Ocrevus® i.v. 300 mg

Ocrevus­ ist angezeigt zur Be­handlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS, relapsing multiple sclerosis) mit aktiver Er­krankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).

Ocrevus­ ist angezeigt zur Be­handlung erwachsener Patienten mit früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS, primary progressive multiple sclerosis), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung, sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung ist von spezialisierten Ärzten mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung neurologischer Er­krankungen und mit Zugang zu ei­ner ange­mes­senen me­di­zi­ni­schen Notfallversorgung zur Be­handlung schwerer Nebenwirkungen, wie z. B. schwerwiegenden Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRRs, infusion-related reactions), einzuleiten und zu überwachen.

Prämedikation ge­gen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs zu reduzieren, müssen die beiden folgenden Vorbehandlungen vor jeder Ocrelizumab-Infusion erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 zu wei­te­ren Maßnahmen zur Reduktion von IRRs):

• 100 mg intravenöses (i.v.) Me­thyl­pred­ni­so­lon (oder ein Äquivalent) ca. 30 Minuten vor jeder Infusion

• ein Antihistaminikum ca. 30 – 60 Minuten vor jeder Infusion.

Zusätzlich kann auch eine Vorbehandlung mit ei­nem Antipyretikum (z. B. Pa­ra­ceta­mol) ca. 30 ‑ 60 Minuten vor jeder Infusion in Betracht gezogen werden.

Dosierung

Initialdosis

Die Initialdosis von 600 mg wird in Form von 2 getrennten intravenösen Infusionen gegeben; eine erste Infusion zu 300 mg, gefolgt von ei­ner zweiten Infusion zu 300 mg, die 2 Wochen später gegeben wird (siehe Tabelle 1).

Folgedosen

Folgedosen von Ocrelizumab werden als intravenöse Einmalinfusionen zu 600 mg alle 6 Monate gegeben (siehe Tabelle 1). Die erste Folgedosis zu 600 mg soll 6 Monate nach der ersten Infusion der Initialdosis gegeben werden.

Zwischen jeder Dosis von Ocrelizumab ist ein Mindestabstand von 5 Monaten einzuhalten.

Dosis­an­pas­sun­gen im Falle von IRRs

Lebensbedrohliche IRRs

Wenn während ei­ner Infusion Anzeichen ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en oder zu bleibenden Behinderungen führenden IRR auftreten, wie z. B. aku­te Überempfindlichkeitsreaktionen oder ein aku­tes Atemnotsyndrom, muss die Infusion unverzüglich abgebrochen und der Patient ange­mes­sen behandelt werden. Die Infusion muss bei diesen Patienten endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere IRRs

Tritt bei ei­nem Patienten eine schwere IRR auf, wie z. B. Dyspnoe, oder ein Kom­plex von Symptomen, wie Flush, Fieber und Halsschmerzen, ist die Infusion unverzüglich zu unterbrechen und der Patient symptomatisch zu behandeln. Die Infusion darf nur und erst dann fortgesetzt werden, wenn alle Symptome abgeklungen sind. Die initiale Infusionsrate bei Wiederaufnahme der Infusion soll die Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Beginns der Reaktion betragen. Für nachfolgende Infusionen ist keine Infusionsanpassung notwendig, es sei denn, beim Patienten tritt eine IRR auf.

Leichte bis mit­tel­schwe­re IRRs

Tritt bei ei­nem Patienten eine leichte bis mit­tel­schwe­re IRR auf (z. B. Kopf­schmerzen), ist die Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Er­eignisbeginns zu reduzieren. Diese re­du­zierte Infusionsrate ist über mindestens 30 Minuten beizubehalten. Wenn dies toleriert wird, kann anschließend die Infusionsrate auf die initiale Infusionsrate des Patienten erhöht werden. Für nachfolgende Infusionen ist keine Infusionsanpassung notwendig, es sei denn, beim Patienten tritt eine IRR auf.

Dosis­an­pas­sun­gen während der Be­handlung

Die oben genannten Beispiele von Dosierungsunterbrechungen und –verlangsamungen bei leichten bis mit­tel­schwe­ren und schweren IRRs führen zu ei­ner Änderung der Infusionsrate und verlängern die Gesamtdauer der Infusion, ändern aber nicht die Gesamtdosis. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine Infusion versäumt wird, ist diese sobald wie möglich nachzuholen; warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis. Das Be­handlungsintervall von 6 Monaten (mit ei­nem Mi­ni­mum von 5 Monaten) zwischen den einzelnen Anwendungen soll eingehalten werden (siehe Tabelle 1).

Besondere Patientengruppen

Erwachsene über 55 Jahre

Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) ist bei Patienten über 55 Jahre keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Patienten, die an den laufenden klinischen Studien teilnehmen, erhalten auch nach Vollendung des 55. Lebensjahres weiterhin 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monate.

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht formal untersucht. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in klinische Studien eingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (d. h. zu Peptiden und Ami­nosäuren abgebaut). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist voraussichtlich keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht formal untersucht. Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung wurden in klinische Studien eingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (statt hepatisch metabolisiert). Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist voraussichtlich keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ocrevus­ 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nicht zur subkutanen Anwendung vorgesehen und ist nur als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Arzneimit­tels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) gemäß der Verschreibung erhält.

Die Patienten können die Be­handlung mit intravenösem oder subkutanem Ocrelizumab beginnen.

Nach der Verdünnung ist die Be­handlung als intravenöse Infusion über einen hierfür geeigneten Zugang anzuwenden. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jek­tio­nen an­ge­wendet werden.

Wenn bei den Patienten während der vorangegangenen Infusionen von Ocrelizumab keine schwere Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRR) aufgetreten ist, können Folgedosen über eine kürzere Infusionszeit (2 Stunden) gegeben werden (siehe Tabelle 1, Option 2).

Tabelle 1: Dosierungs- und Anwendungsschema

Die Lösungen zur intravenösen Infusion werden durch Verdünnung des Konzentrates in ei­nem Infusionsbeutel mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung zu ei­ner finalen Ocrelizumab-Kon­zen­tra­tion von ungefähr 1,2 mg/ml zubereitet.

Zu Hinweisen zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Die Patienten sind während der Infusion sowie für mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Aktuell vorliegende, aktive Infektion (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwer immunsupprimierter Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

• Bekannte aktive Malignome (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRRs, infusion related reactions)

Ocrelizumab kann zu IRRs führen, was mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen kann.

Symptome von IRRs kön­nen während jeder Ocrelizumab-Infusion auftreten, wurden jedoch häufiger während der ersten Infusion berichtet. IRRs kön­nen innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen kön­nen sich als Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Ery­them, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Pharynx- oder Larynxödeme, Flush, Hypotonie, Pyrexie, Ermüdung (Fatigue), Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit, Tachykardie und ana­phy­laktische Reaktionen äußern.

Vor der Infusion

Management schwerer Reaktionen

Für das Management schwerer Reaktionen wie z. B. schwerwiegende IRRs, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und/oder ana­phy­laktische Reaktionen muss eine ange­mes­sene Ausstattung zur Verfügung stehen.

Hypotonie

Während der Infusionen kann Hypotonie als Symptom ei­ner IRR auftreten. Daher ist in Erwägung zu ziehen, blutdrucksenkende Arzneimit­tel 12 Stunden vor und während jeder Infusion abzusetzen. Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) in der Anamnese wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Prämedikation

Um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs zu reduzieren, müssen die Patienten ent­sprechend vorbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Infusion

Folgende Maßnahmen müssen bei Patienten, bei denen schwere pulmonale Symptome wie z. B. Bron­cho­spas­mus oder Asthmaexazerbation auftreten, ergriffen werden:

• Die Infusion muss unverzüglich abgebrochen und endgültig abgesetzt werden;

• Eine symptomatische Be­handlung ist einzuleiten;

• Der Patient muss be­ob­ach­tet werden, bis die pulmonalen Symptome abgeklungen sind, da nach ei­ner initialen Besserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung eintreten könnte.

Die Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion lassen sich gegebenenfalls klinisch nicht von denen ei­ner IRR unterscheiden. Besteht während ei­ner Infusion der Verdacht auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und endgültig abzusetzen (siehe unter „Über­emp­find­lich­keitsreaktionen“).

Nach der Infusion

Die Patienten sind nach Beendigung der Infusion für mindestens eine Stunde auf jegliche IRR-Symptome hin zu beobachten.
Ärzte sollen Patienten darauf hinweisen, dass auch in den 24 Stunden nach ei­ner Infusion noch eine IRR auftreten kann.

Zu Hinweisen zur Anpassung der Infusion im Falle ei­ner IRR siehe Abschnitt 4.2.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion (aku­te allergische Reaktion auf das Arzneimit­tel) kann ebenfalls auftreten. Es ist möglich, dass sich aku­te Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Typ 1 (IgE-vermit­telt) klinisch nicht von IRR-Symptomen unterscheiden lassen.

Eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, obgleich eine solche Reaktion typischerweise nicht während der ersten Anwendung auftritt. Treten bei den nachfolgenden Gaben schwerere als die zuvor be­ob­ach­teten Symptome oder neue schwere Symptome auf, muss eine mögliche Über­emp­find­lich­keitsreaktion in Betracht gezogen werden. Patienten, bei denen eine IgE-vermit­telte Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ocrelizumab oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le bekannt ist, dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Infektion

Die Anwendung von Ocrelizumab muss bei Patienten mit ei­ner aktiven Infektion verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Es wird empfohlen, vor der Arzneimit­telgabe den Immunstatus des Patienten zu überprüfen, da Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand (z. B. Patienten mit Lymphopenie, Neu­tro­pe­nie, Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie) nicht behandelt werden dürfen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Der Gesamtanteil an Patienten, bei denen eine schwerwiegende Infektion (SI, serious infection) auftrat, war ähnlich jenem bei Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit von Infektionen der Schweregrade 4 (lebensbedrohlich) und 5 (tödlich) war in allen Be­handlungsgruppen gering. Bei PPMS war sie jedoch in der Ocrelizumab-Grup­pe höher als in der Placebogruppe, sowohl hinsichtlich le­bens­be­droh­li­cher (1,6 % vs. 0,4 %) als auch hinsichtlich tödlicher Infektionen (0,6 % vs. 0 %). Alle le­bens­be­droh­li­ch­en Infektionen heilten aus, ohne dass Ocrevus­ abgesetzt wurde.

Bei PPMS haben Patienten mit Schluckbeschwerden ein hö­he­res Risiko, eine Aspirationspneumonie zu entwickeln. Die Be­handlung mit Ocrelizumab kann das Risiko ei­ner schweren Pneumonie bei diesen Patienten weiter erhöhen. Bei Patienten, die eine Pneumonie entwickeln, sind deshalb umgehend ent­sprechende Gegenmaßnahmen zu ergreifen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Fälle von PML im Rahmen ei­ner John Cunningham-Vi­rus (JCV)-Infektion wurden bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern (CD20, cluster of differentiation 20) inkl. Ocrelizumab behandelt wurden, sehr selten be­ob­ach­tet und waren meist mit bestimmten Risikofak­toren (Patientenpopulation, z. B. Lymphopenie, fortgeschrittenes Alter, Polytherapie mit Immunsuppressiva) assoziiert.

Ärzte sollen aufmerksam auf frühe Anzeichen und Symptome ei­ner PML achten, die unter Umständen schwer von Symptomen der MS-Er­krankung zu unterscheiden sind, da sie sich sowohl durch das Neuauftreten als auch durch eine Verschlechterung vorbe­ste­hen­der neurologischer Anzeichen oder Symptome äußern kön­nen.

Besteht der Verdacht auf eine PML, muss die Anwendung von Ocrelizumab unterbrochen werden. Eine weitergehende Abklärung mit­tels vorzugsweise kontrast-verstärkter Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung (und Vergleich mit der MRT-Aufnahme, die vor der Be­handlung erstellt wurde), konfirmatorischer Liquoruntersuchung auf JCV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und wiederholter neurologischer Kontrolluntersuchungen, ist in Erwägung zu ziehen. Wird eine PML bestätigt, muss die Be­handlung endgültig abgesetzt werden.

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung des He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter He­pa­ti­tis, Le­berversagen und Tod führte, wurde bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern behandelt wurden, berichtet.

Bei allen Patienten ist vor Beginn der Be­handlung eine He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV)-Serologie gemäß der lokalen Leitlinien durchzuführen. Patienten mit aktiver HBV-Er­krankung (d. h. ei­ner aktiven Infektion, bestätigt durch positive Ergebnisse des HBsAg- und Anti-HB-Tests) dürfen nicht mit Ocrelizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit positiver Serologie (d. h. HBsAg-negativ und HB-Kernantikörper-positiv [HBcAb+] oder HBV-Nachweis [Ober­flä­chen­anti­gen-positiv, HBsAg+]) sollen vor Be­handlungsbeginn einen Spe­zialisten für Le­bererkrankungen aufsuchen und gemäß lokaler me­di­zinischer Standards überwacht und behandelt werden, um eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Späte Neu­tro­pe­nie

Es wurden Fälle von spät auftretenden Neu­tro­pe­nien mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrelizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 ent­sprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Infektion wird die Bestimmung der neu­tro­phi­len Granulozyten im Blut empfohlen.

Malignome

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Ocrelizumab behandelt wurden, eine erhöhte Anzahl maligner Er­krankungen (einschließlich Mammakarzinom) be­ob­ach­tet, verglichen mit den Kontrollgruppen. Die Inzidenz lag innerhalb der für eine MS-Population erwarteten Hintergrundrate. Nach ungefähr 10‑jähriger kontinuierlicher Be­handlung mit Ocrelizumab über die kontrollierte Phase und die Phase der offenen Verlängerung (OLE, Open-Label Extension) der zulassungsrelevanten klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen innerhalb der für eine MS-Population zu erwartenden Hintergrundrate. Patienten mit bekannter aktiver maligner Er­krankung dürfen nicht mit Ocrelizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten von malignen Er­krankungen und bei Patienten, die aktiv auf das Wiederauftreten ei­ner malignen Er­krankung hin überwacht werden, ist das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen. Patienten sollen das Standard-Brustkrebs-Screening ent­sprechend der lokalen Leitlinien befolgen.

Be­handlung von schwer immunsupprimierten Patienten

Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand dürfen erst behandelt werden, wenn die Immunsuppression behoben ist (siehe Abschnitt 4.3).

Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrelizumab und Immunsuppressiva (z. B. Cor­ti­co­ste­roid-Dauermedikation, Gabe nicht-biologischer und biologischer krankheitsmo­di­fizierender Antirheumatika [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS], My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, Cy­clo­phos­pha­mid, Aza­thi­oprin) zu ei­nem Anstieg von SIs, einschließlich opportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Varizellenpneumonie, Tu­berkulose und Histoplasmose. In seltenen Fällen verliefen einzelne Infektionen tödlich. Eine explorative Analyse ergab folgende Faktoren, die mit ei­nem Risiko für SIs einhergehen: hö­he­re Dosierungen von Ocrelizumab als für die Therapie der MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen und Langzeitanwendung von Immunsuppressiva/Cor­ti­co­ste­roi­den.

Mit Ausnahme von Cor­ti­co­ste­roi­den zur symptomatischen Be­handlung von Schüben wird die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen. Es ist weitgehend unbekannt, ob die be­glei­ten­de Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den zur symptomatischen Be­handlung von Schüben in der klinischen Praxis mit ei­nem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht. In den Zulassungsstudien von Ocrelizumab bei MS war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den zur Schubbehandlung nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für SIs verbunden.

Bei Aufnahme ei­ner Ocrelizumab Be­handlung nach immunsuppressiver Therapie oder bei Beginn ei­ner immunsuppressiven Therapie nach ei­ner Be­handlung mit Ocrelizumab soll das Potenzial für sich überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Ve­rordnung von Ocrelizumab ist Vorsicht geboten und die Pharmakodynamik anderer krankheitsmo­di­fizierender MS-Therapien zu berücksichtigen.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen nach ei­ner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen oder Le­bend­impf­stof­fen wird während ei­ner Be­handlung und bis zur B-Zell-Repletion nicht empfohlen. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zur B-Zell-Repletion 72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten offenen Studie waren RMS-Patienten in der Lage, eine Im­mun­ant­wort, wenn auch in abge­schwäch­ter Form, ge­gen Te­ta­nus­toxo­id, 23-valentes Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid mit oder ohne Booster-Impfstoff, Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und saisonale In­flu­enza-Impf­stoffe aufzubauen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Es wird empfohlen, mit Ocrelizumab behandelte Patienten mit ei­nem in­ak­ti­vier­ten sai­so­na­len In­flu­enza-Impfstoff zu impfen.

Ärzte sollen den Immunisierungsstatus von Patienten, die für eine Be­handlung mit Ocrelizumab in Betracht gezogen werden, überprüfen. Für Patienten, die eine Impfung benötigen, soll die Immunisierung mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung von Ocrelizumab abgeschlossen sein.

Ocrelizumab-Exposition in utero und Immunisierung von Neugeborenen und Säuglingen mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen

Aufgrund möglicher B-Zell-Depletion bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Ocrelizumab behandelt wurden, wird empfohlen, dass Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen aufgeschoben werden, bis eine Normalisierung der B-Zell-Spiegel erfolgt ist. Daher wird bei Neugeborenen und Säuglingen vor ei­ner Impfung eine Überprüfung der CD19-positiven B-Zell-Spiegel empfohlen.

Es wird empfohlen, alle Impfungen, die keine Lebendimpfstoffe oder atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe enthalten, gemäß lokalem Impfplan durchzuführen. Messungen der impfinduzierten Antworttiter zur Überprüfung der individuellen, protektiven Im­mun­ant­wort sind in Erwägung zu ziehen, da die Wirk­samkeit der Impfung verringert sein kann.

Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Kinderarzt zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu natri­umfrei.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, da keine Wechselwirkungen, die über die Cytochrom-P450-En­zy­me, andere metabolisierende En­zy­me oder Transporter vermit­telt werden, zu erwarten sind.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen nach ei­ner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht.

Es liegen Daten zu den Auswirkungen von Te­ta­nus­toxo­id, 23-valentem Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid, Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und sai­so­na­len In­flu­enza-Impf­stoffen bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nach ei­ner Be­handlung über 2 Jahre war der An­teil der Patienten mit positiven Antikörpertitern ge­gen S. pneu­mo­niae, Mumps, Rö­teln (Rubella) und Varizellen im Allgemeinen ähnlich hoch wie zu Beginn der Be­handlung.

Immunsuppressiva

Mit Ausnahme von Cor­ti­co­ste­roi­den zur symptomatischen Be­handlung von Schüben wird die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Ocrelizumab und für 4 Monate nach der letzten verabreichten Dosis von Ocrelizumab eine Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt eine begrenzte Men­ge an Daten zur Anwendung von Ocrelizumab bei schwangeren Frauen. Ocrelizumab ist ein Im­mun­glo­bu­lin G (IgG). IgG passieren bekanntermaßen die Plazenta. Bei Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrelizumab ausgesetzt waren, ist ein Aufschieben von Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen in Erwägung zu ziehen. Zu Neugeborenen und Säuglingen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, liegen keine Daten zur B-Zell-Zahl vor und die eventuelle Dauer ei­ner B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft anderen Anti-CD20-Antikörpern ausgesetzt waren, wurde über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Auch in tierexperimentellen Studien wurde eine B‑Zell-Depletion in utero festgestellt.

Tierexperimentelle Studien (em­bryo-fe­tale Toxizität) deuten auf keine teratogenen Effekte hin. Eine Repro­duktionstoxizität wurde in prä- und postnatalen Entwicklungsstudien be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist bekannt, dass hu­mane IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt (Kolostrumphase) in die Muttermilch übergehen, wobei die Kon­zen­tra­tion bald darauf auf ein nied­riges Niveau absinkt.

In ei­ner prospektiven, multizentrischen, offenen Studie MN42989 (SOPRANINO) erhielten 13 stillende Frauen Ocrelizumab im Median 2,0 Monate nach der Geburt (Bereich 0,5 – 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, geringe Kon­zen­tra­tio­nen von Ocrelizumab nachgewiesen (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,27 % [Bereich 0,0 - 1,8 %]), was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, war Ocrelizumab in allen verfügbaren Serumproben von gestillten Säuglingen (n = 9) nicht nachweisbar, und die B-Zell-Spiegel der Säuglinge lagen bei allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei gestillten Säuglingen wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich 8,6 – 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf die Gesundheit, das Wachstum und die Entwicklung be­ob­ach­tet.

Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilch ausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit ab­ge­schwäch­ten Erregern erhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren Ocrelizumab-Spiegel im Serum, die bei diesen Säuglingen be­ob­ach­tet wurden, keine Risiken erwartet.

In ei­ner separaten prospektiven klinischen Prüfung wurden bei 29 stillenden Frauen, die Ocrelizumab im Median 4,3 Monate nach der Geburt (Bereich 0,1 – 36 Monate) erhielten, nied­rige Ocrelizumab-Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,1 % [Bereich 0,07 – 0,7 %]) über einen Zeitraum von 90 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, be­ob­ach­tet. Die Nachbeobachtung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen lang gestillt wurden, zeigte bis zu ei­nem Jahr ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung.

Ocrelizumab kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden. Die Therapie kann ein paar Tage nach der Geburt begonnen werden.

Fertilität

Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weib­li­chen Fertilität bei Cynomolgus-Affen lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ocrevus­ hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien waren die wichtigsten und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen IRRs (34,3 % bei RMS bzw. 40,1 % bei PPMS) und Infektionen (58,5 % bei RMS bzw. 72,2 % bei PPMS) (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden 2 376 Patienten in die kontrollierte Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen, von denen 1 852 in die OLE-Phase eintraten. Alle Patienten wurden in der OLE-Phase auf die Be­handlung mit Ocrelizumab umgestellt. 1 155 Patienten schlossen die OLE-Phase ab, was ungefähr 10 Jahren kontinuierlicher Be­handlung mit Ocrelizumab (Exposition über 15 515 Patientenjahre) über die kontrollierte Phase und die OLE-Phase ent­spricht. Das während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase be­ob­ach­tete Gesamtsicherheitsprofil stimmt weiterhin mit dem während der kontrollierten Phase be­ob­ach­teten Profil überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 unten werden die Nebenwirkungen aufgelistet, die in der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien und im Spontanmeldesystem berichtet wurden. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeitskategorien angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Systemor­ganklasse nach absteigender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

¹ Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
² Nach der Markteinführung be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Im Rahmen der RMS- und PPMS-Studien zählten zu den Symptomen, die mit IRRs in Verbindung gebracht wurden, unter anderem: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Ery­them, Flush, Hypotonie, Pyrexie, Ermüdung (Fatigue), Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Pharynx- oder Larynxödeme, Übelkeit und Tachykardie. In den kontrollierten Studien traten keine tödlichen IRRs auf. Nach Markteinführung umfassten IRR-Symptome außerdem ana­phy­laktische Reaktionen.

In den aktiv kontrollierten klinischen Studien zu RMS waren in der Ocrelizumab-Be­handlungsgruppe IRRs die häufigste Nebenwirkung. Die Gesamtinzidenz betrug 34,3 % im Vergleich zu 9,9 % in der In­ter­fe­ron beta-1a-Grup­pe (Placebo-Infusion). Die IRR-Inzidenz war während der 1. Infusion der 1. Dosis am höchsten (27,5 %) und nahm im Laufe der Zeit auf < 10 % bei der 4. Dosis ab. Die Mehrheit der IRRs war in beiden Be­handlungsgruppen leicht bis mit­telschwer. 21,7 % bzw. 10,1 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten entwickelten leichte bzw. mit­tel­schwe­re IRRs. 2,4 % entwickelten schwere IRRs und 0,1 % entwickelten lebensbedrohliche IRRs.

In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS waren in der Ocrelizumab-Be­handlungsgruppe IRRs die häufigste Nebenwirkung. Die Gesamtinzidenz betrug 40,1 % im Vergleich zu 25,5 % in der Placebo-Grup­pe. Die IRR-Inzidenz war während der 1. Infusion der 1. Dosis am höchsten (27,4 %) und ging bei den nachfolgenden Dosen bis auf < 10 % bei der 4. Dosis zurück. In allen Grup­pen war der An­teil der Patienten, bei denen eine IRR auftrat, bei der ersten Infusion ei­ner Dosis höher als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der IRRs war leicht bis mit­telschwer. 26,7 % bzw. 11,9 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten entwickelten leichte bzw. mit­tel­schwe­re IRRs; 1,4 % entwickelten schwere IRRs. Es traten keine le­bens­be­droh­li­ch­en IRRs auf. Siehe Abschnitt 4.4.

Über die kontrollierte Phase und die OLE-Phase der klinischen RMS- und PPMS-Studien erhielten die Patienten et­wa 20 Dosen Ocrelizumab. Die Inzidenz von IRRs sank bei RMS-Patienten bis Dosis 4 der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten bis Dosis 5 der OLE-Phase auf < 5 %. Bei wei­te­ren während der OLE-Phase verabreichten Dosen blieb die Inzidenz von IRRs nied­rig. Die meisten während der OLE-Phase aufgetretenen IRRs waren leicht.

Alterna­ti­ve kürzere Infusion von Folgedosen

In ei­ner Studie (MA30143, Substudie zu kürzerer Infusionsdauer), mit der das Sicherheitsprofil ei­ner kürzeren Infusionsdauer (2 Stunden) von Ocrelizumab bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose charakterisiert wurde, waren die Inzidenz, die Intensität und die Arten der Symptome der IRRs vergleichbar mit denen, die bei Infusionen auftraten, die über eine Dauer von 3,5 Stunden gegeben wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionsmaßnahmen war in beiden Infusionsgruppen gering, jedoch waren in der Grup­pe mit der kürzeren (2-stündigen) Infusionsdauer mehr Maßnahmen (Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechungen) zur Beherrschung von IRRs erforderlich als in der Grup­pe mit der 3,5-stündigen Infusion (8,7 % vs. 4,8 %).

Infektionen

In den aktiv kontrollierten Studien zu RMS traten bei 58,5 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 52,5 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten Infektionen auf. Bei 1,3 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 2,9 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten traten SIs auf. In der placebokontrollierten Studie zu PPMS traten bei 72,2 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 69,9 % der Patienten, die Placebo erhielten, Infektionen auf. Bei 6,2 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 6,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, traten SIs auf.

Alle Patienten wurden während der OLE-Phase sowohl in den RMS- als auch in den PPMS-Studien auf Ocrelizumab umgestellt. In der OLE-Phase stieg das Gesamtrisiko für SIs bei RMS- und PPMS-Patienten im Vergleich zu dem in der kontrollierten Phase be­ob­ach­teten Risiko nicht an. Wie auch in der kontrollierten Phase blieb die Rate von SIs bei PPMS-Patienten höher als bei RMS-Patienten.

In Übereinstimmung mit der vorherigen Analyse der Risikofak­toren für SIs bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS (siehe Abschnitt 4.4) wurde eine multivariate Analyse der Risikofak­toren für SIs anhand der kumulativen Expositionsdaten über ca. 10 Jahre durchgeführt, die in der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien erhoben wurden. Risikofak­toren für SIs bei RMS-Patienten sind mindestens 1 Begleiterkrankung, kürzlich erlittener klinischer Schub und Expanded Disability Status Scale (EDSS) von ≥ 6,0. Risikofak­toren für SIs bei PPMS-Patienten sind Body-Mass-Index über 25 kg/m², mindestens 2 Begleiterkrankungen, EDSS von ≥ 6,0 und IgM-Spiegel < unterer Normalwert (LLN, lower limit of normal). Zu den Begleiterkrankungen zählten unter anderem kardiovaskuläre, renale und Harnwegserkrankungen, frühere Infektionen und De­pression.

Infektionen der Atemwege

Der An­teil an Infektionen der Atemwege war bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit In­ter­fe­ron beta-1a oder Placebo behandelt wurden.
In den klinischen Studien zu RMS entwickelten 39,9 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 33,2 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten eine Infektion der oberen Atemwege. 7,5 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 5,2 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten entwickelten eine Infektion der unteren Atemwege.
In der klinischen Studie zu PPMS entwickelten 48,8 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 42,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Infektion der oberen Atemwege. 9,9 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 9,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, entwickelten eine Infektion der unteren Atemwege.
Die Infektionen der Atemwege, die bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren überwiegend leicht bis mit­telschwer (80 % – 90 %).

Herpes

In den aktiv kontrollierten klinischen Studien zu RMS wurden Her­pes­in­fek­tio­nen häufiger bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten als bei mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten berichtet. Die Her­pes­in­fek­tio­nen beinhalteten Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes sim­plex (0,7 % vs. 0,1 %), oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und Herpesvirusinfektion (0,1 % vs. 0 %). Alle Infektionen waren leicht bis mit­telschwer, mit Ausnahme ei­nes Grad-3-Er­eignisses, und die Patienten erholten sich unter Be­handlung mit Standardtherapien.

In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS wurde im Ocrelizumab-Be­handlungsarm ein größerer An­teil an Patienten mit oralem Herpes (2,7 % vs. 0,8 %) be­ob­ach­tet.

Abweichende Laborwerte

Im­mun­glo­bu­li­ne

Die Be­handlung mit Ocrelizumab führte im Verlauf der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien zu ei­ner Verminderung der Gesamt-Im­mun­glo­bu­li­ne, die vorrangig auf eine Reduktion des IgM-Spiegels zurückzuführen war.

Daten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen ernied­rigten IgG-Spiegeln (weni­ger zwischen ernied­rigten IgM- oder IgA-Spiegeln) und ei­ner erhöhten Rate von SIs. 2,1 % der RMS-Patienten hatten in ei­nem Zeitraum mit ei­nem IgG-Spiegel < LLN eine SI, und 2,3 % der PPMS-Patienten hatten in ei­nem Zeitraum mit ei­nem IgG-Spiegel < LLN eine SI. Der Unterschied in der Rate von SIs zwischen Patienten mit IgG-Spiegel < LLN und Patienten mit IgG-Spiegel ≥ LLN wurde im Laufe der Zeit nicht größer. Art, Schweregrad, Latenz, Dauer und Ausgang der SIs, die bei Episoden mit Im­mun­glo­bu­linwerten unter dem LLN be­ob­ach­tet wurden, stimmten mit den SIs insgesamt überein, die bei Patienten be­ob­ach­tet wurden, die während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase Ocrelizumab erhielten. Während der 10-jährigen kontinuierlichen Be­handlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Spiegel von RMS- und PPMS-Patienten über dem LLN.

Lym­pho­zy­ten

Bei RMS wurde bei 20,7 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 32,6 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten eine Verminderung der Lym­pho­zy­ten < LLN be­ob­ach­tet. Bei PPMS wurde bei 26,3 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 11,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Verminderung der Lym­pho­zy­ten < LLN be­ob­ach­tet.

Die Mehrzahl dieser Zellverminderungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Ocrelizumab erhielten, war vom Schweregrad 1 (< LLN – 800 Zel­len/mm³) und 2 (zwischen 500 und 800 Zel­len/mm³). Ca. 1 % der Patienten der Ocrelizumab-Grup­pe hatte eine Grad-3-Lymphopenie (zwischen 200 und 500 Zel­len/mm³). Kein Patient hatte eine Grad-4-Lymphopenie (< 200 Zel­len/mm³).

Bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten wurde während Phasen ei­ner bestätigten Verminderung der Gesamtlymphozytenzahl eine erhöhte Rate von SIs be­ob­ach­tet. Für abschließende Schlussfolgerungen war die Anzahl der SIs zu gering.

Neutrophile Granulozyten

Über den Zeitraum der aktiv kontrollierten Be­handlung bei RMS wurde eine Verminderung der neu­tro­phi­len Granulozyten < LLN bei 14,7 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 40,9 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten be­ob­ach­tet. In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS war der An­teil der mit Ocrelizumab behandelten Patienten, die eine Verminderung der neu­tro­phi­len Granulozyten aufwiesen, höher (12,9 %) als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,0 %). Hierbei entwickelte ein höherer An­teil von Patienten (4,3 %) in der Ocrelizumab-Grup­pe eine Neu­tro­pe­nie vom Grad 2 oder höher als in der Placebogruppe (1,3 %). Ca. 1 % der Patienten in der Ocrelizumab-Grup­pe entwickelte eine Grad-4-Neu­tro­pe­nie, ge­genüber 0 % in der Placebogruppe.

Die meisten Fälle mit verminderter Neutrophilenzahl waren vorübergehend (nur je­weils einmal be­ob­ach­tet bei ei­nem mit Ocrelizumab behandelten Patienten) und vom Schweregrad 1 (zwischen < LLN und 1 500 Zel­len/mm³) und 2 (zwischen 1 000 und 1 500 Zel­len/mm³). In der Ocrelizumab-Grup­pe hatte ca. 1 % der Patienten eine Grad-3- oder -4-Neu­tro­pe­nie. Ein Patient mit Grad-3-Neu­tro­pe­nie (zwischen 500 und 1 000 Zel­len/mm³) und ein Patient mit Grad-4-Neu­tro­pe­nie (< 500 Zel­len/mm³) benötigten eine spezifische Be­handlung mit ei­nem Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor und konnten nach dieser Episode die Therapie mit Ocrelizumab fortsetzen. Eine Neu­tro­pe­nie kann mehrere Monate nach der Anwendung von Ocrelizumab auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere

Ein Patient, der 2 000 mg Ocrelizumab erhalten hatte, verstarb an ei­nem systemischen inflammatorischen Response-Syn­drom (SIRS) unbekannter Ätiologie nach ei­ner Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung 12 Wochen nach der letzten Infusion. Eine ana­phy­laktoide Reaktion auf das MRT-Gadolinium-Kontrastmit­tel könnte zum SIRS beigetragen haben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
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anzuzeigen.

Es liegen begrenzte klinische Er­fahrungen zu Dosierungen vor, die höher als die zugelassene Dosis von Ocrelizumab sind. Die höchste Dosis, die bisher bei MS-Patienten untersucht wurde, war 2 000 mg, gegeben als zwei getrennte intravenöse Infusionen von 1 000 mg im Abstand von 2 Wochen (Dosisfindungsstudie der Phase II bei RRMS), und 1 200 mg, gegeben als subkutane In­jektion (Dosisfindungsstudie der Phase Ib). Die Nebenwirkungen ent­sprachen dem Sicherheitsprofil in den zulassungsrelevanten klinischen Studien.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung; unterbrechen Sie unverzüglich die Infusion und beobachten Sie den Patienten hinsichtlich IRRs (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG08.

Wirkmechanismus

Ocrelizumab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv ge­gen CD20-exprimierende B-Zel­len gerichtet ist.

CD20 ist ein Zelloberflächenantigen, das auf Prä-B-Zel­len, reifen B-Zel­len und B-Gedächtniszellen, jedoch nicht auf lymphoiden Stammzellen und Plasmazellen exprimiert wird.

Auf welchen Wirkmechanismen der therapeutische Effekt von Ocrelizumab bei der MS beruht, ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass die Reduktion der Anzahl und Funktion der CD20-exprimierenden B-Zel­len, d. h. eine Immunmodulation, eine Rolle spielt. Nach der Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zel­len mit­tels Antikörper-abhängiger zellulärer Phagozytose (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis), Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity), komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC; complement-dependent cytotoxicity) und Apoptose. Die Fähigkeit der B-Zel­len-Rekonstitution und die vorbe­ste­hende humorale Immunität bleiben erhalten. Des Weiteren werden die angeborene Immunität und die Anzahl der T-Zel­len nicht beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine erwartete pharmakologische Wirkung von Ocrelizumab ist eine rasche Depletion von CD19+-B-Zel­len im Blut innerhalb von 14 Tagen nach der Be­handlung (erster Messzeitpunkt). Die Depletion hielt im Verlauf der gesamten Be­handlungsphase an. Die B-Zell-Zahl wird anhand von CD19 ermit­telt, da im Assay die Erkennung von CD20 in Gegenwart von Ocrelizumab beeinträchtigt wird.

In den Phase-III-Studien wiesen bis zu 5 % der Patienten zwischen jeder Anwendung von Ocrelizumab mindestens zu ei­nem Zeitpunkt eine B-Zell-Repletion auf (Wert > unterer Normalwert [LLN] oder Ausgangswert). Das Ausmaß und die Dauer der B-Zell-Depletion waren in den PPMS- und RMS-Studien konsistent.

Die längste Nachbeobachtungsdauer nach der letzten Infusion (Phase-II-Studie, WA21493, n = 51) weist darauf hin, dass die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner B-Zell-Repletion (Rückkehr zum Ausgangswert oder LLN, je nachdem was zuerst erfolgte) 72 Wochen betrug (Bereich 27 ‑ 175 Wochen). Bei 90 % aller Patienten hatten sich die B-Zel­len innerhalb von ca. 2,5 Jahren nach der letzten Infusion auf das Niveau des LLN oder des Ausgangswertes regeneriert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Schubförmige Formen der Multiplen Sklerose (RMS)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, double-dummy, aktiv kontrollierten klinischen Studien (WA21092 und WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmiger MS (gemäß den McDonald-Kriterien von 2010) und nachweisbarer Krankheitsaktivität (definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung) innerhalb der letzten 2 Jahre untersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Demographische und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Be­handlungsgruppen ausgewogen. Die mit Ocrelizumab behandelten Patienten (Grup­pe A) erhielten 600 mg alle 6 Monate (erste Dosis als 2 intravenöse Infusionen zu je­weils 300 mg im Abstand von 2 Wochen und Folgedosen als intravenöse Einmalinfusionen von 600 mg). Patienten der Grup­pe B erhielten In­ter­fe­ron beta-1a in ei­ner Dosierung von 44 Mi­kro­gramm als subkutane In­jektion 3-mal pro Woche.

Tabelle 3: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika

* Expanded Disability Status Scale
** Patienten, die in den 2 vo­raus­ge­gan­ge­nen Jahren vor Ran­do­mi­sie­rung nicht mit ei­ner krankheitsmo­di­fizierenden Therapie (DMT, disease-modifying therapy) behandelt wurden.

Wesentliche klinische und MRT-Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu In­ter­fe­ron beta-1a 44 Mi­kro­gramm subkutan die Schübe, die mit­tels MRT ge­mes­sene subklinische Krankheitsaktivität und die Krankheitsprogression signifikant unterdrückt.

Tabelle 4: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studien WA21092 und WA21093 (RMS)

¹ Prospektiv gepoolte Daten aus Studien 1 und 2
² Nicht konfirmatorische p-Wert-Analyse; nicht Teil der zuvor festgelegten Testhierarchie
³ CDP definiert als: Anstieg von ≥ 1,0 Punkten im Expanded Disability Status Scale (EDSS) ge­genüber dem Ausgangswert (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punkten ge­genüber dem Ausgangswert (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert > 5,5), Kaplan-Meier-Schätzer in Woche 96
⁴ Definiert als Rückgang von ≥ 1,0 Punkten in der EDSS-Skala ge­genüber dem Ausgangswert (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert ≥ 2 und ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punkten ge­genüber dem Ausgangswert (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert > 5,5). Patienten mit ei­nem Ausgangswert < 2 wurden in die Analyse nicht eingeschlossen.
⁵ NEDA definiert als: keine Anzeichen von Krankheitsaktivität ge­mes­sen anhand von im Prüfplan definierten Schüben, der 12-wöchigen CDP und jeglicher MRT-Aktivität (Gd-aufnehmende T1-Läsionen oder neu aufgetretene oder sich vergrößernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Be­handlung. Exploratives Ergebnis basierend auf der gesamten ITT-Population.
⁶ Nicht konfirmatorischer p-Wert; hierarchisches Testverfahren wurde vor dem Erreichen des Endpunktes beendet.
⁷ Log-Rank-Test
⁸ Bestätigte Schübe (begleitet durch klinisch relevante Änderung im EDSS).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten ei­ner mindestens 12-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Er­eignis ei­ner neurologischen Verschlechterung während der dop­pel­blinden Be­handlungsphase (gepoolte WA21092- und WA21093-ITT-Population)*

*Zuvor festgelegte gepoolte Analyse von WA21092 und WA21093

Die Ergebnisse der vordefinierten, gepoolten Analysen der Zeit bis zu ei­ner mindestens 12-wöchigen CDP (40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit In­ter­fe­ron beta-1a [p = 0,0006]) stimmten weitgehend mit den Ergebnissen der Analyse der mindestens 24-wöchigen CDP überein (40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit In­ter­fe­ron beta-1a [p = 0,0025]).

In die Studien wurden Patienten mit aktiver Er­krankung eingeschlossen. Hierbei handelte es sich sowohl um nicht mit ei­ner aktiven Be­handlungsoption vorbehandelte Patienten als auch um vorbehandelte Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Die Analyse von Patientenpopulationen mit ver­schie­de­nen Ausgangswerten der Krankheitsaktivität, einschließlich aktiver und hochaktiver Er­krankung, zeigte, dass die Wirk­samkeit von Ocrelizumab hinsichtlich der jährlichen Schubrate und der 12-wöchigen CDP mit der Gesamtpopulation übereinstimmte.

Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurde ebenfalls in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) untersucht. Die Patienten befanden sich gemäß der Haupteinschlusskriterien in ei­nem frühen Krankheitsstadium, d. h. sie waren 18 bis einschließlich 55 Jahre alt, hatten zum Zeitpunkt des Screenings einen EDSS von 3,0 bis 6,5 und eine Dauer der Er­krankung seit dem Auftreten der ersten MS-Symptome von weni­ger als 10 Jahren (bei Patienten mit ei­nem EDSS von ≤ 5,0 beim Screening) oder von weni­ger als 15 Jahren (bei Patienten mit ei­nem EDSS von > 5,0 beim Screening). Hinsichtlich der Krankheitsaktivität können entzündungstypische Merkmale, selbst bei progredienter MS, in der Bildgebung sichtbar sein (d. h. Gd-aufnehmende T1-Läsionen und/oder aktive [neue oder sich vergrößernde] T2-Läsionen). Der Nachweis ei­ner Entzündungsaktivität soll bei allen Patienten mit­tels MRT erfolgen. Patienten über 55 Jahre wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 5 dargestellt.

Die beiden Be­handlungsgruppen waren hinsichtlich Demographie und der bei Studieneintritt vorliegenden Patientenmerkmale ausgewogen. Kraniale MRT-Aufnahmen zeigten die für eine Entzündungsaktivität charakteristischen Läsionsmuster (Gd-aufnehmenden T1-Läsionen oder T2-Läsionen).

Während der PPMS-Studie der Phase III erhielten die Patienten 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monate über den gesamten Be­handlungszeitraum hinweg als zwei getrennte Infusionen von 300 mg im Abstand von zwei Wochen. Die Infusionen von einmalig 600 mg bei RMS und 2 x 300 mg bei PPMS wiesen konsistente PK/PD-Profile auf. Die IRR-Profile pro Infusion waren bei den beiden Anwendungsschemata ähnlich, unabhängig davon, ob eine einmalige Infusion von 600 mg erfolgte oder zwei Infusionen von 300 mg mit ei­nem Abstand von zwei Wochen gegeben wurden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2), jedoch war die Gesamtanzahl der IRRs aufgrund der insgesamt größeren Anzahl an Infusionen beim 2 x 300-mg-Schema höher. Um die Gesamtanzahl der Infusionen (und die damit einhergehende Gabe von pro­phy­laktischem Me­thyl­pred­ni­so­lon und ei­nem Antihistaminikum) und der damit verbundenen IRRs zu reduzieren, wird empfohlen, Ocrelizumab nach der Initialdosis als Einmalinfusion von 600 mg anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 5: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika der Studie WA25046

Die wesentlichen klinischen und MRT-Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 und Abbildung 2 dargestellt.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo die Krankheitsprogression signifikant verzögert und die Abnahme der Gehgeschwindigkeit verringert.

Tabelle 6: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studie WA25046 (PPMS)

¹ Definiert als ein Anstieg des EDSS um ≥ 1,0 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert von ≤ 5,5) oder um ≥ 0,5 Punkte (für Patienten mit ei­nem Ausgangswert von > 5,5); Kaplan-Meier-Schätzer in Woche 120.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten ei­ner mindestens 12-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Er­eignis ei­ner neurologischen Verschlechterung während der dop­pel­blinden Be­handlungsphase (WA25046-ITT-Population)*

* Alle in diese Analyse eingeschlossen Patienten wurden mindestens 120 Wochen nachbe­ob­ach­tet. Die Primäranalyse basiert auf allen aufgetretenen Er­eignissen.

Eine vordefinierte, nicht-gepowerte Subgruppenanalyse des primären Endpunktes deutet darauf hin, dass der Be­handlungserfolg bei jüngeren Patienten oder bei Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn größer ist als bei älteren Patienten oder bei Patienten ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen (≤ 45 Jahre: HR 0,64 [0,45; 0,92] und > 45 Jahre: HR 0,88 [0,62; 1,26]; mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,65 [0,40; 1,06] und ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,84 [0,62; 1,13]).

Darüber hinaus deutet eine Post-hoc-Analyse darauf hin, dass der Be­handlungseffekt bei jüngeren Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn besser ist (≤ 45 Jahre: HR 0,52 [0,27; 1,00] und ≤ 46 Jahre [medianes Alter in der Studie WA25046]: HR 0,48 [0,25; 0,92] und < 51 Jahre: HR 0,53 [0,31; 0,89]).

In der verlängerten Kontrollperiode (extended controlled period, ECP), die eine doppelt verblindete Be­handlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der Open-Label Extension (OLE) oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der An­teil der Patienten mit ei­ner 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Grup­pe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrelizumab-Grup­pe in Woche 144, was zu ei­ner 47%igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Substudie zu kürzerer Infusionsdauer

Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Infusion von Ocrelizumab wurde in ei­ner prospektiven, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, kontrollierten Substudie (zur Studie MA30143 [Ensemble]) mit parallelen Armen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht, die noch keine anderen krankheitsmo­di­fizierenden Be­handlungen erhalten hatten. Die erste Dosis wurde als zwei Infusionen à 300 mg (insgesamt 600 mg) im Abstand von 14 Tagen gegeben. Die Patienten wurden ab der zweiten Dosis (Dosen 2 bis 6) in ei­nem Verhältnis von 1:1 randomisiert. Entweder kamen sie in die konventionelle Infusionsgruppe mit Ocrelizumab, die alle 24 Wochen die Infusion über eine Dauer von et­wa 3,5 Stunden erhielt, oder in die Grup­pe mit der kürzeren Infusionsdauer, die die Infusion von Ocrelizumab alle 24 Wochen über eine Dauer von et­wa 2 Stunden erhielt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Region und der Dosis, mit der die Patienten zuerst randomisiert wurden, stratifiziert.

Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit IRRs, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten ran­do­mi­sier­ten Infusion auftraten. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem 580 Patienten randomisiert waren. Der An­teil der Patienten mit IRRs, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten ran­do­mi­sier­ten Infusion auftraten, betrug in der Grup­pe mit der kürzeren Infusionsdauer 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der kon­ven­tio­nel­len Infusionsgruppe. Der stratifizierte Unterschied der Grup­pen war ähnlich. Insgesamt war bei allen ran­do­mi­sier­ten Dosen die Mehrheit der IRRs leicht oder mäßig und nur zwei IRRs waren von schwerer Intensität, wobei in jeder Grup­pe eine schwere IRR auftrat. Es gab keine le­bens­be­droh­li­ch­en, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs.

Immunogenität

Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten (bei Studienbeginn und alle 6 Monate nach der Anwendung während des gesamten Studienverlaufs) auf Antikörper ge­gen das Arzneimit­tel (anti-drug dntibodies, ADAs) hin getestet. 12 von 1 311 Patienten (~ 1 %), die mit Ocrelizumab behandelt wurden, wurden positiv auf therapiebedingte ADAs getestet, und 2 von diesen 12 Patienten wurden positiv auf neu­tralisierende Antikörper getestet. Die Auswirkung der therapiebedingten ADAs auf die Sicherheit und Wirk­samkeit kann aufgrund der nied­rigen Inzidenz der mit Ocrelizumab im Zusammenhang stehenden ADAs nicht beurteilt werden.

Immunisierungen

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten offenen Studie mit RMS-Patienten (n = 102) betrug der Prozentsatz der Patienten mit positiver Antwort auf eine Te­ta­nusimpfung in Woche 8 nach der Impfung in der Ocrelizumab-Grup­pe 23,9 %, verglichen mit 54,5 % in der Kontrollgruppe (keine krankheitsmo­di­fizierende Therapie oder Therapie mit In­ter­fe­ron-beta). Das geometrische Mittel der spezifischen Antikörpertiter ge­gen das Te­ta­nus­toxo­id in Woche 8 betrug 3,74 IE/ml bzw. 9,81 IE/ml. Eine positive Antwort auf ≥ 5 Se­ro­typen bei 23-valentem Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Vakzin (23‑PPV) lag in Woche 4 nach der Impfung bei 71,6 % der Patienten in der Ocrelizumab-Grup­pe und bei 100 % der Patienten in der Kontrollgruppe vor. Bei Patienten, die mit Ocrelizumab behandelt wurden, führte eine Booster-Impfung (13-PCV) 4 Wochen nach der 23-PPV-Impfung nicht zu ei­ner merklichen Verbesserung der Antwort auf 12 der mit 23-PPV gemeinsamen Se­ro­typen. Seroprotektive Titer ge­gen fünf In­flu­enza-Stämme hatten vor der Impfung 20,0 % - 60,0 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten bzw. 16,7 % - 43,8 % der Patienten der Kontrollgruppe und in Woche 4 nach der Impfung 55,6 % - 80,0 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten bzw. 75,0 % - 97,0 % der Patienten der Kontrollgruppe. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ocrevus­ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Multipler Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ocrelizumab wurde in den MS-Studien mit­tels ei­nes Zwei-Kompartiment-Modells, be­ste­hend aus ei­ner zeitabhängigen Clearance und PK-Parametern, die für einen monoklonalen IgG1-Antikörper typisch sind, beschrieben.

Die Gesamtexposition (area under the curve [AUC] über die 24-wöchigen Dosierungsintervalle) war bei der Dosierung von 2 x 300 mg in der PPMS-Studie und bei der Dosierung von 1 x 600 mg in den RMS-Studien identisch, was zu erwarten war, da identische Dosen an­ge­wendet wurden. Die area under the curve (AUCτ) betrug nach der 4. Gabe von 600 mg Ocrelizumab 3 510 μg/ml · Tag und die mittlere maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) lag bei 212 μg/ml (RMS; 600-mg-Infusion) und 141 μg/ml (PPMS; 300-mg-Infusionen).

Resorption

Ocrelizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Verteilung

Die populationspharmakokinetische Schätzung des zen­tra­len Verteilungsvolumens betrug 2,78 l. Das periphere Verteilungsvolumen und die Interkompartiment-Clearance wurden auf 2,68 l bzw. 0,294 l/Tag geschätzt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Ocrelizumab wurde nicht direkt untersucht, da Antikörper durch Abbau in Peptide und Ami­no­säu­ren vorwiegend über den katabolischen Stoffwechsel ausgeschieden werden.

Elimination

Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag und die initiale zeitabhängige Clearance, deren Halbwertszeit 33 Wochen betrug, auf 0,0489 l/Tag geschätzt. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Ocrelizumab betrug 26 Tage.

Spezielle Populationen

Kinder und Jugendliche

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 55 Jahren wurden aufgrund der begrenzten klinischen Er­fahrung (siehe Abschnitt 4.2) keine speziellen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab be­ob­ach­tet. Für Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Le­berfunktionsstörung

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik be­ob­ach­tet. Für Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Nicht-klinische Daten, die auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Ver­ab­rei­chung und zur em­bryo-fe­talen Entwicklung basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Weder Karzinogenitäts- noch Mutagenitätsstudien mit Ocrelizumab wurden durchgeführt.

In zwei prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Cynomolgus-Affen traten unter Gabe von Ocrelizumab vom 20. Trächtigkeitstag bis mindestens zur Geburt Glomerulopathie, lymphoide Follikelbildung im Knochenmark, lymphoplasmozytische Nierenentzündung und ein vermindertes testikuläres Gewicht bei Neugeborenen auf. Die in diesen Studien verabreichten maternalen Dosen führten zu maximalen mittleren Se­rum­kon­zen­tra­tionen (C_max), die das 4,5- bis 21-Fache der Kon­zen­tra­tio­nen, die im klinischen Setting erwartet werden, betrugen.

Es wurden fünf le­tale Fälle bei Neugeborenen be­ob­ach­tet. Ein Fall war auf eine frühgeburtsbedingte Schwäche mit opportunistischer bakterieller Infektion zurückzuführen und ein Fall erfolgte aufgrund ei­ner infektiösen Meningoenzephalitis (mit Kleinhirnbeteiligung) des Neugeborenen, die auf ei­ner aktiven bakteriellen Infektion (Mastitis) des Muttertieres beruhte. Bei drei wei­te­ren Fällen lagen Anzeichen von Gelbsucht und Le­berschäden vor, bei denen eine virale Ätiologie vermutet wird, möglicherweise ein Polyomavirus. Der Verlauf dieser fünf bestätigten oder vermuteten Infektionen könnte potentiell von ei­ner B-Zell-Depletion beeinflusst worden sein. Bei neugeborenen Nachkommen von mit Ocrelizumab behandelten Weibchen wurde während der postnatalen Phase eine B-Zell-Depletion nachgewiesen.

Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat (E 262)
Es­sig­säu­re 99 %
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre

Ver­dün­nte Lö­sung zur intravenösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und anschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusion unmit­telbar verwendet werden. Falls die Lö­sung nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollen im Normal­fall 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und anschließend 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Kann eine intravenöse Infusion nicht am selben Tag beendet werden, ist die restliche Lö­sung zu entsorgen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat in ei­ner Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I).
Packungsgröße: 1 oder 2 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Verdünnung

Das Arzneimit­tel soll von me­di­zinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Durchstechflasche nicht schüt­teln. Für die Zu­be­reitung der ver­dünnten Infusionslösung sind eine ste­rile Nadel und eine ste­rile Spritze zu verwenden.

Das Arzneimit­tel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Wenden Sie das Konzentrat nicht an, wenn es verfärbt ist oder einzelne Fremdpartikel enthält (siehe Abschnitt 3).

Das Arzneimit­tel muss vor der Anwendung ver­dünnt werden. Lö­sungen zur intravenösen Anwendung sind durch Verdünnung des Kon­zen­trats in ei­nem Infusionsbeutel mit isotonischer Na­tri­um­chlo­rid (9 mg/ml, 0,9 %) Infusionslösung (300 mg/250 ml oder 600 mg/500 ml) zu ei­ner endgültigen Ocrelizumab-Kon­zen­tra­tion von ca. 1,2 mg/ml zuzubereiten.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen diesem Arzneimit­tel und Poly­vi­nyl­chlo­rid(PVC)- oder Poly­olefin(PO)-Beuteln und intravenösen Infusions-Sets be­ob­ach­tet.

Die ver­dünnte Infusionslösung muss unter Verwendung ei­nes Infusionssets mit ei­nem 0,2- oder 0,22-Mikron-In-line-Filter verabreicht werden.

Vor Beginn der intravenösen Infusion soll der Inhalt des Infusionsbeutels Raumtemperatur erreichen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.