten, erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Um Beschwerden an der In­jektionsstelle zu vermeiden, soll die Fertigspritze vor der Anwendung mindestens für 30 Minuten bei Raumtemperatur gelagert werden. Die Fertigspritze soll nicht auf andere Weise erwärmt werden. Die Fertigspritze soll nicht geschüttelt werden. Die Nadelschutzkappe auf der Fertigspritze soll bis zum Erreichen der Zimmertemperatur nicht entfernt werden.

Kyntheum soll vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Das Arzneimit­tel soll nicht verwendet werden, wenn die Lö­sung trüb oder verfärbt ist oder Klümpchen, Flocken oder Partikel enthält.

Die Fertigspritze sollte nicht verwendet werden, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen ist.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.