MYLOTARG® 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

MYLOTARG wird an­ge­wendet für die Kombinationstherapie mit Dau­no­ru­bi­cin (DNR) und Cytara­bin (AraC) zur Be­handlung von Patienten ab 15 Jahren mit nicht vorbehandelter de novo CD33‑positiver aku­ter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen aku­ter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

MYLOTARG sollte unter der Aufsicht ei­nes in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbar sein.

MYLOTARG sollte nur bei Patienten verwendet werden, die für eine intensive Induktionschemotherapie infrage kommen.

Eine Prämedikation mit ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid, ei­nem Antihistaminikum sowie Pa­ra­ceta­mol wird 1 Stunde vor der Ver­ab­rei­chung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe Abschnitt 4.4).

Es sind geeignete Maßnahmen zu treffen, um die Entwicklung ei­ner tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z. B. Hy­dratation sowie die Ver­ab­rei­chung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Be­handlung ei­ner Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Induktion

Die empfohlene Do­sis MYLOTARG beträgt 3 mg/m²/Do­sis (bis zu ei­nem Maximum von ei­ner 5‑mg‑Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4 und 7 über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert wird, in Kombination mit DNR 60 mg/m²/Tag, infundiert über 30 Minuten am Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m²/Tag mit­tels kontinuierlicher Infusion am Tag 1 bis Tag 7.

Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte MYLOTARG während ei­ner zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Lediglich DNR und AraC sollten während ei­nes zweiten Induktionszyklus verabreicht werden, und zwar in der folgenden empfohlenen Dosierung: DNR 35 mg/m²/Tag am Tag 1 und 2 sowie AraC 1 g/m² alle 12 Stunden am Tag 1 bis 3.

Konsolidierung

Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission (complete remission, CR) erreichen (definiert als weni­ger als 5 % Blasten in ei­nem normozellulärem Knochenmark bei ei­ner absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1,0 × 10⁹ Zel­len/l sowie ei­ner Thrombozytenzahl von 100 × 10⁹/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m² an ei­nem Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tagen [zweiter Zyklus]) in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m² alle 12 Stunden, infundiert über einen Zeitraum von 2 Stunden vom Tag 1 bis Tag 4) und intravenösem MYLOTARG (3 mg/m²/Do­sis, infundiert über einen Zeitraum von 2 Stunden bis zu ei­ner Maximaldosis von ei­ner 5‑mg‑Durchstechflasche am Tag 1) empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsschemata für MYLOTARG in Kombination mit Chemotherapie

Anpassung von Dosierung und Be­handlungsschema

Anpassung des Be­handlungsschemas bei Hyperleukozytose

Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥ 30 000/mm³) wird eine Zytoreduktion 48 Stunden vor der Gabe von MYLOTARG mit­tels Leukapherese, oralem Hy­dro­xy­car­ba­mid oder AraC mit oder ohne Hy­dro­xy­car­ba­mid zur Reduktion der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBK) empfohlen.

Wenn AraC mit oder ohne Hy­dro­xy­car­ba­mid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter de‑novo‑AML mit Hyperleukozytose an­ge­wendet wird, die MYLOTARG im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, ist folgendes angepasstes Be­handlungsschema anzuwenden (Tabelle 2):

Tabelle 2. Anpassung des Be­handlungsschemas zur Be­handlung von Hyperleukozytose mit Cytara­bin

Dosis­an­pas­sung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Eine Dosis­an­pas­sung von MYLOTARG wird je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit MYLOTARG erfordern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei hämatologischen bzw. nicht‑hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.

Tabelle 3. Dosis­an­pas­sun­gen bei Hämatotoxizität

Tabelle 4. Dosis­an­pas­sun­gen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤ 2 × oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST)/ Ala­nin‑Amino­trans­ferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von MYLOTARG sind bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 2 × ULN sowie der AST/ ALT auf ≤ 2,5 × ULN (vor jeder neuer Gabe) zu verschieben (siehe Tabelle 4, Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit milder bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. MYLOTARG wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es erfolgt keine Ausscheidung von MYLOTARG über die Nieren; die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MYLOTARG bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

MYLOTARG ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Ver­ab­rei­chung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Nach Rekonstitution auf eine Kon­zen­tra­tion von 1 mg/ml beträgt die aus der Durchstechflasche entnehmbare Men­ge 4,5 mg (4,5 ml). Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden und unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschließlich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. MYLOTARG sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Le­bertoxizität, einschließlich venookklusiver Le­bererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/ SOS)

Le­bertoxizität, einschließlich le­bens­be­droh­li­ch­en und in manchen Fällen tödlichen Le­berversagens und VOD/ SOS, wurden bei mit MYLOTARG behandelten Patienten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Basierend auf ei­ner Analyse po­ten­zieller Risikofak­toren be­steht bei erwachsenen Patienten, die MYLOTARG als Mo­notherapie entweder vor oder nach ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner VOD (siehe Abschnitt 4.8.).

Aufgrund des Risikos ei­ner/ ei­nes VOD/ SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/ SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phos­phatase (diese sind vor jeder Gabe von MYLOTARG zu kontrollieren), Hepatome­galie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit ei­nem Risiko für VOD/ SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Le­berwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Le­berwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Le­bertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Le­berwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen ei­ner VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung hö­he­rer Dosen von MYLOTARG als Mo­notherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Do­sis MYLOTARG und der HSCT empfohlen.

Die Be­handlung von klinischen Zeichen und Symptomen ei­ner Le­bertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit MYLOTARG erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit MYLOTARG dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/ SOS gemäß me­di­zi­ni­schem Standard eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie)

In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen kön­nen Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 Stunden nach der Gabe auftreten kön­nen. Die Infusion von MYLOTARG sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschließlich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid, ei­nem Antihistaminikum sowie mit Pa­ra­ceta­mol wird 1 Stunde vor der Gabe von MYLOTARG empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome ei­ner Anaphylaxie, einschließlich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Myelosuppression

In klinischen Studien wurden Fälle von Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie, Leukopenie, fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe Abschnitt 4.8). Kom­plikationen im Zusammenhang mit Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie kön­nen unter anderem Infektionen oder Blu­tungs­er­eig­nis­se sein. Es wurde über Infektionen und Blu­tungs­er­eig­nis­se berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich waren.

Vor jeder Gabe von MYLOTARG sollte ein Blutbild angefertigt werden. Während der Be­handlung sollten die Patienten auf klinische Zeichen und Symptome ei­ner Infektion, Blutung/ Hämorrhagie oder anderer Folgen ei­ner Myelosuppression überwacht werden. Während und nach der Be­handlung sind routinemäßige klinische Kontrollen und Laborwertkontrollen angezeigt.

Die Be­handlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen ei­ner Myelosuppression, einschließlich schwerer Neu­tro­pe­nie oder persistierender Throm­bo­zyto­pe­nie, erfordert möglicherweise eine Ver­schiebung der Ap­pli­kation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit MYLOTARG (siehe Abschnitt 4.2).

Tumorlyse‑Syn­drom (TLS)

In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hy­dro­xy­car­ba­mid oder mit­tels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von MYLOTARG auf einen Wert von unter 30 000/mm³ zu senken und so das Risiko ei­nes TLS zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach me­di­zi­ni­schem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung ei­ner tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z. B. durch Hy­dratation und Gabe von Urikostatika (z. B. Allo­pu­ri­nol) oder anderer Arzneimittel zur Be­handlung ei­ner Hyperurikämie (z. B. Ras­bu­ri­ca­se).

AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

Die Wirk­samkeit von MYLOTARG wurde am deutlichsten bei AML-Patienten mit günstigem und mittlerem zytogenetischem Risiko nachgewiesen. Bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik der AML ist das Ausmaß des Effektes nicht klar. Bei Patienten, die mit MYLOTARG in Kombination mit Dau­no­ru­bi­cin und Cytara­bin wegen ei­ner nicht vorbehandelten de‑novo‑AML behandelt werden, ist bei Vorliegen ent­sprechender zytogenetischer Befunde abzuwägen, ob der mögliche Nutzen ei­ner wei­te­ren Be­handlung mit MYLOTARG ge­genüber den Risiken für den jeweiligen Patienten überwiegt (siehe Abschnitt 5.1).

Verhütung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter oder Partner von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit MYLOTARG und nach der letzten Do­sis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimittel kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Na­tri­um aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Es wurden keine klinischen Studien mit MYLOTARG zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Verfügbare Daten aus In-vitro-Studien, siehe Abschnitt 5.2.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit MYLOTARG nicht schwanger zu werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter oder Partner von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit MYLOTARG und nach der letzten Do­sis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

MYLOTARG darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer wenn der mögliche Nutzen für die Mutter ge­genüber den po­ten­ziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Be­handlung mit Gemtuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder damit behandelte männliche Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Be­handlung mit MYLOTARG und für mindestens 1 Monat nach der letzten Do­sis nicht stillen (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Vor der Be­handlung sollten sich Männer und Frauen über die Bewahrung der Fertilität beraten lassen.

MYLOTARG hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Be­handlung mit MYLOTARG Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopf­schmerzen auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MYLOTARG basiert auf Daten von Patienten mit aku­ter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus Mo­notherapie-Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung. Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von MYLOTARG am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie‑Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen. Diese TEAE wurden als Nebenwirkungen eingestuft. Aufgrund der begrenzten Datensammlung werden Labordaten aus der Kombinationstherapie-Studie in Tabelle 5 aufgeführt. Informationen über Nebenwirkungen aus Mo­notherapie-Studien mit Anwendung des nicht fraktionierten Dosierungsschemas (Studien 201/202/203) und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden in Tabelle 6 dargestellt. Die Mo­notherapie-Studie B1761031 mit Anwendung des fraktionierten Dosierungsschemas wird im folgenden Abschnitt beschrieben, um die Nebenwirkungen vollständig zu beschreiben.

In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen Le­bertoxizität, einschließlich VOD/ SOS (3,8 %), Blutung (9,9 %), schwere Infektionen (41,2 %) und Tumorlyse‑Syn­drom (1,5 %). In den Mo­notherapie-Studien (Studien 201/202/203) waren klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen außerdem infusionsbedingte Reaktionen (2,5 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (21,7 %) und Neu­tro­pe­nie (34,3 %). In der Mo­notherapie-Studie B1761031 umfassten klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen Infektion (30,0 %), febrile Neu­tro­pe­nie (22,0 %), Pyrexie (6,0 %), Blutung (4,0 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (4,0 %), Anämie (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In den Mo­notherapie-Studien (Studien 201/202/203) waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Throm­bo­zyto­pe­nie, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen und Neu­tro­pe­nie. In der Mo­notherapie-Studie B1761031 umfassten die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) Infektion (50,0 %), febrile Neu­tro­pe­nie (40,0 %) und Blutung (32,0 %).

Die häufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu ei­ner dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Throm­bo­zyto­pe­nie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die in den Mo­notherapie-Studien (Studien 201/202/203) zu ei­ner dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multior­ganversagen und VOD. Nebenwirkungen, die in der Mo­notherapie-Studie B1761031 zu ei­ner dauerhaften Beendigung der Therapie führten, waren Infektion und Pyrexie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) und Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 5. Ausgewählte^** Nebenwirkungen bei Patienten, die MYLOTARG in der Kombinationstherapie-Studie (ALFA-0701) erhielten

Tabelle 6. Nebenwirkungen bei Patienten, die MYLOTARG in Mo­notherapie-Studien^*** und nach der Markteinführung erhielten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Le­bertoxizität, einschließlich venookklusiver Le­bererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/ SOS)

In der Kombinationstherapie-Studie wurden Daten zu VOD und die Le­ber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Le­bertoxizität bedingten Nebenwirkungen liefern die Mo­notherapie-Studien.

In der Kombinationstherapie-Studie (n = 131) wurde eine VOD bei 6 (4,6 %) Patienten während oder nach der Be­handlung berichtet; 2 (1,5 %) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3,8 %) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 Tagen nach irgendei­ner Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Er­eignis von VOD trat mehr als 28 Tage nach der letzten Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin auf; ei­nes dieser Er­eignisse trat einige Tage nach Einleitung ei­ner Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen ei­ner VOD betrug 9 Tage (Spanne: 2 bis 298 Tage). VOD wurde außerdem bei 2 Patienten berichtet, die MYLOTARG als Folgetherapie infolge ei­nes AML-Re­zi­divs nach ei­ner Chemotherapie-Be­handlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 Tage nach der letzten Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei ei­nem dieser Patienten trat die VOD 25 Tage nach ei­ner anschließenden HSCT auf.

In der Mo­notherapie-Studie B1761031 wurden bei kei­nem Patienten VOD-Er­eignisse berichtet. Jedoch kam es bei 1 Patienten (2,0 %) zu ei­nem tödlichen Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit ei­ner VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie). Zu den Er­eignissen ei­ner Hepatotoxizität vom Schweregrad 3 gehörten Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se erhöht (4,0 %), Ala­nin-Amino­trans­ferase erhöht (2,0 %), Aspartat-Amino­trans­ferase erhöht (2,0 %), Hypoal­buminämie (2,0 %) und Transaminasen erhöht (2,0 %). Bei kei­nem Patienten traten Hepatotoxizitäten vom Schweregrad 4 oder 5 auf.

Basierend auf ei­ner Analyse po­ten­zieller Risikofak­toren bei erwachsenen Patienten, die nicht fraktioniertes MYLOTARG als Mo­notherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der Exposition ge­genüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2,6-mal höhere Wahrscheinlichkeit (95-%-Konfidenzintervall [95–%-KI]: 1,448; 4,769) für das Auftreten ei­ner VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Be­handlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die eine HSCT nach der Be­handlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestand eine 2,9‑mal höhere Wahrscheinlichkeit (95-%-KI: 1,502; 5,636) für das Auftreten ei­ner VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Be­handlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mit­tel­schwe­re/ schwere Le­berfunktionsstörung aufwiesen, bestand eine 8,7‑mal höhere Wahrscheinlichkeit (95-%-KI: 1,879; 39,862) für das Auftreten ei­ner VOD, verglichen mit Patienten ohne mit­tel­schwe­re/ schwere Le­berfunktionsstörung zu Studienbeginn.

Die Patienten sollten gemäß der Empfehlung in Abschnitt 4.4 im Hinblick auf eine Le­bertoxizität überwacht werden. Die Be­handlung der klinischen Zeichen und Symptome ei­ner Le­bertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit MYLOTARG erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Myelosuppression

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter de‑novo‑AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/ 4 bei 131 (100 %), 124 (96,1 %) bzw. 131 (100 %) Patienten zu beobachten.

Während der Induktionstherapie fand bei 109 (83,2 %) und 99 (75,6 %) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ bzw. 100 000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ und 100 000/mm³ betrug 34 bzw. 35 Tage. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94,8 %) und 71 (73,2 %) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ bzw. 100 000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ und 100 000/mm³ betrug 32 bzw. 35 Tage. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97,6 %) und 70 (85,4 %) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ bzw. 100 000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm³ und 100 000/mm³ betrug 36,5 bzw. 43 Tage.

Throm­bo­zyto­pe­nie mit Thrombozytenzahlen von < 50 000/mm³, die auch 45 Tage nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20,4 %) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Throm­bo­zyto­pe­nie blieb über alle Be­handlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7,4 %] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8,5 %] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13,2 %] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).

Während der Induktionstherapie fand bei 121 (92,4 %) und 118 (90,1 %) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm³ bzw. 1 000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1 000/mm³ betrug 25 Tage. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96,9 %) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm³, und 91 (94 %) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1 000/mm³. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1 000/mm³ betrug 21 bzw. 25 Tage. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97,6 %) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm³, und 79 (96,3 %) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1 000/mm³. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1 000/mm³ betrug 22 bzw. 27 Tage.

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit de‑novo‑AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden (n = 131), traten bei 102 (77,9 %) Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund ei­nes septischen Schocks wurde bei 1 (0,8 %) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1,53 %) Patienten im MYLOTARG-Arm und bei 4 (2,92 %) Patienten im Kontrollarm berichtet.

In der Kombinationstherapie-Studie (n = 131) wurden Blu­tungs­er­eig­nis­se ei­nes beliebigen Schwe­re­gra­des und vom Schweregrad 3/ 4 bei 118 (90,1 %) bzw. 27 (20,6 %) Patienten berichtet. Die häufigsten Blu­tungs­er­eig­nis­se vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3,1 %), Hämoptysen (3,1 %) und Hämaturie (2,3 %). Blu­tungs­er­eig­nis­se vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3,1 %) Patienten berichtet (gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden bei 3 (2,3 %) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, in­tra­kra­ni­el­les Hämatom und Subduralhämatom).

In der Mo­notherapie-Studie B1761031 (n = 50) wurden bei 10 (20 %) Patienten Infektionen vom Schweregrad 3/4 berichtet. Die am häufigsten (≥ 5,0 %) berichteten Infektionen vom Schweregrad 3/4 waren Sepsis und Pneumonie bei je­weils 3 (6,0 %) Patienten. 6 (12,0 %) Patienten hatten eine Infektion vom Schweregrad 5 (Sepsis bei 4 [8,0 %], atypische Pneumonie und COVID-19-Pneumonie bei je­weils 1 [2,0 %] Patienten). Blutungen/ hämorrhagische Er­eignisse ei­nes beliebigen Schwe­re­gra­des wurden bei 16 (32,0 %) Patienten berichtet. Hämorrhagische Er­eignisse vom Schweregrad 3/4 traten bei 2 (4,0 %) Patienten auf (Magenblutung vom Schweregrad 3 und trau­matische in­tra­kra­ni­el­le Blutung vom Schweregrad 4 bei je 1 Patienten). Es wurden keine tödlichen Blutungen/ hämorrhagischen Er­eignisse berichtet.

Die Be­handlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen ei­ner Myelosuppression, einschließlich schwerer Neu­tro­pe­nie oder persistierender Throm­bo­zyto­pe­nie, erfordert möglicherweise eine Ver­schiebung der Ap­pli­kation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit MYLOTARG (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht das Potenzial für eine Immunogenität.

Die Antikörper ge­gen das Arzneimittel (ADA, anti-drug antibodies) MYLOTARG wurden mithilfe der Methode der Elektrochemilumineszenz (ECL) untersucht. Für Patientenproben mit Nachweis von ADA wurde ein zellbasiertes Testverfahren entwickelt, um neu­tralisierende Antikörper (NAb, neu­tralising antibodies) ge­gen MYLOTARG zu messen.

In der Mo­notherapie-Studie B1761031 bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML betrug die Inzidenz von ADA bzw. NAb 12,0 % (6/50) bzw. 2,0 % (1/50). Das Vorhandensein von ADA hatte keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK des gesamten hP67.6-Antikörpers oder des konjugierten Calicheamicins. Bei kei­nem der Patienten kam es im Zusammenhang mit ADA zu Anaphylaxie, Überempfindlichkeit oder anderen klinischen Folgeerscheinungen. Es gab keinen Hinweis darauf, dass das Vorhandensein von ADA in unmittelbarem Zusammenhang mit möglichen Sicherheitsproblemen stand.

Im Do­sisfindungsteil der MyeChild 01-Studie betrug die Inzidenz von ADA bei 54 pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter von ≥ 12 Monaten insgesamt 2 % (1/49) über alle Kohorten hinweg. Es wurden keine infusionsbedingten Reaktionen von besonderem Interesse (AESI) beim ADA-positiven Patienten berichtet.

Der Nachweis von ADA ist in hohem Maße abhängig von der Emp­find­lichkeit und Spezifität des Tests. Die Inzidenz ei­nes positiven Antikörpernachweises in ei­nem Test kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, wie der Methodik des Tests, zir­ku­lie­ren­der Kon­zen­tra­tio­nen von Gemtuzumab Ozogamicin, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenahme, Begleittherapien und Grund­erkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern ge­gen Gemtuzumab Ozogamicin mit der Inzidenz von Antikörpern ge­gen andere Arzneimittel irreführend sein.

Kinder und Jugendliche

Nicht vorbehandelte AML

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MYLOTARG bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren mit nicht vorbehandelter AML ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

In der abgeschlossenen ran­do­mi­sier­ten, pädiatrischen Phase‑3‑Studie AAML0531 (siehe Abschnitt 5.1) zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit ei­ner intensiven Erstlinientherapie bei 1 063 Kindern (93,7 % der Patienten im Alter von < 18 Jahren) und jungen Erwachsenen (6,3 % der Patienten) mit de‑novo‑AML im Alter von 0 bis 29 Jahren war das Sicherheitsprofil mit jenem vergleichbar, das in den anderen Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei erwachsenen Patienten mit de‑novo‑AML be­ob­ach­tet wurde. Die optimale Do­sis von Gemtuzumab Ozogamicin für pädiatrische Patienten wurde jedoch nicht ermittelt, da in Studie AAML0531 während der zweiten Intensivierungsphase nach der zweiten Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin bei ei­nem größeren An­teil der Patienten im mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelten Arm eine längere Zeit bis zur Erholung der Neutrophilenzahl (> 59 Tage) be­ob­ach­tet wurde als im Vergleichsarm (21,0 % vs. 11,5 %) und mehr Patienten in der Remission verstarben (5,5 % vs. 2,8 %).

Im Do­sisfindungsteil der pädiatrischen MyeChild 01-Studie (siehe Abschnitt 5.1) zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit ei­ner Induktionstherapie (Cytara­bin plus entweder Mi­to­xan­tron oder liposomalem Dau­no­ru­bi­cin) war das Sicherheitsprofil bei 54 Kindern mit neu diagnostizierter AML im Alter von ≥ 12 Monaten ähnlich dem, das in anderen Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit de novo AML be­ob­ach­tet wurde. Die Infektionsrate für alle Schweregrade betrug 57,4 %. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) vom Schweregrad ≥ 3 in allen Kohorten waren febrile Neu­tro­pe­nie (92,6 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (90,7 %), Neu­tro­pe­nie (87,0 %) und Anämie (83,3 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAW in allen Kohorten waren febrile Neu­tro­pe­nie (29,6 %) und Infektion (14,8 %). Schwerwiegende febrile Neu­tro­pe­nie trat bei je­weils 13,3 %, 15,0 % bzw. 57,9 % der Patienten in den Kohorten 1, 2 bzw. 3 auf. Bis Tag 45 nach Zyklus 1 bzw. 2 fand bei 27,8 % der Patienten keine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 1 000/mm³ statt, und bei 11,1 % der Patienten fand aufgrund der dokumentierten Knochenmarkaplasie/-hypoplasie keine transfusionsunabhängige Erholung der Thrombozytenzahl auf einen Wert von 80 000/mm³ statt. Bei 13 % der Patienten trat im Posttransplantationszeitraum eine VOD auf. VOD mit Todesfolge wurde bei 1,9 % der Patienten be­ob­ach­tet.

Re­zi­divierte oder refraktäre AML

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MYLOTARG bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2).

Die Ergebnisse zur Sicherheit, die in ei­ner systematischen Literaturrecherche von Studien zur Beurteilung von MYLOTARG bei pädiatrischen Patienten festgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1), sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7. Sicherheitsergebnisse aus ei­ner systematischen Literaturrecherche bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die MYLOTARG erhielten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von MYLOTARG-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m² bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Be­handlung ei­ner MYLOTARG-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemaßnahmen be­stehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC‑Code: L01FX02

Wirkmechanismus

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein ge­gen CD33 gerichtetes Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein hu­manisierter Im­mun­glo­bu­lin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch hu­manes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Anti­gen CD33, ein Sialinsäure‑abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zel­len mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsyn­the­ti­sches, natürliches Produkt. N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4‑(4-Ace­tylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor‑Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33‑exprimierende Krebszellen, gefolgt von ei­ner Internalisation des ADC‑CD33‑Kom­plexes und der in­tra­zellulären Freisetzung von N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von ei­ner Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.

Vermutlich muss ein hoher prozentualer An­teil der CD33-Anti­genstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die CD33‑Sättigung nach ei­ner MYLOTARG-Do­sisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Mo­notherapie-Studien ge­mes­sen. In allen Studien wurde bei allen Do­sisstufen ab 2 mg/m² nach der MYLOTARG-Do­sisgabe eine nahezu maximale CD33‑Sättigung im peripheren Blut be­ob­ach­tet; dies legt nahe, dass eine geringe Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin aus­reichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studie ALFA-0701 bei nicht vorbehandelten Patienten mit de‑novo‑AML

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von MYLOTARG wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑3‑Studie zum Vergleich der Gabe von MYLOTARG zusätzlich zu ei­nem Standard‑Induktionschemotherapieschema be­ste­hend aus Dau­no­ru­bi­cin und Cytara­bin (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter de‑novo‑AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit aku­ter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syn­drom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Sekundäre Endpunkte waren die CR- und CRp‑Raten (complete remission with incomplete platelet recovery, CRp), das rezidivfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Sicherheit der Kombination DA mit oder ohne MYLOTARG.

Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 zur Induktionstherapie mit Dau­no­ru­bi­cin an den Tagen 1 bis 3 und Cytara­bin an den Tagen 1 bis 7 (3 + 7 DA) plus 3 fraktionierte Dosen 3 mg/m² MYLOTARG und 136 zur alleinigen Therapie mit 3 + 7 DA (siehe Abschnitt 4.2). Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne MYLOTARG war, unabhängig vom Ran­do­mi­sie­rungsarm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage‑Therapiezyklus erhalten, der aus Ida­ru­bi­cin, AraC und Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.

Patienten mit CR oder CRp erhielten eine Konsolidierungstherapie mit 2 Be­handlungszyklen, die aus DNR und AraC mit oder ohne MYLOTARG (gemäß ihrer ursprünglichen Ran­do­mi­sie­rung) bestanden. Patienten, die eine Remission erreichten, waren außerdem ei­ner allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Do­sis MYLOTARG und der Transplantation empfohlen.

Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87,8 %) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)‑Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im MYLOTARG-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54,8 %) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44,1 %). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59,0 % bzw. 65,3 % der Patienten eine dokumentierte AML‑Er­krankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71,6 %) Patienten die CD33‑Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mit­tels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13,7 %) wiesen eine geringe CD33‑Expression (weni­ger als 30 % der Blasten) auf.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m² × 3 Dosen) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes MYLOTARG bei Patienten mit nicht vorbehandelter de‑novo‑AML zu ei­ner statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17,3 Monate (95-%-KI: 13,4; 30,0) im MYLOTARG-Arm vs. 9,5 Monate (95-%-KI: 8,1; 12,0) im Arm mit alleini­ger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0,562 (95-%-KI: 0,415; 0,762); 2‑seitiger p-Wert = 0,0002 mit­tels Log-Rank-Test. Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 8 zusammengefasst, und der Kaplan‑Meier‑Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 8. Wirk­samkeitsergebnisse aus der Studie ALFA‑0701 (mITT-Population)

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA‑0701 (mITT-Population)

Abkürzungen: C = Cytara­bin; D = Dau­no­ru­bi­cin; GO = Gemtuzumab Ozogamicin; mITT = mo­di­fi­zierte intent‑to‑treat‑Population.

Anwendung bei AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

In Analysen von Untergruppen in der Studie ALFA-0701 verbesserte die Gabe von MYLOTARG zusätzlich zur Standard-Kombinations-Chemotherapie das EFS in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko‑Zytogenetik nicht (HR 1,11; 95-%-KI: 0,63; 1,95). EFS und OS nach zytogenetischer sowie zytogenetischer/ molekulargenetischer Risikoklassifikation sind in den folgenden Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Kinder und Jugendliche

Nicht vorbehandelte AML

COG AAML0531

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie (COG AAML0531) zur Bewertung ei­ner Standard-Chemotherapie allein oder in Kombination mit MYLOTARG bei 1 063 neu diagnostizierten Kindern mit AML (93,7 % der Patienten im Alter von < 18 Jahren) und jungen Erwachsenen (6,3 % der Patienten) mit ei­nem mittleren Alter von 8,9 Jahren (Spanne: 0 bis 29 Jahre) wurden Patienten mit de‑novo‑AML per Zufallsprinzip entweder ei­ner aus 5 Zyklen be­ste­henden Standard-Chemotherapie allein oder derselben Chemotherapie plus 2 Dosen MYLOTARG (3 mg/m²/Do­sis) zugewiesen; letzteres wurde einmal in Zyklus 1 (Induktion) und einmal in Zyklus 2 (Intensivierung) gegeben. In der Studie wurde gezeigt, dass durch die Gabe von MYLOTARG zusätzlich zur intensiven Chemotherapie das EFS (3 Jahre: 50,6 % vs. 44,0 %; HR 0,838; 95-%-KI: 0,706; 0,995; p = 0,0431) bei de‑novo‑AML aufgrund ei­nes geringeren Re­zi­divrisikos verbessert wurde. Es war hier eine Tendenz hin zu ei­nem längeren OS im MYLOTARG-Arm zu erkennen, die nicht statistisch signifikant war (3 Jahre: 72,4 % vs. 67,6 %; HR 0,904; 95-%-KI: 0,721; 1,133; p = 0,3799). Man stellte jedoch außerdem fest, dass bei Patienten mit Niedrigrisiko‑AML eine erhöhte Toxizität (Mortalität aufgrund von Toxizität in der Postremission‑Phase) be­ob­ach­tet wurde, die auf die verlängerte Neu­tro­pe­nie zurückgeführt wurde, welche nach der Gabe von Gemtuzumab Ozogamicin während Zyklus 2 (Intensivierung) auftrat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Insgesamt verstarben 29 (5,5 %) Patienten im MYLOTARG‑Arm und 15 (2,8 %) Patienten im Vergleichsarm in der Remission. Daher wurde keine optimale Do­sis von Gemtuzumab Ozogamicin für pädiatrische Patienten ermittelt (siehe Abschnitt 4.2).

MyeChild 01

Hauptziel des Do­sisfindungsteils der pädiatrischen MyeChild 01-Studie war die Untersuchung der Anzahl an Dosen MYLOTARG 3 mg/m² (bis zu maximal 3 Dosen, wobei jede Do­sis auf maximal eine 5-mg-Durchstechflasche/Do­sis begrenzt war), die in der Induktionstherapie sicher mit Cytara­bin plus entweder Mi­to­xan­tron oder liposomalem Dau­no­ru­bi­cin kombiniert werden können. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Alter zwischen ≥ 12 Monaten und < 18 Jahren bei Studieneintritt und eine Di­a­gno­se von AML/Hochrisiko-MDS (> 10 % Blasten im Knochenmark)/isoliertes Myelosarkom ohne vorhergehende Therapie. Es gab 3 Kohorten, die sich in der Anzahl der MYLOTARG-Infusionen in der Induktionsphase unterschieden: Kohorte 1 (n = 15): Die Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG (3 mg/m²) an Tag 4 von Zyklus 1 der Induktionschemotherapie. Kohorte 2 (n = 20): Die Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG (3 mg/m²) an Tag 4 und 7 von Zyklus 1 der Induktionschemotherapie. Kohorte 3 (n = 19): Die Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG (3 mg/m²) an Tag 4, 7 und 10 von Zyklus 1 der Induktionschemotherapie. Von den 55 eingeschlossenen Patienten waren 30 (54,5 %) im Alter von 2 Jahren bis < 12 Jahren, 32 (58,2 %) waren männlich, und das mediane Alter aller Patienten betrug 7,0 (Spanne: 1 bis 17) Jahre. Die Wirk­samkeit war ein sekundärer Endpunkt, und das beste Gesamtansprechen (CR [vollständige Remission] + CRi [CR mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes]) unter den behandelten Patienten (n=54) wurde bei 49 (90,7 %; 95-%-KI: 79,7 %; 96,9 %) Patienten erreicht (Kohorte 1, 80,0 %, Kohorte 2, 95,0 %, Kohorte 3, 94,7 %). MRD-Negativität (keine minimale Resterkrankung) wurde bei 35 (71,4 %) Patienten nach Be­handlungszyklus 2 (Kohorte 1, 58,3 %, Kohorte 2, 78,9 %, Kohorte 3, 72,2 %) berichtet. Die MyeChild 01-Studie ist noch nicht abgeschlossen. Daher wurde die optimale Do­sis Gemtuzumab Ozogamicin für pädiatrische Patienten bisher noch nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.2).

Re­zi­divierte oder refraktäre AML

Eine systematische Literaturrecherche von Studien wurde durchgeführt, um MYLOTARG bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML zu beurteilen. Die untersuchten Studien wurden an 454 Patienten durchgeführt, die MYLOTARG entweder als Mo­notherapie (Einzel- oder fraktionierte Do­sis) oder Kombinationstherapie erhielten. Untersucht wurden 16 veröffentlichte Fachartikel sowie die Studie zum erweiterten Zugang (Expanded Access) in den USA (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Stichprobengröße war 15 Patienten mit ei­ner Spanne von 5 bis 105 Patienten. Das Mindest- und Höchstalter lag insgesamt im Bereich von 0 bis 22,3 Jahren mit ei­nem medianen Alter insgesamt von 8,7 Jahren zum Zeitpunkt der Be­handlung.

Die meisten Studien fanden im Umfeld ei­nes Compassionate Use statt (70,6 %). In 47,1 % der Studien wurde MYLOTARG als Mo­notherapie, in 23,5 % als Teil ei­ner Kombination und in 29,4 % sowohl als Mo­no- als auch Kombinationstherapie gegeben. Die Gesamtdosis MYLOTARG lag im Bereich von 1,8 mg/m² bis 9 mg/m². Wenn MYLOTARG in Kombination gegeben wurde, wurde in 8 der 9 Studien ein Cytara­bin-basiertes Regime verabreicht. In 23,5 % der Studien erhielt der Großteil der Patienten fraktionierte Dosen MYLOTARG (3 mg/m² an Tag 1, 4, 7), während in 35,3 % der Studien höhere Dosen als 3 mg/m² gegeben wurden. MYLOTARG wurde in den meisten Studien als Induktionstherapie gegeben (82,4 %).

Bei ei­ner Mo­notherapie mit MYLOTARG betrug die Ansprechrate (CR/CRp/CRi; gewichteter Durchschnitt in den Studien) bei fraktionierter Do­sis 33,3 % (1 Studie) und bei nicht fraktionierter Do­sis 24,3 % (9 Studien). Bei ei­ner Kombinationstherapie betrug die Ansprechrate bei nicht fraktioniertem MYLOTARG 49,0 % (3 Studien) und bei fraktioniertem MYLOTARG 38,8 % (2 Studien).

Angaben zur Sicherheit über Myelosuppression, Infektionen, VOD insgesamt und VOD nach HSCT sowie Tod, alles bekannte Nebenwirkungen von MYLOTARG (siehe Abschnitt 4.8 und Tabelle 7), wurden aus der Literatur entnommen.

Einschränkungen dieser Auswertung beruhen auf der geringen Stichprobengröße mancher Studien, ei­ner Heterogenität der Studien und ei­nem Fehlen von Kontrolldaten in diesem Umfeld.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Wirkung von MYLOTARG auf das korrigierte QT-Intervall wurde in der Mo­notherapie-Studie B1761031 bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML untersucht. Bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen betrug die größte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls ge­genüber dem Ausgangswert 5,10 ms (90-%-KI: 2,15; 8,06 ms). Es gab keine Patienten mit ei­nem maximalen QTcF-Anstieg ge­genüber dem Ausgangswert von > 60 ms, und kein Patient hatte ein QTcF > 480 ms. Bei ein und dem glei­chen Patienten kam es zu je ei­nem (1) Er­eignis von Vor­hof­flim­mern (Schweregrad 3) und su­pra­ven­trikulärer Tachykardie (Schweregrad 3). Es wurden keine unerwünschten Er­eignisse der Erregungsleitung des Herzens vom Schweregrad 4 oder 5 berichtet.

Basierend auf der kon­zentrationsbezogenen Analyse des QTc-Intervalls betrug die erwartete mediane Veränderung des QTcF ge­genüber dem Ausgangswert für den gesamten hP67.6-Antikörper 0,842 ms (95-%-KI: -1,93 bis 3,51 ms) bei ei­ner durchschnittlich be­ob­ach­teten Plasma-C_max. Für unkonjugiertes Calicheamicin betrug die erwartete mediane Veränderung des QTcF ge­genüber dem Ausgangswert 0,602 ms (95-%-KI: -2,17; 2,72 ms) bei ei­ner ungefähren be­ob­ach­teten Plasma-C_max nach Ver­ab­rei­chung von MYLOTARG nach dem empfohlenen Dosierungsschema.

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus ei­nem ge­gen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin be­steht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wird beschrieben, indem PK-Merkmale des Antikörpers (hP67.6) sowie der konjugierten und nicht konjugierten Calicheamicin‑Derivate ge­mes­sen werden.

Nach ei­nem Mo­notherapie-Dosierungsschema von MYLOTARG (3 mg/m² bis zu ei­ner 5-mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4 und 7) wurden die klinischen PK-Daten bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML erfasst. Die Exposition, ge­mes­sen anhand des geometrischen Mittels der AUC₃₃₆ und C_max nach ei­ner Mehrfachdosierung, betrug für konjugiertes Calicheamicin und den gesamten hP67.6-Antikörper je­weils 461 500 pg×hr/ml und 11 740 pg/ml bzw. 26 820 ng×hr/ml und 585,6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.

Verteilung

In vitro beträgt die Bindung von N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ca. 97 %. In vitro ist N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P‑gp). Bei Patienten wurde festgestellt, dass das Gesamtverteilungsvolumen des Antikörpers hP67.6 (Summe von V₁ [13,0 Liter] und V₂ [6,91 Liter]) ca. 20 Liter beträgt.

Biotransformation

Es wird davon ausgegangen, dass der primäre Stoffwechselweg von Gemtuzumab Ozogamicin die hydrolytische Freisetzung von N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid ist. Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid in hohem Maße metabolisiert wird, und zwar haupt­säch­lich über nichtenzymatische Reduktion des Disulfid‑Teils. Es wird davon ausgegangen, dass die Ak­ti­vi­tät (Zytotoxizität) der dabei entstehenden Metaboliten erheblich abgeschwächt ist.

Arzneimittelwechselwirkungen

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Gemtuzumab Ozogamicin

In vitro wird N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid vorwiegend durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin mit Cytochrom P450 (CYP)‑In­hi­bi­toren oder Induktoren oder Arzneimittel‑metabolisierenden Uridindiphos­phat‑Glucuronosyltransferase (UGT)‑En­zy­men die Exposition ge­genüber N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid verändert.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit Hy­dro­xy­car­ba­mid, DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen der PK von hP67.6 oder unkonjugiertem Calicheamicin führt.

Auswirkungen von Gemtuzumab Ozogamicin auf andere Arzneimittel

Auswirkungen auf CYP-Substrate

In vitro hatten N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für eine Hemmung der Ak­ti­vi­täten von CYP1A2, CYP2A6 (nur unter Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin geprüft), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. In vitro hatten N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für die Induktion der Ak­ti­vi­täten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Auswirkungen auf UGT-Substrate

In vitro hatte N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Ak­ti­vi­täten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Auswirkungen auf Arzneimittel-Transportersubstrate

In vitro hatte N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Ak­ti­vi­täten von P‑gp, Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP), Bile Salt Export Pump (BSEP), Multidrug Resistance-Related Pro­te­in (MRP) 2, Multidrug and To­xin Extrusion Pro­te­in (MATE)1 und MATE2K, or­ganischem Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, or­ganischem Katio­nen­trans­por­ter (OCT)1 und OCT2 und or­ganischem Anionen-transportierendem Poly­pep­tid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Auswirkungen auf gleichzeitig verabreichte Chemotherapeutika

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen der PK dieser Arzneimittel führt.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin wurde gut durch ein 2‑Kompartimentmodell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten beschrieben. Bei 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die ein Mo­notherapie-Dosierungsschema mit MYLOTARG (3 mg/m² bis zu ei­ner 5-mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4 und 7) erhielten, betrug die Clearance des gesamten hP67.6-Antikörpers 0,288 l/h, und die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_½) wurde auf 96,6 h geschätzt.

Pharmakokinetik bei speziellen Personen- oder Patientengruppen

Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht be­ob­ach­tet.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt.

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von ei­ner milden Le­berfunktionsstörung gemäß Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen gemäß der NCI ODWG: milde Le­berfunktionsstörung (B1, n = 58 und B2, n = 19), mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung (C, n = 6) und normale Le­berfunktion (n = 322) (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt.

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance [CL_cr] 60–89 ml/min; n = 149) oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr 30–59 ml/min; n = 47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_cr ≥ 90 ml/min; n = 209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Nach ei­nem Dosierungsschema von MYLOTARG (3 mg/m² bis zu ei­ner 5-mg-Durchstechflasche an Tag 4, 7 und 10) mit Induktionstherapie wurden die klinischen PK-Daten bei pä­di­atrischen Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter von ≥ 12 Monaten erfasst. Die Exposition, ge­mes­sen anhand des geometrischen Mittels der AUC_tau und C_max nach der dritten Do­sis, betrug für konjugiertes Calicheamicin und den gesamten hP67.6-Antikörper je­weils 777 300 pg×hr/ml und 24 340 pg/ml bzw. 46 500 ng×hr/ml und 1 336 ng/ml.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die Haupttoxizitäten betrafen Le­ber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Ery­thro­zy­tenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [haupt­säch­lich Lym­pho­zy­ten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsor­gane. Auswirkungen auf die Le­ber, Niere und männlichen Geschlechtsor­gane bei Ratten und auf lymphoide Ge­we­be bei Affen (ca. das 18‑fache bei Ratten und das 36‑fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsor­gane und das Auge bei Affen festgestellt (je­weils ca. das 193- bzw. 322‑fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Men­schen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von MYLOTARG keine Auswirkungen auf das Nervensystem be­ob­ach­tet. Ver­än­de­run­gen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper‑Calicheamicin-Konjugaten be­ob­ach­tet.

Genotoxizität

Es wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin klastogen ist. Dies ist konsistent mit der bekannten Induktion von DNA‑Brüchen durch Calicheamicin und andere Endiin‑Antitumor‑Antibiotika. Es wurde festgestellt, dass N‑Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid (das freigesetzte Zytotoxin) mutagen und klastogen ist.

Karzinogenität

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Le­ber bei ca. dem 54‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m² basierend auf der AUC₁₆₈ auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m² basierend auf der AUC₁₆₈ keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Men­schen ist unsicher.

Reproduktionstoxizität

In ei­ner Fertilitätsstudie an weib­li­chen Ratten wurden bei Vorliegen ei­ner Toxizität beim Muttertier (ca. das 9,7‑fache der klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryole­talität be­ob­ach­tet. In der 12‑wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen be­ob­ach­tet (Atrophie der Ei­erstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193‑fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis von 3 mg/m²).

In ei­ner Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach ei­ner 9‑wöchigen Phase ohne Do­sisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teil­weise Erholung der ernied­rigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsor­gane bei der männlichen Ratte waren teil­weise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe Abschnitt 4.6). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsor­gane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei et­wa dem 66‑fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis von 3 mg/m² festgestellt.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Toxizität wurden ein geringeres fe­tales Körpergewicht, eine hö­he­re Inzidenz deformierter Rippen sowie eine nied­ri­gere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus be­ob­ach­tet. Erhöhte Embryole­talität und fe­tale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmaßen, deformierte Scapula, Fehlen ei­nes Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen ei­ner Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryole­talität be­ob­ach­tet. Die nied­rigste Do­sis mit em­bryofe­talen Wirkungen ent­sprach dem 9,7‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen nach der dritten Do­sis beim Men­schen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈ (siehe Abschnitt 4.6).

Dex­tran 40
Sac­cha­ro­se
Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Mo­no­hy­drat
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat, was­ser­frei

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

5 Jahre

Rekonstituierte und ver­dünnte Lö­sung

Die rekonstituierten und ver­dünnten MYLOTARG-Lö­sungen vor Licht schützen. Die Lö­sungen sollten sofort verwendet werden. Die rekonstituierte oder ver­dünnte Lö­sung nicht einfrieren.

Wenn das Produkt nicht sofort verwendet werden kann:

• Nach der Rekonstitution kann die Original-Durchstechflasche bis zu 16 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C ‑ 8 °C) oder bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

• Die ver­dünnte Lö­sung kann bis zu 18 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zu­be­reitung der ver­dünnten Lö­sung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Ver­ab­rei­chung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zu­be­reitung der ver­dünnten Lö­sung bis zur Ver­ab­rei­chung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Typ‑I‑Braunglas‑Durchstechflasche mit ei­nem Kolbenstopfen aus Butylkautschuk und ei­nem Crimpverschluss mit Klappmechanismus enthält 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.
Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche.

Verwenden Sie für die Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren. MYLOTARG ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Ver­ab­rei­chung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

Rekonstitution

• Berechnen Sie die erforderliche MYLOTARG-Do­sis (in mg).

• Warten Sie vor der Rekonstitution et­wa 5 Minuten lang, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5‑mg‑Durchstechflasche mit 5 ml Was­ser für In­jek­tions­zwecke, um eine Einweg‑Lö­sung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schüt­teln.

• Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lö­sung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lö­sung kann kleine wei­ße bis fast wei­ße, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.

• MYLOTARG enthält keine bakteriostatischen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel.

• Wenn die rekonstituierte Lö­sung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 16 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C ‑ 8 °C) oder bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnung

• Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lö­sung, um die geeignete Do­sis ent­sprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Men­ge mit ei­ner Spritze aus der Durchstechflasche. MYLOTARG‑Durch­stech­fla­schen enthalten 5 mg des Arzneimit­tels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Kon­zen­tra­tion von 1 mg/ml beträgt die aus der Durchstechflasche entnehmbare Men­ge 4,5 mg (4,5 ml). Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lö­sung.

• Die Do­sis muss gemäß der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Kon­zen­tra­tion zwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml erreicht ist:

  • Eine Do­sis unter 3,9 mg muss zur In­jektion über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte MYLOTARG-Lö­sung in eine Spritze mit 9‑mg/ml‑Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung (0,9 %). Die endgültige Kon­zen­tra­tion muss zwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

  • Eine Do­sis ab 3,9 mg ist in ei­ner Spritze oder in ei­nem Infusionsbehälter mit ei­ner geeigneten Men­ge 9‑mg/ml‑Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung (0,9 %) zu verdünnen. Die endgültige Kon­zen­tra­tion muss zwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

• Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die ver­dünnte Lö­sung zu vermischen. Nicht schüt­teln.

• Nach der Verdünnung mit 9‑mg/ml‑Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung (0,9 %) sollte die MYLOTARG‑Lö­sung sofort infundiert werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, kann die ver­dünnte Lö­sung bis zu 18 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C ‑ 8 °C) und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zu­be­reitung der ver­dünnten Lö­sung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Ver­ab­rei­chung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zu­be­reitung der ver­dünnten Lö­sung bis zur Ver­ab­rei­chung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

• Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) mit rac-Bis[(2R)-2-ethylhexyl]phthalat (DEHP), Ethy­len­vi­nyl­ace­tat (EVA) oder aus Poly­olefin (Polypropylen und/ oder Poly­ethy­len) zu verwenden.

Anwendung

• Eine Filtrierung der ver­dünnten Lö­sung ist notwendig. Für die Infusion von MYLOTARG muss ein 0,2‑Mikrometer‑In‑Line‑Filter aus Polyethersul­fon (PES) mit geringer Pro­te­inbindung verwendet werden.

• Zur Ver­ab­rei­chung der Do­sis mit ei­ner Spritze muss eine Infusionsleitung mit klei­ner Bohrung (Mikrobohrung) mit ei­nem 0,2‑Mikrometer‑In‑Line‑Filter aus Polyethersul­fon (PES) mit geringer Pro­te­inbindung verwendet werden.

• Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit ei­ner lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschließlich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.

• Infundieren Sie die ver­dünnte Lö­sung über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Infusion muss vor dem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der ver­dünnten Lö­sung bei Raumtemperatur (unter 30 °C) von 6 Stunden abgeschlossen sein.

• Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Poly­ur­ethan oder Poly­ethy­len.

MYLOTARG nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln anwenden.

Siehe auch Abschnitt 6.3 für Informationen zu Verdünnung, Aufbewahrung und Infusion.

Beseitigung

Es sind die für Krebstherapeutika vorgeschriebenen Verfahren zur Beseitigung von giftigen Abfällen einzuhalten.