RoActemra® Fertigpen

Rheumatoide Ar­thri­tis (RA)
RoActemra­ ist, in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX), indiziert für:

• die Be­handlung der schweren, aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit MTX behandelt worden sind.
• die Be­handlung erwachsener Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit ei­nem oder mehreren krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) oder Tumornekrosefak­tor(TNF)-In­hi­bi­toren angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

RoActemra­ kann bei diesen Patienten als Mo­notherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint.

RoActemra­ vermindert in Kombination mit MTX das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Systemische juvenile idiopathische Ar­thri­tis (sJIA)
RoActemra­ ist zur Be­handlung von Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit aktiver sJIA angezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAs) und systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den angesprochen haben (siehe Abschnitt 4.2).
RoActemra­ kann als Mo­notherapie (falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint) oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis (pJIA)
RoActemra­ ist in Kombination mit MTX zur Be­handlung von Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit pJIA; (Rheumafak­tor-positiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX angesprochen haben (siehe Abschnitt 4.2).

RoActemra­ kann als Mo­notherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis (RZA)
RoActemra­ ist indiziert für die Be­handlung der RZA bei Erwachsenen.

Die subkutane Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab wird mit ei­nem Fertigpen zur einmaligen Anwendung verabreicht. Die Be­handlung sollte durch einen in der Di­a­gno­se und Be­handlung der RA, sJIA, pJIA und/oder RZA erfahrenen Arzt begonnen werden.

Der Fertigpen sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen < 12 Jahre an­ge­wendet werden, da aufgrund des dünneren Unterhautgewebes das po­ten­zielle Risiko ei­ner intramuskulären In­jektion be­steht.
Die erste In­jektion sollte unter Aufsicht von qualifiziertem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal durchgeführt werden. Erst nach ange­mes­sener Unterweisung bezüglich der In­jektionstechnik können Patienten oder Eltern/Erziehungsberechtigte die In­jektion von diesem Arzneimit­tel selber vornehmen, und sofern ihr Arzt entscheidet, dass dies ange­mes­sen ist und der Patient oder die Eltern/Erziehungsberechtigten ei­ner me­di­zi­ni­schen Nachbeobachtung, falls notwendig, zustimmen.

Patienten, die von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab wechseln, sollten die erste subkutane Dosis zum Zeitpunkt der nächsten geplanten intravenösen Dosis unter Aufsicht von qualifiziertem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal anwenden.

Alle Patienten, die mit RoActemra­ behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten.

Die Eignung des Patienten oder der Eltern/Erziehungsberechtigten für eine subkutane Anwendung zu Hause sollte überprüft und die Patienten oder Eltern/Erziehungsberechtigten angewiesen werden, wenn bei ihnen Symptome ei­ner allergischen Reaktion auftreten, einen Arzt zu informieren, bevor die nächste Dosis an­ge­wendet wird. Die Patienten müssen sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie Symptome ei­ner schwerwiegenden allergischen Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung
Patienten mit RA
Die empfohlene Dosierung beträgt 162 mg subkutan einmal pro Woche.

Bezüglich ei­ner Umstellung der Patienten von der intravenösen Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab auf die subkutane Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab als Fixdosis sind nur begrenzte Daten verfügbar. Das einmal wöchentliche Dosierungsintervall sollte eingehalten werden.

Patienten, die von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform wechseln, sollten ihre erste subkutane Dosis anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis unter Aufsicht von qualifiziertem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal anwenden.

Patienten mit RZA
Die empfohlene Dosierung beträgt 162 mg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit ei­ner Ausschleichtherapie der Glucocorticoide. Dieses Arzneimit­tel kann nach Absetzen der Glucocorticoide als Mo­notherapie an­ge­wendet werden.
To­ci­li­zu­mab-Mo­notherapie sollte nicht zur Be­handlung aku­ter Re­zi­dive an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der chronischen Natur der RZA sollte eine Be­handlung über 52 Wochen hinaus anhand der Krankheitsaktivität, der Erwägung des Arztes und der Entscheidung des Patienten beurteilt werden.

Patienten mit RA und RZA
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

• Le­ber­en­zym­ab­weichungen

• Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Bei Patienten, die noch nicht mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 2 x 10⁹/l aufweisen, wird ein Beginn der Be­handlung nicht empfohlen.

• Niedrige Throm­bo­zy­ten­an­zahl

Patienten mit RA und RZA
Versäumte Dosis
Wenn der Patient eine subkutane wöchentliche In­jektion von To­ci­li­zu­mab um 7 Tage oder weni­ger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden. Wenn der Patient eine subkutane einmal alle zwei Wochen an­ge­wendete In­jektion von To­ci­li­zu­mab um 7 Tage oder weni­ger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis sofort und die nächste Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten > 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. To­ci­li­zu­mab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Le­berfunktionsstörungen
To­ci­li­zu­mab wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der subkutanen Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab sind bei Kindern unter 1 Jahr nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei ei­ner dauerhaften Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen. To­ci­li­zu­mab kann allein oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

Patienten mit sJIA
Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit ei­nem Mindestgewicht von 30 kg beträgt 162 mg subkutan einmal pro Woche und bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen, 162 mg subkutan alle 2 Wochen.

Der Fertigpen sollte nicht zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen < 12 Jahre an­ge­wendet werden.

Patienten müssen ein Körpergewicht von mindestens 10 kg haben, wenn sie mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelt werden.

Patienten mit pJIA
Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit ei­nem Mindestgewicht von 30 kg beträgt 162 mg subkutan einmal alle 2 Wochen und bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen, 162 mg subkutan alle 3 Wochen.

Der Fertigpen sollte nicht zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen < 12 Jahre an­ge­wendet werden.

Patienten mit sJIA und pJIA
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von Laborauffälligkeiten
Falls angebracht, sollte die Dosierung von gleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen Arzneimit­teln mo­di­fi­ziert oder die Gabe abgebrochen und die Anwendung von To­ci­li­zu­mab unterbrochen werden, bis die klinische Situation evaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patienten mit sJIA oder pJIA beeinflussen können, sollte die Entscheidung, To­ci­li­zu­mab aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, auf der Grundlage ei­ner me­di­zi­ni­schen Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

• Le­ber­enzymveränderungen

• Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

• Niedrige Throm­bo­zy­ten­an­zahl

Eine Reduktion der Dosierungshäufigkeit von To­ci­li­zu­mab aufgrund abnormaler Laborwerte wurde bei Patienten mit sJIA oder pJIA nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der subkutanen Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab sind bei Kindern mit anderen Er­krankungen als sJIA oder pJIA nicht erwiesen.

Verfügbare Daten der intravenösen Darreichungsform deuten darauf hin, dass innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Therapie mit To­ci­li­zu­mab eine klinische Verbesserung be­ob­ach­tet wird. Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu ei­ner Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogen werden.

Versäumte Dosis
Wenn ein Patient mit sJIA eine subkutane wöchentliche In­jektion von To­ci­li­zu­mab um 7 Tage oder weni­ger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden. Wenn ein Patient eine subkutane einmal alle zwei Wochen an­ge­wendete In­jektion von To­ci­li­zu­mab um 7 Tage oder weni­ger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis sofort und die nächste Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden.

Wenn ein Patient mit pJIA eine subkutane In­jektion von To­ci­li­zu­mab um 7 Tage oder weni­ger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis sofort und die nächste Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden. Wenn ein Patient eine subkutane In­jektion von To­ci­li­zu­mab um mehr als 7 Tage versäumt oder sich nicht sicher ist, wann er es anwenden soll, sollte er sich mit ei­nem Arzt oder Apotheker in Verbindung setzen.

Art der Anwendung
Dieses Arzneimit­tel ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Nach ange­mes­sener Unterweisung bezüglich der In­jektionstechnik können Patienten die In­jektion von diesem Arzneimit­tel selbst vornehmen, sofern ihr Arzt entscheidet, dass dies ange­mes­sen ist. Der gesamte Inhalt (0,9 ml) des Fertigpens muss als subkutane In­jektion verabreicht werden. Die empfohlenen In­jektionsstellen (Bauch, Oberschenkel und Oberarm) sollten abwechselnd genutzt werden und eine In­jektion niemals in Le­berflecken, Narbengewebe oder Stellen, an denen die Haut empfindlich, geschwollen, gerötet, verhärtet oder verletzt ist, gegeben werden.

Der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden.

Umfassende Informationen zur Anwendung des RoActemra­ Fertigpens werden in der Pa­ckungs­bei­lage gegeben, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Die subkutane Darreichungsform von RoActemra­ ist nicht für eine intravenöse Anwendung vorgesehen.

Die subkutane Darreichungsform von RoActemra­ ist nicht für eine Anwendung bei Kindern mit sJIA mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 10 kg vorgesehen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Alle Indikationen
Infektionen
Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie To­ci­li­zu­mab erhalten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen). Eine Be­handlung darf bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls bei ei­nem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von To­ci­li­zu­mab unterbrochen werden, bis diese Infektion unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grund­erkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte der Arzt bei der Erwägung ei­ner Anwendung von diesem Arzneimit­tel Vorsicht walten lassen.

Bei Patienten, die eine Therapie mit immunsuppressiven Wirk­stof­fen, wie To­ci­li­zu­mab, erhalten, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionen empfohlen, da Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der Akut-Phase-Reaktion abgeschwächt sein kön­nen. Die Wirkung von To­ci­li­zu­mab auf das C‑reaktive Pro­te­in (CRP), auf neutrophile Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion muss berücksichtigt werden, wenn ein Patient auf eine mögliche Infektion untersucht wird. Patienten (darunter auch kleine Kinder mit sJIA oder pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht so gut mitteilen kön­nen) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA oder pJIA müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt umgehend kontaktieren müssen, sobald Symptome auftreten, die mit ei­ner Infektion in Verbindung gebracht werden kön­nen, um eine rasche Abklärung und ange­mes­sene Be­handlung sicherzustellen.

Tu­berkulose
Wie auch für andere biologische Therapien empfohlen wird, müssen alle Patienten vor Beginn der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf eine latente Tu­berkulose (TB) untersucht werden. Patienten mit latenter TB-Infektion müssen mit ei­ner anti­my­ko­bakteriellen Standardtherapie behandelt werden, bevor eine Be­handlung eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tu­berkulin-Hauttest und dem Tu­berkulose-In­ter­fe­ron-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse be­steht.

Patienten und Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA oder pJIA sollten angewiesen werden me­di­zi­ni­schen Rat einzuholen, falls während oder nach ei­ner Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tu­berkulose hindeuten.

Virale Reaktivierung
Unter biologischer Therapie der RA wurde über virale Reaktivierung (z. B. He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus) berichtet. Patienten, die positiv auf He­pa­ti­tis getestet wurden, wurden von den klinischen Prüfungen mit To­ci­li­zu­mab ausgeschlossen.

Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis
Fälle von Divertikelperforationen als Kom­plikation ei­ner Divertikulitis wurden ge­le­gentlich bei Patienten unter Therapie mit To­ci­li­zu­mab gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit in­tes­ti­nalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte dieses Arzneimit­tel mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell mit der Kom­plikation ei­ner Divertikulitis in Verbindung gebracht werden kön­nen, wie abdominale Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Ver­än­de­run­gen bei der Verdauung, einhergehend mit Fieber, müssen umgehend untersucht werden, um eine Divertikulitis, die mit ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation verbunden sein kann, frühzeitig zu diagnostizieren.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden in Zusammenhang mit To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen kön­nen bei Patienten, die während vorangegangener Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich verlaufen, auch wenn sie eine Prämedikation mit Cor­ti­co­ste­roi­den und Antihistaminika erhielten. Wenn eine ana­phy­laktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von To­ci­li­zu­mab sofort abgebrochen, eine geeignete Therapie eingeleitet und die Be­handlung dauerhaft beendet werden.

Aktive Le­bererkrankung und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab, vor allem in Verbindung mit MTX, kann mit ei­ner Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten mit aktiver Le­bererkrankung oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zu behandeln, Vorsicht walten lassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatotoxizität
Bei der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab wurden häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte und mäßige Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn To­ci­li­zu­mab zusammen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde ein häufigeres Auftreten dieser Erhöhungen be­ob­ach­tet. Wenn klinisch indiziert, sollten wei­te­re Le­berfunktionstests, einschließlich Bilirubin, erwogen werden.

Schwerwiegende arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschäden, einschließlich aku­tem Le­berversagen, He­pa­ti­tis und Gelbsucht, wurden mit To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Le­berschädigung trat zwischen 2 Wochen und bis zu mehr als 5 Jahre nach Beginn der Therapie auf. Fälle von Le­berversagen, die zu ei­ner Le­ber­trans­plan­tation führten, wurden berichtet. Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptome ei­ner Le­berschädigung auftreten.

Bei Patienten mit ei­ner Erhöhung der ALAT oder ASAT auf das > 1,5‑Fache des oberen Normalwertes (> 1,5 x ULN) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor ei­ner Be­handlung sorgfältig abgewogen werden. Bei Patienten mit ALAT oder ASAT > 5 x ULN vor Be­handlungsbeginn wird eine Be­handlung nicht empfohlen.

Bei Patienten mit RA, RZA, pJIA und sJIA müssen ALAT/ASAT während der ersten 6 Monate der Be­handlung alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden. Für Empfehlungen zur Anpassung, einschließlich Absetzen von To­ci­li­zu­mab, auf Ba­sis der Transaminasenwerte siehe Abschnitt 4.2. Bei ei­ner ALAT- oder ASAT-Erhöhung von > 3 – 5 x ULN sollte die Be­handlung unterbrochen werden.

Hämatologische Abweichungen
Nach Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg in Kombination mit MTX kam es zu ei­nem Rückgang der Anzahl neutrophiler Granulozyten und der Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die zuvor mit ei­nem TNF-In­hi­bi­tor behandelt wurden, könnten ein erhöhtes Neu­tro­pe­nierisiko haben.

Bei Patienten, die noch nicht mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden und eine ANC von weni­ger als 2 x 10⁹/l haben, wird ein Beginn der Be­handlung nicht empfohlen. Bei Patienten mit nied­ri­ger Throm­bo­zy­ten­an­zahl (z. B. Throm­bo­zy­ten­an­zahl von unter 100 x 10³/µl) muss vor Beginn ei­ner Be­handlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Bei Patienten, die eine ANC von < 0,5 x 10⁹/l oder eine Throm­bo­zy­ten­an­zahl von < 50 x 10³/µl entwickeln, wird eine Weiterbehandlung nicht empfohlen.

Eine schwere Neu­tro­pe­nie kann mit ei­nem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen verbunden sein, auch wenn in klinischen Prüfungen mit To­ci­li­zu­mab bisher kein eindeutiger Zusammenhang zwischen ei­nem Abfall der neu­tro­phi­len Granulozyten und dem Auftreten ei­ner schwerwiegenden Infektion her­ge­stellt werden konnte.

Bei Patienten mit RA und RZA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten 4 bis 8 Wochen nach Be­handlungsbeginn kontrolliert werden und danach regelmäßig ent­sprechend normaler klinischer Praxis. Für Empfehlungen zur Dosismodifikation auf Ba­sis der ANC und der Throm­bo­zy­ten­an­zahl siehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit sJIA und pJIA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten zum Zeitpunkt der zweiten Anwendung und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lipidwerte
Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low Density Lipo­pro­te­in (LDL), High Density Lipo­pro­te­in (HDL) und Tri­gly­ceride, wurden bei Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten kam es nicht zu ei­ner Erhöhung der atherogenen Indizes und die Erhöhungen des Gesamtcholesterins sprachen auf eine Be­handlung mit Lipidsenkern an.

4 bis 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung muss bei Patienten mit RA und RZA eine Überprüfung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für Hyper­lipid­ämien behandelt werden.

Neurologische Störungen
Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn ei­ner demyelinisierenden Er­krankung des zen­tra­len Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten ei­ner Demyelinisierung des zen­tra­len Nervensystems durch To­ci­li­zu­mab ist bislang unbekannt.

Maligne Er­krankungen
Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für maligne Er­krankungen. Immunmodulierende Arzneimit­tel kön­nen das Risiko für maligne Er­krankungen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht aus­reichend, um die po­ten­zielle Inzidenz von malignen Er­krankungen nach Exposition mit To­ci­li­zu­mab zu beurteilen. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt.

Impfungen
Lebendimpfstoffe und atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit diesem Arzneimit­tel verabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. In ei­ner offenen ran­do­mi­sier­ten Studie zeigten erwachsene Patienten mit RA, die mit To­ci­li­zu­mab und MTX behandelt wurden, ein wirksames Ansprechen auf sowohl 23‑valente Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impf­stoffe als auch Te­ta­nus-To­xoid-Impf­stoffe; die Ansprechrate war vergleichbar mit der bei Patienten, die nur MTX erhielten. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, insbesondere pä­di­atrische und ältere Patienten, alle gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen notwendigen Impfungen erhalten, bevor eine Be­handlung begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen und dem Beginn der Be­handlung sollte ent­sprechend den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen in Bezug auf Immunsuppressiva gewählt werden.

Kardiovaskuläres Risiko
Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen. Risikofak­toren (z. B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie) müssen im Rahmen der üblichen The­ra­pie­stan­dards überwacht und behandelt werden.

Kombination mit TNF-In­hi­bi­toren
To­ci­li­zu­mab wurde nicht in Kombination mit TNF-In­hi­bi­toren oder anderen biologischen Therapien bei Patienten mit RA untersucht. Die Anwendung von diesem Arzneimit­tel zusammen mit anderen biologischen Wirk­stof­fen wird nicht empfohlen.

Poly­sor­bat
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,18 mg Poly­sor­bat 80 pro 162 mg/0,9 ml Fertigpen, ent­sprechend 0,2 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei Patienten mit bekannten Allergien zu berücksichtigen.

Patienten mit RZA
To­ci­li­zu­mab-Mo­notherapie sollte nicht zur Be­handlung aku­ter Re­zi­dive an­ge­wendet werden, da die Wirk­samkeit in diesem Setting nicht untersucht wurde. Glucocorticoide sollen gemäß me­di­zinischer Beurteilung und Be­handlungsleitlinien gegeben werden.

Patienten mit sJIA
Das Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom (MAS) ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Er­krankung, die bei Patienten mit sJIA auftreten kann. Die Anwendung von To­ci­li­zu­mab bei Patienten während ei­ner aktiven MAS-Episode wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 10 mg/kg To­ci­li­zu­mab mit 10 mg – 25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In Analysen zur Populationspharmakokinetik fand sich bei RA-Patienten kein Einfluss von MTX, NSAs oder Cor­ti­co­ste­roi­den auf die Clearance von To­ci­li­zu­mab. Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen von kumulativen Cor­ti­co­ste­roid-Dosen auf die To­ci­li­zu­mab Exposition be­ob­ach­tet.

Die Bildung der hepatischen CYP450-En­zy­me wird durch Zytokine, wie IL‑6, das die chronische Entzündung stimuliert, unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass die Bildung von CYP450-En­zy­men nor­ma­li­siert wird, wenn eine wirksame Be­handlung zur Zytokinhemmung, wie To­ci­li­zu­mab, eingeleitet wird.

In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass IL‑6 einen Rückgang der CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-En­zy­mexpression bewirkte. To­ci­li­zu­mab nor­ma­li­siert die Expression dieser En­zy­me.

In ei­ner Studie bei Patienten mit RA waren die Sim­va­sta­tin-Spiegel (CYP3A4) eine Woche nach ei­ner Einzeldosis von To­ci­li­zu­mab um 57 % ernied­rigt. Dies ent­spricht ei­nem ähnlichen oder leicht hö­he­ren Spiegel als bei gesunden Probanden.

Wenn eine Therapie mit To­ci­li­zu­mab begonnen oder beendet wird, müssen Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z. B. Me­thyl­pred­ni­so­lon, Dexa­me­tha­son [mit der Möglichkeit des Auftretens ei­nes oralen Glucocorticoid-Entzugssyndroms], Ator­va­sta­tin, Cal­ciumkanalblocker, Theo­phyl­lin, War­farin, Phen­pro­cou­mon, Phe­ny­toin, Ci­clo­spo­rin oder Benzodiazepine), überwacht werden, da Dosis­er­höhungen erforderlich sein könnten, um die therapeutische Wirkung zu erhalten. Aufgrund sei­ner langen Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) kann die Wirkung von To­ci­li­zu­mab auf die CYP450-Enzymaktivität mehrere Wochen nach dem Ende der Therapie persistieren.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von To­ci­li­zu­mab bei Schwangeren vor. Eine tierexperimentelle Studie hat bei ei­ner hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für Spon­tan­ab­orte/em­bryonal–fe­talen Tod gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

RoActemra­ darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob To­ci­li­zu­mab beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von To­ci­li­zu­mab in die Milch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit RoActemra­ verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Verfügbare nicht klinische Daten zur Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab geben keinen Hinweis auf eine Wirkung auf die Fertilität.

To­ci­li­zu­mab hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil wurde anhand der Daten von 4 510 Patienten erstellt, die in klinischen Studien To­ci­li­zu­mab erhalten haben. Die meisten dieser Patienten nahmen an RA-Studien teil (n = 4.009), die restlichen Daten stammen aus RZA-Studien (n = 149), pJIA-Studien (n = 240) und sJIA-Studien (n = 112). Das Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab ist über diese Indikationen hinweg ähnlich und nicht zu unterscheiden.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Infektionen des oberen Res­pi­ra­tions­trakts, Naso­pha­ryn­gi­tis, Kopf­schmerzen, Hypertonie und erhöhte ALAT.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen, Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und/oder aus Er­fahrungen nach der Markteinführung von To­ci­li­zu­mab, basierend auf Spontanmeldungen, Literaturfällen und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen, sind in Tabelle 1 aufgelistet und werden nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf fol­gen­der Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten auftraten

* Beinhaltet Erhöhungen, die als Teil von routinemäßigen Laboruntersuchungen gesammelt wurden (siehe Text unten)
¹ Siehe Abschnitt 4.3
² Siehe Abschnitt 4.4
³ Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach der Markteinführung festgestellt, in kontrollierten klinischen Studien jedoch nicht be­ob­ach­tet. Die Häufigkeitskategorie wurde als die obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls geschätzt, das auf Ba­sis der Gesamtzahl an Patienten berechnet wurde, die To­ci­li­zu­mab in klinischen Studien erhalten haben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (subkutane Anwendung)
Patienten mit RA
Die Sicherheit der subkutanen Anwendung von To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit RA wurde in der dop­pel­blinden, kontrollierten, multizentrischen Studie SC-I untersucht. Bei der Studie SC‑I handelt es sich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, in der die Wirk­samkeit und Sicherheit von 162 mg subkutan, einmal wöchentlich verabreicht, mit 8 mg/kg intravenös bei 1 262 Patienten mit RA verglichen wurden. Alle Patienten erhielten eine Ba­sismedikation mit nicht-biologischen DMARDs. Die für subkutan verabreichtes To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tete Sicherheit und Immunogenität stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab überein, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 1). In den Armen mit der subkutanen Darreichungsform wurde im Vergleich zu den subkutanen Placebo-In­jektionen in den Armen mit der intravenösen Darreichungsform ein häufigeres Auftreten von Reaktionen an der In­jektionsstelle be­ob­ach­tet.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
In der Studie SC‑I betrug während des 6‑monatigen kontrollierten Zeitraums die Häufigkeit von Reaktionen an der In­jektionsstelle bei der Anwendung von To­ci­li­zu­mab subkutan 10,1 % (64/631) und bei der Anwendung von Placebo subkutan (intravenöse Grup­pe) 2,4 % (15/631) bei wöchentlichen In­jektionen. Diese Reaktionen an der In­jektionsstelle (einschließlich Ery­them, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Die Mehrzahl ging ohne Be­handlung zurück und keine der Reaktionen erforderte ein Absetzen des Arzneimit­tels.

Immunogenität
In der Studie SC‑I wurden während des 6-monatigen Kontrollzeitraums insgesamt 625 Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab 162 mg subkutan wöchentlich behandelt wurden, auf Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab getestet. Fünf Patienten (0,8 %) entwickelten positive Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab. Alle fünf Patienten entwickelten neu­tralisierende Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab. Ein Patient wurde positiv auf den IgE-Isotyp getestet (0,2 %).

In der Studie SC‑II wurden während des 6‑monatigen Kontrollzeitraums insgesamt 434 Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab 162 mg subkutan alle zwei Wochen behandelt wurden, auf Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab getestet. Sieben Patienten (1,6 %) entwickelten positive Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab. Von diesen Patienten entwickelten sechs (1,4 %) neu­tralisierende Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab. Vier Patienten wurden positiv auf den IgE-Isotyp getestet (0,9 %).

Es wurde keine Korrelation zwischen Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Neutrophile Granulozyten
In der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Studie SC‑I mit To­ci­li­zu­mab wurde während routinemäßiger Laboruntersuchungen bei 2,9 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis eine Verringerung der neu­tro­phi­len Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l be­ob­ach­tet.

Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen ei­nem Abfall der neu­tro­phi­len Granulozyten unter 1 x 10⁹/l und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen.

Thrombozyten
In der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Studie SC‑I mit To­ci­li­zu­mab sank während routinemäßiger Laboruntersuchungen bei kei­nem der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis die Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 10³/µl.

Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen
In der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie SC‑I mit To­ci­li­zu­mab traten während routinemäßiger Laboruntersuchungen bei 6,5 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis Erhöhungen der ALAT auf ≥ 3 x ULN und bei 1,4 % der Patienten Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN auf.

Lipidwerte
In der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Studie SC‑I mit To­ci­li­zu­mab trat während routinemäßiger Laboruntersuchungen bei 19 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis eine anhaltende Erhöhung des Gesamtcholesterins von > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) auf. Von diesen Patienten hatten 9 % eine anhaltende Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Patienten mit sJIA
Das Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab subkutan wurde bei 51 pädiatrischen Patienten (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren) mit sJIA untersucht. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei Patienten mit RA be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Infektionen
Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA, die mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelt wurden, war vergleichbar mit der Rate bei sJIA-Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab intravenös behandelt wurden.

Reaktionen an der In­jektionsstelle (ISRs)
In der Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan (WA28118) zeigten insgesamt 41,2 % (21/51) der Patienten mit sJIA Reaktionen an der In­jektionsstelle ge­genüber To­ci­li­zu­mab subkutan. Die häufigsten Reaktionen waren Ery­them, Pruritus, Schmerzen und Schwellungen an der In­jektionsstelle. Die Mehrzahl der gemeldeten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren Er­eignisse vom Grad 1, und alle gemeldeten Reaktionen waren nicht schwerwiegend, und keine der Reaktionen erforderte einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Be­handlung.

Immunogenität
In der Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan (WA28118) hatten 46 der 51 (90,2 %) Patienten, die zu Beginn der Studie auf Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper getestet wurden, mindestens ein Ergebnis im Post-Baseline-Screeningtest. Kein Patient entwickelte nach der Baseline positive Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper.

Abnormale Laborwerte
Während der 52-wöchigen offenen Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan (WA28118) kam es bei 23,5 % der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten zu ei­nem Rückgang der Neutrophilenzahl auf unter 1 x 10⁹/l. Bei 2 % der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten trat ein Rückgang der Thrombozytenzahl auf < 100 x 10³/µl auf. Eine Erhöhung der ALAT bzw. ASAT auf ≥ 3 x ULN trat bei 9,8 % bzw. 4,0 % der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten auf.

Lipidwerte
Während der 52-wöchigen offenen Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan (WA28118) kam es bei 23,4 % bzw. 35,4 % der Patienten zu ei­ner Post-Baseline-Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl, je­weils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Patienten mit pJIA
Das Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab subkutan wurde ebenfalls bei 52 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. Die Patientenexposition mit To­ci­li­zu­mab in der gesamten behandelten pJIA-Population betrug insgesamt bei To­ci­li­zu­mab intravenös 184,4 Patientenjahre und bei To­ci­li­zu­mab subkutan 50,4 Patientenjahre. Insgesamt war das bei Patienten mit pJIA be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab vergleichbar, mit Ausnahme von Reaktionen an der In­jektionsstelle (siehe Tabelle 1). Nach subkutanen In­jektionen traten Reaktionen an der In­jektionsstelle bei ei­ner größeren Anzahl an Patienten mit pJIA verglichen mit erwachsenen Patienten mit RA auf.

Infektionen
In der Studie mit der subkutanen Anwendung von To­ci­li­zu­mab war die Infektionsrate bei Patienten mit pJIA, die mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelt wurden, vergleichbar mit der Rate bei Patienten mit pJIA, die mit To­ci­li­zu­mab intravenös behandelt wurden.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Insgesamt traten bei 28,8 % (15/52) der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten mit pJIA Reaktionen an der In­jektionsstelle auf. Diese Reaktionen traten bei 44 % der Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg, verglichen mit 14,8 % bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 30 kg, auf. Die häufigsten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren Ery­them an der In­jektionsstelle, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus. Alle berichteten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren nicht schwerwiegende Er­eignisse von Grad 1, und keine der Reaktionen an der In­jektionsstelle erforderte einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Be­handlung.

Immunogenität
In der Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan entwickelten 5,8 % (3/52) der Patienten positive neu­tralisierende Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper ohne Auftreten ei­ner schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Von diesen drei Patienten beendete ei­ner die Studie daraufhin. Es wurde keine Korrelation zwischen Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Abnormale Laborwerte
Während der Routinelaborüberwachung in der gesamten mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population kam es bei 15,4 % der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten zu ei­nem Rückgang der Neutrophilenzahl auf unter 1 x 10⁹/l. Eine Erhöhung der ALAT bzw. ASAT auf ≥ 3 x ULN trat bei 9,6 % bzw. 3,8 % der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten auf. Bei kei­nem der mit To­ci­li­zu­mab subkutan behandelten Patienten trat ein Rückgang der Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 10³/µl auf.

Lipidwerte
In der Studie mit To­ci­li­zu­mab subkutan kam es bei 14,3 % bzw. 12,8 % der Patienten zu ei­ner Post-Baseline-Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl, je­weils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Patienten mit RZA
Die Sicherheit von To­ci­li­zu­mab subkutan wurde in ei­ner Phase-III-Studie (WA28119) mit 251 RZA-Patienten untersucht. In dem 12-monatigen dop­pel­blinden, placebokontrollierten Zeitraum der Studie betrug die Gesamtdauer der Patientenjahre in der Population mit Exposition 138,5 Patientenjahre. Das generelle Sicherheitsprofil in der Be­handlungsgruppe stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab überein (siehe Tabelle 1).

Infektionen
Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionen war ausgewogen zwischen der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich (200,2/9,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und den Grup­pen mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie (156,0/4,2 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) sowie Placebo plus 52 Wochen Ausschleichtherapie (210,2/12,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre).

Reaktionen an der In­jektionsstelle
In der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich berichteten insgesamt 6 % (6/100) der Patienten über eine Nebenwirkung an der subkutanen In­jektionsstelle. Keine der Reaktionen an der In­jektionsstelle wurde als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet oder führte zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Immunogenität
In der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich entwickelte ein Patient (1,1 %, 1/95) positive neu­tralisierende Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper, die aber nicht vom IgE-Isotyp waren. Dieser Patient zeigte keine Überempfindlichkeitsreaktion oder Reaktion an der In­jektionsstelle.

Neutrophile Granulozyten
Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit To­ci­li­zu­mab trat bei 4 % der Patienten in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich ein Rückgang der neu­tro­phi­len Granulozyten unter 1 × 10⁹/l auf. Dies wurde in kei­ner der Grup­pen mit Placebo plus Pred­ni­son-Ausschleichtherapie be­ob­ach­tet.

Thrombozyten
Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit To­ci­li­zu­mab trat bei ei­nem Patienten (1 %, 1/100) in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich ein einmaliger, vorübergehender Rückgang der Thrombozytenzahl auf < 100 × 10³/µl ohne assoziierte Blu­tungs­er­eig­nis­se auf. In kei­ner der Grup­pen mit Placebo plus Pred­ni­son-Ausschleichtherapie wurde ein Rückgang der Thrombozytenzahl unter 100 × 10³/µl be­ob­ach­tet.

Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen
Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit To­ci­li­zu­mab trat bei 3 % der Patienten in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich eine Erhöhung der ALAT ≥ 3 x ULN auf. In der Grup­pe mit Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie waren es 2 % der Patienten und in der Grup­pe mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie war kein Patient betroffen. Eine Erhöhung der ASAT > 3 x ULN trat bei 1 % der Patienten in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich auf. In den Grup­pen mit Placebo plus Pred­ni­son-Ausschleichtherapie war kein Patient betroffen.

Lipidwerte
Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit To­ci­li­zu­mab wurden bei 34 % der Patienten anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) be­ob­ach­tet. Bei 15 % der Patienten in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich wurde eine anhaltende Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) festgestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (intravenöse Anwendung)
Patienten mit RA
Die Sicherheit von To­ci­li­zu­mab wurde in 4 Placebo-kontrollierten Studien (Studien II, III, IV und V) und ei­ner MTX-kontrollierten Studie (Studie I) und deren Verlängerungsphasen untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Die dop­pel­blinde, kontrollierte Phase dauerte bei vier Studien 6 Monate (Studien I, III, IV und V) und in ei­ner Studie bis zu 2 Jahre (Studie II). In den dop­pel­blinden, kontrollierten Studien erhielten 774 Patienten To­ci­li­zu­mab 4 mg/kg in Kombination mit MTX, 1.870 Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg in Kombination mit MTX oder anderen DMARDs und 288 Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg als Mo­notherapie.

Die Population mit Langzeitexposition setzt sich aus allen Patienten zusammen, die mindestens eine Dosis To­ci­li­zu­mab entweder in der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase oder in der offenen Verlängerungsphase der Studien erhalten haben. Von den 4 009 Patienten dieser Population erhielten 3 577 eine Be­handlung für mindestens 6 Monate, 3 296 für mindestens 1 Jahr, 2 806 für mindestens 2 Jahre und 1 222 für 3 Jahre.

Infektionen
Die Anzahl aller Infektionen, die bei ei­ner Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD in den 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde, lag bei 127 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren im Vergleich zu 112 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren in der Grup­pe, die mit Placebo plus DMARD behandelt wurde. In der Population mit Langzeitexposition lag die Gesamtrate an Infektionen unter To­ci­li­zu­mab bei 108 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In den 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen lag die Rate der schwerwiegenden Infektionen mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs bei 5,3 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition verglichen mit 3,9 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition in der Grup­pe, die Placebo plus DMARDs erhielt. In der Mo­notherapie-Studie lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der Grup­pe, die To­ci­li­zu­mab erhielt, bei 3,6 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition und in der Grup­pe, die MTX erhielt, bei 1,5 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In der Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der schwerwiegenden Infektionen (bakteriell, viral und mykotisch) bei 4,7 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. Die be­ob­ach­teten schwerwiegenden Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, beinhalten aktive Tu­berkulose, die als intrapulmonale oder extrapulmonale Er­krankung auftreten kann, invasive pulmonale Infektionen, wie Candidiasis, Aspergillose, Kokzidioidomykose und Pneumozystis jirovecii, Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster, Gas­tro­en­te­ri­tis, Divertikulitis, Sepsis und bakterielle Ar­thri­tis. Fälle opportunistischer Infektionen wurden be­ob­ach­tet.

Interstitielle Lungenerkrankung
Eine Lungenfunktionsstörung kann das Risiko für das Auftreten von Infektionen erhöhen. Nach der Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitis und Lun­gen­fi­bro­se), von denen einige tödlich verliefen.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen
Während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Studien lag die Gesamtzahl der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen unter Therapie mit To­ci­li­zu­mab bei 0,26 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. In der Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen bei 0,28 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. Die Berichte der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen unter Therapie mit To­ci­li­zu­mab wurden hauptsächlich als Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis, wie ge­ne­ra­li­sierte purulente Peritonitis, Perforation des unteren Gastroin­tes­ti­naltrakts, Fisteln und Abszesse, gemeldet.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurden unerwünschte Er­eignisse, die in Zusammenhang mit der Infusion auftraten (die ausgewählten Er­eignisse traten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf), bei 6,9 % der Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs behandelt wurden und bei 5,1 % der Patienten, die mit Placebo plus DMARDs behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Die be­ob­ach­teten Er­eignisse, die während der Infusion auftraten, waren vor allem Episoden von Hypertonie; die Er­eignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Infusion be­ob­ach­tet wurden, waren Kopf­schmerzen und Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria). Diese Er­eignisse waren nicht behandlungslimitierend.

Die Anzahl der ana­phy­laktischen Reaktionen (die bei insgesamt 8/4.009 Patienten, 0,2 % auftraten) lag mit der 4‑mg/kg-Dosierung mehr­fach höher als mit der 8‑mg/kg-Dosierung. Klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit To­ci­li­zu­mab verbunden waren und eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich machten, wurden bei insgesamt 56 von 4 009 Patienten (1,4 %) be­ob­ach­tet, die während kontrollierter und offener klinischer Studien behandelt wurden. Diese Reaktionen wurden nor­mal­erweise während der zweiten bis fünften Infusion von To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurde während der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab intravenös über tödlich verlaufene ana­phy­laktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
Insgesamt 2 876 Patienten wurden in den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen auf Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab untersucht. Von den 46 Patienten (1,6 %), die Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper entwickelten, hatten 6 eine damit in Zusammenhang stehende me­di­zinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion, die bei 5 zum endgültigen Abbruch der Be­handlung führte. Dreißig Patienten (1,1 %) entwickelten neu­tralisierende Antikörper.

Neutrophile Granulozyten
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien kam es unter Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs bei 3,4 % der Patienten zu ei­nem Rückgang der Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l verglichen mit < 0,1 % bei Patienten unter Placebo plus DMARDs. Bei circa der Hälfte der Patienten, bei denen sich eine ANC von < 1 x 10⁹/l entwickelte, geschah dies während der ersten 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung. Ein Rückgang unter 0,5 x 10⁹/l wurde bei 0,3 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, be­ob­ach­tet. Infektionen mit gleichzeitig auftretender Neu­tro­pe­nie sind berichtet worden.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Verminderung neutrophiler Granulozyten vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Thrombozyten
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien kam es bei 1,7 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, zu ei­nem Rückgang der Throm­bo­zy­ten­an­zahl unter 100 x 10³/µl verglichen mit < 1 % unter Placebo plus DMARDs. Diese Abnahme trat auf, ohne dass damit Blutungen verbunden waren.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Verminderung der Thrombozytenzahl vergleichbar mit jener, welche während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Nach der Markteinführung gab es sehr seltene Berichte über Panzytopenie.

Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien wurde bei 2,1 % der Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab erhielten, eine vorübergehende Erhöhung von ALAT/ASAT auf mehr als das 3‑Fache des oberen Normalwertes (> 3 x ULN) be­ob­ach­tet, verglichen mit 4,9 % der Patienten unter MTX sowie bei 6,5 % der Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs erhielten, verglichen mit 1,5 % der Patienten unter Placebo plus DMARDs.

Das Hinzufügen potenziell hepatotoxischer Arzneimit­tel (z. B. MTX) zu ei­ner Mo­notherapie mit To­ci­li­zu­mab führte zu ei­nem häufigeren Auftreten dieser Erhöhungen. Erhöhungen von ALAT/ASAT auf > 5 x ULN wurden bei 0,7 % der Patienten unter Mo­notherapie mit To­ci­li­zu­mab und 1,4 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab plus DMARDs erhielten, be­ob­ach­tet, wobei bei der Mehrzahl dieser Patienten die Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab endgültig abgebrochen wurde. Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase betrug die Inzidenz von Werten des indirekten Bilirubins, die über dem oberen Normalwert lagen und die als routinemäßige Laborparameter gesammelt wurden, bei Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab + DMARD behandelt wurden, 6,2 %. Insgesamt kam es bei 5,8 % der Patienten zu ei­ner Erhöhung des indirekten Bilirubins auf > 1 bis 2 x ULN und bei 0,4 % zu ei­ner Erhöhung auf > 2 x ULN.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Erhöhung von ALAT/ASAT vergleichbar mit der, die während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Lipidwerte
Während der kontrollierten sechsmonatigen Studien wurde häufig eine Erhöhung der Lipidwerte, wie Gesamtcholesterin, Tri­gly­ceride, LDL-Cholesterin und/oder HDL-Cholesterin, be­ob­ach­tet. Bei den routinemäßigen Laboruntersuchungen wurden bei circa 24 % der Patienten, die in klinischen Studien To­ci­li­zu­mab erhielten, anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf ≥ 6,2 mmol/l be­ob­ach­tet, wobei es bei 15 % zu ei­ner anhaltenden Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l kam. Die erhöhten Lipidwerte sprachen auf eine Be­handlung mit Lipidsenkern an.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Erhöhung der Lipidwerte vergleichbar mit der, die während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Hautreaktionen
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syn­drom.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Es liegen nur limitierte Daten zu Überdosierungen mit To­ci­li­zu­mab vor. Ein Fall ei­ner versehentlichen Überdosierung wurde bei ei­ner Patientin mit multiplem Myelom be­ob­ach­tet, die eine einmalige intravenös verabreichte Dosis von 40 mg/kg erhielt. Es wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Bei gesunden Freiwilligen, die Dosen von bis zu 28 mg/kg erhielten, wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, wenngleich dosislimitierende Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet wurde.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren; ATC-Code: L04AC07.

Wirkmechanismus
To­ci­li­zu­mab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrange­bun­dene IL-6-Re­zep­tor­en (sIL‑6R und mIL‑6R). Es wurde gezeigt, dass To­ci­li­zu­mab die sIL‑6R- und mIL‑6R-vermit­telte Signaltransduktion inhibiert. IL‑6 ist ein pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin, das von ei­ner Vielzahl verschiedener Zelltypen, wie T- und B-Zel­len, Mo­nozyten und Fibroblasten, produziert wird. IL‑6 ist an ver­schie­de­nen physiologischen Pro­zes­sen, wie der T-Zell-Aktivierung, Induktion der Se­kre­tion von Im­mun­glo­bu­li­nen, Induktion der Synthese von hepatischen Akut-Phase-Pro­te­inen und Stimulation der Hämatopoese, beteiligt. IL‑6 wird mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich entzündlicher Er­krankungen, Osteoporose und Neo­pla­sien.

Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Prüfungen zur RA mit To­ci­li­zu­mab wurde eine rasche Abnahme des CRP, der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des Serum-Amyloid-Pro­te­ins A (SAA) und des Fi­bri­no­gens be­ob­ach­tet. Entsprechend der Wirkung auf die Akut-Phase-Reaktanten wurde eine Reduktion der Throm­bo­zy­ten­an­zahl, die innerhalb der normalen Grenzen lag, mit To­ci­li­zu­mab in Verbindung gebracht. Aufgrund der durch To­ci­li­zu­mab induzierten verminderten Wirkung von IL‑6 auf die Hepcidin-Produktion, die zu ei­ner erhöhten Verfügbarkeit von Ei­sen führt, wurde ein Anstieg der Hämoglobinwerte be­ob­ach­tet. Bei den behandelten Patienten zeigte sich bereits nach 2 Wochen ein Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichs, der während der Be­handlung andauerte.

In der klinischen Studie WA28119 zur RZA wurden ähnlich rasche Abnahmen des CRP und der ESR bei gleichzeitig leichten Anstiegen der Kon­zen­tra­tion des mittleren korpuskulären Hämoglobingehalts (MCH) be­ob­ach­tet. Bei gesunden Freiwilligen, denen 2 mg/kg bis 28 mg/kg To­ci­li­zu­mab intravenös und 81 mg bis 162 mg subkutan verabreicht wurden, fiel die absolute Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten 2 bis 5 Tage nach der Ver­ab­rei­chung auf den nied­rigsten Wert ab. Danach stieg die Anzahl neutrophiler Granulozyten dosis­abhängig wieder auf den Ausgangswert an. Patienten mit RA und RZA zeigen nach Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab eine mit gesunden Patienten vergleichbare Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten (siehe Abschnitt 4.8).

Subkutane Anwendung
Patienten mit RA
Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von subkutan verabreichtem To­ci­li­zu­mab im Hinblick auf die Linderung der Anzeichen und Symptome von RA und dem radiologischen Ansprechen wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, kontrollierten, multizentrischen Studien untersucht. In die Studie I (SC‑I) wurden nur Patienten > 18 Jahre mit ei­ner anhand der ACR-Kriterien diagnostizierten mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven RA eingeschlossen, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens vier druckschmerzempfindliche und vier geschwollene Gelenke aufwiesen. Alle Patienten erhielten als Ba­sismedikation nicht-biologische DMARDs. In die Studie II (SC‑II) wurden nur Patienten > 18 Jahre mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver RA, diagnostiziert auf Ba­sis der ACR-Kriterien, eingeschlossen, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens acht druckschmerzempfindliche und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen.

Eine Umstellung von der intravenösen Gabe mit 8 mg/kg alle vier Wochen zur subkutanen Anwendung mit 162 mg jede Woche verändert die Exposition des Patienten. Das Ausmaß variiert abhängig vom Körpergewicht des Patienten (erhöht bei Patienten mit geringem Körpergewicht und verringert bei Patienten mit hohem Körpergewicht), aber das klinische Ergebnis ent­spricht dem intravenös behandelter Patienten.

Klinisches Ansprechen
In der Studie SC‑I wurden Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver RA untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf ihre be­ste­hende rheumatologische Be­handlung, einschließlich ei­nem oder mehreren DMARD(s), hatten. Ungefähr 20 % dieser Patienten hatten in der Anamnese ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-In­hi­bi­tor. In der Studie SC‑I wurden 1 262 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder To­ci­li­zu­mab subkutan 162 mg einmal pro Woche oder To­ci­li­zu­mab intravenös 8 mg/kg alle vier Wochen, je­weils in Kombination mit nicht-biologischen DMARD(s), zugeteilt. Der primäre Endpunkt der Studie war der Unterschied im An­teil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC‑I sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: ACR-Ansprechen in Studie SC‑I (% Patienten) in Woche 24

TCZ = To­ci­li­zu­mab
i.v. = intravenös
s.c. = subkutan
^a Per-Protokoll-Population

Die Patienten in Studie SC‑I hatten bei Studieneinschluss einen mittleren Disease Activity Score (DAS28) von 6,6 im subkutanen und 6,7 im intravenösen Arm. In Woche 24 wurde eine signifikante Verringerung des DAS28 vom Ausgangswert (mittlere Verbesserung) um 3,5 in beiden Be­handlungsarmen be­ob­ach­tet, und ein vergleichbarer An­teil der Patienten erreichte eine klinische Remission des DAS28 (DAS28 < 2,6), nämlich 38,4 % im subkutanen Arm und 36,9 % im intravenösen Arm.

Radiologisches Ansprechen
Das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes To­ci­li­zu­mab wurde in ei­ner dop­pel­blinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA bewertet (SC‑II). In der Studie SC‑II wurden Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver RA mit unzureichendem klinischen Ansprechen auf ihre be­ste­hende rheumatologische Be­handlung, einschließlich ei­nem oder mehreren DMARD(s), untersucht. Von diesen Patienten hatten ungefähr 20 % in der Anamnese ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-In­hi­bi­tor. Die Patienten mussten > 18 Jahre sein und eine anhand der ACR-Kriterien diagnostizierte aktive RA mit mindestens acht druckschmerzempfindlichen und sechs geschwollenen Gelenken zum Zeitpunkt des Einschlusses aufweisen. In der Studie SC‑II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder To­ci­li­zu­mab 162 mg subkutan alle zwei Wochen oder Placebo zugeteilt, je­weils in Kombination mit nicht-biologischen DMARDs.

In Studie SC‑II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen radiologisch bewertet und anhand der Veränderung des nach van der Heijde mo­di­fi­zierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) verglichen mit den Ausgangswerten dargestellt. In Woche 24 wurde eine Verhinderung von Gelenkschädigungen gezeigt, wobei Patienten mit To­ci­li­zu­mab subkutan im Vergleich zu Placebo eine signifikant verringerte radiologische Progression aufwiesen (mittlere mTSS von 0,62 vs. 1,23; p = 0,0149 [van Elteren]). Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen überein, die bei mit To­ci­li­zu­mab intravenös behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden.

In Studie SC‑II betrug in Woche 24 bei mit To­ci­li­zu­mab subkutan alle zwei Wochen behandelten Patienten der ACR20 60,9 %, der ACR50 39,8 % und der ACR70 19,7 %; im Vergleich dazu betrug bei mit Placebo behandelten Patienten der ACR20 31,5 %, der ACR50 12,3 % und der ACR70 5,0 %. Patienten in den subkutanen Armen hatten als Ausgangswert einen mittleren DAS28 von 6,7 und in den Placeboarmen von 6,6. In Woche 24 wurde eine signifikante Reduktion des DAS28 vom Ausgangswert um 3,1 im subkutanen und 1,7 im Placeboarm be­ob­ach­tet. Ein DAS28 < 2,6 wurde im subkutanen Arm bei 32,0 % der Patienten und bei 4,0 % im Placeboarm be­ob­ach­tet.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
In Studie SC‑I betrug der mittlere Abfall des HAQ‑DI vom Ausgangswert bis Woche 24 sowohl im subkutanen als auch intravenösen Arm 0,6. Der An­teil an Patienten, die in Woche 24 eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf den HAQ‑DI Score hatten (Veränderung vom Ausgangswert von ≥ 0,3 Ein­hei­ten), war im subkutanen (65,2 %) und intravenösen (67,4 %) Arm vergleichbar, mit ei­nem gewichteten Unterschied der An­teile von ‑2,3 % (95-%-KI ‑8,1; 3,4). Beim SF‑36 betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 24 des Scores der mentalen Komponente im subkutanen Arm 6,22 und im intravenösen Arm 6,54; die Veränderung des Scores der physischen Komponente war ebenfalls vergleichbar mit 9,49 im subkutanen Arm und 9,65 im intravenösen Arm.

In Studie SC‑II war der mittlere Abfall des HAQ‑DI vom Ausgangswert bis Woche 24 bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab alle zwei Wochen subkutan erhielten, signifikant höher (0,4) im Vergleich zu Placebo (0,3). Der An­teil an Patienten, die in Woche 24 eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf den HAQ‑DI Score hatten (Veränderung vom Ausgangswert von ≥ 0,3 Ein­hei­ten), war im Arm mit subkutaner Anwendung jede zweite Woche höher (58 %) im Vergleich zu Placebo (46,8 %). Der SF‑36 (mittlere Veränderung der Scores der mentalen und physischen Komponente) war in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan signifikant höher (6,5 und 5,3) im Vergleich zu Placebo (3,8 und 2,9).

Subkutane Anwendung
Patienten mit sJIA
Klinische Wirk­samkeit
Eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) wurde bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, um die geeignete Dosis von To­ci­li­zu­mab subkutan zu bestimmen, mit der vergleichbare PK-, PD- und Sicherheitsprofile zur intravenösen Anwendung erzielt werden.

Geeignete Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab in Abhängigkeit vom Körpergewicht, wobei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 30 kg (n = 26) 162 mg To­ci­li­zu­mab einmal pro Woche (qw) und Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg (n = 25) 162 mg To­ci­li­zu­mab alle 10 Tage (Q10D; n = 8) oder alle 2 Wochen (q2w; n = 17) über 52 Wochen erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51 %) behandlungs-naiv und 25 (49 %) hatten bereits To­ci­li­zu­mab intravenös erhalten und wechselten zu Studienbeginn zu To­ci­li­zu­mab subkutan.

Explorative Wirk­samkeitsergebnisse zeigten, dass To­ci­li­zu­mab subkutan während des gesamten Studienverlaufs bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) alle explorativen Wirk­samkeitsparameter einschließlich Juvenile Ar­thri­tis Disease Activity Score (JADAS)-71 für To­ci­li­zu­mab-naive Patienten verbesserte und alle explorativen Wirk­samkeitsparameter für Patienten aufrechterhielt, die von intravenöser auf subkutane Anwendung umgestellt hatten.

Subkutane Anwendung
Patienten mit pJIA
Klinische Wirk­samkeit
Eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie wurde mit pädiatrischen Patienten mit pJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, um die geeignete Dosis von To­ci­li­zu­mab subkutan zu bestimmen, mit der vergleichbare PK-, PD- und Sicherheitsprofile zur intravenösen Anwendung erzielt werden.

Geeignete Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab in Abhängigkeit von ihrem Körpergewicht. Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg (n = 25) erhielten 162 mg To­ci­li­zu­mab alle zwei Wochen (q2w) und Patienten mit ei­nem Körpergewicht von unter 30 kg (n = 27) erhielten 162 mg To­ci­li­zu­mab alle drei Wochen (q3w) über 52 Wochen. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71 %) behandlungs-naiv und 15 (29 %) hatten bereits To­ci­li­zu­mab intravenös erhalten und wechselten zu Studienbeginn zu To­ci­li­zu­mab subkutan.

Die subkutanen To­ci­li­zu­mab-Schemata von 162 mg q3w für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von unter 30 kg und 162 mg q2w für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg führen zu PK-Expositionen und PD-Ansprechen, die vergleichbare Sicherheits- und Wirk­samkeitsergebnisse erzielen, wie sie mit der zugelassenen intravenösen Darreichungsform von To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung der pJIA erzielt werden.

Exploratorische Wirk­samkeitsergebnisse zeigten, dass To­ci­li­zu­mab subkutan den medianen Juvenile Ar­thri­tis Disease Activity Score (JADAS)-71 bei behandlungs-naiven Patienten verbesserte und bei Patienten, die von der intravenösen zu der subkutanen Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab wechselten, den medianen JADAS-71 über die gesamte Studienlaufzeit in beiden Körpergewichts-Grup­pen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) aufrecht erhielt.

Subkutane Anwendung
Patienten mit RZA
Klinische Wirk­samkeit
Die Studie WA28119 war eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Überlegenheitsstudie der Phase III zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit RZA.

Es wurden 251 Patienten mit beginnender oder rezidivierender RZA aufgenommen und ei­ner von vier Be­handlungsgruppen zugewiesen. Die Studie bestand aus ei­nem 52-wöchigen, verblindeten Zeitraum (Teil 1), gefolgt von ei­nem 104-wöchigen offenen Erweiterungszeitraum (Teil 2). Der Zweck von Teil 2 war die Beschreibung der Langzeitsicherheit und der anhaltenden Wirk­samkeit nach ei­ner 52‑wöchigen To­ci­li­zu­mab-Therapie sowie die Untersuchung der Re­zi­divrate und der Notwendigkeit ei­ner Therapie über 52 Wochen hinaus. Außerdem sollten Erkenntnisse darüber gewonnen werden, inwieweit durch dieses Arzneimit­tel langfristig der Cor­ti­co­ste­roideinsatz re­du­ziert werden kann.

Es wurden zwei subkutane To­ci­li­zu­mab-Dosierungen (162 mg einmal wöchentlich und 162 mg alle 2 Wochen) mit zwei ver­schie­de­nen Placebo-Kontrollgruppen im Ran­do­mi­sie­rungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.

Alle Patienten erhielten eine Glucocorticoid-Ba­sismedikation (Pred­ni­son). In beiden To­ci­li­zu­mab-Grup­pen und in ei­ner der Placebo-Grup­pen wurde eine vorgegebene Pred­ni­son-Ausschleichtherapie über 26 Wochen an­ge­wendet. In der zweiten Placebo-Grup­pe wurde eine vorgegebene Pred­ni­son-Ausschleichtherapie über 52 Wochen an­ge­wendet, was eher der allgemeinen Be­handlungspraxis ent­spricht.

Die Dauer der Glucocorticoid-Therapie während des Screenings und vor Beginn der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab (oder Placebo) war in allen 4 Be­handlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Dauer der Glucocorticoid-Therapie während des Screenings in Studie WA28119

s.c. = subkutan

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt, ge­mes­sen als An­teil der Patienten, die in Woche 52 eine steroidfreie anhaltende Remission unter To­ci­li­zu­mab plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie verglichen mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie erreichten, wurde erfüllt (siehe Tabelle 4).

Auch der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt wurde erfüllt, welcher den An­teil der Patienten ge­mes­sen hat, die in Woche 52 eine anhaltende Remission unter To­ci­li­zu­mab plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie verglichen mit Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie erreichten (siehe Tabelle 4).

Es zeigte sich ein statistisch signifikanter, überlegener Be­handlungseffekt zugunsten von To­ci­li­zu­mab ge­genüber Placebo zur Erreichung ei­ner steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 unter To­ci­li­zu­mab plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie im Vergleich zu Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie und zu Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie.

In Tabelle 4 wird der An­teil der Patienten aufgeführt, die in Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten.

Sekundäre Endpunkte
Die Beurteilung der Zeit bis zum ersten RZA-Schub zeigte ein signifikant geringeres Schubrisiko in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich im Vergleich zu den Grup­pen mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie und Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie sowie in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab subkutan alle 2 Wochen im Vergleich zur Grup­pe mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie (beim Vergleich auf ei­nem Signifikanzniveau von 0,01). To­ci­li­zu­mab subkutan wöchentlich zeigte auch eine klinisch bedeutsame Abnahme des Schubrisikos im Vergleich zu Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie, und zwar sowohl bei Patienten, die mit rezidivierender RZA in die Studie aufgenommen wurden, als auch bei Patienten mit beginnender RZA zu Studienbeginn (Tabelle 4).

Kumulative Glucocorticoid-Dosis
Die kumulative Pred­ni­son-Dosis in Woche 52 war signifikant nied­ri­ger in den beiden To­ci­li­zu­mab-Grup­pen verglichen mit den beiden Placebo-Grup­pen (Tabelle 4). In ei­ner separaten Analyse der Patienten, die während der ersten 52 Wochen Pred­ni­son als Bedarfsmedikation (Escape) zur Be­handlung von RZA-Schüben erhalten hatten, variierte die kumulative Pred­ni­son-Dosis stark. Der Median der Dosen für Patienten, die eine Escape-Therapie mit Glucocorticoiden in den Grup­pen mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich bzw. alle 2 Wochen erhielten, lagen bei 3 129,75 mg bzw. 3 847 mg. Beide Werte sind deutlich nied­ri­ger als der Median der unter der Escape-Glucocorticoid-Therapie verwendeten Dosen in den Grup­pen mit Placebo plus 26 Wochen bzw. Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie von 4 023,5 mg bzw. 5 389,5 mg.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse der Studie WA28119

* p < 0,0001
** p < 0,005 (Signifikanzschwellenwert für primäre und wichtigste sekundäre Prüfungen auf Überlegenheit)
*** Beschreibender p-Wert < 0,005
**** Schub: Wiederauftreten von RZA-Anzeichen oder -Symptomen und/oder ESR ≥30 mm/h – Erhöhung der Pred­ni­son-Dosis nötig
Remission: Abwesenheit von Schüben und Normalisierung des CRP
Anhaltende Remission: Remission von Woche 12 bis Woche 52 – Patienten müssen die im Protokoll definierte Pred­ni­son-Ausschleichtherapie einhalten 
¹ Analyse der Zeit (in Tagen) zwischen klinischer Remission und erstem Krankheitsschub
² p-Werte werden mit ei­ner Van-Elteren-Analyse für nicht parametrische Daten bestimmt
^§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt
HR = Hazard Ratio
KI = Konfidenzintervall
s.c. = subkutan

Be­handlungsergebnisse bezüglich der Lebensqualität
In Studie WA28119 wurden die Ergebnisse des Fragebogens SF-36 in körperliche und mentale Gesamtwerte (physical/mental component summary scores, PCS bzw. MCS) unterteilt. Die mittlere Veränderung des PCS von Studienbeginn bis Woche 52 war in den Grup­pen mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich und alle 2 Wochen höher (stärkere Verbesserung) [4,10 bzw. 2,76] als in den beiden Placebo-Grup­pen [Placebo plus 26 Wochen: -0,28, Placebo plus 52 Wochen: -1,49]. Allerdings zeigte nur der Vergleich zwischen der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie und der Grup­pe mit Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie (5,59; 99-%-KI: 8,6; 10,32) einen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,0024). Die mittlere Veränderung des MCS von Studienbeginn bis Woche 52 war in den Grup­pen mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich und alle 2 Wochen höher [7,28 bzw. 6,12] als in der Grup­pe mit Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie [2,84] (allerdings waren die Unterschiede nicht statistisch signifikant [p = 0,0252 für wöchentlich, p = 0,1468 für alle 2 Wochen] und ähnlich hoch wie in der Grup­pe mit Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie [6,67].

Die generelle Beurteilung der Krankheitsaktivität durch die Patienten wurde mit ei­ner visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 100 mm erfasst. Die mittlere Veränderung der generellen Patienten-VAS von Studienbeginn bis Woche 52 war nied­ri­ger (stärkere Verbesserung) in den Grup­pen mit To­ci­li­zu­mab wöchentlich und alle 2 Wochen [-19,0 bzw. -25,3] als in beiden Placebo-Grup­pen [Placebo plus 26 Wochen: -3,4, Placebo plus 52 Wochen: -7,2], aber nur die Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab alle 2 Wochen plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu den Placebo-Grup­pen [p = 0,0059 für Placebo plus 26 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie und p = 0,0081 für Placebo plus 52 Wochen Pred­ni­son-Ausschleichtherapie].

Für alle Grup­pen wurden die Änderungen der FACIT-Fatigue-Werte von Studienbeginn bis Woche 52 berechnet. Es ergaben sich folgende mittlere [SD] Änderungen: To­ci­li­zu­mab wöchentlich plus 26 Wochen 5,61 [10,115], To­ci­li­zu­mab alle 2 Wochen plus 26 Wochen 1,81 [8,836], Placebo plus 26 Wochen 0,26 [10,702] und Placebo plus 52 Wochen -1,63 [6,753].

Die Änderungen in den Werten des EQ5D von Studienbeginn bis Woche 52 betrugen bei To­ci­li­zu­mab wöchentlich plus 26 Wochen 0,10 [0,198], bei To­ci­li­zu­mab alle 2 Wochen plus 26 Wochen 0,05 [0,215], bei Placebo plus 26 Wochen 0,07 [0,293] und bei Placebo plus 52 Wochen -0,02 [0,159].

Sowohl für FACIT-Fatigue als auch für EQ5D stehen höhere Werte für eine Verbesserung.

Intravenöse Anwendung
Patienten mit RA
Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von To­ci­li­zu­mab in Hinblick auf eine Linderung von Anzeichen und Symptomen ei­ner RA wurde in fünf ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Studien untersucht. In die Studien I – V wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit aktiver RA eingeschlossen, die auf der Ba­sis der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurden und die zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens acht druckschmerzempfindliche und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen.

In Studie I wurde To­ci­li­zu­mab alle vier Wochen intravenös als Mo­notherapie verabreicht. In den Studien II, III und V wurde To­ci­li­zu­mab intravenös alle vier Wochen in Kombination mit MTX vs. Placebo und MTX verabreicht. In Studie IV wurde To­ci­li­zu­mab intravenös alle 4 Wochen in Kombination mit anderen DMARDs vs. Placebo und andere DMARDs verabreicht. Der primäre Endpunkt für jede dieser fünf Studien war der An­teil der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten.

In Studie I wurden 673 Patienten untersucht, die während 6 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung nicht mit MTX behandelt worden waren und die eine vorangegangene Be­handlung mit MTX nicht aufgrund klinisch bedeutender toxischer Wirkungen oder mangelndem Ansprechen abgebrochen hatten. Die Mehrzahl der Patienten (67 %) war MTX-naiv. To­ci­li­zu­mab wurde in Dosen von 8 mg/kg alle vier Wochen als Mo­notherapie verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt wöchentlich MTX (dosistitriert von 7,5 mg bis zu ei­nem Maximum von 20 mg wöchentlich, über einen Zeitraum von acht Wochen).

In Studie II, ei­ner 2‑Jahresstudie mit geplanten Analysen in Woche 24, Woche 52 und Woche 104, wurden 1 196 Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen auf MTX hatten, untersucht. To­ci­li­zu­mab in Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg oder Placebo wurden während 52 Wochen alle vier Wochen als verblindete Therapie in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg – 25 mg wöchentlich) verabreicht. Nach Woche 52 konnten alle Patienten eine unverblindete Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab erhalten. Von jenen Patienten, die die Studie beendeten und die ursprünglich in die Placebo + MTX-Grup­pe randomisiert worden waren, erhielten 86 % im Jahr 2 unverblindet 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab. Der primäre Endpunkt in Woche 24 war der An­teil von Patienten, die die Kriterien ei­nes ACR20-Ansprechens erfüllten. Zusätzliche primäre Endpunkte waren die Prävention von Gelenkschädigungen und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 52 und Woche 104.

In Studie III wurden 623 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf MTX hatten. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle 4 Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In Studie IV wurden 1 220 Patienten untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen auf ihre be­ste­hende Rheumatherapie mit ei­nem oder mehreren DMARDs hatten. Dosen von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen Therapie mit DMARDs verabreicht.

In Studie V wurden 499 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf eine oder mehrere Be­handlungen mit TNF-In­hi­bi­toren hatten oder diese nicht vertragen haben. Die Therapie mit dem TNF-In­hi­bi­tor wurde vor der Ran­do­mi­sie­rung abgesetzt. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

Klinisches Ansprechen
In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, nach 6 Monaten ein statistisch signifikant höheres ACR20, 50, 70 Ansprechen im Vergleich zu denen in den Kontrollgruppen (Tabelle 5). In Studie I wurde die Überlegenheit von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab ge­genüber der aktiven Vergleichssubstanz MTX bestätigt.

Unabhängig vom Status des Rheumafak­tors, dem Alter, dem Geschlecht, der Rasse, der Anzahl der vorangegangenen Be­handlungen oder dem Status der Er­krankung war der Be­handlungserfolg bei den Patienten vergleichbar. Die Zeit bis zum Eintreten ei­ner Wirkung war kurz (nur 2 Wochen) und das Ausmaß des Ansprechens nahm während der Dauer der Be­handlung weiter zu. Fortgesetztes, dauerhaftes Ansprechen wurde während mehr als 3 Jahren in den offenen Verlängerungsstudien I - V gesehen.

Bei Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder andere DMARDs erhielten, in allen Studien signifikante Verbesserungen aller einzelner Komponenten des ACR-Ansprechens gesehen: der Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Patienten und den Arzt, dem Ausmaß körperlicher Funktionseinschränkungen anhand des Index-Scores, der Schmerzbeurteilung und dem CRP.

Die Patienten in den Studien I – V hatten zu Beginn der Be­handlung einen mittleren Disease Activity Score (DAS28) von 6,5 – 6,8. Bei den Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden signifikante Reduktionen um 3,1 – 3,4 des zu Beginn der Be­handlung bestimmten DAS28 (durchschnittliche Verbesserung) be­ob­ach­tet, verglichen mit denen bei den Patienten in der Kontrollgruppe (1,3 - 2,1). Der An­teil der Patienten, die in Woche 24 eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, war bei den Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, signifikant höher (28 % ‑ 34 %), verglichen mit 1 % – 12 % der Patienten in der Kontrollgruppe. In Studie II erreichten 65 % der Patienten in Woche 104 einen DAS28 von < 2,6 verglichen mit 48 % der Patienten in Woche 52 und 33 % der Patienten in Woche 24.

In den zusammengefassten Daten aus den Studien II, III und IV lag der An­teil der Patienten, die ein ACR20, 50 und 70 Ansprechen erreichten, in der Grup­pe, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD behandelt wurde, signifikant höher (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) als bei der, die mit 4 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD behandelt wurde (p < 0,03). Der An­teil der Patienten, die eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, lag bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARD erhielten, ebenso signifikant höher (31 % vs. 16 %) als bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab 4 mg/kg plus DMARD erhielten (p < 0,0001).

Tabelle 5: ACR-Ansprechen in kontrollierten Studien mit Placebo/MTX/DMARD (% Patienten)

TCZ - To­ci­li­zu­mab
MTX - Me­tho­tre­xat
PBO - Placebo
DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug
** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
*** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Bedeutendes klinisches Ansprechen
2 Jahre nach der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab plus MTX erreichten 14 % der Patienten ein bedeutendes klinisches Ansprechen (Erhaltung ei­nes ACR70-Ansprechens für 24 Wochen oder länger).

Radiologisches Ansprechen
In Studie II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX radiologisch bewertet und anhand der Veränderung des mo­di­fi­zierten Sharp-Scores und sei­ner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung dargestellt. Die Verhinderung der Gelenkstrukturschäden wurde bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine signifikant geringere radiologische Progression nachgewiesen (Tabelle 6).

In der offenen Verlängerung der Studie II wurde die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab plus MTX erhielten, während des 2. Be­handlungsjahres aufrechterhalten. Verglichen mit dem Ausgangswert war der Mittelwert der Veränderung in Woche 104 gemäß Gesamt-Sharp-Genant-Score signifikant geringer bei Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatten (p < 0,0001), als bei Patienten, die in die Placebo plus MTX-Grup­pe randomisiert worden waren.

Tabelle 6: Mittelwerte der radiologischen Veränderungen während 52 Wochen in Studie II

PBO - Placebo
MTX - Me­tho­tre­xat
TCZ - To­ci­li­zu­mab
JSN - Gelenkspaltverengung (JSN, joint space narrowing)
* - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX
** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Nach ei­nem Jahr Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab plus MTX hatten 85 % der Patienten (n = 348) keine Progression der strukturellen Gelenkschäden, definiert durch eine Veränderung des Gesamt-Sharp-Scores von null oder weni­ger, verglichen mit 67 % der Patienten, die mit Placebo plus MTX behandelt wurden (n = 290) (p ≤ 0,001). Dies blieb während der folgenden 2 Be­handlungsjahre vergleichbar (83 %; n = 353). Bei 93 % (n = 271) der Patienten kam es zwischen Woche 52 und Woche 104 zu kei­ner Progression.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung bei den durch die Patienten berichteten Ergebnissen (Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ-DI], Short Form-36 und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fragebogen). Bei Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die mit DMARDs behandelt wurden, statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf den HAQ-DI Score be­ob­ach­tet. Während der offenen Phase der Studie II blieb die Verbesserung der körperlichen Funktion bis zu 2 Jahre erhalten. In Woche 52 lag der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI in der Grup­pe, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatte, bei ‑0,58 verglichen mit ‑0,39 in der Grup­pe, die Placebo plus MTX erhalten hatte. Der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI dauerte in Woche 104 in der Grup­pe, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatte, an (‑0,61).

Hämoglobinwerte
Verglichen mit DMARDs wurde mit To­ci­li­zu­mab in Woche 24 eine statistisch signifikante (p < 0,0001) Verbesserung der Hämoglobinwerte be­ob­ach­tet. Die mittleren Hämoglobinwerte stiegen bis Woche 2 an und blieben dann bis Woche 24 auf ei­nem normalen Niveau.

To­ci­li­zu­mab versus Ada­li­mu­mab in der Mo­notherapie
Bei der Studie VI (WA19924) handelt es sich um eine 24‑wöchige dop­pel­blinde Studie zum Vergleich ei­ner To­ci­li­zu­mab-Mo­notherapie mit ei­ner Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie, in der 326 Patienten mit RA, bei denen eine MTX-Unverträglichkeit vorlag oder eine fortgeführte Be­handlung mit MTX als unange­mes­sen erschien (einschließlich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX), bewertet wurden. Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm erhielten eine intravenöse To­ci­li­zu­mab-Infusion (8 mg/kg) alle 4 Wochen (q4w) und eine subkutane Placebo-In­jektion alle 2 Wochen (q2w). Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm erhielten eine subkutane Ada­li­mu­mab-In­jektion (40 mg) q2w und eine intravenöse Placebo-Infusion q4w.
Eine statistisch signifikante Überlegenheit wurde zugunsten des Be­handlungseffekts von To­ci­li­zu­mab im Vergleich zu Ada­li­mu­mab im Hinblick auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität, ab Baseline bis Woche 24, für den primären Endpunkt der Veränderung des DAS28 und auch für alle sekundären Endpunkte (siehe Tabelle 7) be­ob­ach­tet.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse für Studie VI (WA19924)

^a p-Wert ist adjustiert in Bezug auf Region und Dauer der RA für alle Endpunkte und zusätzlich für den Baseline-Wert aller stetigen Endpunkte.
^b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Therapie-Versager (non-responder) gewertet.
Multiplizität unter Anwendung der Bonferroni-Holm-Methode kontrolliert
i.v. = intravenös
s.c. = subkutan
ADA = Ada­li­mu­mab
TCZ = To­ci­li­zu­mab

Das gesamte klinische Nebenwirkungsprofil von To­ci­li­zu­mab und Ada­li­mu­mab war ähnlich. Der An­teil an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen war in beiden Be­handlungsgruppen vergleichbar (To­ci­li­zu­mab 11,7 % vs. Ada­li­mu­mab 9,9 %). Die Arten von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen im Arm mit To­ci­li­zu­mab ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab, und unerwünschte Arzneimit­telwirkungen wurden mit ei­ner ähnlichen Häufigkeit im Vergleich zu Tabelle 1 berichtet. Eine höhere Inzidenz von Infektionen und parasitären Er­krankungen wurde im To­ci­li­zu­mab-Arm (48 % vs. 42 %) berichtet, wobei kein Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (3,1 %) bestand. Beide Studienbehandlungen führten zu vergleichbaren Veränderungsmustern bei den Laborsicherheitsparametern (Verringerung der Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten, Erhöhung der ALAT, ASAT und Lipide). Das Ausmaß der Veränderung und die Häufigkeit starker Auffälligkeiten waren jedoch bei To­ci­li­zu­mab höher als bei Ada­li­mu­mab. Bei vier Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm (2,5 %) und zwei Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm (1,2 %) trat ein Abfall der Neutrophilenzahl vom CTC-Grad 3 oder 4 auf. Bei elf Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm (6,8 %) und fünf Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm (3,1 %) trat eine Erhöhung der ALAT vom CTC-Grad 2 oder höher auf. Der mittlere LDL-Anstieg ab Baseline lag bei Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm bei 0,64 mmol/l (25 mg/dl) und bei Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm bei 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Die Sicherheit, die im Arm mit To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet wurde, stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab überein, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 1).

Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab ist durch eine nicht lineare Elimination gekennzeichnet, genauer gesagt ist es eine Kombination aus linearer Clearance und Michaelis-Menten-Elimination. Der nicht lineare Teil der Elimination führt zu ei­nem mehr als dosisproportionalen Anstieg der Exposition. Die pharmakokinetischen Parameter von To­ci­li­zu­mab verändern sich im Zeitverlauf nicht. Da die Gesamt-Clearance von der To­ci­li­zu­mab-Kon­zen­tra­tion im Serum abhängt, ist auch die Halbwertszeit von To­ci­li­zu­mab kon­zentrationsabhängig und schwankt je nach Kon­zen­tra­tion im Serum. Die Analysen zur Populationspharmakokinetik aller bisher getesteten Patientenpopulationen ergaben keinen Zusammenhang zwischen der Clearance und dem Vorhandensein von Antikörpern ge­gen den Wirkstoff.

Patienten mit RA
Intravenöse Anwendung
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik, basierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die während 24 Wochen entweder alle 4 Wochen mit ei­ner einstündigen Infusion von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder mit 162 mg To­ci­li­zu­mab subkutan einmal wöchentlich oder jede zweite Woche behandelt wurden, bestimmt.

Die folgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine Dosierung von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab, verabreicht alle 4 Wochen, geschätzt: Steady State Area Under the Curve (AUC) = 38 000 ± 13 000 h • μg/ml, minimale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml und maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml, und die Akkumulationsverhältnisse für AUC und C_max waren mit 1,32 bzw. 1,09 klein. Für C_min war das Akkumulationsverhältnis höher (2,49), was aufgrund des Beitrags der nicht linearen Clearance bei geringeren Kon­zen­tra­tio­nen zu erwarten war. Der Steady State wurde für C_max nach der ersten Anwendung und nach 8 und 20 Wochen für AUC bzw. C_min erreicht. Die AUC, C_min und C_max von To­ci­li­zu­mab stiegen mit steigendem Körpergewicht. Bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 100 kg lagen der vorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC, der C_min und der C_max von To­ci­li­zu­mab im Steady State bei 50 000 ± 16 800 h • μg/ml, beziehungsweise bei 24,4 ± 17,5 µg/ml und 226 ± 50,3 µg/ml, was höher liegt als die mittleren Expositionswerte in der oben beschriebenen Patientenpopulation (d. h. alle Körpergewichte). Die Dosis-Wirkungs-Kurve flacht bei höheren Dosierungen ab, was zu geringeren Wirk­samkeitsverbesserungen für jede wei­te­re Erhöhung der Kon­zen­tra­tion führt, sodass klinisch bedeutende Verbesserungen der Wirk­samkeit bei Patienten, die mit > 800 mg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, nicht nachgewiesen werden konnten. Aus diesem Grund werden Dosierungen von über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Bei Patienten mit RA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 3,72 l, das periphere Verteilungsvolumen bei 3,35 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,07 l im Steady State resultiert.

Elimination
Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung wird To­ci­li­zu­mab biphasisch aus dem Kreislauf eliminiert. Die Gesamt-Clearance von To­ci­li­zu­mab war abhängig von der Kon­zen­tra­tion und ent­spricht der Summe der linearen und der nicht linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 9,5 ml/h. Die kon­zentrationsabhängige nicht lineare Clearance spielt eine wichtige Rolle bei nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab. Wenn der nicht lineare Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die Clearance bei höheren Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab hauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.

Die t_1/2 von To­ci­li­zu­mab war kon­zentrationsabhängig. Im Steady State re­du­zierte sich die tatsächliche t_1/2 nach Gabe ei­ner Dosis von 8 mg/kg alle 4 Wochen mit abnehmender Kon­zen­tra­tion innerhalb ei­nes Dosierungsintervalls von 18 auf 6 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität
Die pharmakokinetischen Parameter von To­ci­li­zu­mab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Bei ei­ner Dosis von 4 mg/kg bzw. 8 mg/kg alle 4 Wochen wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der AUC und C_min be­ob­ach­tet. C_max erhöhte sich dosisproportional. Im Steady State lagen die prognostizierte AUC und C_min mit 8 mg/kg um das 3,2- bzw. 30‑Fache höher verglichen mit 4 mg/kg.

Subkutane Anwendung
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik basierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die einmal pro Woche mit 162 mg subkutan, alle 2 Wochen mit 162 mg subkutan oder einmal alle 4 Wochen mit entweder 4 mg/kg oder 8 mg/kg intravenös über 24 Wochen behandelt wurden, bestimmt.

Die pharmakokinetischen Parameter von To­ci­li­zu­mab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Der vorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC_1Woche im Steady State, von C_min und von C_max von To­ci­li­zu­mab 162 mg wöchentlich subkutan lagen bei je­weils 7 970 ± 3 432 h • µg/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml und 49,8 ± 21,0 µg/ml. Für AUC, C_min und C_max lag das Akkumulationsverhältnis bei je­weils 6,32, 6,30 und 5,27. Für AUC, C_min und C_max wurde Steady-State nach 12 Wochen erreicht.

Für die Dosis von 162 mg alle zwei Wochen lag der vorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC_2Wochen im Steady State, für C_min und für C_max von To­ci­li­zu­mab bei je­weils 3.430 ± 2.660 h • µg/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml und 13,2 ± 8,8 µg/ml. Für AUC, C_min und C_max lag das Akkumulationsverhältnis bei je­weils 2,67, 6,02 und 2,12. Steady State wurde für AUC und C_min nach 12 Wochen und für C_max nach 10 Wochen erreicht.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit RA lag der Zeitpunkt des Auftretens des Spitzenplasmaspiegels t_max von To­ci­li­zu­mab bei 2,8 Tagen. Die Bioverfügbarkeit der subkutanen Darreichungsform betrug 79 %.

Elimination
Für Patienten mit RA beträgt die kon­zentrationsabhängige Eliminationshalbwertszeit t_1/2 bei wöchentlicher Anwendung von 162 mg subkutan bis zu 12 Tage und bei Anwendung von 162 mg subkutan alle zwei Wochen 5 Tage im Steady State.

Patienten mit sJIA
Subkutane Anwendung
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik basierend auf den Daten von 140 Patienten mit sJIA bestimmt, die mit 8 mg/kg intravenös alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenös alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 30 kg), 162 mg subkutan einmal pro Woche (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 10 Tage oder alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Expositionen nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab bei sJIA-Patienten unter 2 Jahren mit ei­nem Körpergewicht unter 10 kg vor.
Patienten mit sJIA müssen ein Mindestkörpergewicht von 10 kg haben, wenn sie To­ci­li­zu­mab subkutan erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 8: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner Anwendung bei sJIA

*τ = 1 oder 2 Wochen für die beiden subkutanen Schemata

Nach subkutaner Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 162 mg subkutan qw und q2w bis Woche 12 et­wa 90 % des Steady States erreicht.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit sJIA betrug die Resorptionshalbwertszeit et­wa 2 Tage und die Bioverfügbarkeit der subkutanen Darreichungsform bei Patienten mit sJIA 95 %.

Verteilung
Bei pädiatrischen Patienten mit sJIA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 1,87 l, das periphere Verteilungsvolumen bei 2,14 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,01 l im Steady State resultiert.

Elimination
Die Gesamt-Clearance von To­ci­li­zu­mab war abhängig von der Kon­zen­tra­tion und ent­spricht der Summe der linearen und der nicht-linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 5,7 ml/h bei pädiatrischen Patienten mit sJIA. Bei Patienten mit sJIA beträgt die tatsächliche t_1/2 von To­ci­li­zu­mab innerhalb ei­nes Dosierungsintervalls im Steady State nach subkutaner Anwendung bis zu 14 Tage bei beiden Dosierungsschemata mit 162 mg subkutan qw oder 162 mg subkutan q2w.

Patienten mit pJIA
Subkutane Anwendung
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit pJIA wurde durch eine populationspharmakokinetische Analyse bestimmt, bei der die 237 eingeschlossenen Patienten mit 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 30 kg), 162 mg subkutan alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 3 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 9: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner Anwendung bei pJIA

*τ = 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den beiden subkutanen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei der Dosierung von 10 mg/kg (KG < 30 kg) bis Woche 12 und bei der Dosierung von 8 mg/kg (KG ≥ 30 kg) bis Woche 16 et­wa 90 % des Steady States erreicht. Nach subkutaner Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 162 mg subkutan q2w und q3w bis Woche 12 et­wa 90 % des Steady States erreicht.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit pJIA betrug die Resorptionshalbwertszeit et­wa 2 Tage und die Bioverfügbarkeit der subkutanen Darreichungsform bei Patienten mit pJIA 96 %.

Verteilung
Bei pädiatrischen Patienten mit pJIA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 1,97 l, das periphere Verteilungsvolumen bei 2,03 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,0 l im Steady State resultiert.

Elimination
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit pJIA zeigte einen Einfluss der Körpergröße auf die lineare Clearance, so dass eine körpergewichtsabhängige Dosierung in Betracht gezogen werden sollte (siehe Tabelle 9).

Bei Patienten mit pJIA beträgt die tatsächliche t_1/2 von To­ci­li­zu­mab innerhalb ei­nes Dosierungsintervalls im Steady State nach subkutaner Anwendung bis zu 10 Tage bei Patienten < 30 kg (162 mg subkutan q3w) und bis zu 7 Tage bei Patienten ≥ 30 kg (162 mg subkutan q2w). Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung wird To­ci­li­zu­mab biphasisch aus dem Kreislauf eliminiert. Die Gesamt-Clearance von To­ci­li­zu­mab war abhängig von der Kon­zen­tra­tion und ent­spricht der Summe der linearen und der nicht-linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 6,25 ml/h. Die kon­zentrationsabhängige nicht-lineare Clearance spielt eine wichtige Rolle bei nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab. Wenn der nicht-lineare Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die Clearance bei höheren Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab hauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.

Patienten mit RZA
Subkutane Anwendung
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit RZA wurde anhand ei­nes Modells der Populationspharmakokinetik bestimmt, das aus den Daten ei­nes Analysensets von 149 RZA-Patienten bestand, die 162 mg subkutan wöchentlich oder 162 mg subkutan alle 2 Wochen erhielten. Das Modell hatte die gleiche Struktur wie das bereits vorher entwickelte Modell der Populationspharmakokinetik aus Daten von RA-Patienten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner Gabe bei RZA

*τ = 2 Wochen oder 1 Woche für die beiden subkutanen Schemata

Das Steady-State-Profil nach der wöchentlichen To­ci­li­zu­mab-Dosierung war fast flach mit nur sehr geringen Fluktuationen zwischen Minimal- und Maximalwerten, während die To­ci­li­zu­mab-Dosierung alle 2 Wochen erheblich mehr Fluktuationen aufwies. Etwa 90 % des Steady State (AUC_τ) waren in der Grup­pe mit Dosierung alle 2 Wochen in Woche 14 erreicht, während dies in der Grup­pe mit wöchentlicher Dosierung bis Woche 17 dauerte.

Basierend auf den bisherigen pharmakokinetischen Eigenschaften sind die To­ci­li­zu­mab Minimalkon­zentrationen im Steady State in dieser Population um 50 % höher im Verhältnis zu den durchschnittlichen Kon­zen­tra­tio­nen in ei­nem großen Datenset aus der RA-Population. Die Ursache für diesen Unterschied ist nicht bekannt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht von merklichen Unterschieden in den Pharmakodynamik-Parametern begleitet, sodass die klinische Relevanz unbekannt ist.

Bei RZA-Patienten wurde bei Patienten mit geringerem Körpergewicht eine höhere Exposition be­ob­ach­tet. Für die Dosierung mit 162 mg wöchentlich war die Steady-State-Cavg 51 % höher bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 60 kg im Vergleich zu Patienten mit ei­nem Gewicht zwischen 60 kg und 100 kg. Für die Dosierung mit 162 mg jede zweite Woche war die stationäre Cavg 129 % höher bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 60 kg im Vergleich zu Patienten mit ei­nem Gewicht zwischen 60 kg und 100 kg. Es gibt begrenzte Daten für Patienten über 100 kg (n = 7).

Resorption
Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit RZA betrug die Resorptionshalbwertszeit et­wa 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die subkutane Darreichungsform lag bei 0,8. Der Median für T_max betrug 3 Tage nach der wöchentlichen Gabe von To­ci­li­zu­mab und 4,5 Tage nach der Gabe von To­ci­li­zu­mab alle 2 Wochen.

Verteilung
Bei Patienten mit RZA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 4,09 l und das periphere Verteilungsvolumen bei 3,37 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,46 l im Steady State resultiert.

Elimination
Die Gesamt-Clearance von To­ci­li­zu­mab war kon­zentrationsabhängig und ent­spricht der Summe der linearen und der nicht linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei RZA-Patienten bei 6,7 ml/h.

Bei RZA-Patienten schwankte die effektive t½ von To­ci­li­zu­mab im Steady State zwischen 18,3 und 18,9 Tagen bei ei­ner Dosierung von 162 mg wöchentlich sowie zwischen 4,2 und 7,9 Tagen bei ei­ner Dosierung von 162 mg alle 2 Wochen. Bei hohen Se­rum­kon­zen­tra­tionen wird die Gesamt-Clearance von To­ci­li­zu­mab von der linearen Clearance dominiert, und aus den Schätzungen der Populationsparameter wurde eine effektive t_½ von et­wa 32 Tagen ab­ge­lei­tet.

Spezielle Populationen
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung ei­ner Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab durchgeführt. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA- und RZA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Krea­tinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab.

Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mäßige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Krea­tinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die To­ci­li­zu­mab Exposition festgestellt.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab durchgeführt.

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
Analysen zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit RA und RZA zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab nicht beeinflussen.

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit sJIA und pJIA bestätigten, dass die Körpergröße die einzige Kovariate ist, die eine nennenswerte Wirkung auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab hat, einschließlich der Elimination und Resorption, sodass eine körpergewichtsabhängige Dosierung in Betracht gezogen werden sollte (siehe Tabellen 8 und 9).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da mit monoklonalen IgG1-Antikörpern kein intrinsisches karzinogenes Potenzial in Verbindung gebracht wird.

Die verfügbaren präklinischen Daten zeigen die Wirkung von IL‑6 auf die maligne Progression und die Apoptoseresistenz ge­gen verschiedene Krebsarten. Diese Daten deuten nicht auf ein relevantes Risiko für die Krebsentstehung und Progression unter ei­ner Therapie mit To­ci­li­zu­mab hin. Außerdem wurden in ei­ner Studie zur Langzeittoxizität über 6 Monate bei Cynomolgus-Affen oder bei Mäusen mit IL‑6-Mangel keine proliferativen Läsionen be­ob­ach­tet.

Verfügbare präklinische Daten weisen nicht auf eine Auswirkung ei­ner Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf die Fruchtbarkeit hin. In ei­ner Langzeit-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurde keine Auswirkung auf die endokrine Ak­ti­vi­tät und die Organe des Repro­duktionssystems be­ob­ach­tet, und die Repro­duktionsaktivität IL‑6-defizienter Mäuse war nicht beeinträchtigt. Wenn Cynomolgus-Affen To­ci­li­zu­mab während der frühen Trächtigkeit verabreicht wurde, wurde keine direkte oder indirekte schädigende Auswirkung auf die Trächtigkeit oder die em­bryonale/fe­tale Entwicklung be­ob­ach­tet. Unter hoher systemischer Exposition (> 100 x Dosierung beim Men­schen) wurde in der 50‑mg/kg/Tag-Hochdosisgruppe, verglichen mit Placebo oder anderen Niedrigdosisgruppen, jedoch eine leichte Erhöhung der Fehlgeburten/em­bryofe­talen Todesfälle be­ob­ach­tet. Auch wenn IL‑6 kein entscheidendes Zytokin für das fe­tale Wachstum oder die immunologische Kontrolle der maternal-fe­talen Schnittstelle zu sein scheint, kann ein Zusammenhang dieser Ergebnisse mit To­ci­li­zu­mab nicht ausgeschlossen werden.

Die Be­handlung mit ei­nem murinen Analogon löste bei juvenilen Mäusen keine Toxizität aus. Insbesondere ergab sich keine Beeinträchtigung des Knochenwachstums, der Immunfunktion und der Geschlechtsreife.

Bei Cynomolgus-Affen deutet das nicht-klinische Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab nicht auf einen Unterschied zwischen der intravenösen und der subkutanen Art der Anwendung hin.

His­ti­din (zur pH-Einstellung)
His­ti­din­mo­no­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat (zur pH-Einstellung)
Ar­gi­nin/Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 80 (E433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann der Fertigpen bis zu 2 Wochen bei maximal 30 °C aufbewahrt werden.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

0,9 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Glasart I) mit fester Nadel mit 162 mg RoActemra­, eingebaut in einen Fertigpen. Die Spritze wird mit ei­nem festen Nadelschutz (Elas­to­merdichtung mit Polypropylenhülle) und ei­nem Kolbenstopper (Butylgummi mit Fluoresin überzogen) verschlossen.

Packungsgrößen mit 4 Fertigpens und Bündelpackungen mit 12 (3 Packungen mit je 4) Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RoActemra­ wird in ei­nem Fertigpen zur einmaligen Anwendung abgegeben. Nachdem der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen wurde, soll er 45 Minuten zur Erwärmung bei Raumtemperatur (18 °C bis 28 °C) liegen, bevor er injiziert wird. Der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden. Nachdem die Schutzkappe entfernt wurde, muss die In­jektion innerhalb von 3 Minuten erfolgen, um zu verhindern, dass das Arzneimit­tel austrocknet und die Nadel verstopft. Wenn der Fertigpen nicht innerhalb von 3 Minuten nach Entfernen der Kappe verwendet wird, müssen Sie ihn in ei­nem durchstichsicheren Behälter entsorgen und einen neuen Fertigpen verwenden.

Wenn sich nach dem Drücken des Auslöseknopfes der lilafarbene Indikator nicht bewegt, müssen Sie den Fertigpen in ei­nem durchstichsicheren Behälter entsorgen. Versuchen Sie nicht, den Fertigpen erneut zu verwenden. Wiederholen Sie die In­jektion nicht mit ei­nem anderen Fertigpen. Fragen Sie das me­di­zinische Fachpersonal um Rat.

Nicht verwenden, wenn das Arzneimit­tel trüb ist oder Partikel enthält, eine andere Far­be als farblos oder schwach gelb hat oder ein Teil des Fertigpens beschädigt aussieht.

Eine vollständige Anleitung zur Anwendung von RoActemra­ in ei­nem Fertigpen ist in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.