Cyanokit^® 5g

Be­handlung ei­ner bekannten oder vermuteten Zyanidvergiftung in jeder Altersgruppe.

Cyanokit ist zusammen mit ei­ner geeigneten Dekontamination sowie un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Anfangsdosis
Erwachsene: Die Anfangsdosis von Cyanokit beträgt 5 g (200 ml, Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung).

Kinder und Jugendliche: Bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (0 - 18 Jahre) beträgt die Anfangsdosis von Cyanokit 70 mg/kg Körpergewicht, maximal 5 g.

Folgedosis
Abhängig vom Schweregrad der Vergiftung und dem klinischen Ansprechen (siehe Abschnitt 4.4) kann eine zweite Dosis gegeben werden.

Erwachsene: Die Folgedosis von Cyanokit beträgt 5 g (200 ml, Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung).

Kinder und Jugendliche: Bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (0 - 18 Jahre) beträgt die Folgedosis von Cyanokit 70 mg/kg Körpergewicht, maximal 5 g.

Höchstdosis

Erwachsene: Die maximale empfohlene Gesamtdosis beträgt 10 g.

Kinder und Jugendliche: Bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (0 - 18 Jahre) beträgt die maximale empfohlene Gesamtdosis 140 mg/kg, aber höchstens 10 g.

Einschränkung der Le­ber- und Nierenfunktion

Obwohl die Sicherheit und Wirk­samkeit von Hy­dro­xo­co­bal­amin bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion nicht untersucht wurde, ist eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten nicht erforderlich, da Cyanokit nur als Notfallbehandlung in ei­ner aku­ten le­bens­be­droh­li­ch­en Situation an­ge­wendet wird.

Art der Anwendung

Die Anfangsdosis von Cyanokit wird als intravenöse Infusion über die Dauer von 15 Minuten verabreicht.

Abhängig vom Zustand des Patienten beträgt die Dauer der intravenösen Infusion der zweiten Dosis 15 Minuten (bei extrem instabilen Patienten) bis 2 Stunden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Keine.

Eine Vergiftung mit Zyanid kann durch die Exposition ge­genüber Rauchgasen bei Bränden in geschlossenen Räumen, durch Einatmen, orale Aufnahme oder durch Hautresorption entstehen. Mögliche Quellen für eine Zyanidvergiftung sind Cyanwasserstoff und seine Sal­ze, cyanogene Verbindungen, einschließlich cyanogener Pflanzen, ali­pha­tische Nitrile oder eine länger anhaltende Exposition ge­genüber Na­tri­um-Nitroprussid.

Symptome ei­ner Zyanidvergiftung

Häufige Symptome ei­ner Zyanidvergiftung sind: Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Be­wusst­seinsstörungen (z. B. Verwirrtheit, Des­ori­en­tiert­heit), Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Tachypnoe oder Hyperpnoe (anfangs), Bra­dyp­noe oder Apnoe (später), Hypertonie (anfangs) oder Hypotonie (später), kardiovaskulärer Kollaps, Krampfanfälle oder Koma, My­dri­asis sowie eine Plasma-Laktatkon­zentration von > 8 mmol/l.

Bei Großschadensereignissen, wie Terroranschlägen oder Chemiekatastrophen, können Paniksymptome, einschließlich Tachypnoe und Erbrechen, die Frühsymptome ei­ner Zyanidvergiftung vortäuschen. Das Vorliegen von Be­wusst­seinsstörungen (Verwirrtheit und Des­ori­en­tiert­heit) und/oder ei­ner My­dri­asis deuten auf eine echte Zyanidvergiftung hin.

Rauchgasinhalation

Nicht alle Opfer ei­ner Rauchgasinhalation leiden notwendigerweise auch unter ei­ner Zyanidvergiftung; sie können jedoch Verbrennungen, Traumata und eine Exposition ge­genüber wei­te­ren toxischen Sub­stan­zen aufweisen, die das klinische Bild verschlimmern. Vor Anwendung von Cyanokit wird empfohlen, Betroffene auf das Vorliegen fol­gen­der Faktoren zu überprüfen:

• Rauch­gas­ex­posi­tion bei Bränden in geschlossenen Räumen

• Ruß um Mund, Nase und/oder Oropharynx

• Be­wusst­seinsstörungen

In diesem Fall be­steht bei ei­ner Hypotonie und/oder ei­ner Plasma-Laktatkon­zentration ≥ 10 mmol/l (ein Wert, der über der in „Symptome ei­ner Zyanidvergiftung“ erwähnten Kon­zen­tra­tion liegt, da Koh­len­mon­oxid zur Lak­tat­azi­do­se beiträgt) ein starker Verdacht auf eine Zyanidvergiftung. Sind die obigen Faktoren vorhanden, darf die Be­handlung mit Cyanokit nicht verzögert werden, um zunächst die Plasma-Laktatkon­zentration zu ermit­teln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vor der Anwendung von Cyanokit muss eine bekannte Überempfindlichkeit ge­gen Hy­dro­xo­co­bal­amin oder Vi­ta­min B12 bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden, da bei Patienten, die mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt werden, Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenerkrankungen

Im Urin von gesunden Probanden, die mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt wurden, wurden Oxalat- Kris­tal­le be­ob­ach­tet.
Fälle aku­ter Niereninsuffizienz mit aku­ter tubulärer Ne­kro­se, Nierenfunktionsstörung und auftretendem Cal­ciumoxalat im Urin wurden bei Patienten, die aufgrund ei­ner bekannten bzw. vermuteten Cyanid-Vergiftung mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt wurden, be­ob­ach­tet. In einigen Fällen war eine Hämodialyse erforderlich, um den gesundheitlichen Zustand wieder herzustellen (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollte die Nierenfunktion (inklusive Blut-Harnstoff-Stick­stoff und Serum-Krea­tinin) bis zum
7. Tag nach Gabe von Cyanokit regelmäßig überprüft werden.

Blutdruckanstieg

Eine vorübergehende, im Allgemeinen asymptomatische Erhöhung des Blutdrucks kann bei Patienten unter Hy­dro­xo­co­bal­amin auftreten. Der höchste Blutdruckanstieg wurde ge­gen Infusionsende be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf den Zyanid-Bluttest

Hy­dro­xo­co­bal­amin senkt die Zyanidkon­zentrationen im Blut. Obwohl die Bestimmung der Zyanidkon­zentration nicht erforderlich ist und eine Be­handlung mit Hy­dro­xo­co­bal­amin nicht verzögern darf, kann sie für die Dokumentation ei­ner Zyanidvergiftung sinnvoll sein. Ist eine Bestimmung des Zyanidspiegels im Blut vorgesehen, wird empfohlen, die Blutprobe vor Be­handlungsbeginn mit Cyanokit zu entnehmen.

Interferenz mit der Beurteilung von Verbrennungen

Aufgrund sei­ner tiefro­ten Far­be kann Hy­dro­xo­co­bal­amin zu ei­ner ro­ten Verfärbung der Haut führen und daher die Beurteilung von Verbrennungen erschweren. Hautverletzungen, Ödeme und Schmerzen deuten jedoch stark auf Verbrennungen hin.

Interferenz mit Labortests

Aufgrund sei­ner tiefro­ten Far­be kann Hy­dro­xo­co­bal­amin die Bestimmung von Laborparametern beeinträchtigen (z. B. klinische Chemie, Hämatologie, Ge­rinnung und Urinparameter). In-vitro-Tests weisen darauf hin, dass Ausmaß und Dauer dieser Interferenz von zahlreichen Faktoren abhängen, wie
z.B. der Hy­dro­xo­co­bal­amindosis, dem Analyten, der Analytkon­zentration, der Methodik, dem Analysegerät, den Kon­zen­tra­tio­nen von Cob(III)alamin einschließlich Cyano­co­bal­amin sowie teil­weise von der Zeit zwischen Probenahme und Messung.

Basierend auf In-vitro-Studien und pharmakokinetischen Daten gesunder Freiwilliger sind in fol­gen­der Tabelle die Interferenzen mit Labortests, die nach Gabe von 5 g Hy­dro­xo­co­bal­amin be­ob­ach­tet werden können, aufgeführt. Es ist davon auszugehen, dass die Interferenzen nach der Gabe von 10 g noch bis zu wei­te­ren 24 Stunden anhalten. Ausmaß und Dauer der Interferenz bei Patienten mit Zyanidvergiftung können sich abhängig vom Schweregrad der Intoxikation unterscheiden. Auch können die Ergebnisse bei ver­schie­de­nen Analysegeräten beträchtlich variieren, weshalb bei der Analyse und Interpretation von La­bor­er­geb­nis­sen Vorsicht angezeigt ist.

Beobachtete In-vitro-Interferenzen von Hy­dro­xo­co­bal­amin mit Labortests

Verwendete Analysegeräte: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Or­tho Diagnostics)

Hy­dro­xo­co­bal­amin kann für alle Urin-Parameter die kolorimetrische Bestimmung stören. Nach ei­ner Dosis von 5 g dauert diese Interferenz üblicherweise 48 Stunden, kann jedoch auch länger be­stehen. Test­er­geb­nisse durch kolorimetrische Bestimmung im Urin sind mit Vorsicht zu interpretieren, solange eine Chromaturie vorhanden ist.

Interferenz mit Hämodialyse

Wegen sei­ner tiefro­ten Far­be kann Hy­dro­xo­co­bal­amin dazu führen, dass sich das Hämodialysegerät wegen der irrtümlichen Detektion ei­nes „Blutlecks“ abschaltet. Diese Möglichkeit ist bei Patienten, die mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt wurden, vor Beginn ei­ner Dialyse zu berücksichtigen.

Anwendung mit anderen Zyanid-Antidoten

Die Sicherheit ei­ner gleichzeitigen Anwendung anderer Zyanid-Antidota mit Cyanokit wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 6.2). Falls entschieden wird, ein wei­te­res Zyanid-Antidot zusammen mit Cyanokit anzuwenden, dürfen beide Arzneimit­tel nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang gegeben werden (siehe Abschnitt 6.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben nach täglicher Exposition während der Organogenese teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bisher liegen keine hinreichenden Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin bei Schwangeren vor und das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.
In Anbetracht

• der Tatsache, dass nicht mehr als zwei In­jektionen von Hy­dro­xo­co­bal­amin verabreicht werden,

• des potentiell le­bens­be­droh­li­ch­en Zustands,

• des Feh­lens von alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten,

kann Hy­dro­xo­co­bal­amin bei Schwangeren jedoch an­ge­wendet werden.

Falls bekannt ist, dass zum Zeitpunkt der Be­handlung mit Cyanokit eine Schwangerschaft be­steht oder dies nach der Be­handlung bekannt wird, ist das me­di­zinische Fachpersonal aufgefordert, die Exposition der Schwangeren unverzüglich dem Zulassungsinhaber und/oder den Gesundheitsbehörden zu melden und den Verlauf der Schwangerschaft sowie deren Ausgang engmaschig zu verfolgen.

Stillzeit

Da Hy­dro­xo­co­bal­amin in potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Situationen an­ge­wendet wird, ist Stillen keine Kon­tra­in­di­kation für die Anwendung. Da keine Daten bei gestillten Säuglingen vorliegen, wird empfohlen, das Stillen nach der Be­handlung mit Cyanokit zu unterbrechen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt 347 Studienteilnehmer wurden in klinischen Studien mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt. Unter diesen 347 Versuchspersonen waren 245 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin der Verdacht auf eine Zyanidexposition bestand. Die restlichen
102 Probanden waren gesunde Freiwillige, bei denen zum Zeitpunkt der Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin keine Zyanidexposition vorausgegangen war.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit der Anwendung von Cyanokit berichtet. Schätzungen zur Häufigkeit sind jedoch aufgrund der be­schränkten Datenlage nicht möglich.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reduzierter Prozentsatz an Lym­pho­zy­ten.

Er­krankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Haut­aus­schlag, Urtikaria und Pruritus.

Psychiatrische Er­krankungen
Unruhe.

Er­krankungen des Nervensystems
Ge­dächt­nis­störungen; Schwindel.

Augenerkrankungen
Schwellung, Reizung, Rötung.

Herzerkrankungen
Ventrikuläre Ex­tra­sys­to­len. Bei Patienten mit Zyanidvergiftung wurde eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz be­ob­ach­tet.

Gefäßerkrankungen
Vorübergehender Blutdruckanstieg, der sich nor­mal­erweise innerhalb eini­ger Stunden wieder nor­ma­li­siert; Hit­ze­wal­lun­gen. Bei Patienten mit Zyanidvergiftung wurde ein Abfall des Blutdrucks be­ob­ach­tet.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Pleuraerguss, Dyspnoe, Engegefühl im Hals, Halstro­ckenheit, Brustbeschwerden.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Abdominalbeschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Dys­pha­gie.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Reversible rote Verfärbung der Haut und Schleimhäute: bei den meisten Patienten hält dies bis zu 15 Tage nach Anwendung von Cyanokit an.
Pustulärer Haut­aus­schlag, der mehrere Wochen be­stehen kann und haupt­säch­lich Gesicht und Hals betrifft.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege

• Akute Niereninsuffizienz mit aku­ter tubulärer Ne­kro­se, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und auftretendem Cal­ciumoxalat im Urin (siehe Abschnitt 4.4).

• Chromaturie: Alle Patienten zeigen eine dunkelrote Verfärbung des Urins, die an den ersten 3 Tagen nach Anwendung deutlich ausgeprägt ist. Eine Verfärbung des Urins kann bis zu 35 Tage nach der Anwendung von Cyanokit anhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Kopf­schmerzen; Reaktionen an der In­jektionsstelle; periphere Ödeme.

Untersuchungen
Cyanokit kann eine rote Verfärbung des Plasmas verursachen, was zu ei­nem künstlichen Anstieg oder Abfall der Spiegel bestimmter Laborparameter führt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Begrenzte Daten bei Kindern (0 - 18 Jahre), die mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelt wurden, zeigten keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Hy­dro­xo­co­bal­amin zwischen Erwachsenen und Kindern auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden Dosen bis zu 15 g an­ge­wendet, ohne dass über spezifische dosis­ab­hängige Nebenwirkungen berichtet wurde. Im Falle ei­ner Überdosierung ist eine symptomatische Be­handlung angezeigt. Unter solchen Umständen kann eine Hämodialyse wirksam sein, die aber nur bei ei­ner schweren Vergiftung durch Hy­dro­xo­co­bal­amin angezeigt ist. Allerdings kann Hy­dro­xo­co­bal­amin wegen sei­ner tiefro­ten Far­be die Funktion von Hämodialysegeräten beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidote, ATC-Code: V03AB33

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Hy­dro­xo­co­bal­amin bei der Be­handlung ei­ner Zyanidvergiftung basiert auf sei­ner Fähigkeit, mit Zyanidionen stabile Kom­plexe einzugehen und so das Zyanid zu binden. Jedes Hy­dro­xo­co­bal­aminmolekül kann ein Zyanidion binden, indem der Hy­droxoligand, der an das dreiwertige Cobalt-Ion ge­bun­den ist, durch einen Cyanoliganden ersetzt wird. Das dabei entstandene Cyano­co­bal­amin ist eine stabile, ungiftige Substanz, die im Urin ausgeschieden wird.

Wirk­samkeit

Aufgrund ethischer Erwägungen wurden keine kontrollierten Studien zur Wirk­samkeit beim Men­schen durchgeführt.

• Tierpharmakologie

Die Wirk­samkeit von Hy­dro­xo­co­bal­amin wurde in ei­ner kontrollierten Studie an erwachsenen Hunden mit Zyanidvergiftung untersucht. Nach intravenöser Ap­pli­kation ei­ner le­talen Dosis Ka­li­umzyanid erhielten die Hunde entweder eine 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung oder 75 mg/kg bzw. 150 mg/kg Hy­dro­xo­co­bal­amin als intravenöse Infusion über die Dauer von 7,5 Minuten. Dabei ent­sprechen die 75 mg/kg- bzw. die 150 mg/kg-Dosis et­wa der 5 g bzw. 10 g Hy­dro­xo­co­bal­amin-Dosis beim Men­schen, nicht nur basierend auf dem Körpergewicht, sondern auch hinsichtlich des Cmax-Wertes von Hy­dro­xo­co­bal­amin [Gesamt-Cob(III)alamin, siehe Abschnitt 5.2].

Nach 4 Stunden und nach 14 Tagen war die Überlebensrate in den mit 75 mg/kg bzw. 150 mg/kg Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelten Grup­pen signifikant größer als bei Hunden, die nur die 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung erhalten hatten:

Überlebensrate bei Hunden mit Zyanidvergiftung

Bei histopathologischen Untersuchungen zeigten sich Hirnläsionen, die mit ei­ner zyanidinduzierten Hypoxie vereinbar waren. Die Inzidenz von Hirnläsionen war bei Hunden, die 150 mg/kg Hy­dro­xo­co­bal­amin erhalten hatten, deutlich geringer als bei Hunden, die 75 mg/kg Hy­dro­xo­co­bal­amin oder 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung erhalten hatten.

Nach ei­ner Zyanidvergiftung trug die schnelle und vollständige Wiederherstellung der Hämodynamik sowie nachfolgend der Blutgas-Werte, des pH-Werts und des Laktats wahrscheinlich zum besseren Ergebnis bei den mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelten Tieren bei. Bis zum Infusionsende senkte Hy­dro­xo­co­bal­amin die Gesamt-Zyanidkon­zentrationen im Blut von circa 120 nmol/ml auf 30-40 nmol/ml, verglichen mit 70 nmol/ml bei Hunden, die nur die 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung erhalten hatten.

• Patienten mit Zyanidvergiftung

Insgesamt 245 Patienten mit vermuteter oder bekannter Zyanidvergiftung wurden in die klinischen Studien zur Wirk­samkeit von Hy­dro­xo­co­bal­amin als Antidot eingeschlossen. Von 213 Patienten, bei denen das Ergebnis bekannt war, überlebten 58%. 63 der 89 Patienten, die verstarben, waren schon mit Herzstillstand angetroffen worden, was darauf hindeutet, dass viele dieser Patienten sehr wahrscheinlich vor der Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin bereits irreparable Hirnschäden erlitten hatten. Von 144 Patienten ohne initialen Herzstillstand, bei denen die Ergebnisse bekannt waren, überlebten 118 Patienten (82%). Darüber hinaus überlebten 21 (62%) von 34 Patienten mit bekannten Zyanidkon­zentrationen über dem Schwellenwert für Letalität (≥ 100 µmol/l) nach ei­ner Be­handlung mit Hy­dro­xo­co­bal­amin.
Bei 17 von 21 Patienten (81%), die nach der Zyanidexposition einen ernied­rigten Blutdruck aufwiesen (systolischer Blutdruck > 0 und ≤ 90 mmHg), führte die Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin gewöhnlich zu ei­ner Normalisierung des Blutdrucks (systolischer Blutdruck > 90 mmHg). In den Fällen, für die eine neurologische Beurteilung im zeitlichen Verlauf möglich war (bei 96 der 171 Patienten, die vor der Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin neurologische Symptome aufwiesen), zeigten 51 mit Hy­dro­xo­co­bal­amin behandelte Patienten (53%) eine Verbesserung oder vollständige Wiederherstellung.

• Ältere Personen

In klinischen Studien erhielten et­wa 50 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mit bekannter oder vermuteter Zyanidvergiftung Hy­dro­xo­co­bal­amin. Im Allgemeinen war die Wirk­samkeit von Hy­dro­xo­co­bal­amin bei diesen Patienten vergleichbar mit der bei jüngeren Patienten.

• Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit wurde bei 54 pädiatrischen Patienten dokumentiert. Das Durchschnittsalter der pädiatrischen Patienten lag bei circa sechs Jahren und die mittlere Dosis Hy­dro­xo­co­bal­amin betrug circa 120 mg/kg Körpergewicht. Die Überlebensrate von 41% war in hohem Maße von der klinischen Situation abhängig. Von 20 pädiatrischen Patienten ohne initialen Herzstillstand überlebten 18 (90%), vier davon mit Folgeschäden. Im Allgemeinen war die Wirk­samkeit von Hy­dro­xo­co­bal­amin bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit der bei Erwachsenen.

Nach intravenöser Gabe von Cyanokit erfolgt eine signifikante Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne und niedermolekulare physiologische Komponenten, wodurch sich unter Ersetzen des Hy­droxoliganden verschiedene Cob(III)alamin-Kom­plexe bilden. Die entstandenen niedermolekularen Cob(III)alamine, einschließlich Hy­dro­xo­co­bal­amin, werden als freies Cob(III)alamin bezeichnet, die Summe der freien und proteinge­bun­denen Cobalamine als Gesamt-Cob(III)alamin. Um die Exposition ge­genüber allen Derivaten wiederzugeben, wurde anstelle der Pharmakokinetik von Hy­dro­xo­co­bal­amin die von Cob(III)alamin untersucht. Dadurch wurde die Kon­zen­tra­tionseinheit µg eq/ml erforderlich (d. h. die Cob(III)alamin-Entität ohne spezifischen Liganden).

Die dosisproportionale Pharmakokinetik wurde nach intravenösen Einzeldosen von 2,5 bis 10 g Cyanokit bei gesunden Freiwilligen be­ob­ach­tet. Die mittleren Cmax-Werte für freies bzw. Gesamt- Cob(III)alamin von 113 bzw. 579 µg eq/ml wurden nach ei­ner Gabe von 5 g Cyanokit (der empfohlenen Anfangsdosis) bestimmt. Auf die gleiche Weise wurden die mittleren Cmax-Werte für freies bzw. Gesamt-Cob(III)alamin von 197 bzw. 995 µg eq/ml nach ei­ner Gabe von 10 g Cyanokit bestimmt. Die vorherrschende mittlere Halbwertzeit von freiem und Gesamt-Cob(III)alamin betrug bei Dosen von 5 und 10 g circa 26 bis 31 Stunden.

Die mittlere Cob(III)alamin-Gesamtmenge, die während des Sammelzeitraums von 72 Stunden im Urin ausgeschieden wurde, betrug circa 60% ei­ner 5-g-Dosis und circa 50% ei­ner 10-g-Dosis.
Allgemein wurde die Gesamtausscheidung im Urin auf mindestens 60 bis 70% der an­ge­wendeten Dosis berechnet. Die größte Ausscheidung im Urin zeigte sich während der ersten 24 Stunden, rotgefärbter Urin wurde jedoch bis zu 35 Tage nach der intravenösen Infusion be­ob­ach­tet.

Nach Angleichung des Körpergewichts ergaben sich zwischen männlichen und weib­li­chen Probanden keine größeren Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter für freies und Gesamt- Cob(III)alamin im Plasma oder Urin nach der Anwendung von 5 g oder 10 g Cyanokit.

Bei Patienten mit Zyanidvergiftung geht man davon aus, dass Hy­dro­xo­co­bal­amin Zyanid bindet und das da­raus entstandene Cyano­co­bal­amin im Urin ausgeschieden wird. In dieser Population könnte durch die Zyanidbelastung im Körper die Pharmakokinetik des Gesamt-Cob(III)alamins beeinflusst sein, da Cyano­co­bal­amin nach Literaturangaben eine zwei- bis dreimal nied­ri­gere Halbwertzeit aufweist als das Gesamt-Cob(III)alamin bei gesunden Freiwilligen.

Hy­dro­xo­co­bal­amin zeigte aufgrund sei­ner Eigenschaft, die Stick­stoffmon­oxid-Kon­zen­tra­tion zu verringern, bei anästhesierten Ka­nin­chen hämodynamische Effekte (erhöhter mittlerer ar­te­ri­eller Blutdruck und to­taler peripherer Widerstand, vermindertes Herzzeitvolumen).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei Einmal- und wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Le­ber und Nieren erwiesen sich als die Hauptzielor­gane. Jedoch wurden diese Befunde nur bei Expositionswerten be­ob­ach­tet, die höher eingeschätzt wurden als die maximale hu­mantherapeutische Exposition. Die klinische Relevanz für den Men­schen wird daher als gering bewertet. Insbesondere wurde bei Hunden nach 4-wöchiger Gabe von 300 mg/kg Hy­dro­xo­co­bal­amin eine Le­berfibrose be­ob­ach­tet. Eine Relevanz dieses Ergebnisses für den Men­schen ist unwahrscheinlich, da es nicht in Kurzzeitstudien mit Hy­dro­xo­co­bal­amin berichtet wurde.

Nach täglichen Gaben von 150 mg/kg und höher während der Organogenese wurde bei Ratten und Ka­nin­chen Entwicklungstoxizität, einschließlich Teratogenität, be­ob­ach­tet. Eine Dosis von 150 mg/kg ent­spricht in et­wa der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen.

Es liegen keine Daten zur männlichen und weib­li­chen Fertilität sowie zur peri- und postnatalen Entwicklung vor. Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Hy­dro­xo­co­bal­amin wurden nicht durchgeführt.

Salz­säu­re (zur pH-Wert-Anpassung)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Eine physikalische Inkompatibilität (Partikelbildung) wurde bei der Mi­schung ei­ner rekonstituierten Hy­dro­xo­co­bal­amin-Lö­sung mit den folgenden Arzneimit­teln be­ob­ach­tet: Di­aze­pam, Do­bu­ta­min, Do­pa­min, Fen­ta­nyl, Ni­tro­gly­ce­rin, Pentobarbital, Phe­ny­toinnatri­um, Pro­po­fol und Thio­pen­tal.

Eine chemische Inkompatibilität wurde bei der Mi­schung ei­ner rekonstituierten Hy­dro­xo­co­bal­amin- Lö­sung mit den Arzneimit­teln Epi­ne­phrin, Li­do­cain­hy­dro­chlo­rid, Ade­no­sin, Atro­pin, Mi­da­zo­lam, Ke­ta­min, Su­xa­me­tho­ni­um­chlo­rid, Amio­da­ronhy­dro­chlorid, Na­tri­um­bi­car­bo­nat, Na­tri­um­thio­sul­fat und Na­tri­umnitrit be­ob­ach­tet sowie für As­cor­bin­säu­re berichtet.
Folglich dürfen diese und andere Arzneimit­tel nicht gleichzeitig mit Hy­dro­xo­co­bal­amin über denselben intravenösen Zugang an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Hy­dro­xo­co­bal­amin und Blutprodukten (Vollblut, Ery­thro­zy­tenkon­zentrat, Thrombozytenkon­zentrat und gefrorenes Frischplasma) über denselben intravenösen Zugang wird nicht empfohlen.

3 Jahre

Bei ambulanter Anwendung kann Cyanokit kurzzeitig Temperaturschwankungen, die bei ei­nem normalen Transport (15 Tage bei Temperaturen zwischen 5 °C und 40 °C), ei­nem Transport in der Wüste (4 Tage bei Temperaturen zwischen 5 °C und 60 °C) sowie bei Gefrier-/Auftauzyklen (15 Tage bei Temperaturen zwischen -20 °C und 40 °C) auftreten, ausgesetzt werden. Wenn diese vorgegebenen Zeiträume überschritten werden, ist das Arzneimit­tel zu verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität der mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9%) rekonstituierten Lö­sung wurde für 6 Stunden bei ei­ner Temperatur zwischen 2 °C und 40 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht soll das gebrauchsfertige Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. In der Regel soll ein Zeitraum von 6 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschritten werden.

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

250 ml Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I) mit Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­um- Schnappdeckel mit Kunststoffverschluss.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche, verpackt in ei­nem Karton, eine ste­rile Überleitungskanüle, ein ste­ri­les intravenöses Infusionsset und einen ste­rilen kurzen Katheter für die Anwendung bei Kindern.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Die Durchstechflasche muss mit 200 ml Verdünnungsmit­tel unter Verwendung der mitgelieferten ste­rilen Überleitungskanüle rekonstituiert werden. Als Verdünnungsmit­tel wird eine 0,9%ige (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid In­jektionslösung empfohlen. Nur wenn keine 0,9%ige (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid In­jektionslösung verfügbar ist, kann eine Ringer-Laktat-Lö­sung oder eine Glu­ko­se In­jektionslösung 50 mg/ml (5%) verwendet werden.

Die Cyanokit Durchstechflasche muss mindestens 1 Minute zur Durchmischung der Lö­sung geschwenkt oder umgedreht werden. Sie darf nicht geschüttelt werden, da das Schütteln der Durchstechflasche zu Schaumbildung führen und damit das Überprüfen der Rekonstitution erschweren kann. Da die rekonstituierte Lö­sung eine dunkelrote Far­be hat, sind eventuell einige unlös­li­che Partikel nicht sichtbar. Verwenden Sie daher das dem Kit beigepackte intravenöse Infusionsset, das einen ent­sprechenden Filter enthält, und befüllen Sie es mit der rekonstituierten Lö­sung.