ADYNOVI^® 5 ml

Be­handlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel).

Die Be­handlung sollte unter der Überwachung ei­nes Arztes erfolgen, der mit der Be­handlung von Hämophilie vertraut ist.

Überwachung der Therapie

Während der Be­handlung wird zur Festlegung der zu verabreichenden Do­sis und der Häufigkeit der Infusionen eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Die Reaktionen einzelner Patienten auf Faktor VIII können unterschiedlich sein und zu ver­schie­de­nen Halbwertszeiten und Recovery-Werten führen. Die nach Körpergewicht berechnete Do­sis muss möglicherweise bei untergewichtigen oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Insbesondere bei größeren operativen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch eine Ge­rinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Eine Feldstudie hat ergeben, dass Faktor-VIII-Spiegel im Plasma entweder mithilfe ei­nes chromogenen Tests oder ei­nes Einstufen-Ge­rinnungstests, die zur Routine in klinischen Labors gehören, bestimmt werden können.

Dosierung

Die Do­sis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Ein­hei­ten wird in internationalen Ein­hei­ten (I.E.) ent­sprechend dem aktuellen Kon­zen­tratstandard der WHO (World Health Organization, Weltgesundheitsor­ganisation) für Faktor-VIII-Produkte angegeben. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (in Bezug auf das normale menschliche Plasma) oder vorzugsweise in internationalen Ein­hei­ten (ent­sprechend ei­nem internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität ent­spricht der Men­ge an Faktor VIII in ei­nem ml nor­ma­lem menschlichem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Do­sis Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl steigert. Die erforderliche Do­sis wird mit fol­gen­der Formel berechnet:

Erforderliche internationale Ein­hei­ten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die zu verabreichende Do­sis und die Häufigkeit der Ver­ab­rei­chung müssen sich immer nach der klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall richten.

Bei den folgenden hämorrhagischen Er­eignissen darf die Faktor-VIII-Aktivität im ent­sprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder I.E./dl) abfallen.

Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen.

Tabelle 1: Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und operativen Eingriffen

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe beträgt die empfohlene Do­sis 40 bis 50 I.E. ADYNOVI pro kg Körpergewicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen. Dosis­an­pas­sun­gen und die Häufigkeit der Ver­ab­rei­chung können auf Grundlage der erzielten Faktor-VIII-Spiegel und der individuellen Blu­tungs­nei­gung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Bedarfsbehandlung von Kindern und Jugendlichen (12 bis 18 Jahren) ist dieselbe wie für Erwachsene. Die pro­phy­laktische Be­handlung von Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren ist dieselbe wie für Erwachsene. Derzeit vorliegende Daten für Patienten unter 12 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Dosis­an­pas­sun­gen und die Häufigkeit der Ver­ab­rei­chung können auf Grundlage der erzielten Faktor-VIII-Spiegel und der individuellen Blu­tungs­nei­gung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

ADYNOVI ist zur intravenösen Anwendung.

Die Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit muss sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale In­jektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden darf.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen das Ausgangsmolekül Oc­to­cog al­fa oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bekannte allergische Reaktion ge­gen Maus- oder Hamsterprotein.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Im Zusammenhang mit ADYNOVI wurden allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet. Das Arzneimittel enthält Spu­ren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome von Über­emp­find­lich­keit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimit­tels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Patienten sollten ent­sprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion wie Quaddeln, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie zu erkennen.

Im Falle ei­nes Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem me­di­zi­ni­schem Standard durchzuführen.

In­hi­bi­toren

Die Bildung neu­tralisierender Antikörper (In­hi­bi­toren) ge­gen Faktor VIII ist eine bekannte Kom­plikation bei der Be­handlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese In­hi­bi­toren sind stets ge­gen die prokoagulatorische Ak­ti­vi­tät von Faktor VIII gerichtete IgG Im­mun­glo­bu­li­ne, die in Bethesda Ein­hei­ten (B.E.) pro ml Plasma mit­tels ei­nes mo­di­fi­zierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, In­hi­bi­toren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Er­krankung sowie der Exposition ge­genüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage (ET) am größten ist, jedoch während des gesamten Lebens fort­be­steht und mit der Häufigkeit „ge­le­gentlich“ auftritt.

Die klinische Relevanz der In­hi­bi­torentwicklung ist abhängig vom Titer des In­hi­bi­tors, wobei nied­rige Titer ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisen als hochtitrige In­hi­bi­toren.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mit­tels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von In­hi­bi­toren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Ver­ab­rei­chung ei­ner geeigneten Do­sis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen In­hi­bi­torspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Be­handlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Er­fahrung mit Hämophilie und mit In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Bei Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheterbedingte Kom­plikationen bei der Be­handlung

Falls ein zen­tralvenöser Zugang (ZVK) erforderlich sein sollte, ist auf Kom­plikationen wie lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Be­stand­tei­len

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Abhängig von Körpergewicht und Dosierung kann ein Patient mehr als eine Durchstechflasche erhalten. Dies muss bei ei­ner Anwendung bei Patienten unter kochsalzarmer Diät berücksichtigt werden.

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,1 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Ver­ab­rei­chung von ADYNOVI an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Arzneimit­tels zu notieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimit­tels herzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII vom Men­schen (rDNA) enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Mit Faktor VIII wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Bedingt durch das seltene Auftreten von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Er­fahrungen über die Anwendung von Faktor VIII während Schwangerschaft und Stillzeit vor. Deshalb darf Faktor VIII während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

ADYNOVI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Brennen und Stechen an der In­jektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl (Flush), ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Kopf­schmerz, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen) be­ob­ach­tet, die in manchen Fällen zur schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich ADYNOVI, behandelt werden, können sich neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) entwickeln. Bei Auftreten solcher In­hi­bi­toren wird sich dieser Zustand in ei­ner unzureichenden klinischen Wirk­samkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit ei­nem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in sieben abgeschlossenen, multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien mit 478 einzelnen Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII unter 1 % des Normalwerts) untersucht, von denen 360 vorbehandelte Patienten (previously-treated patients, PTPs) und 118 zuvor unbehandelte Patienten (previously untreated patients, PUPs) waren, die mindestens eine Do­sis ADYNOVI erhielten.

In nachstehender Tabelle sind die Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Terminologie nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und bevorzugten Begriffen zusammengefasst.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde nach den folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Für ADYNOVI gemeldete Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit

Es wurden zwei Überempfindlichkeitsereignisse be­ob­ach­tet. Ein Er­eignis war ein leichter, vorübergehender, nicht schwerwiegender Ausschlag bei ei­nem 2-jährigen Patienten, der unter ADYNOVI bereits früher Ausschlag bekommen hatte. Das zweite Er­eignis war ein mit­tel­schwe­res, vorübergehendes, nicht schwerwiegendes Er­eignis in Form von Ery­them, Tachykardie und Husten, das bei ei­nem Patienten im Alter von 9,6 Monaten auftrat.

Immunogenität

Kei­ner der Patienten, die an ei­ner oder mehreren der 6 abgeschlossenen Studien mit PTPs teilnahmen, entwickelte persistierende neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) ge­gen Faktor VIII mit ei­nem Titer von ≥ 0,6 BU/ml (basierend auf dem mo­di­fi­zierten Nijmegen-Bethesda-Assay). Ein Patient entwickelte während ei­ner personalisierten Prophylaxe mit ei­nem Faktor-VIII-Zielwert von 8–12 % vorübergehend Faktor-VIII-In­hi­bi­toren an der untersten positiven Nachweisgrenze (0,6 BU).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von ADYNOVI bei Kindern unter ei­nem Alter von 12 Jahren ist nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Kindern sind Nebenwirkungen derselben Häufigkeit, Art und Schwere zu erwarten wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit von ADYNOVI wurde bei 38 Patienten < 6 Jahren und 34 PTPs von 6 bis < 12 Jahren mit insgesamt 2 880 ET bzw. 2 975 ET untersucht. Das mittlere Alter (SD) betrug 3,3 (1,55) bzw. 8,1 (1,92) Jahre.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das das Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome ei­ner Überdosierung mit dem re­kom­bi­nan­tem Ge­rin­nungs­fak­tor VIII berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII, ATC-Code: B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Wille­brand-Faktor-Kom­plex be­steht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Wille­brand-Faktor) mit un­ter­schied­lichen physiologischen Funktionen. Nach der Infusion bindet der Faktor VIII im Kreislauf des Hämophiliepatienten an den von-Wille­brand-Faktor. Aktivierter Faktor VIII beschleunigt zusammen mit ak­ti­viertem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in ak­ti­vierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Throm­bin um. Throm­bin wiederum wandelt Fi­bri­no­gen zu Fibrin um, wodurch eine Ge­rinnselbildung erfolgen kann. Hämophilie A ist eine geschlechtsge­bun­dene Erbkrankheit der Blut­ge­rin­nung aufgrund ernied­rigter Faktor‑VIII:C‑Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blu­tungs­nei­gung erfolgt.

Rurioctocog al­fa pegol ist ein pegylierter, re­kom­bi­nan­ter Faktor VIII vom Men­schen mit ei­ner verlängerten Halbwertszeit. Rurioctocog al­fa pegol ist ein kovalentes Konjugat von Oc­to­cog al­fa und be­steht aus 2 332 Ami­nosäuren, verknüpft mit Poly­ethy­len­gly­kol (PEG) (MG 20 kDa). Die therapeutische Aktivität von Rurioctocog al­fa pegol stammt von Oc­to­cog al­fa, das mit­tels re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie in ei­ner Ovarialzelllinie des chi­nesischen Hams­ters her­ge­stellt wird. Oc­to­cog al­fa wird dann kovalent mit PEG konjugiert. Der PEG-Teil wird mit Oc­to­cog al­fa konjugiert, um die Plasmahalbwertszeit zu verlängern.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von ADYNOVI wurden in ei­ner pivotalen multizentrischen, offenen, prospektiven klinischen Studie untersucht, in der die Wirk­samkeit ei­ner zweimal wöchentlichen pro­phy­laktischen Gabe mit ei­ner Bedarfsbehandlung verglichen und die hämostatische Wirk­samkeit bei der Be­handlung von Blu­tungs­epi­so­den bestimmt wurde. Insgesamt 137 männliche zuvor behandelte Patienten (von 12 bis 65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A erhielten mindestens eine Infusion mit ADYNOVI. Fünfundzwanzig der 137 Patienten waren Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre).

Prophylaktische Be­handlung bei Erwachsenen und Jugendlichen

In der pivotalen Studie erhielten die Patienten für einen Zeitraum von 6 Monaten entweder eine pro­phy­laktische Be­handlung (n = 120) mit ADYNOVI mit ei­ner Do­sis von 40–50 I.E. pro kg zweimal wöchentlich oder eine Bedarfsbehandlung (n = 17) mit ADYNOVI mit ei­ner Do­sis von 10–60 I.E. pro kg. Das mediane Do­sis­in­ter­vall betrug 3,6 Tage und die mittlere Do­sis (SD) betrug 48,7 (4,4) I.E./kg. Einhundertachtzehn der 120 Prophylaxepatienten (98 %) erhielten ohne Dosis­an­pas­sung durchgehend das anfänglich empfohlene Dosierungsschema; bei zwei Patienten wurde die Do­sis aufgrund von Blutungen in Zielgelenken während der Prophylaxe auf 60 I.E./kg erhöht.

In der Per‑Protokoll-Population, also den Patienten, die die Dosen gemäß den prüfplanspezifischen Dosierungsvorgaben erhielten, wurden insgesamt 101 Patienten zweimal wöchentlich im Prophylaxe-Arm behandelt und 17 Patienten episodisch im Bedarfs-Arm. Die mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) im Bedarfsbehandlungs-Arm betrug 41,5, die im Prophylaxe-Arm betrug 1,9. Die mediane ABR in Gelenken (Q1; Q3) im Bedarfs-Arm betrug 38,1 (24,5; 44,6) verglichen mit 0,0 (0,0; 2,0) im Prophylaxe-Arm, und die mediane spontane ABR war 21,6 (11,2; 33,2) im Bedarfs-Arm bzw. 0,0 (0,0; 2,2) im Prophylaxe-Arm. Die Ergebnisse in der Full-Analysis-Population waren ähnlich zu denen in der Per-Protokoll-Population. Es wird darauf hingewiesen, dass die ABR nicht vergleichbar ist zwischen ver­schie­de­nen Faktor-Konzentraten und ver­schie­de­nen klinischen Studien.

Im Prophylaxe-Arm hatten 40 von 101 Patienten (40 %) keine Blu­tungs­epi­so­den, 58 von 101 Patienten (57 %) keine Blu­tungs­epi­so­den in Gelenken und 58 von 101 Patienten (57 %) keine spontanen Blu­tungs­epi­so­den. Alle Patienten im Bedarfs-Arm hatten eine Blu­tungs­epi­so­de, darunter eine Episode mit Gelenkblutung oder spontaner Blutung.

Be­handlung von Blu­tungs­epi­so­den bei Erwachsenen und Jugendlichen

In der pivotalen Studie wurden in der Per‑Protokoll-Population insgesamt 518 Blu­tungs­epi­so­den mit ADYNOVI behandelt. Davon traten 361 Blu­tungs­epi­so­den (n = 17 Patienten) im Bedarfs-Arm und 157 (n = 61 Patienten) im Prophylaxe-Arm auf. Die mediane Do­sis pro Infusion zur Be­handlung aller Blu­tungs­epi­so­den in der Per‑Protokoll-Population betrug 32,0 (Quartilabstand [IQR]: 21,5) I.E. pro kg. Insgesamt wurden 95,9 % aller Blu­tungs­epi­so­den mit 1 bis 2 Infusionen kontrolliert und 85,5 % mit nur 1 Infusion. Von den 518 Blu­tungs­epi­so­den wurde bei 96,1 % die Reaktion auf die Be­handlung mit ADYNOVI als hervorragend (vollständige Schmerzlinderung und Wegfall objektiver Blutungsanzeichen nach ei­ner einzigen Infusion) oder gut (deutliche Schmerzlinderung und/oder Besserung der Blutungsanzeichen nach ei­ner einzigen Infusion) eingestuft.

Perioperative Versorgung (chirurgische Prophylaxe) bei Erwachsenen und Jugendlichen

In der chirurgischen Studie wurden bei 21 ver­schie­de­nen Patienten insgesamt 21 größere operative Eingriffe und wei­te­re 5 klei­nere Eingriffe durchgeführt und beurteilt. Bei den größeren Eingriffen lag die präoperative Anfangsdosis zwischen 36 I.E./kg und 109 I.E./kg (Medianwert: 63 I.E./kg) und die postoperative Gesamtdosis zwischen 186 I.E./kg und 1 320 I.E./kg (Medianwert: 490 I.E./kg). Die mediane Gesamtdosis betrug bei den größeren Eingriffen 553 I.E./kg (Bereich: 248–1 394 I.E./kg) und bei den klei­neren Eingriffen 106 I.E./kg (Bereich: 76–132 I.E./kg).

Die perioperative hämostatische Wirk­samkeit wurde bei allen 26 Eingriffen (21 größere, 5 klei­nere) als hervorragend eingestuft. (Der Blutverlust war geringer als oder gleich dem, der bei der glei­chen Art von Eingriff bei ei­nem Patienten ohne Hämophilie zu erwarten gewesen wäre, und der Patient benötigte weni­ger oder gleich viele Blutkomponenten für die Transfusionen, als es in ei­ner nicht-hämophilen Population zu erwarten gewesen wäre.). Der mediane (IQR) be­ob­ach­tete intraoperative Blutverlust (n = 14) betrug 10,0 (20,0) ml verglichen mit dem vorhergesagten durchschnittlichen Blutverlust (n = 14) von 150,0 (140,0) ml bei größeren orthopädischen Eingriffen.

Langzeitprophylaxe bei erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Patienten

In der Langzeit-Sicherheits- und -Wirk­samkeitsstudie wurden die ADYNOVI-Prophylaxe und -Bedarfsbehandlung von Blu­tungs­epi­so­den bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen ADYNOVI-Studien teilgenommen hatten, oder bisher ADYNOVI-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der vorbehandelten Population erhielten zweimal wöchentlich eine festgelegte Do­sis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥ 12 Jahre) bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Do­sis wurde auf bis zu 80 I.E./kg zweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen Faktor-VIII-Talspiegel von > 1 % aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetisch individualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosen von bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf Faktor-VIII-Talspiegel von ≥ 3 % abzielten. In Tabelle 3 ist die ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.

Tabelle 3: Annualisierte Blutungsrate (ABR) nach Prophylaxeschema (ITT-Population)

NB: Die ABR ist nicht vergleichbar zwischen ver­schie­de­nen Faktor-Konzentraten und ver­schie­de­nen klinischen Studien.

Die hämostatische Langzeitwirkung wurde in 910 mit ADYNOVI behandelten Blu­tungs­epi­so­den untersucht und bei 88,5 % der Blu­tungs­epi­so­den als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Do­sis als auch für die PK-bestimmte Dosierung > 85 % der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Die meisten Blu­tungs­epi­so­den wurden mit ei­ner (74,0 %) oder zwei (15,4 %) Infusionen kontrolliert.

Personalisierte Prophylaxe, PROPEL-Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADYNOVI wurden in ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 ran­do­mi­sier­ten) jugendlichen (Alter 12–18 Jahre) und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12-monatigen Be­handlungszeitraum untersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte pro­phy­laktische Dosierungsschemata von ADYNOVI verglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 57) bzw. bei ei­ner Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12 % abzielten. Der Vergleich erfolgte durch die Bewertung des An­teils an Patienten, die im zweiten 6-monatigen Studienzeitraum eine Gesamt-ABR von 0 erreichten.

Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % bzw. im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % pro­phy­laktische Dosen von je­weils 3 866,1 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SD] Infusionen/Woche = 2,3 [0,58]) bzw. 7 532,8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SD] Infusionen/Woche = 3,6 [1,18]) verabreicht. Nach Dosis­an­pas­sung in den ersten 6 Monaten der Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf dem einstufigen Ge­rinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % zwischen 2,10 I.E./dl und 3,00 I.E./dl und im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % zwischen 10,70 I.E./dl und 11,70 I.E./dl. Die Dosierung war in beiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten Faktor-VIII-Talspiegel zu erreichen und aufrecht zu halten.

Der primäre Endpunkt der Studie, der An­teil der Probanden, die während des zweiten 6-Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht (p = 0,0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0,0154). Die An­teile an ran­do­mi­sier­ten Teilnehmern mit Gesamt-ABR, spontanen ABR und spontanen jährlichen Gelenkblutungsraten (AJBR) von 0 im zweiten 6-Monatszeitraum der Studie in der Per-Protokoll-Population sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Annualisierte Blutungsrate (ABR) von 0, zweiter 6-Monatszeitraum der Studie

NB: Die ABR ist nicht vergleichbar zwischen ver­schie­de­nen Faktor-Konzentraten und ver­schie­de­nen klinischen Studien.

Die Gesamt-ABR, spontane ABR und spontane AJBR während des zweiten 6-Monatszeitraums der Studie sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Annualisierte Blutungsrate (ABR), zweiter 6-Monatszeitraum der Studie

Insgesamt wurden 242 Blu­tungs­epi­so­den bei 66 Teilnehmern mit ADYNOVI behandelt, davon 155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3 % und 87 Blutungen bei 26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12 %. Die meisten Blutungen (86,0 %, 208/242) wurden mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. In 84,7 % (205/242) der Blutungsfälle wurde die Blu­tungs­kontrolle nach Ende der Blu­tungs­epi­so­de als ausgezeichnet oder gut eingestuft.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Studie bei vorbehandelten Patienten (PTPs) im Alter von < 12 Jahren

In der pädiatrischen Studie wurden insgesamt 66 PTPs mit schwerer Hämophilie A behandelt (32 Patienten im Alter von < 6 Jahren und 34 Patienten zwischen 6 und < 12 Jahren). Das Dosierungsschema der pro­phy­laktischen Be­handlung war 40 bis 60 I.E./kg ADYNOVI zweimal wöchentlich. Die mittlere Do­sis (SD) betrug 54,3 (6,3) I.E./kg und die mediane Häufigkeit der Infusionen pro Woche war 1,87. Die mediane gesamte ABR betrug 2,0 (IQR: 3,9) bei den 65 Patienten in der Per‑Protokoll-Population, und der Medianwert der ABR für spontane Blu­tungs­epi­so­den und Gelenkblutungsepisoden war je­weils 0 (IQR: 1,9). Im Prophylaxe-Arm hatten 24 von 65 Patienten (37 %) keine Blu­tungs­epi­so­den, 47 von 65 Patienten (72 %) keine Gelenkblutungsepisoden und 43 von 65 Patienten (66 %) keine spontanen Blu­tungs­epi­so­den.

Von den 70 Blu­tungs­epi­so­den, die während der pädiatrischen Studie be­ob­ach­tet wurden, wurden 82,9 % mit 1 Infusion und 91,4 % mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Von den 70 Blu­tungs­epi­so­den wurde bei 63 (90,0 %) die Blu­tungs­kontrolle als hervorragend (vollständige Schmerzlinderung und Wegfall objektiver Blutungsanzeichen nach ei­ner einzigen Infusion) oder gut (deutliche Schmerzlinderung und/oder Besserung der Blutungsanzeichen nach ei­ner einzigen Infusion) eingestuft.

Pädiatrische Studie bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) im Alter von < 6 Jahren

Die Anwendung von ADYNOVI bei Kindern unter ei­nem Alter von 12 Jahren ist nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADYNOVI wurden bei insgesamt 120 behandelten pädiatrischen PUPs mit schwerer Hämophilie A untersucht. Das Dosierungsschema der pro­phy­laktischen Be­handlung war 20 bis 50 I.E./kg ADYNOVI mindestens einmal wöchentlich oder nach Bedarf ≥ zweimal wöchentlich, mit ei­ner mittleren (SD) Do­sis von 45,5 (7,83 ) I.E./kg pro Infusion.

Die mittlere Punktschätzung (95-%-KI) basierend auf ei­nem ge­ne­ra­li­sier­ten linearen Modell ent­sprechend ei­ner negativen Binomialverteilung für die Gesamt-ABR betrug 1,70 (1,20; 2,42), 0,96 (0,70; 1,31) bzw. 2,32 (1,67; 3,22) für die einmal wöchentliche Prophylaxe, die ≥ zweimal wöchentliche Prophylaxe bzw. die Bedarfsbehandlung.

NB: Die ABR ist nicht vergleichbar zwischen ver­schie­de­nen Faktor-Konzentraten und ver­schie­de­nen klinischen Studien.

Insgesamt wurden während der pädiatrischen PUP-Studie 775 Blu­tungs­epi­so­den behandelt; 614 (79,2 %) wuden mit 1 Infusion und 87 (11,2 %) mit 2 Infusionen kontrolliert. Die Blu­tungs­kontrolle wurde bei 492 von 517 (95,1 %) im Hinblick auf die Wirk­samkeit bewerteten Blu­tungs­epi­so­den als hervorragend oder gut eingestuft.

Die Pharmakokinetik (PK) von ADYNOVI wurde in ei­ner Crossover-Studie mit Oc­to­cog al­fa an 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach 6 Monaten Be­handlung mit ADYNOVI untersucht. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wurde mithilfe des Einstufen-Ge­rinnungstests und des chromogenen Tests bestimmt.

ADYNOVI hat im Vergleich zum re­kom­bi­nanten hu­manen Ge­rin­nungs­fak­tor VIII (Oc­to­cog al­fa) bei Jugendlichen und Erwachsenen eine um das 1,4-Fache bis 1,5-Fache verlängerte Halbwertszeit, ge­mes­sen mit dem Einstufen-Ge­rinnungstest bzw. dem chromogenen Test. Eine Vergrößerung der AUC und eine Verringerung der Clearance im Vergleich zum Ausgangsmolekül Oc­to­cog al­fa wurden ebenfalls be­ob­ach­tet. Die inkrementelle Recovery war bei beiden Wirk­stof­fen vergleichbar. Die Veränderung der PK-Parameter war bei Erwachsenen und Jugendlichen sowohl bei Bestimmung mit­tels Einstufen-Ge­rinnungstest als auch mit­tels chromogenem Test ähnlich.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Es sind pharmakokinetische Parameter von 39 Patienten unter 18 Jahren (Intent‑to‑Treat-Analyse) verfügbar, davon waren 14 Kleinkinder (2 bis unter 6 Jahren), 17 größere Kinder (6 bis unter 12 Jahren) und 8 Jugendliche (12 bis unter 18 Jahren). Die Verlängerung der Halbwertszeit bei der pädiatrischen Population betrug sowohl bei Bestimmung mit­tels Einstufen-Ge­rinnungstest als auch mit­tels chromogenem Test das 1,3-Fache bis 1,5-Fache. Die mittlere Clearance (auf Ba­sis des Körpergewichts) von ADYNOVI war höher, und die mittlere Halbwertszeit war bei Kindern unter 12 Jahren kürzer als bei Erwachsenen. Bei Kindern unter 12 Jahren könnte eine höhere Do­sis erforderlich sein, siehe Abschnitt 4.2.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter, ermittelt mit dem chromogenen Test (Arithmetischer Mittelwert ± SA)

Abkürzungen: C_max = maximal be­ob­ach­tete Aktivität, AUC = Fläche unter der Kurve, MRT = mittlere Verweildauer, CL = Clearance, V_ss = körpergewichtsbereinigtes Verteilungsvolumen im Steady-State
^a Individuelle PK mit 12 nach der Infusion entnommenen Proben.
^b Populations-PK-Modell mit drei nach der Infusion entnommenen Proben nach ei­nem ran­do­mi­sier­ten Probenahmeplan.
^c n. z., nicht zutreffend, weil die inkrementelle Recovery und C_max bei Kindern per in­di­vi­du­el­ler PK bestimmt wurden. Durch individuelle PK bestimmte Ergebnisse für inkrementelle Recovery und C_max stehen in Klammern.
^d Der Clearance-Wert von 12,18 ml/(kg·h) für den Patienten 122001 in der Altersgruppe 12 bis < 18 Jahre wurde nicht in die Analyse der Clearance aufgenommen.

Die inkrementelle Recovery (IR) wurde bei 99 PUPs im Alter von < 6 Jahren, die während der Be­handlung im Zeitverlauf relativ stabil blieben, weiter untersucht; diese wiesen mittlere (SD) Werte für die IR von 1,670 (0,594) (I.E./dl)/(I.E./kg) (n = 99), 1,617 (0,640) (I.E./dl)/(I.E./kg) (n = 47), 1,805 (0,593) (I.E./dl)/(I.E./kg) (n = 87) bzw. 1,873 (0,440) (I.E./dl)/(I.E./kg) (n = 89) bei Baseline, Visite 3 (ET 15 ± 1), Visite 6 (ET 40 ± 3) bzw. Studienabschluss/-abbruch (ET 100 bis 110) auf.

In der Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen zeigten zwei Tiere aus der Grup­pe der mittleren Do­sis (350 I.E./kg) eine Vakuolisierung in der Niere. Die Vakuolisierung heilte nach 2 Wochen nicht ab. Die Relevanz für den Men­schen der in der präklinischen Studie be­ob­ach­teten Vakuolisierung in der Niere ist nicht bekannt.

Nicht-klinische Daten sind auf eine Exposition von 1 Monat begrenzt und es wurden keine Studien mit Jungtieren mit ADYNOVI durchgeführt. Daher war es nicht möglich, für die chronische Anwendung von ADYNOVI in der pä­di­atrischen Population relevante Schlüsse bezüglich des po­ten­ziellen Risikos ei­ner PEG-Akkumulation in ver­schie­de­nen Ge­we­ben/Organen zu ziehen. Mit ADYNOVI wurden keine Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial oder zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Pul­ver

Man­ni­tol (E421)
Tre­ha­lo­sedihydrat
His­ti­din
Glu­ta­thi­on
Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid-Di­hy­drat (E509)
Tris(hy­dro­xy­me­thyl)-aminomethan
Poly­sor­bat 80 (E433)

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre.

Das Arzneimittel kann vor dem Öffnen bis zu 3 Monate bei Raumtemperatur (maximal 30 °C) gelagert werden. Das Ende der 3-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Dieses Datum darf nicht nach dem auf dem Umkarton aufgedruckten Verfallsdatum liegen. Nach Ablauf dieser Frist darf das Arzneimittel nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung ist für 3 Stunden bei ei­ner Temperatur bis zu 30 °C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden, außer die Herstellung der gebrauchsfertigen Lö­sung schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wird die gebrauchsfertige Lö­sung nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.

ADYNOVI mit BAXJECT II Hi-Flow-Gerät: Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADYNOVI im BAXJECT III-System: Die versiegelte Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Mit ei­nem Chlorobu­tylgummistopfen verschlossene Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 250 I.E., 500 I.E., 1 000 I.E., 2 000 I.E oder 3 000 I.E. Pul­ver.

Mit ei­nem Chlorobu­tyl- oder Bro­mobu­tylgummistopfen verschlossene Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 5 ml Was­ser für In­jek­tions­zwecke.

Das Arzneimittel wird in ei­ner der folgenden Kombinationen bereitgestellt:

• ADYNOVI mit BAXJECT II Hi-Flow-Gerät: Jede Pa­ckung enthält eine Durchstechflasche mit Pul­ver, eine Durchstechflasche mit Lö­sungs­mit­tel und ein Gerät für die Rekonstitution (BAXJECT II Hi-Flow).

• ADYNOVI im BAXJECT III-System: Jede Pa­ckung enthält ein gebrauchsfertiges BAXJECT III-System in ei­ner versiegelten Blisterpackung, an dem die Pul­verdurchstechflasche und die Lö­sungs­mit­teldurchstechflasche bereits zur Rekonstitution vormontiert sind.

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung muss klar oder leicht opaleszierend sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Nach der Rekonstitution hat die Lösung einen pH-Wert von 6,7 bis 7,3. Die Osmolalität ist ≥ 380 mOsmol/kg.

Vorbereitung und Rekonstitution mit dem BAXJECT II Hi‑Flow-Gerät

Zur Rekonstitution ausschließlich die in der Pa­ckung vorhandene Durchstechflasche mit Lösungsmittel und das Re­kon­sti­tu­ti­onsgerät verwenden.
1. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen (sauber und keimarm) auf ei­ner flachen Arbeitsfläche erfolgen.
2. Die Durch­stech­fla­schen mit Pul­ver und Lösungsmittel vor Verwendung Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) erreichen lassen.
3. Kunststoffkappen von den Durch­stech­fla­schen mit Pul­ver und Lösungsmittel entfernen.
4. Vor der Verwendung die Gum­mistopfen mit ei­nem Al­ko­holtupfer reinigen und trocknen lassen.
5. Die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Geräts durch Abziehen des Verschlusses öffnen, ohne dabei den Pa­ckungsinhalt zu berühren (Abbildung A). Das Gerät nicht aus der Verpackung nehmen.
6. Die Pa­ckung umdrehen. Durch gerades Herunterdrücken den durchsichtigen Kunststoffdorn vollständig durch den Stopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche stechen (Abbildung B).
7. Die BAXJECT II Hi‑Flow-Pa­ckung an der Kante greifen und vom Gerät abziehen (Abbildung C). Die blaue Kappe nicht vom BAXJECT II Hi-Flow-Gerät entfernen. Den freiliegenden violetten Kunststoffdorn nicht berühren.
8. Das System umdrehen, so dass die Lösungsmitteldurchstechflasche oben ist. Durch gerades Herunterdrücken den violetten Kunststoffdorn schnell vollständig durch den Stopfen der Pul­verdurchstechflasche stechen (Abbildung D). Durch den Unterdruck wird das Lösungsmittel in die Pul­verdurchstechflasche gezogen.
9. Den Behälter leicht schwenken, bis das Pul­ver vollständig gelöst ist. Das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.

Abbildung A	Abbildung B	Abbildung C
Abbildung D	Abbildung E	Abbildung F

Anwendung

• Rekonstituierte Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen.

  • Das Aussehen der rekonstituierten Lösung ist klar und farblos.

  • Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

• Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwenden.

Anwendungsschritte

1. Die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-Gerät entfernen (Abbildung E). Keine Luft in die Spritze ziehen. Die Spritze mit dem BAXJECT II Hi-Flow-Gerät verbinden. Die Verwendung ei­ner Spritze mit Luer-Lock wird empfohlen.
2. Das System umdrehen (jetzt ist die Durchstechflasche mit dem Pul­ver oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen (Abbildung F).
3. Die Spritze entfernen, eine geeignete Nadel anbringen und das Arzneimittel intravenös injizieren. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI erhalten soll, kann der Inhalt mehre­rer Durch­stech­fla­schen in derselben Spritze aufgezogen werden.
Zur Rekonstitution mit dem Lösungsmittel ist für jede Durchstechflasche ADYNOVI ein separates BAXJECT II Hi‑Flow-Gerät erforderlich.
4. Lösung über einen Zeitraum von bis zu 5 Minuten verabreichen (maximale Infusionsrate 10 ml/min).

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Ver­ab­rei­chung von ADYNOVI den Namen und die Chargennummer des Arzneimit­tels zu notieren. Auf der Durchstechflasche mit dem Pul­ver befinden sich abziehbare Etiketten.

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1. Wenn das Produkt noch in ei­nem Kühlschrank gelagert ist, die versiegelte Blisterpackung (enthält Pul­ver- und Lösungsmitteldurchstechflasche mit bereits angebrachtem Re­kon­sti­tu­ti­onsgerät) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur erreichen lassen (zwischen 15 °C und 25 °C).
2. Hände sorgfältig mit Sei­fe und warmem Was­ser waschen.
3. Die ADYNOVI-Blisterpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.
4. Die Einheit auf eine ebene Fläche stellen, so dass die Durchstechflasche mit dem Pul­ver unten und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel oben ist (Abbildung 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit ei­nem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in ei­nem späteren Schritt verlangt wird.
5. Die Pul­verdurchstechflasche im BAXJECT III-System mit ei­ner Hand festhalten und mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die Pul­verdurchstechflasche fließt (Abbildung 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.
6. Überprüfen, ob das Lösungsmittel vollständig durchgeflossen ist. Den Behälter leicht schwenken, bis das Pul­ver vollständig gelöst ist (Abbildung 3). Das Pul­ver muss vollständig gelöst sein, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich schnell auf (in der Regel in weni­ger als 1 Minute). Nach der Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Partikeln sein.

Abbildung 1	Abbildung 2	Abbildung 3

Abbildung 4	Abbildung 5

Anwendung

• Rekonstituierte Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen.

  • Das Aussehen der rekonstituierten Lösung ist klar und farblos.

  • Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

• Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwenden.

Anwendungsschritte

1. Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT III-System entfernen (Abbildung 4). Keine Luft in die Spritze ziehen. Die Spritze mit dem BAXJECT III-System verbinden. Die Verwendung ei­ner Spritze mit Luer-Lock wird empfohlen.
2. Das System umdrehen (jetzt ist die Durchstechflasche mit dem Pul­ver oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze ziehen (Abbildung 5).
3. Die Spritze entfernen, eine geeignete Nadel anbringen und das Arzneimittel intravenös injizieren. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI erhalten soll, kann der Inhalt mehre­rer Durch­stech­fla­schen in derselben Spritze aufgezogen werden.
4. Lösung über einen Zeitraum von bis zu 5 Minuten verabreichen (maximale Infusionsrate 10 ml/min).

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Ver­ab­rei­chung von ADYNOVI den Namen und die Chargennummer des Arzneimit­tels zu notieren. Auf der Blisterpackung befinden sich abziehbare Etiketten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.