Verzenios^® 50 mg / 100 mg / 150 mg Filmtabletten

Brustkrebs im frühen Stadium

Verzenios ist in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Be­handlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, hu­manem epidermalem Wachstumsfak­tor-Rezeptor - 2 (HER2) - negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit ei­nem hohen Re­zi­divrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aro­matasehemmer-Therapie mit ei­nem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone Re­leas­ing Hormone) kombiniert werden.

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

Verzenios ist angezeigt zur Be­handlung von Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, hu­manem epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor - 2 (HER2) - negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit ei­nem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Die Be­handlung mit Verzenios sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis Abemaciclib bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie beträgt 150 mg zweimal täglich. Für das in Kombination verwendete endokrine Arzneimittel beachten Sie bitte die Dosierungsempfehlung der ent­sprechenden Fachinformation.

Dauer der Be­handlung

Brustkrebs im frühen Stadium
Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung oder bis zum Auftreten ei­ner nicht-akzeptablen Toxizität.

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung fortgeführt werden, solange die Patientin klinisch von der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten ei­ner nicht-akzeptablen Toxizität.

Wenn die Patientin sich übergibt oder eine Do­sis Verzenios auslässt, sollte sie angewiesen werden, die nächste Do­sis wie ursprünglich geplant einzunehmen; eine zusätzliche Do­sis sollte nicht eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sun­gen
Bestimmte Nebenwirkungen können eine Do­sisunterbrechung und/oder Do­sisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1 bis 7.

Tabelle 1. Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen

Tabelle 2. Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten
Das große Blutbild ist wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert. Vor Be­handlungsbeginn sollen absolute Neu­tro­phi­len­zah­len (ANC = absolute neutrophil counts) ≥ 1 500/mm³, Thrombozytenzahlen ≥ 100 000/mm³ und die Hämoglobinkon­zentration ≥ 8 g/dl betragen.

Tabelle 3. Empfehlungen zum Vorgehen bei Diarrhö
Beim ersten Anzeichen von dünnem Stuhl ist die Therapie mit ei­nem Antidiarrhoikum wie Lo­pe­ra­mid zu beginnen.

Tabelle 4. Empfehlungen zum Vorgehen bei Anstieg der Amino­trans­fera­sen

Die Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.

Tabelle 5. Empfehlungen zum Vorgehen bei interstitieller Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis

Tabelle 6. Empfehlungen zum Vorgehen bei venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTEs)

Tabelle 7. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhö, Anstieg der Amino­trans­fera­sen und ILD / Pneumonitis und VTEs)

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Do­sis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Do­sis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich re­du­ziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Do­sis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Do­sis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich re­du­ziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Do­sis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alterna­tiv kann die Abemaciclib-Do­sis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich re­du­ziert oder abgesetzt werden.

Wenn der CYP3A4-In­hi­bi­tor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Do­sis bis zu der Do­sis zu steigern, die vor der Gabe des In­hi­bi­tors verabreicht wurde (nach 3 – 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-In­hi­bi­tors).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich bei Patientinnen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patientinnen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung mit Vorsicht und ei­ner engmaschigen Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen.

Le­berfunktionsstörung
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich bei Patientinnen mit leichter (Child Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child Pugh B) Le­berfunktionsstörung. Bei Patientinnen mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh C) wird eine Reduzierung der Dosierungsfrequenz auf eine einmal tägliche Einnahme empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Abemaciclib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Verzenios ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Einnahme darf mit oder ohne Nahrungsmittel erfolgen. Es sollte nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patientinnen sollten ihre Ta­blet­ten jeden Tag möglichst zu denselben Uhrzeiten einnehmen.

Die Ta­blet­te ist als Ganzes zu schlucken (die Ta­blet­ten sollten vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochen oder geteilt werden).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Neu­tro­pe­nie

Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhalten, wurde Neu­tro­pe­nie berichtet. Bei Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 werden Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Tödliche Er­eignisse in Folge neu­tro­penischer Sepsis traten bei < 1 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patientinnen sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber ihrem Arzt zu melden.

Infektionen und parasitäre Er­krankungen

Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie wurden Infektionen mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit berichtet als bei Patientinnen, die mit endokriner Therapie behandelt wurden. Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurden Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neu­tro­pe­nie berichtet. Tödliche Er­eignisse traten bei < 1 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und ent­sprechend behandelt werden.

Venöse Thromboembolie

Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie wurden venöse Thromboembolien berichtet. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie überwacht und ent­sprechend behandelt werden. Je nach Grad der VTE kann eine Dosis­an­pas­sung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Amino­trans­fera­sen

Anstiege der ALT- und AST-Werte wurden bei Patientinnen unter Abemaciclib be­ob­ach­tet. Je nach Ausmaß des ALT- oder AST-Anstiegs kön­nen Anpassungen der Abemaciclib-Do­sis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö

Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten Diarrhö im Median et­wa 6 bis 8 Tage, und die Diarrhö dauerte im Median 7 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 5 bis 8 Tage (Grad 3) an. Diarrhö kann mit De­hy­dra­ta­tion verbunden sein. Patientinnen sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Be­handlung mit Antidiarrhoika wie z. B. Lo­pe­ra­mid beginnen, die orale Flüs­sig­keitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren. Für Patientinnen, die eine Diarrhö ≥ Grad 2 entwickeln, wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

ILD / Pneumonitis

Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurde ILD/Pneumonitis gemeldet. Patientinnen sollten auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen überwacht werden und me­di­zinisch ange­mes­sen behandelt werden. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosis­an­pas­sung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse

In Studien zu metastasiertem Brustkrebs wurde ein potentiell erhöhtes Risiko für schwerwiegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (ATEs), einschließlich des ischämischen Schlaganfalls und Myo­kard­infarkts, be­ob­ach­tet, wenn Abemaciclib in Kombination mit endokrinen Therapien verabreicht wurde. Die Vorteile und Risiken ei­ner Fortsetzung der Abemaciclib-Therapie bei Patienten mit schwerwiegenden ATEs sollten berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren sollte aufgrund des Risikos ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Abemaciclib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Viszerale Krise

Es gibt keine Daten zu Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler Krise.

Lac­to­se

Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Plasmakon­zentration von Abemaciclib ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tu­mor­er­kran­kung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-In­hi­bi­tors Clari­thro­mycin zu ei­nem 3,4‑fachen Anstieg der Plasma-Exposition von Abemaciclib und ei­nem 2,5‑fachen Anstieg der kombinierten, freien, der Ak­ti­vi­tät angepassten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren mit Abemaciclib ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, ist die Do­sis von Abemaciclib unter ei­ner genauen Beobachtung hinsichtlich Toxizität zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Beispiele für starke CYP3A4-In­hi­bi­toren sind: Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir, Po­sa­co­na­zol oder Vo­ri­co­na­zol. Der Verzehr von Gra­pe­fruit und das Trinken von Gra­pe­fruitsaft sind zu vermeiden.

Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Patientinnen erforderlich, die mit moderaten oder schwachen CYP3A4-In­hi­bi­toren behandelt werden. Es sollte jedoch eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifam­pi­cin führte zu ei­nem Absinken der Plasma-Kon­zen­tra­tion von Abemaciclib um 95 % und der freien, der Ak­ti­vi­tät angepassten Plasma-Kon­zen­tra­tion von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ge­mes­sen an AUC_0 - ∞ um 77 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf: Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Rifam­pi­cin und Jo­han­nis­kraut) ist aufgrund des Risikos ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Abemaciclib zu vermeiden.

Auswirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind
Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2 (Organic Cation Transporter 2), MATE1 (Multidrug and Extrusion To­xin Pro­te­in) und MATE2-K. In vivo kön­nen Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Dofetilid oder Krea­tinin auftreten (siehe Abschnitt 4.8). In ei­ner klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie von Met­for­min (Substrat von OCT2, MATE1 und 2) mit 400 mg Abemaciclib konnte eine geringe aber klinisch nicht relevante Erhöhung (37 %) der Plasma-Exposition von Met­for­min be­ob­ach­tet werden. Untersuchungen zufolge kann dies auf eine verminderte Nierensekretion bei unveränderter glomerulärer Filtration zurückgeführt werden.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib und dem P-Gly­co­pro­tein (P-gp) Substrat Lo­pe­ra­mid zu ei­nem Anstieg der Plasma-Exposition von Lo­pe­ra­mid um 9 % ge­mes­sen an AUC_0 - ∞ sowie um 35 % ge­mes­sen an C_max. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Allerdings könnten Interaktionen zwischen Abemaciclib und Substraten dieser Transporter mit enger therapeutischer Breite, wie et­wa Di­go­xin oder Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, auftreten, da in vitro eine Hemmung des P-gp und des BRCP (Breast Cancer Resistance Pro­te­in) durch Abemaciclib be­ob­ach­tet werden konnte.

In ei­ner klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastro­zol, Ful­ves­trant, Exe­mes­tan, Le­tro­zol oder Tamoxifen.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirk­samkeit systemisch wirkender hormoneller Kon­tra­zep­ti­va vermindern kann.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während der Be­handlung und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Be­handlung hochwirksame Verhütungsmethoden (z. B. doppelte Barrieremethoden) anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einsatz von Verzenios in der Schwangerschaft und bei gebärfä­hi­gen Frauen ohne Anwendung ei­nes Verhütungsmittels wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Kinder, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollen während der Be­handlung mit Abemaciclib nicht stillen.

Fertilität

Der Effekt von Abemaciclib auf die Fertilität beim Men­schen ist nicht bekannt. Während bei Ratten keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt wurden, weisen zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt von Mäusen, Ratten und Hunden jedoch darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen könnte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weib­li­chen Reproduktionsor­gane bei Mäusen, Ratten oder Hunden und keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität und die frühe Embryonalentwicklung bei Ratten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Verzenios hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen. Patientinnen sollten angewiesen werden, beim Steuern ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls während der Be­handlung mit Verzenios Fatigue oder Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Infektionen, Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Anämie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und verminderter Appetit.

Von den häufigsten Nebenwirkungen traten Er­eignisse Grad ≥ 3 mit ei­ner Häufigkeit von weni­ger als 5 % auf, mit Ausnahme von Neu­tro­pe­nie, Leukopenie und Diarrhö.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Sys­tem­or­gan­klas­sen nach dem MedDRA-System und der Häufigkeit sortiert aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 8. Gemeldete Nebenwirkungen in Phase 3 Studien von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie ^a (N = 3 559) und nach der Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie
Neu­tro­pe­nie wurde studienübergreifend sehr häufig berichtet. In der monarchE Studie wurde bei 45,8 % der Patientinnen eine Neu­tro­pe­nie berichtet. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 19,1 % der Patientinnen berichtet, die Abemaciclib in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 betrug 30 Tage, die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 16 Tage. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 0,3 % der Patientinnen berichtet. In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 wurde bei 45,1 % der Patientinnen eine Neu­tro­pe­nie berichtet. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 28,2 % der Patientinnen festgestellt, die Abemaciclib in Kombination mit Aro­matasehemmern oder Ful­ves­trant einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 betrug 29 bis 33 Tage, die mediane Zeit bis zur Erholung betrug 11 bis 15 Tage. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 0,9 % der Patientinnen berichtet. Eine Dosis­an­pas­sung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö
Diarrhö war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (siehe Tabelle 8). Die Inzidenz war während des ersten Monats der Be­handlung mit Abemaciclib am höchsten und sank anschließend. In der Studie monarchE betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner Diarrhö jeglichen Gra­des 8 Tage, die mediane Dauer der Diarrhö betrug 7 Tage bei Grad 2 bzw. 5 Tage bei Grad 3. In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhö-Er­eignisses jeglichen Gra­des et­wa 6 bis 8 Tage, die mediane Dauer der Diarrhö betrug 9 bis 12 Tage bei Grad 2 bzw. 6 bis 8 Tage bei Grad 3. Unter supportiver Therapie wie Lo­pe­ra­mid und/oder Dosis­an­pas­sung von Abemaciclib (siehe Abschnitt 4.2) ging die Diarrhö auf das Ausgangsniveau oder einen nied­ri­geren Grad zurück.

Erhöhte Amino­trans­fera­sen
In der Studie monarchE wurden bei Patientinnen/Patienten, die Abemaciclib in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie erhielten, sehr häufig ALT- oder AST-Erhöhungen berichtet (12,3 % bzw.11,8 %). ALT‑ oder AST‑Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 2,6 % bzw. 1,6 % der Patientinnen/Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT‑Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 118 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 14,5 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST‑Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 90,5 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 11 Tage. In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 wurden bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aro­matasehemmern oder Ful­ves­trant erhielten, sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15,1 % bzw. 14,2 %). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6,1 % und 4,2 % der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT‑Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST‑Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Eine Dosis­an­pas­sung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Krea­tinin
Auch wenn es sich dabei nicht um eine Toxizität handelt, führte die Be­handlung mit Abemaciclib zu ei­nem Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte. In der Studie monarchE wurde bei 99,3 % der Patientinnen/Patienten ein Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte (basierend auf Laborbefunden) festgestellt, davon hatten 0,5 % der Patientinnen/Patienten Erhöhungen Grad 3 oder 4. Bei Patientinnen/Patienten, die eine alleinige endokrine Therapie erhielten, wurde bei 91,0 % ein Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 konnte bei 98,3 % der Patientinnen ein Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte (basierend auf Laborbefunden) festgestellt werden; davon hatten 1,9 % der Patientinnen Erhöhungen Grad 3 oder 4. Bei Patientinnen, die einen Aro­matasehemmer oder Ful­ves­trant alleine erhielten, wurde bei 78,4 % ein Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu ei­nem Anstieg der Krea­tinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte ohne Einfluss auf die glomeruläre Filtration (ge­mes­sen anhand der Io­hexol-Clearance) (siehe Abschnitt 4.5). In klinischen Studien stiegen Krea­tinin-Serumwerte im ersten Monat der Be­handlung mit Abemaciclib und blieben während der Therapie zwar erhöht, aber stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blutkon­zentrationen von Harnstoff und Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Ba­sis von Cystatin C einher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Im Falle ei­ner Überdosierung mit Abemaciclib kön­nen Symptome wie Fatigue und Diarrhö auftreten. Es sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen an­ge­wendet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EF03

Wirkmechanismus

Abemaciclib ist ein potenter und selektiver In­hi­bi­tor der Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 und 6, und zeigte in enzymatischen Assays die höchste Aktivität ge­gen Cyclin D1/CDK4. Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Pro­te­ins (Rb) und blo­ckiert so den Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Unterdrückung des Tumorwachstums führt. In Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebszelllinien verhinderte die kontinuierliche Hemmung mit Abemaciclib einen Rebound-Effekt hinsichtlich der Phosphorylierung von Rb und resultierte somit in Seneszenz und Apoptose. In vitro sind Rb-negative und Rb-verminderte Krebszelllinien im Allgemeinen weni­ger sensitiv ge­genüber Abemaciclib. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die Therapie mit Abemaciclib bei ununterbrochener täglicher Einnahme in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen allein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu ei­ner Reduktion der Tumorgröße.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Krebspatienten hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an ei­ner Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was zu ei­ner Hemmung des Zellzyklus upstream des G1-Restriktionspunkts führt.

Elektrokardiographie

Der Effekt von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von Abemaciclib im Steady State bei therapeutischer Dosierung wurden keine großen Veränderungen (d. h. > 20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
In ei­ner Expositions-Response-Analyse von gesunden Probanden bei ei­ner Exposition, die mit ei­ner Dosierung von 200 mg Abemaciclib zweimal täglich vergleichbar ist, führte Abemaciclib nicht zu ei­ner klinisch relevanten Verlängerung des QTcF-Intervalls.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Brustkrebs im frühen Stadium

monarchE, ran­do­mi­sier­te Phase 3 Studie: Verzenios in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie
Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit ei­ner adjuvanten endokrinen Therapie wurde in der Studie monarchE untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase 3 Studie mit 2 Kohorten bei Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2‑negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit ei­nem hohen Re­zi­divrisiko. In der Kohorte 1 wurde ein hohes Re­zi­divrisiko durch klinische und pathologische Merkmale definiert: entweder ≥ 4 pALN (positive axilläre Lymphknoten) oder 1 - 3 pALN und mindestens eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3.

Insgesamt wurden 5 637 Patientinnen und Patienten in ei­nem Verhältnis 1:1 randomisiert auf Verzenios 150 mg zweimal täglich für 2 Jahre kombiniert mit ei­ner endokrinen Standardtherapie nach Wahl des Arztes oder auf eine alleinige endokrine Standardtherapie. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert nach vorheriger Chemotherapie, Menopausenstatus und geographischer Region. Männer wurden als postmenopausal stratifiziert. Die Patientinnen und Patienten hatten eine lokoregionale Therapie abgeschlossen (mit oder ohne neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie). Die Patientinnen und Patienten mussten sich von den aku­ten Nebenwirkungen jeglicher vorangegangener Chemotherapie oder Radiotherapie erholt haben. Vor der Ran­do­mi­sie­rung war eine Washout-Phase von 21 Tagen nach ei­ner Chemotherapie und von 14 Tagen nach ei­ner Radiotherapie erforderlich. Die Patientinnen und Patienten durften nach der letzten nicht-endokrinen Therapie (Operation, Chemotherapie oder Radiotherapie) und vor der Ran­do­mi­sie­rung eine adjuvante endokrine Therapie über bis zu 12 Wochen erhalten. Eine adjuvante Be­handlung mit Ful­ves­trant war als endokrine Standardtherapie ausgeschlossen. Einschlussberechtigt waren Patientinnen und Patienten mit ei­nem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1. Patientinnen und Patienten mit VTEs in ihrer Vorgeschichte waren von der Studie ausgeschlossen. Nach Beendigung der Studienbehandlung erhielten die Patientinnen und Patienten beider Therapiearme weiterhin eine adjuvante endokrine Therapie für eine kumulierte Dauer von mindestens 5 Jahren und bis zu 10 Jahren, wenn dies me­di­zinisch sinnvoll war. Wenn klinisch indiziert, wurden bei prä- und perimenopausalen Frauen sowie bei Männern LHRH-Agonisten verabreicht.
Von den 5 637 ran­do­mi­sier­ten Patientinnen und Patienten wurden 5 120 in die Kohorte 1 eingeschlossen, was 91 % der ITT Population ent­spricht. In der Kohorte 1 waren die demografischen Daten und die Ausgangscharakteristika des Tumors zwischen den Therapiearmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten betrug et­wa 51 Jahre (Altersbereich: 22 ‑ 89 Jahre), 15 % der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre oder älter, 99 % waren Frauen, 71 % waren kaukasischer, 24 % asi­atischer und 5 % anderer Herkunft. 43 % der Patientinnen waren prä- oder perimenopausal. Die meisten der Patientinnen und Patienten hatten eine vorherige Chemotherapie (36 % neoadjuvant, 62 % adjuvant) und eine vorherige Radiotherapie (96 %). Die initiale endokrine Therapie umfasste Le­tro­zol (39 %), Tamoxifen (31 %), Anastro­zol (22 %) oder Exe­mes­tan (8 %).

65 % der Patientinnen und Patienten hatten 4 oder mehr positive Lymphknoten, 41 % hatten einen Tumor Grad 3 und 24 % hatten eine pathologische Tumorgröße ≥ 5 cm bei der Operation.

Der primäre Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (Invasive Disease-Free Survival (IDFS)) in der ITT‑Population definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten von entweder ipsilateralem invasivem Brustkrebsrezidiv oder regionalem invasivem Brustkrebsrezidiv oder Fernrezidiv oder kon­tra­la­te­ralem invasivem Brustkrebs oder zweitem primärem nicht-invasivem Brustkrebs oder Tod durch eine beliebige Ursache. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Überleben ohne Fernrezidiv (distant relapse free survival (DRFS)) in der ITT‑Population definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes Fernrezidivs oder bis zum Tod durch eine beliebige Ursache.

Das primäre Hauptziel der Studie wurde bei der vorab geplanten Zwischenanalyse (Cut-off 16. März 2020) erreicht. Bei Patientinnen und Patienten, die Verzenios in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung in IDFS im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie in der ITT-Population erreicht. Zum Zeitpunkt der nachfolgenden finalen Analyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) (Cut-off 15. Juli 2025) wurde auch bei Patientinnen und Patienten, die Verzenios in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu ei­ner alleinigen endokrinen Therapie in der ITT-Population erreicht. Die Zulassung wurde für die große Teilpopulation Kohorte 1 erteilt.

Bei der finalen OS-Analyse hatten alle Patientinnen und Patienten aus Kohorte 1 die 2-jährige Be­handlungsphase der Studie beendet, und die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 76 Monate (6,3 Jahre).

Die Wirk­samkeitsergebnisse in Kohorte 1 sind in Tabelle 9, Abbildung 1 und Abbildung 2. zusammengefasst.

Tabelle 9. monarchE: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten (Kohorte 1)

Abbildung 1. monarchE: Kaplan-Meier Kurve von IDFS (Beurteilung durch den Prüfarzt, Kohorte 1)

Abkürzungen: IDFS = invasives krankheitsfreies Überleben; N = Anzahl der Patientinnen und
Patienten in der Population
Cut-off-Datum 15. Juli 2025

Abbildung 2. monarchE: Kaplan-Meier Kurve der OS (Kohorte 1)

Abkürzungen: ET = Endokrine Therapie; OS = Gesamtüberleben, N = Anzahl der Patientinnen und
Patienten in der Population
Cut-off-Datum 15. Juli 2025

Ein Vorteil war in allen Subgruppen in Kohorte 1 erkennbar, die nach geographischer Region, Menopausenstatus und vorheriger Chemotherapie gebildet wurden.

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

MONARCH 3, ran­do­mi­sier­te Phase 3 Studie: Verzenios^® in Kombination mit Aro­matasehemmern
Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer (Anastro­zol oder Le­tro­zol) wurde in der Studie MONARCH 3 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in dieser Er­krankungssituation zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patientinnen wurden in ei­nem Verhältnis 2 : 1 randomisiert auf Verzenios 150 mg zweimal täglich kombiniert mit ei­nem nicht-steroidalen Aro­matasehemmer in täglicher Anwendung in empfohlener Do­sis oder auf Placebo plus ei­nem nicht-steroidalen Aro­matasehemmer nach dem glei­chen Schema. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), den klinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Range: 32 - 88 Jahre). Etwa 39 % der Patientinnen hatten im (neo-) adjuvanten Setting eine Chemotherapie erhalten, 44 % eine antihormonelle Therapie. Patientinnen mit vorangegangener (neo-) adjuvanter endokriner Therapie mussten diese mindestens 12 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung beendet haben. Die Mehrzahl der Patientinnen (96 %) wies zu Studienbeginn eine metastasierte Er­krankung auf. Etwa 22 % der Patientinnen wiesen eine alleinige Knochenbeteiligung, 53 % der Patientinnen viszerale Metastasen auf.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, der Verlängerung des PFS. Die primären Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 und Abbildung 3 zusammengefasst.

Tabelle 10. MONARCH 3: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Abbildung 3. MONARCH 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Diese Ergebnisse ent­sprechen ei­ner klinisch bedeutsamen Risikoreduktion von Progression oder Tod um 46 % für Patientinnen unter Abemaciclib plus ei­nem Aro­matasehemmer.

Die Gesamtüberlebenszeit (OS) konnte zum Zeitpunkt der finalen-PFS-Analyse noch nicht beurteilt werden (Auftreten von 93 Er­eignissen in beiden Therapiearmen). HR lag bei 1,057 (95 % CI: 0,683; 1,633), p = 0,8017.

Die PFS-Analyse ei­ner Reihe von vorab definierter Subgruppen zeigte konsistente Ergebnisse über alle diese Subgruppen hinweg, einschließlich Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Lo­ka­li­sa­tion der Er­krankung, Er­krankungssituation (de novo Metastasierung vs. erneut aufgetretene Metastasierung vs. lokal fortgeschritten, wieder aufgetreten), Vorhandensein ei­ner mess­ba­ren Er­krankung, Pro­ges­te­ronrezeptor-Status und ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn. Eine Reduktion des Risikos von Progression oder Tod wurde bei Patientinnen mit viszeraler Er­krankung be­ob­ach­tet, (HR von 0,567 [95 % CI: 0,407; 0,789]), medianes PFS 21,6 Monate versus 14,0 Monate; bei Patientinnen mit alleini­ger Knochenbeteiligung (HR von 0,565 [95 % CI: 0,306; 1,044]); und bei Patientinnen mit mess­ba­rer Er­krankung (HR von 0,517 [95 % CI: 0,392; 0,681]).

Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Er­eignisse in beiden Therapiearmen be­ob­ach­tet werden und der HR-Wert betrug 0,786 (95 % CI: 0,589; 1,049).

Bei der zweiten OS Interim‑Analyse konnten 255 Er­eignisse in beiden Therapiearmen be­ob­ach­tet werden und der HR-Wert war 0,754 (95 % CI: 0,584; 0,974).
Die Ergebnisse der abschließenden OS‑Analyse waren statistisch nicht signifikant (zusammengefasst in Tabelle 11 und Abbildung 4).

Tabelle 11. MONARCH 3: Zusammenfassung der Daten zum Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Analysen für OS bei Patienten mit viszeraler Er­krankung zeigten eine OS‑HR von 0,758 (95 %-KI: 0,558, 1,030). Das mediane OS betrug 63,72 Monate im Arm mit Abemaciclib plus Aro­matasehemmer und 48,82 Monate im Arm mit Placebo plus Aro­matasehemmer. Ähnlich wie bei der ITT-Population waren die Ergebnisse statistisch nicht signifikant.

Abbildung 4. MONARCH 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) (Intent-to-Treat Population)

Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit Ful­ves­trant wurde in der Studie MONARCH 2 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2 : 1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich in Kombination mit Ful­ves­trant 500 mg einmal monatlich plus ei­ner zusätzlichen 500 mg Do­sis zwei Wochen nach der initialen Do­sis, versus Placebo plus Ful­ves­trant nach gleichem Therapieschema randomisiert. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäß RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (ORR), den klinischen Nutzen (CBR) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Range: 32 – 91 Jahre). In beiden Therapiearmen waren die meisten Patientinnen weiß und hatten keine Chemotherapie der metastasierten Er­krankung erhalten. 17 % der Patientinnen waren prä / perimenopausal und erhielten eine gonadale Suppression mit ei­nem GnRH­-Agonisten. Etwa 56 % der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Etwa 25 % der Patientinnen hatten eine primäre endokrine Resistenz (Progression auf endokrine Therapie innerhalb der ersten 2 Jahre der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb der ersten 6 Monate nach der endokrinen Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs) und die Mehrheit entwickelte eine endokrine Resistenz später. 59 % der Patientinnen hatten die letzte endokrine Therapie im (neo-) adjuvanten Setting und 38 % im metastasierten Setting.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des PFS. Die primären Wirk­samkeitsergebnisse werden in Tabelle 12 und Abbildung 5 zusammengefasst.

Tabelle 12. MONARCH 2: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Abbildung 5. MONARCH 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Diese Ergebnisse ent­sprechen ei­ner klinisch bedeutsamen Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 44,7 % für Patientinnen unter Verzenios plus Ful­ves­trant. Verzenios in Kombination mit Ful­ves­trant verlängerte das progressionsfreie Überleben ohne klinisch bedeutsame oder signifikante Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Eine Reihe zuvor spezifizierter PFS-Subgruppen zeigte konsistente Ergebnisse über Subgruppen hinweg, einschließlich Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Abstammung, geographische Region, Er­krankungsort, Resistenz ge­gen endokrine Therapie, Vorliegen ei­ner mess­ba­ren Er­krankung, Pro­ges­te­ronrezeptor-Status und menopausalem Status. Eine Reduktion des Risikos von Progression oder Tod wurde festgestellt bei Patientinnen mit viszeraler Er­krankung (HR 0,481 (95 % CI: 0,369; 0,627], medianes PFS (14,7 Monate versus 6,5 Monate); bei Patientinnen mit alleini­ger Knochenerkrankung (HR 0,543 [95 % CI: 0,355; 0,833]); bei Patientinnen mit mess­ba­rer Er­krankung (HR 0,523 [95 % CI: 0,412; 0,644]). Bei prä / perimenopausalen Patientinnen lag die Hazard-Rate bei 0,415 (95 % CI: 0,246; 0,698); bei Pro­ges­te­ronrezeptor-negativen Patientinnen betrug die HR 0,509 (95 % CI: 0,325; 0,797).

In ei­ner Subgruppe mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Er­krankung, die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten hatten, war das PFS ebenfalls konsistent.

Bei der vorab geplanten Zwischenanalyse des OS (Cut-off 20. Juni 2019) zeigte sich in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung bei Patientinnen, die Verzenios plus Ful­ves­trant erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo plus Ful­ves­trant erhielten. Die Ergebnisse des OS sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13. MONARCH 2: Zusammenfassung der Daten des Gesamtüberlebens (OS) (Intent-to-treat-Population)

Die OS-Analyse nach Stratifizierungsfak­toren zeigte eine OS-HR von 0,675 (95 % CI: 0,511; 0,891) bei Patientinnen mit viszeraler Er­krankung und 0,686 (95 % CI: 0,451; 1,043) bei Patientinnen mit primärer endokriner Resistenz.

Bei der vorab geplanten finalen OS-Analyse (Cut-off 18. März 2022) wurden 440 Er­eignisse in den beiden Armen be­ob­ach­tet. Die zuvor bei der OS-Zwischenanalyse (Cut-off 20. Juni 2019) be­ob­ach­tete Verbesserung des OS wurde unter Abemaciclib plus Ful­ves­trant im Vergleich zum Therapiearm mit Placebo plus Ful­ves­trant mit ei­ner HR von 0,784 (95 % KI: 0,644; 0,955) bestätigt. Das mediane OS betrug 45,8 Monate unter Abemaciclib plus Ful­ves­trant und 37,25 Monate unter Placebo plus Ful­ves­trant. Die Ergebnisse des OS werden in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6. MONARCH 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) (Intent-to-treat-Population)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Verzenios eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zu Brustkrebs in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Verzenios in Kombination mit Iri­no­te­can und Te­mo­zo­lo­mid wurde in der Studie J1S-MC-JP04 untersucht, ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten Phase-2-Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Ewing-Sarkom. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von ei­nem verblindeten unabhängigen Expertengremium beurteilt wurde. 46 Patienten im Alter von 3 bis 35 Jahren wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios plus Iri­no­te­can und Te­mo­zo­lo­mid oder Iri­no­te­can und Te­mo­zo­lo­mid randomisiert. 58,7 % der Patienten (27 Patienten) waren < 18 Jahre alt. 45 Patienten wurden in 21-Tage-Zyklen behandelt, bis zur Progression der Er­krankung oder bis andere Abbruchkriterien erfüllt waren. Es wurde kein Unterschied im PFS durch die Zugabe von Verzenios be­ob­ach­tet. Das mediane PFS betrug 2,8 Monate bei Patienten, die mit Verzenios in Kombination mit Iri­no­te­can und Te­mo­zo­lo­mid behandelt wurden, und 2,9 Monate bei Patienten, die mit Iri­no­te­can und Te­mo­zo­lo­mid behandelt wurden (HR 0,64 [95 % CI: 0,28; 1,45]).

Resorption

Abemaciclib wird langsam resorbiert mit ei­ner T_max von 8 Stunden und ei­ner mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von et­wa 45 %. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50 – 200 mg ist der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und C_max et­wa proportional zur Do­sis. Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit ei­nem geometrischen Mittel des Akkumulationsquotienten von 3,7 (58 % CV) bezogen auf C_max bzw. 5,8 (65 % CV) bezogen auf AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9 % und steigerte C_max um 26 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Abemaciclib zeigt bei Men­schen eine hohe Plas­ma­pro­teinbindung (mittlerer ge­bun­dener An­teil et­wa 96 % bis 98 %). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt et­wa 750 l (69 % CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib im Ge­we­be schließen lässt.

Die Kon­zen­tra­tio­nen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit sind vergleichbar mit den unge­bun­denen Plasmakon­zentrationen.

Biotransformation

Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib. Die Metabolisierung von Abemaciclib zu diversen Metaboliten erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Die primäre Biotransformation ist die Hy­dro­xylierung zu ei­nem Metaboliten, der mit ei­ner AUC von 77 % des Ausgangsarzneimittels zirkuliert. Darüber hinaus zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metaboliten bei AUCs, die 39 % bzw. 15 % des Ausgangsarzneimittels ausmachen. Diese zirkulierenden Metaboliten sind mit ei­ner ähnlichen Stär­ke wie Abemaciclib aktiv.

Elimination

Das geometrische Mittel der hepatischen Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21,8 l/h (39,8 % CV), und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 24,8 Stunden (52,1 % CV). Nach ei­ner oralen Einzeldosis [¹⁴C] - Abemaciclib wurde et­wa 81 % der Do­sis über den Stuhl und 3,4 % über den Urin ausgeschieden. Der größte Teil der über den Stuhl eliminierten Do­sis bestand aus Metaboliten.

Spezielle Populationen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alter im Bereich von 24 bis 91 Jahren, Körpergewicht zwischen 36 kg und 175 kg).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Abemaciclib wird in der Le­ber metabolisiert. Eine leichte (Child Pugh A) oder mit­tel­schwe­re Einschränkung (Child Pugh B) der Le­berfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Bei Studienteilnehmern mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung (Child Pugh C) erhöhte sich der AUC_0 - ∞ von Abemaciclib und das der Ak­ti­vi­tät angepasste unge­bun­dene Abemaciclib mit seinen aktiven Metaboliten um das 2,1‑fache bzw. 2,4‑fache. Die Halbwertszeit von Abemaciclib stieg von 24 auf 55 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die renale Clearance von Abemaciclib und seinen Metaboliten ist gering. Eine leichte oder mit­tel­schwe­re Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oder dialysepflichtigen Patienten vor.

Zu den primären Zielor­gan-Befunden mit möglicher Relevanz für den Men­schen zählten Effekte auf den Gastroin­tes­ti­naltrakt, das Blut- und Lymphsystem und den männlichen Reproduktionstrakt bei Mäusen, Ratten und Hunden in Studien mit ei­ner Dauer bis zu 13 Wochen. Auswirkungen auf Augen und Herzklappen traten nur bei Nagetieren auf, deren Expositionslevel im klinisch relevanten Bereich lag. Auswirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Nagetieren auf, deren Expositionslevel mindestens 2-mal höher war als beim Men­schen, und Wirkungen auf die Niere traten nur bei Nagetieren auf, deren Expositionslevel mindestens 6-mal höher war als beim Men­schen. Eine vollständige oder par­tielle Wiederherstellung wurde für alle Zielor­gan-Befunde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase be­ob­ach­tet, mit Ausnahme der Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt.

Genotoxizität

Abemaciclib erwies sich in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen, war nicht klastogen in ei­nem in-vitro Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test in menschlichen peripheren Blutlymphozyten und in ei­nem in-vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten.

Kanzerogenität

Abemaciclib wurde hinsichtlich der Kanzerogenität in 2‑jährigen Studien an Ratten und Mäusen bewertet. Bei männlichen Ratten führte die tägliche Ver­ab­rei­chung von Abemaciclib, die et­wa dem 1,5‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen ent­sprach, zu benignen interstitiellen Zelladenomen der Hoden. Darüber hinaus wurde bei ei­ner Exposition, die et­wa dem 0,1‑fachen der Exposition beim Men­schen ent­sprach, eine interstitielle Zellhyperplasie be­ob­ach­tet. Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf den Men­schen übertragbar sind. Es wurden keine neoplastischen Befunde bei Mäusen oder weib­li­chen Ratten festgestellt, die auf die Ver­ab­rei­chung von Abemaciclib zurückzuführen waren.

Beeinträchtigung der Fertilität

Abemaciclib kann die Fertilität bei Männern mit reproduktionsfä­hi­gem Potential beeinträchtigen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten umfassten die Abemaciclib - bezogenen Befunde in Hoden, Nebenhoden, Prostata und Sa­menblase verminderte Organgewichte, intratubuläre Zellablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration / Ne­kro­se. Diese Auswirkungen traten bei Ratten bzw. Hunden bei ei­ner Exposition auf, die et­wa dem 2‑fachen bzw. 0,02‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen ent­sprach. In ei­ner Studie zur Fertilität von männlichen Ratten zeigte Abemaciclib keine Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung.
In ei­ner Studie zur Fertilität von weib­li­chen Ratten und zur frühen Embryonalentwicklung sowie in Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung zeigte Abemaciclib keine Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung oder andere wichtige Auswirkungen auf den weib­li­chen Reproduktionstrakt, die auf ein Risiko der Beeinträchtigung der weib­li­chen Fertilität hinweisen.

Entwicklungstoxizität

Abemaciclib war teratogen und führte bei Dosierungen, die der empfohlenen Humandosis ent­sprachen, zu ei­nem verringerten fötalen Gewicht.

Ta­blet­tenkern

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat

Filmüberzug

Verzenios^® 50 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
Tal­kum (E 553b)
Ei­sen (III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen (III)-oxid (E 172)

Verzenios^® 100 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
Tal­kum (E 553b)

Verzenios^® 150 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
Tal­kum (E 553b)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Dieses Arzneimittel bedarf kei­ner besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

PCTFE / PE / PVC Blisterpackungen mit 14, 28, 42, 56, 70 oder 168 Film­ta­blet­ten, die mit ei­ner Alu­mi­ni­umfolie versiegelt sind.

Alu­mi­ni­um / Alu­mi­ni­um perforierte Einzeldosis-Blisterpackung mit 28 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.