Lamzede® 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

En­zy­mersatztherapie zur Be­handlung nichtneurologischer Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Alpha‑Mannosidose. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt überwacht werden, der über Er­fahrung mit der Versorgung von Patienten mit Alpha‑Mannosidose oder mit der Anwendung anderer En­zy­mersatztherapien (EET) zur Be­handlung lysosomaler Speicherkrankheiten verfügt. Lamzede sollte durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal, das die EET und me­di­zinische Notfälle bewältigen kann, verabreicht werden.

Dosierung

Das empfohlene Dosisregime beträgt 1 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion mit kontrollierter Geschwindigkeit.

Die Wirkungen der Be­handlung mit Velmanase al­fa sind regelmäßig zu beurteilen. Falls kein klarer Nutzen festgestellt wird, sollte in Erwägung gezogen werden, die Be­handlung abzubrechen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für ältere Patienten liegen keine Daten vor und es ist kein relevanter Gebrauch beschrieben.

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Art der Anwendung

Nur zur Anwendung als intravenöse Infusion.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung

Die rekonstituierte Lö­sung sollte klar erscheinen und darf nicht verwendet werden, wenn sie opake Partikel enthält oder Verfärbungen aufweist (siehe Abschnitt 6.6).

Die rekonstituierte Lö­sung von Lamzede muss über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit ei­ner Pumpe und ei­nem 0,22‑µm-Inline-Filter mit geringer Pro­te­inbindung ausgestattet ist. Die Infusionsdauer muss individuell berechnet werden, unter Berücksichtigung ei­ner maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/Stunde zur Kontrolle der Pro­te­inbelastung. Die Infusionsdauer sollte mindestens 50 Minuten betragen. Falls nach Einschätzung des Arztes klinisch ange­mes­sen, kann eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit verordnet werden, zum Beispiel zu Beginn der Be­handlung oder bei vorangegangenen infusionsbedingten Reaktionen (IR).
Zur Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit und der Infusionsdauer auf Grundlage des Körpergewichts, siehe die Tabelle in Abschnitt 6.6.

Je nach klinischem Zustand und Einschätzung des Arztes sollte der Patient nach der Infusion mindestens eine Stunde lang auf das Auftreten von IR be­ob­ach­tet werden. Weitere Hinweise siehe Abschnitt 4.4.

Häusliche Infusion

Die Durchführung der Lamzede-Infusionen im häuslichen Umfeld kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die ihre Infusionen gut vertragen. Die Entscheidung, einen Patienten auf Infusionen im häuslichen Umfeld umzustellen, ist nach Beurteilung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt zu treffen. Patienten, bei denen während der Infusion im häuslichen Umfeld infusionsbedingte Reaktionen einschließlich Über­emp­find­lich­keits- oder ana­phy­laktische Reaktionen auftreten, müssen je nach Schwere der Reaktion unverzüglich die Infusionsgeschwindigkeit verringern oder die Infusion anhalten und sich an me­di­zi­ni­sches Fachpersonal wenden. Dosis und Infusionsgeschwindigkeit bleiben im häuslichen Umfeld dieselben wie im Krankenhaus; sie kön­nen ausschließlich unter Aufsicht ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachperson und des behandelnden Arztes geändert werden.

Der Patient bzw. seine Betreuungsperson muss durch den behandelnden Arzt und/oder das Pflegefachpersonal ange­mes­sen geschult werden, bevor mit den Infusionen im häuslichen Umfeld begonnen wird.

Schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeine Überlegungen zur Be­handlung

Da mit der Zeit die Schäden an den Endor­ganen voranschreiten, ist es zunehmend schwieriger, durch die Be­handlung Schädigungen zu beheben oder Verbesserungen zu erzielen. Wie bei anderen En­zy­mersatztherapien auch wird die Blut-Hirn-Schranke von Velmanase al­fa nicht überwunden. Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die Anwendung von Velmanase al­fa keine Auswirkungen auf irreversible Schädigungen hat (d. h. Skelettdeformitäten, Dysostosis multiplex, neurologische Manifestationen und Beeinträchtigung der kognitiven Funktion).

Über­emp­find­lich­keit

Bei Patienten in klinischen Studien wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Während der Anwendung von Velmanase al­fa müssen geeignete Möglichkeiten zur me­di­zi­ni­schen Unterstützung unmit­telbar verfügbar sein. Wenn schwere allergische oder ana­phy­laktoide Reaktionen auftreten, wird ein sofortiges Absetzen von Velmanase al­fa empfohlen und die aktuellen me­di­zi­ni­schen Standards der Notfallbehandlung sind einzuhalten.

Infusionsbedingte Reaktionen

Im Rahmen der Anwendung von Velmanase al­fa kann es zu IR einschließlich ana­phy­laktoider Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.8). Die in klinischen Studien mit Velmanase al­fa be­ob­ach­teten IR zeichneten sich durch ein rasches Einsetzen der Symptome sowie einen leichten bis mittleren Schweregrad aus.

Die Be­handlung von IR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und umfasst eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die Be­handlung mit Arzneimit­teln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sowie gegebenenfalls die Unterbrechung und Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­ner verlängerten Infusionsdauer. In Fällen, in denen eine symptomatische Be­handlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den eine spätere Reaktion möglicherweise verhindern. Während der klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor der Infusion von Velmanase al­fa keine routinemäßige Prämedikation.

Falls während oder unmit­telbar nach der Infusion Symptome wie Angioödem (Schwellung von Zunge oder Rachen), Obstruktion der oberen Atemwege oder Hypotonie auftreten, muss eine Anaphylaxie oder ana­phy­laktoide Reaktion vermutet werden. In solchen Fällen sollte eine Be­handlung mit ei­nem Antihistaminikum und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den als ange­mes­sen betrachtet werden. In den schwersten Fällen sind die aktuellen me­di­zi­ni­schen Standards der Notfallbehandlung einzuhalten.

Je nach Einschätzung des behandelnden Arztes sollte der Patient nach der Infusion für mindestens eine Stunde auf IR be­ob­ach­tet werden.

Immunogenität

Bei den unter Be­handlung mit Velmanase al­fa be­ob­ach­teten behandlungsbedingten Reaktionen könnten Antikörper eine Rolle spielen. Um den Zusammenhang weiter zu beurteilen, sollten Patienten, bei denen sich schwere IR entwickeln oder bei denen die therapeutische Wirkung ausbleibt bzw. verloren geht, auf das Vorliegen von Antikörpern ge­gen Velmanase al­fa getestet werden. Wenn sich der Zustand ei­nes Patienten unter der EET verschlechtert, sollte ein Be­handlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

Es be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität.
In den explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien entwickelten sich bei 8 von 33 Patienten (24 %) zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung Antikörper der IgG-Klasse ge­gen Velmanase al­fa.
In ei­ner pä­di­atrischen klinischen Studie mit Patienten unter 6 Jahren entwickelten sich bei 4 von 5 Patienten (80 %) Antikörper der IgG-Klasse ge­gen Velmanase al­fa. In dieser Studie wurde der Immunogenitätstest mit ei­ner anderen und sensitiveren Methode durchgeführt, weshalb die Inzidenz der Bildung von Antikörpern der IgG-Klasse ge­gen Velmanase al­fa bei den Patienten höher ausfiel, aber nicht mit den Daten der vorherigen Studien vergleichbar war.
Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Antikörpertitern (Anti-Velmanase-al­fa-IgG-Antikörper-Spiegel) und Abschwächung der Wirk­samkeit oder Auftreten ei­ner Anaphylaxie oder anderer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen festgestellt.
Die Entwicklung von Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirk­samkeit oder Sicherheit.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Velmanase al­fa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Da die Be­handlung mit Velmanase al­fa darauf abzielt, bei Patienten mit Alpha-Mannosidose die Alpha-Mannosidase zu nor­ma­li­sieren, wird nicht empfohlen, Lamzede während der Schwangerschaft anzuwenden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Velmanase al­fa aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Velmanase al­fa oder deren Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Eine Resorption von Velmanase al­fa durch den Säugling aus der aufgenommenen Milch wird jedoch als minimal erachtet und es werden deshalb keine nach­tei­li­gen Wirkungen erwartet. Lamzede kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Velmanase al­fa auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Lamzede hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme (15 %), IR (13 %), Diarrhoe (10 %), Kopf­schmerzen (7 %), Ar­thral­gie (7 %), gesteigerter Appetit (5 %) und Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten (5 %).
Diese Nebenwirkungen waren mehrheitlich als nicht schwerwiegend einzustufen. Die IR schließen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei drei Patienten und eine ana­phy­laktoide Reaktion bei ei­nem Patienten ein. Diese Reaktionen waren von leichter bis mit­tel­schwe­rer Ausprägung.
Insgesamt wurden vier schwerwiegende Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (Verlust des Be­wusst­seins bei ei­nem Patienten, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen bei ei­nem Patienten, Schüttelfrost und Hyper­ther­mie bei ei­nem Patienten). In allen Fällen kam es zu ei­ner vollständigen Genesung der Patienten ohne Folgeerscheinungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 38 Patienten unter Be­handlung mit Velmanase al­fa in klinischen Studien aufgetreten sind. Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und bevorzugten Be­zeichnungen, ent­sprechend der Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Aus klinischen Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung und Spontanberichten bei Patienten mit Alpha‑Mannosidose unter Be­handlung mit Velmanase al­fa berichtete Nebenwirkungen

⁽¹⁾ Bevorzugte Be­zeichnungen, die, wie im Abschnitt unten beschrieben, als IR betrachtet werden
⁽²⁾ Ausgewählte Nebenwirkung wie im Abschnitt unten beschrieben

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen
Bei 13 % der Patienten (5 von 38 Patienten) in klinischen Studien wurde über IR (einschließlich Über­emp­find­lich­keit, Zyanose, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Krankheitsgefühl, Urtikaria, ana­phy­laktoide Reaktion und Hy­per­hi­d­ro­sis) berichtet. Alle wiesen einen leichten oder mittleren Schweregrad auf, und 2 Reaktionen wurden als schwerwiegende Nebenwirkung berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Alle Patienten, bei denen IR auftraten, erholten sich vollständig.

Akutes Nie­ren­ver­sa­gen
In den klinischen Studien trat bei ei­nem Patienten aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen auf, von dem ein möglicher Zusammenhang mit der Studienbehandlung angenommen wurde. Das aku­te Nie­ren­ver­sa­gen war von mittlerem Schweregrad, führte zum vorübergehenden Absetzen der Studienbehandlung und war innerhalb von 3 Monaten vollständig abgeklungen. Während des Auftretens des Er­eignisses wurde eine gleichzeitige langfristige Be­handlung mit hoch dosiertem Ibu­pro­fen festgestellt.

Verlust des Be­wusst­seins
Bei ei­nem Patienten wurde während der Be­handlung im Rahmen klinischer Studien ein Er­eignis ei­nes Be­wusst­seinsverlusts gemeldet. Das Er­eignis trat 8 Tage nach der letzten Infusion und nach 14-monatiger Be­handlung auf. Trotz des langen Zeitraums zwischen der letzten Infusion und dem Auftreten des Er­eignisses konnte ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat nicht ausgeschlossen werden. Der Patient erholte sich innerhalb weni­ger Sekunden und wurde ins Krankenhaus gebracht, wo der Patient eine 0,9%ige (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung erhielt und nach 6‑stündiger Beobachtung entlassen wurde. Der Patient setzte die Studie ohne Änderung der Dosisstufe fort.
Weder in klinischen Studien noch in der Anwendungsbeobachtung wurde ein wei­te­res Er­eignis ei­nes Be­wusst­seinsverlusts mit Zusammenhang zum Prüfpräparat gemeldet.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 6 Jahren
Insgesamt wurden 5 Alpha‑Mannosidose-Patienten unter 6 Jahren im Rahmen ei­ner klinischen Studie mit Velmanase al­fa behandelt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich wie in den vorherigen Studien, mit vergleichbarer Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Er­eignisse.

Kinder der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren
Das Sicherheitsprofil von Velmanase al­fa in klinischen Studien, an denen Kinder und Jugendliche teilgenommen haben, war mit dem der erwachsenen Patienten vergleichbar. 58% aller Alpha‑Mannosidose-Patienten (19 von 33), die im Rahmen klinischer Studien Velmanase al­fa erhalten haben, waren zu Beginn der Studie zwischen 6 und 17 Jahre alt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es liegen keine Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Velmanase al­fa vor. Die höchste Dosis von Velmanase al­fa, die in klinischen Studien verabreicht wurde, war eine Einzeldosis von 100 Ein­hei­ten/kg (ent­spricht et­wa 3,2 mg/kg). Während der Infusion dieser hö­he­ren Dosis wurde bei ei­nem Patienten Fieber von leichter Intensität und kurzer Dauer (5 Stunden) be­ob­ach­tet. Es wurde keine Be­handlung eingeleitet.

Hinweise zur Be­handlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, En­zy­me.
ATC-Code: A16AB15.

Wirkmechanismus

Velmanase al­fa, der Wirkstoff von Lamzede, ist eine re­kom­bi­nante Form der hu­manen Alpha‑Mannosidase. Die Ami­no­säu­rensequenz des monomeren Pro­te­ins ist mit der des na­tür­li­chen hu­manen Enzyms Alpha‑Mannosidase identisch.
Velmanase al­fa soll die na­tür­li­che Alpha‑Mannosidase ergänzen oder ersetzen. Diese katalysiert den sequentiellen Abbau von hybriden und komplexen mannosereichen Oligo­sac­cha­ri­den im Lysosom und re­du­ziert dadurch die Men­ge an­ge­rei­cher­ter mannosereicher Oligo­sac­cha­ri­de.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In fünf explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien erhielten insgesamt 33 Patienten (20 Männer und 13 Frauen im Alter von 6 bis 35 Jahren) Velmanase al­fa. Die Patienten wurden anhand ei­ner Alpha‑Mannosidase-Ak­ti­vi­tät < 10 % der normalen Ak­ti­vi­tät in Leukozyten im Blut diagnostiziert. Patienten mit dem schwersten schnell fortschreitenden Phänotyp (mit Verschlechterung innerhalb von ei­nem Jahr und Beteiligung des zen­tra­len Nervensystems) wurden ausgeschlossen. Auf der Ba­sis dieses Kriteriums wurden Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Form der Krankheit, die einen heterogenen Schweregrad der Er­krankung zeigten und in der Lage waren, Ausdauertests zu absolvieren, in die Studien aufgenommen. Die Patienten wiesen auch eine große Variabilität bezüglich der klinischen Manifestationen und des Alters bei der Erstmanifestation auf.

Die Gesamtwirkungen der Be­handlung wurden in folgenden Domänen untersucht: Pharmakodynamik (Verminderung der Oligo­sac­cha­rid-Kon­zen­tra­tion im Serum), Funktionsfähigkeit (3‑Minuten-Treppensteigen-Test [3MSCT], 6‑Minuten-Gehtest [6MWT] und for­cier­te Vitalkapazität [FVC%] in Prozent des Sollwerts) sowie Lebensqualität (Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] Disability Index [DI] und Wert auf der CHAQ‑VAS [visuelle Analogskala] für Schmerz).

In der pivotalen multizentrischen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase-III rhLAMAN‑05 wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit wiederholter Gaben von Velmanase al­fa über 52 Wochen in ei­ner Dosis von 1 mg/kg wöchentlich als intravenöse Infusion beurteilt. Insgesamt wurden 25 Patienten aufgenommen, darunter 12 pä­di­atrische Patienten (Altersspanne: 6 bis 17 Jahre; Mittelwert: 10,9 Jahre) und 13 erwachsene Patienten (Altersspanne: 18 bis 35 Jahre; Mittelwert: 24,6). Alle Patienten bis auf einen waren zuvor noch nie mit Velmanase al­fa behandelt worden. Insgesamt 15 Patienten (7 pä­di­atrische und 8 erwachsene Patienten) erhielten die aktive Studienmedikation und 10 Patienten (5 pä­di­atrische und 5 erwachsene Patienten) erhielten Placebo. Die Ergebnisse (Oligo­sac­cha­rid-Kon­zen­tra­tion im Serum, 3MSCT, 6MWT und FVC%) sind in Tabelle 2 dargestellt. Es zeigte sich ein pharmakodynamischer Effekt mit ei­ner statistisch signifikanten Verminderung der Oligo­sac­cha­rid-Kon­zen­tra­tion im Serum ge­genüber Placebo. Bei Patienten im Alter unter 18 Jahren zeigten die be­ob­ach­teten Ergebnisse eine Verbesserung. Bei Patienten über 18 Jahren wurde eine Stabilisierung gezeigt. Die im Beobachtungsjahr festgestellte numerische Verbesserung der meisten klinischen Endpunkte ge­genüber Placebo (2 bis 8 %) könnte darauf hinweisen, dass Velmanase al­fa die Progression der be­ste­henden Krankheit verlangsamen kann.

Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie rhLAMAN‑05 (Quelldaten: rhLAMAN‑05)

⁽¹⁾ Insgesamt: Dargestellt sind die adjustierte mittlere Veränderung und der adjustierte mittlere Unterschied, geschätzt mit­tels ANCOVA-Modell.
⁽²⁾ Nach Alter: Dargestellt sind der nicht-adjustierte Mittelwert und die SD.

Die langfristige Wirk­samkeit und Sicherheit von Velmanase al­fa wurden im Rahmen der nicht-kontrollierten, offenen klinischen Phase‑III-Studie rhLAMAN‑10 mit 33 Patienten (19 pä­di­atrische und 14 erwachsene Patienten im Alter von 6 bis 35 Jahren zu Be­handlungsbeginn) beurteilt, die zuvor an Studien mit Velmanase al­fa teilgenommen hatten. Durch Kombination der kumulativen Datenbanken sämtlicher Studien mit Velmanase al­fa wurde eine integrierte Datenbank erstellt. Statistisch signifikante Verbesserungen zeigten sich hinsichtlich Oligo­sac­cha­rid-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum, 3MSCT, Lungenfunktion, Serum‑IgG und EQ‑5D‑5L (Euro Quality of Life‑5 Dimensions) im Zeitverlauf bis zur letzten Messung (Tabelle 3). Die Effekte von Velmanase al­fa waren bei Patienten unter 18 Jahren stärker erwiesen.

Tabelle 3: Veränderung klinischer Endpunkte zwischen Studienbeginn und letzter Messung in der Studie rhLAMAN‑10 (Quelldaten: rhLAMAN‑10)

Die Daten deuten darauf hin, dass aufgrund von zunehmender Krankheitslast und krankheitsbedingten Atem­wegs­in­fektionen die positiven Wirkungen der Be­handlung mit Velmanase al­fa abnehmen.

Eine multiparametrische Post‑hoc-Responder-Analyse bestätigt den Nutzen ei­ner längeren Be­handlung mit Velmanase al­fa bei 87,9 % der Responder in mindestens 2 Domänen bei der letzten Beobachtung (Tabelle 4).

Tabelle 4: Multiparametrische Responder-Analyse: Ansprechraten gemäß MCID⁽¹⁾ nach Endpunkten und Domänen (Quelldaten: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)

⁽¹⁾ MCID: Kleinster klinisch relevanter Unterschied (Minimal Clinically Important Difference)

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 6 Jahren
Die Anwendung von Velmanase al­fa bei Kindern unter 6 Jahren wird durch die Evidenz aus der klinischen Studie rhLAMAN08 unterstützt.

Insgesamt wurden bei Anwendung von Velmanase al­fa bei Kindern unter 6 Jahren mit Alpha-Mannosidose keine Sicherheitsprobleme be­ob­ach­tet. Bei 4 von 5 Patienten entwickelten sich während der Studie Antikörper ge­gen Velmanase al­fa, und bei 3 Patienten wurden neu­tralisierende/inhibitorische Antikörper festgestellt. Bei 2 Patienten (beide positiv auf Antikörper ge­gen Velmanase al­fa getestet) traten insgesamt 12 IR auf, die allesamt beherrschbar waren und in kei­nem Fall zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führten. Zwei IR wurden als schwerwiegend eingestuft und sind am Tag ihres Auftretens wieder abgeklungen. Bei Bedarf wurde vor der Infusion eine Prämedikation verabreicht, um das IR-Risiko weiter zu reduzieren. In der Wirk­samkeitsanalyse zeigten sich eine Verminderung der Oligo­sac­cha­rid-Kon­zen­tra­tion im Serum, ein Anstieg der IgG-Spiegel und Hinweise auf eine bessere Ausdauer und ein besseres Hörvermögen. Das Ausbleiben ei­ner Akkumulation von Velmanase al­fa im Steady State und die Sicherheits-/Wirk­samkeitsergebnisse bestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg für pä­di­atrische Patienten (unter 6 Jahren) geeignet ist. Die Studie legt den Nutzen ei­ner frühzeitigen Be­handlung mit Velmanase al­fa bei Kindern unter 6 Jahren nahe.

Kinder der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren
Die Anwendung von Velmanase al­fa in der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren wird durch den Nachweis aus klinischen Studien mit pä­di­atrischen (19 von 33 Patienten in den explorativen und zulassungsrelevanten Studien) und erwachsenen Patienten unterstützt.

Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Bei Patienten mit Alpha-Mannosidose zeigten sich keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik.

Resorption

Lamzede wird als intravenöse Infusion verabreicht. Nach wöchentlicher Infusion von 1 mg/kg Velmanase al­fa belief sich die mittlere Plasma-Spitzenkon­zentration im Steady State auf et­wa 8 µg/ml. Diese wurde 1,8 Stunden nach Beginn der Anwendung erreicht, was der mittleren Infusionsdauer ent­spricht.

Verteilung

Wie bei ei­nem Pro­te­in dieser Größe zu erwarten, fiel das Verteilungsvolumen im Steady State nied­rig aus (0,27 l/kg), was auf eine auf das Plasma be­schränkte Verteilung hinweist. Die Entfernung von Velmanase al­fa aus dem Plasma (Mittelwert 6,7 ml/h/kg) steht mit ei­ner raschen zellulären Aufnahme von Velmanase al­fa über Mannose-Re­zep­tor­en in Einklang.

Biotransformation

Der Metabolisierungsweg von Velmanase al­fa ist erwartungsgemäß ähnlich dem anderer na­tür­lich vorkommender Pro­te­ine, die zu kleinen Peptiden und schließlich zu Ami­no­säu­ren abgebaut werden.

Elimination

Nach Ende der Infusion fielen die Velmanase-al­fa-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma biphasisch ab; die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit belief sich auf et­wa 30 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Velmanase al­fa zeigte ein lineares pharmakokinetisches Profil (d. h. Kinetik erster Ordnung), und C_max sowie AUC stiegen in ei­nem Dosisbereich von 0,8 bis 3,2 mg/kg (ent­sprechend 25 bzw. 100 Ein­hei­ten/kg) proportional zur Dosis an.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion

Velmanase al­fa ist ein Pro­te­in und wird erwartungsgemäß metabolisch zu Ami­no­säu­ren abgebaut. Pro­te­ine mit ei­ner Größe von über 50 000 Da, wie Velmanase al­fa, werden nicht renal ausgeschieden. Demzufolge wird ein Einfluss ei­ner eingeschränkten Le­ber- und Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Velmanase al­fa nicht erwartet.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Da in Europa keine Patienten im Alter von über 41 Jahren ermit­telt wurden, wird kein relevanter Gebrauch bei älteren Patienten erwartet.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Daten von pä­di­atrischen Patienten ent­sprechen den Daten von Erwachsenen. Insbesondere die fehlende Anreicherung von Velmanase al­fa im Steady State sowie die Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg auch bei Patienten unter 6 Jahren geeignet ist.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, juvenilen Toxizität sowie Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)
Gly­cin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Rekonstituierte Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch und vor der Anwendung verantwortlich. Diese sollen in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit ei­nem Brombu­tylgummi-Stopfen, ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe und ei­nem abnehmbaren Schnappdeckel aus Polypropylen.
Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Velmanase al­fa.

Packungsgrößen: 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen pro Umkarton.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lamzede erfordert eine Rekonstitution und darf nur als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden.
Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Rekonstitution und Anwendung

Lamzede muss von me­di­zinischem Fachpersonal rekonstituiert und verabreicht werden.
Die Zu­be­reitung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Während der Zu­be­reitung dürfen keine Filternadeln verwendet werden.

a) Die Anzahl der zu verwendenden Durchstechflaschen wird auf Grundlage des individuellen Gewichts des Patienten berechnet. Die empfohlene Dosis von 1 mg/kg wird wie folgt berechnet:

• Gewicht des Patienten (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg).

• Patientendosis (in mg) geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche (Inhalt ei­ner Durchstechflasche) = Anzahl von Durchstechflaschen für die Rekonstitution. Falls die berechnete Anzahl von Durchstechflaschen einen Bruch enthält, ist sie auf die nächste ganze Zahl aufzurunden.

• Ungefähr 30 Minuten vor der Rekonstitution sollte die erforderliche Anzahl von Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank genommen werden. Die Durchstechflaschen sollten vor der Rekonstitution Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) annehmen.

Der Inhalt ei­ner Durchstechflasche wird durch langsame In­jektion von 5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke entlang der inneren Wand jeder Durchstechflasche rekonstituiert. Ein ml der rekonstituierten Lö­sung enthält 2 mg Velmanase al­fa. Es darf nur das Volumen verabreicht werden, das der empfohlenen Dosis ent­spricht.
Beispiel:

• Gewicht des Patienten (44 kg) × Dosis (1 mg/kg) = Patientendosis (44 mg).

• 44 mg geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche = 4,4 Durchstechflaschen; dem­ent­sprechend sollten 5 Durchstechflaschen rekonstituiert werden.

• Vom gesamten rekonstituierten Volumen werden nur 22 ml (ent­sprechend 44 mg) verabreicht.

b) Das Pul­ver wird in der Durchstechflasche durch langsame tröpfchenweise Zugabe von Was­ser für In­jektionszwe­cke entlang der inneren Wand der Durchstechflasche, nicht direkt auf das lyo­phi­li­sierte Pul­ver, rekonstituiert. Ein kraftvolles Ausstoßen des Was­sers für In­jektionszwe­cke aus der Spritze direkt auf das Pul­ver ist zu vermeiden, um eine Schaumbildung zu begrenzen. Die Durchstechflaschen mit dem rekonstituierten Pul­ver et­wa 5‑10 Minuten lang auf ei­nem Tisch stehen lassen. Anschließend jede Durchstechflasche 15‑20 Sekunden lang sanft kippen und rollen, um den Auflösungsprozess zu fördern. Die Durchstechflaschen nicht umdrehen, schwenken oder schüt­teln.

c) Nach der Rekonstitution ist die Lö­sung sofort visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Die Lö­sung sollte klar erscheinen und darf nicht verwendet werden, wenn sie opake Partikel enthält oder Verfärbungen aufweist. Aufgrund der Art des Arzneimit­tels kann die rekonstituierte Lö­sung ge­le­gentlich proteinöse Partikel in Form dünner wei­ßer Fäden oder durchscheinender Fasern enthalten, die während der Infusion durch den Inline-Filter entfernt werden (siehe Punkt e).

d) Die rekonstituierte Lö­sung ist langsam und vorsichtig aus den Durchstechflaschen aufzuziehen, um eine Schaumbildung in der Spritze zu vermeiden. Falls das Lö­sungsvolumen das Fassungsvermögen ei­ner Spritze übersteigt, sollte die nötige Anzahl von Spritzen vorbereitet werden, damit während der Infusion die Spritze schnell gewechselt werden kann.

e) Die rekonstituierte Lö­sung sollte über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit ei­ner Pumpe und ei­nem 0,22‑µm-Inline-Filter mit geringer Pro­te­inbindung ausgestattet ist.
Das Gesamt-Infusionsvolumen ist anhand des Körpergewichts des Patienten zu ermit­teln und sollte über einen Mindestzeitraum von 50 Minuten infundiert werden. Es empfiehlt sich, immer die gleiche Verdünnung (2 mg/ml) zu verwenden. Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von unter 18 kg, die weni­ger als 9 ml rekonstituierte Lö­sung erhalten, sollte die Infusionsgeschwindigkeit so berechnet werden, dass die Infusionsdauer ≥ 50 Minuten beträgt. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 25 ml/Stunde (siehe Abschnitt 4.2). Die Infusionsdauer kann anhand der folgenden Tabelle berechnet werden:

f) Wenn die letzte Spritze leer ist, wird die Dosierspritze durch eine mit 9 mg/ml (0,9%) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung gefüllte 20‑ml-Spritze ersetzt. Ein Volumen von 10 ml Na­tri­um­chlo­ridlösung wird über das Infusionssystem gespritzt, um die in der Infusionsleitung verbliebene Restmenge von Lamzede dem Patienten zu infundieren.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.