Onpattro 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Onpattro wird zur Be­handlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneu­ropathie der Stadien 1 oder 2 an­ge­wendet.

Die Therapie sollte unter Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der in der Be­handlung von Amyloidose erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis Onpattro beträgt 300 Mi­kro­gramm pro kg Körpergewicht und wird mittels in­tra­ve­nö­ser (IV) Infusion einmal alle 3 Wochen verabreicht.

Die Dosierung basiert auf dem aktuellen Körpergewicht. Bei Patienten, die ≥ 100 kg wiegen, beträgt die empfohlene Maximaldosis 30 mg.

Die Be­handlung sollte nach Einsetzen der Symptome so frühzeitig wie möglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Entscheidung zur Fortsetzung der Be­handlung bei Patienten, deren Er­krankung zum Polyneu­ropathie-Stadium 3 fortschreitet, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der allgemeinen Risiko-Nutzen-Einschätzung getroffen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Onpattro erhalten, wird zu ei­ner Ergänzung mit Vi­ta­min A in ei­ner Do­sis von et­wa 2 500 IE pro Tag geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Erforderliche Prämedikation

Alle Patienten sollten vor der Ver­ab­rei­chung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) zu senken (siehe Abschnitt 4.4). Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:

• Intravenöse Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (Dexa­me­tha­son 10 mg oder Äquivalent)

• Orales Pa­ra­ceta­mol (500 mg)

• Intravenöse H1-Blocker (Di­phen­hy­dra­min 50 mg oder Äquivalent)

• Intravenöse H2-Blocker (Famotidin 20 mg oder Äquivalent)

Bei Arzneimitteln zur Prämedikation, die nicht zur in­tra­ve­nösen Anwendung zur Verfügung stehen oder die nicht vertragen werden, kön­nen die Äquivalente oral an­ge­wendet werden.

Wenn klinisch indiziert, kön­nen die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in Schritten von höchstens 2,5 mg auf eine Minimaldosis von 5 mg Dexa­me­tha­son (IV) oder Äquivalent re­du­ziert werden. Vor jeder Verringerung der Kor­ti­ko­ste­roidprämedikation sollte der Patient mindestens 3 aufeinanderfolgende Infusionen von Onpattro erhalten haben, bei denen keine IRRs aufgetreten sind.

Zusätzliche oder hö­he­re Dosen von ei­nem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel kön­nen an­ge­wendet werden, um bei Bedarf das Risiko von IRRs zu senken (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Versäumte Do­sis

Wenn eine Do­sis versäumt wird, sollte Onpattro so bald wie möglich verabreicht werden.

• Wenn Onpattro innerhalb von 3 Tagen nach der versäumten Do­sis verabreicht wird, sollte die Do­sisgabe gemäß dem ursprünglichen Schema des Patienten fortgesetzt werden.

• Wenn Onpattro mehr als 3 Tage nach der versäumten Do­sis verabreicht wird, sollte die Do­sisgabe alle 3 Wochen ab diesem Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das po­ten­zielle Risiko (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m²) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das po­ten­zielle Risiko (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Onpattro bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Onpattro ist zur in­tra­ve­nösen Anwendung bestimmt.

• Onpattro muss vor der in­tra­ve­nösen Infusion ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

• Es ist ein Infusionsset zu verwenden, das einen 1,2-μm-Inline-Infusionsfilter aus Polyethersul­fon (PES) enthält. Die verwendeten Sets und Leitungen müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.

• Die ver­dünnte Onpattro-Lö­sung muss in­tra­ve­nös über et­wa 80 Minuten bei ei­ner anfänglichen Infusionsrate von et­wa 1 ml/Min während der ersten 15 Minuten infundiert werden. Anschließend kann die Infusionsrate für den Rest der Infusion auf et­wa 3 ml/min erhöht werden. Im Falle ei­ner IRR kann die Infusionsdauer verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Onpattro muss über eine freie venöse Zugangsleitung verabreicht werden. Die Infusionsstelle muss während der Ver­ab­rei­chung auf eine mögliche In­fil­tra­tion hin überwacht werden. Eine vermutete Ex­tra­va­sation ist gemäß der lokalen Standardpraxis für nicht gewebeschädigende Sub­stan­zen zu behandeln.

• Der Patient sollte während der Infusion und, falls klinisch angezeigt, auch nach der Infusion be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Nach Abschluss der Infusion sollte das in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chungsset mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel verabreicht wurde.

Eine Infusion von Onpattro zu Hause kann bei Patienten erwogen werden, die mindestens 3 Infusionen in der Klinik gut vertragen haben. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Infusionen zu Hause erhält, sollte nach Beurteilung und Empfehlung von Seiten des behandelnden Arztes getroffen werden. Infusionen zu Hause sind von me­di­zi­ni­schem Fachpersonal durchzuführen.

Starke Über­emp­find­lich­keit (z. B. Anaphylaxie) ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRRs)

Bei mit Onpattro behandelten Patienten wurden IRRs be­ob­ach­tet. Bei der Mehrzahl der Patienten mit ei­ner IRR trat die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien waren die häufigsten Symptome (bei ≥ 2 % der Patienten berichtet) von IRRs Hitzegefühl, Rü­cken­schmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe und Kopf­schmerzen. Die IRRs beinhalten möglicherweise auch Hypotonie und Synkopen.

Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittel zur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe Abschnitt 4.2). Wenn es zu ei­ner IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Infusion sowie die Einleitung ei­ner me­di­zi­ni­schen Be­handlung (z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder sonstige symptomatische Be­handlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei ei­ner langsameren Infusionsrate erwogen werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle ei­ner schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en IRR ist die Infusion abzubrechen.

Manche Patienten mit IRRs kön­nen möglicherweise zur Reduktion des Risikos von IRRs von ei­ner langsameren Infusionsrate oder zusätzlichen oder hö­he­ren Dosen von ei­nem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel und an­schlie­ßen­der Infusion profitieren.

Vi­ta­min-A-Mangel

Durch Reduktion des TTR-Pro­te­ins im Serum führt die Be­handlung mit Onpattro zu ei­ner Verringerung der Vi­ta­min-A-Spiegel (Re­ti­nol) im Serum (siehe Abschnitt 5.1). Vi­ta­min-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts sollten korrigiert werden. Okuläre Symptome oder Krankheitszeichen aufgrund ei­nes Vi­ta­min-A-Mangels sollten vor der Einleitung der Therapie beurteilt werden.

Patienten, die Onpattro erhalten, sollten eine tägliche orale Vi­ta­min-A-Ergänzung in ei­ner Dosierung von et­wa 2 500 IE pro Tag erhalten, um das po­ten­zielle Risiko ei­ner okulären Toxizität aufgrund ei­nes Vi­ta­min-A-Mangels zu senken. Eine Überweisung zur ophthalmologischen Abklärung wird empfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vi­ta­min-A-Mangel hindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft tro­ckene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.

Die Vi­ta­min-A-Spiegel im Serum sollten nicht als Grundlage der Vi­ta­min-A-Ergänzung während der Therapie mit Onpattro verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft kön­nen sowohl zu hohe als auch zu nied­rige Vi­ta­min‑A‑Spiegel mit ei­nem erhöhten Risiko für fe­tale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitung ei­ner Therapie mit Onpattro muss somit eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vi­ta­min‑A‑Ergänzung abgesetzt und der Vi­ta­min-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vi­ta­min-A-Spiegel sich nor­ma­li­siert hat.

Im Falle ei­ner ungeplanten Schwangerschaft sollte Onpattro abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6). Die Vi­ta­min-A-Ergänzung sollte während des ersten Trimenon ausgesetzt werden, es sei denn, die Schwangere zeigt klinische Anzeichen ei­nes Vi­ta­min-A-Mangels. Liegen solche Anzeichen vor, sollte die Tagesdosis 2 500 IE pro Tag nicht übersteigen. Anschließend sollte die Vi­ta­min-A-Ergänzung mit 2 500 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenon wieder aufgenommen werden, wenn der Vi­ta­min‑A-Spiegel im Serum sich nicht nor­ma­li­siert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vi­ta­min-A-Mangel be­steht.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3,99 mg Na­tri­um pro ml, was 0,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Na­tri­um für einen Erwachsenen ent­spricht.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei Dosen, die höher sind als die klinisch relevante Do­sis, wurden in vitro eine Induktion sowie eine zeitabhängige Inhibition von CYP2B6 be­ob­ach­tet. Die Nettowirkung auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bu­pro­pion und Efa­vi­renz) in vivo ist nicht bekannt.
Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro Wechselwirkungen mit In­hi­bi­toren oder Induktoren von Zytochrom‑P450-En­zy­men verursacht oder von diesen beeinträchtigt wird.

Bestimmung von Vi­ta­min A

Serum-TTR ist ein Träger von Re­ti­nol-bindendem Pro­te­in, welches den Transport von Vi­ta­min A im Blut ermöglicht. Die Be­handlung mit Onpattro verringert die TTR-Spiegel im Serum, was zu verringerten Spiegeln von Re­ti­nol-bindendem Pro­te­in und Vi­ta­min A im Serum führt. Ohne das Re­ti­nol-bindende Pro­te­in kön­nen der Transport und die Ge­we­beaufnahme von Vi­ta­min A jedoch über alterna­ti­ve Mechanismen stattfinden. Folglich spiegeln Labortests auf Vi­ta­min A im Serum während der Be­handlung mit Onpattro nicht die Gesamtmenge an Vi­ta­min A im Körper wider, und sollten nicht als Grundlage zur Vi­ta­min-A-Ergänzung herangezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Bei ei­ner Be­handlung mit Onpattro sinkt der Vi­ta­min-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auch zu nied­rige Vi­ta­min-A-Spiegel kön­nen mit ei­nem erhöhten Risiko für fe­tale Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vi­ta­min-A-Ergänzung abgesetzt und der Vi­ta­min-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vi­ta­min-A-Spiegel sich nor­ma­li­siert hat.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Onpattro bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund ei­nes po­ten­ziellen teratogenen Risikos durch einen unaus­ge­glichenen Vi­ta­min-A-Spiegel, darf Onpattro während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Patisiran aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vi­ta­min‑A‑ und des TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner ungeplanten Schwangerschaft sollte der Fetus engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 4.4). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Onpattro eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene bzw. den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Men­gen der Lipidkomponenten DLin‑MC3‑DMA und PEG₂₀₀₀-C-DMG in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Onpattro verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Onpattro zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Onpattro auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften wird davon ausgegangen, dass Onpattro keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Ein Patient (0,7 %) brach die Be­handlung während klinischer Studien aufgrund ei­ner infusionsbedingten Reaktion ab.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäß MedDRA unter der MedDRA‑Systemor­ganklasse (SOC) nach Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Onpattro 300 Mi­kro­gramm pro kg gemeldet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Ar­thral­gie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Ery­them im Gesicht oder Hitzegefühl der Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Dys­pho­nie, Beschwerden oder Schmerzen im Brust­raum, Kopf­schmerzen, Ausschlag, Pruritus, Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, die auch zu ei­ner Synkope führen kann, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.

In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid, Pa­ra­ceta­mol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der dop­pel­blinden placebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den Patienten mit ei­ner IRR unter Onpattro-Be­handlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Bei manchen Patienten traten IRRs nach 18 Monaten Be­handlung nach wie vor auf, und bei einigen Patienten kamen die IRRs weiterhin häufig vor. Wenige IRRs führten zu ei­ner Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches Management von IRRs, siehe Abschnitt 4.4.

Periphere Ödeme

In der placebokontrollierten Studie wurde bei 29,7 % der Patienten unter Onpattro-Be­handlung und 22,1 % der Patienten unter Placebo-Be­handlung von peripheren Ödemen berichtet. Alle Er­eignisse waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und führten nicht zum Abbruch der Be­handlung. Bei den Patienten unter Onpattro-Be­handlung nahm die Häufigkeit der Er­eignisse im Laufe der Zeit ab.

Ex­tra­va­sation

In klinischen Studien wurde bei < 0,5 % der Infusionen eine Ex­tra­va­sation be­ob­ach­tet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Phlebitis oder Throm­bo­phle­bi­tis, Schwellungen an der Infusions- oder In­jektionsstelle, Dermatitis (subkutane Entzündung), Zellulitis, Ery­them oder Rötung an der In­jektionsstelle, Brennen oder Schmerzen an der In­jektionsstelle.

Andere besondere Patientengruppe(n)

Empfänger von Le­ber­trans­plan­tationen

In ei­ner offenen Studie mit 23 Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Progression der Polyneu­ropathie nach ei­ner Le­ber­trans­plan­tation stimmte das Sicherheitsprofil von Patisiran mit dem früherer klinischer Studien überein (siehe Abschnitt 5.1).

Immunogenität

Anti-Drug-Antikörper ge­gen Onpattro wurden durch Messung von Antikörpern beurteilt, die für PEG₂₀₀₀-C-DMG spezifisch sind. Dabei handelt es sich eine Lipidkomponente, die auf der Oberfläche von Onpattro exponiert ist. In den placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelten 7 der 194 Patienten (3,6 %) mit hATTR-Amyloidose während der Be­handlung mit Onpattro Anti‑Drug‑Antikörper. Ein wei­te­rer Patient hatte vorbe­ste­hende Anti-Drug-Antikörper. Die Anti-Drug-Antikörpertiter waren nied­rig und kurzzeitig, und es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die klinische Wirk­samkeit, das Sicherheitsprofil oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften von Onpattro.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland  
Bundesinstitut für Arzneimittel und  
Medizinprodukte  
Abt. Pharmakovigilanz  
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3  
D-53175 Bonn  
Website: http://www.bfarm.de  
  
Österreich  
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen  
Traisengasse 5  
1200 WIEN  
ÖSTERREICH  
Fax: + 43 (0) 50 555 36207  
Website: http://www.basg.gv.at/  

Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code:N07XX12.

Wirkmechanismus

Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’‑untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-TTR abzielt. Patisiran ist eine Lipid-Nanopartikel Zu­be­reitung, um die siRNA zu den und in die Hepatozyten zu befördern, welche die primäre Quelle des TTR-Pro­te­ins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Le­ber, was zu ei­ner Reduktion des TTR-Pro­te­ins im Serum führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach ei­ner Einzeldosis mit 300 Mi­kro­gramm Onpattro pro kg war der mittlere TTR-Serumspiegel innerhalb von 10 bis 14 Tagen um et­wa 80 % re­du­ziert. Bei wiederholter Do­sisgabe alle 3 Wochen betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Be­handlung 83 % bzw. 84 %. Die TTR-Reduktion im Serum wurde bei fortgesetzter Do­sisgabe aufrechterhalten.

Serum-TTR ist ein Träger von Re­ti­nol-bindendem Pro­te­in, welches den Transport von Vi­ta­min A im Blut fördert. Über einen Zeitraum von 18 Monaten wurden mittlere Reduktionen von Re­ti­nol‑bindendem Pro­te­in im Serum von 45 % und von Vi­ta­min A im Serum von 62 % be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Klinische Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit von Onpattro wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie bei 225 hATTR-Amyloidose-Patienten mit ei­ner TTR-Mutation sowie symptomatischer Polyneu­ropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten über 18 Monate einmal alle 3 Wochen 300 Mi­kro­gramm pro kg Onpattro oder Placebo mittels intravenöser Infusion. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation in Form von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Pa­ra­ceta­mol sowie H1- und H2-Blockern.

In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalter bei Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 % waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre). Bei Baseline waren 46 % der Patienten von ei­ner Er­krankung im FAP Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, mo­to­ri­sche und autonome Neu­ropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53% von ei­ner Er­krankung im FAP Stadium 2 (auf Hil­fe beim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53%) der Patienten waren zuvor mit Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min oder Diflunisal behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung (definiert als links­ven­trikuläre[LV]-Wanddicke ≥ 13 mm bei Baseline, und ohne Hypertonie oder Aortenklappen-Er­krankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaften der Patienten waren zwischen den Be­handlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass ein größerer Patientenanteil in der Onpattro-Grup­pe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Be­handlung ab.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neu­ropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zu­sam­men­ge­setzte Messgröße aus mo­to­ri­scher, sensorischer und autonomer Polyneu­ropathie inklusive Beurteilungen von mo­to­ri­scher Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleittests und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.

Ein statistisch signifikanter Vorteil des mNIS+7 unter Onpattro ge­genüber Placebo wurde in Monat 18 be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 2). Vorteile ge­genüber Placebo wurden zudem bei allen Komponenten des mNIS+7 be­ob­ach­tet. Veränderungen wurden auch in Monat 9 gesehen, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach Baseline in der Studie. Hier führte die Be­handlung mit Onpattro zu ei­ner Be­handlungsdifferenz im Vergleich mit Placebo von 16,0 Punkten, mit ei­ner mittleren Veränderung ge­genüber Baseline von ‑2,0 Punkten. Die mit Placebo behandelten Patienten erfuhren im Vergleich dazu eine Erhöhung um 14,0 Punkte. In ei­ner Grenzwertanalyse von mNIS+7 (Veränderung ge­genüber Baseline von < 0 Punkten) kam es bei 56,1 % der Patienten unter Onpattro-Be­handlung im Vergleich zu 3,9 % der Patienten unter Placebo‑Be­handlung zu ei­ner Verbesserung des mNIS+7 (p < 0,001).

Bei mit Onpattro behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, zu statistisch signifikanten Vorteilen bei allen sekundären Endpunkten (alle p < 0,001) (Tabelle 2).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neu­ropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neu­ropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von ‑4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde in allen Domänen des Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil ge­genüber Placebo be­ob­ach­tet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Be­handlung kam es zu ei­ner Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von < 0 Punkten ge­genüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-Be­handlung. Die Verbesserung zeigte sich bereits im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Baseline in der Studie.

Tabelle 2: Klinische Wirk­samkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studie

Bei den Patienten, die Onpattro erhielten, zeigten sich bei den Scores des mNIS+7 und Norfolk QoL‑DN ähnliche Vorteile im Vergleich zu Placebo auch bei allen Untergruppen, und zwar einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Mutationsstatus, vorherige Anwendung von Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min oder Diflunisal, Krankheitsstadium sowie bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung. Die Patienten profitierten im Hinblick auf alle TTR-Mutationen und die ganze Breite der untersuchten Krankheitsschwere.

Bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung zeigten zen­tral bewertete Echokardiogramme unter der Be­handlung mit Onpattro im Vergleich zu Placebo Verringerungen der LV Wanddicke (mittlere LS-Differenz: - 0,9 mm [95 % KI - 1,7, - 0,2]) und Längsdehnung (mittlere LS‑Differenz: ‑ 1,37 % [95 % KI - 2,48, - 0,27]). Die Werte von N-ter­mi­na­lem Pro‑Typ‑B‑natriuretischem Peptid (NT-proBNP­) betrugen zur Baseline 727 ng/l bzw. 711 ng/l (geometrisches Mittel) bei Patienten unter Onpattro-Be­handlung bzw. Placebo-Be­handlung. Nach 18 Monaten betrug das geometrische Mittelverhältnis zur Baseline bei Onpattro 0,89 und bei Placebo 1,97 (Verhältnis, 0,45; p < 0,001), was einen Unterschied von 55 % zugunsten von Onpattro darstellt.

Globale offene Verlängerungsstudie

Von 218 Patienten, die eine der beiden Hauptstudien mit Patisiran (18-monatige placebokontrollierte Studie [Studie 004] oder 2-jährige offene Studie [Studie 003]) abschlossen, wurden 211 Patienten (25 zuvor mit Patisiran behandelte Patienten aus Studie 003 sowie 49 zuvor mit Placebo und 137 zuvor mit Patisiran behandelte Patienten aus Studie 004) in eine globale offene Verlängerungsstudie (Studie 006) aufgenommen. Alle Patienten in Studie 006 erhielten 300 Mi­kro­gramm Patisiran pro kg per intravenöser Infusion einmal alle 3 Wochen. Zum Baseline-Zeitpunkt von Studie 006 hatten in den Grup­pen mit vorheriger Patisiran- bzw. Placebo-Be­handlung (Studie 004) 42,3 % bzw. 28,6 % eine Er­krankung im Stadium 1, 51,8 % bzw. 55,1 % eine Er­krankung im Stadium 2 und 5,8 % bzw. 16,3 % eine Er­krankung im Stadium 3.

Nach Einleitung der Therapie mit Patisiran in Studie 006 wurde bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, ein klinischer Nutzen be­ob­ach­tet, was anhand stabiler Messwerte der Krankheitsmanifestation gezeigt wurde. Wenngleich diese Patienten eine Stabilisierung ihrer Er­krankung erreichten, blieben die Messwerte der Krankheitsmanifestation im Vergleich zur zuvor mit Patisiran behandelten Grup­pe schlechter, was für die frühzeitige Einleitung der Be­handlung mit Patisiran nach Einsetzen der Symptome spricht. Eine bis einschließlich zum 3-Jahres-Zeitpunkt fortgesetzte Be­handlung mit Patisiran über verschiedene Krankheitsstadien hinweg ergab einen anhaltenden Nutzen.

Empfänger von Le­ber­trans­plan­tationen

In ei­ner offenen Studie wurden 23 Patienten mit hATTR-Amyloidose und Progression der Polyneu­ropathie nach Erhalt ei­ner Le­ber­trans­plan­tation mit Patisiran in ei­ner Do­sis von 300 Mi­kro­gramm pro kg mittels i.v. Infusion einmal alle 3 Wochen behandelt. Die mediane Zeit von der Transplantation bis zur ersten Patisiran-Do­sis betrug 9,4 Jahre, und die mediane Dauer der Patisiran-Be­handlung betrug 13,1 Monate. Alle Patienten erhielten eine Begleittherapie mit Immunsuppressiva. Die Studie ergab eine statistisch signifikante mediane Reduktion der TTR-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum von 91 % ge­genüber Baseline (p < 0,001). Die Patienten wiesen außerdem stabile oder verbesserte Wirk­samkeitspunkte in Monat 12 im Vergleich zu Baseline auf. Dies stand im Einklang mit den Erkenntnissen aus der placebokontrollierten Studie zu Patisiran.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onpattro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Onpattro wurden durch Messung der Plasmaspiegel von Patisiran und der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG₂₀₀₀-C-DMG charakterisiert.

Resorption

Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem Do­sisschema von 300 Mi­kro­gramm pro kg alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 24-wöchiger Be­handlung erreicht. Die geschätzte mittlere ± SD Spitzenkon­zentration (C_max), Talkon­zentration (C_trough) und Fläche unter der Kurve (AUCτ) im Steady State von Patisiran betrugen je­weils 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml und 184 ± 159 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCτ betrug das 3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Die geschätzte mittlere ± SD C_max, C_trough und AUC_τ im Steady State von DLin-MC3-DMA betrugen je­weils 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml und 1403 ± 105 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUC_τ betrug das 1,76-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Die geschätzte mittlere ± SD C_max, C_trough und AUC_τ im Steady State von PEG₂₀₀₀-C-DMG betrugen je­weils 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml und 145 ± 64,7 µg·h/ml. Es gab keine Akkumulation der AUC_τ im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Onpattro ist gering, und es wurde bei hu­manem Se­rum­al­bu­min und hu­manem α1-Säu­reglykoprotein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % be­ob­ach­tet. Bei dem Do­sisschema von 300 Mi­kro­gramm pro kg alle 3 Wochen betrug das mittlere ± SD Steady-State-Verteilungsvolumen (V_ss) von Patisiran, DLin‑MC3‑DMA und PEG₂₀₀₀‑C‑DMG je­weils 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg.

Biotransformation

Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide verschiedener Längen metabolisiert. DLin‑MC3‑DMA wird primär durch Hy­drolyse zu 4-Di­me­thylaminobutansäure (DMBA) metabolisiert. PEG₂₀₀₀‑C‑DMG wird kaum bis gar nicht metabolisiert.

Elimination

Bei dem Do­sisschema von 300 Mi­kro­gramm pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere ± SD Steady‑State-Plasmaclearance (CL_ss) von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittlere ± SD ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. Weni­ger als 1 % Patisiran in der verabreichten Do­sis wurde intakt im Urin wiedergefunden.

Die geschätzte mittlere ± SD Steady-state-CL_ss von DLin‑MC3‑DMA betrug 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa 5,5 % DLin‑MC3‑DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit (DMBA) im Urin wiedergefunden.

Die geschätzte mittlere ± SD Steady-state-CL_ss von PEG₂₀₀₀‑C‑DMG betrug 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei Ratten und Affen wurde PEG₂₀₀₀‑C‑DMG unverändert in der Gallenflüs­sigkeit ausgeschieden. Die Ausscheidung von PEG₂₀₀₀‑C‑DMG beim Men­schen wurde nicht ge­mes­sen.

Linearität/Nichtlinearität

Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mi­kro­gramm pro kg), nahm die Exposition ge­genüber Patisiran und den Lipidkomponenten (DLin‑MC3‑DMA und PEG₂₀₀₀‑C‑DMG) proportional mit der Dosis­er­höhung zu. Patisiran und die Lipidkomponenten weisen unter chronischer Dosierung bei dem Do­sisschema von 300 Mi­kro­gramm pro kg alle 3 Wochen eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Eine Erhöhung der Patisiran-Do­sis führte zu ei­ner größeren TTR-Reduktion, wobei maximale Reduktionen auf ei­nem Plateau der Patisiran-Exposition mit ei­ner Dosierung von 300 Mi­kro­gramm pro kg alle 3 Wochen erreicht wurden.

Wechselwirkungen

Die Be­stand­tei­le von Onpattro sind keine In­hi­bi­toren oder Induktoren von Zytochrom-P450-En­zy­men oder –Transportern, mit Ausnahme von CYP2B6 (Siehe Abschnitt 4.5). Patisiran ist kein Substrat von Zytochrom‑P450‑En­zy­men.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (nicht-kaukasisch vs. kaukasisch) identifiziert.

Gewicht

Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar.

Ältere Patienten

In der placebokontrollierten Studie waren 62 Patienten (41,9 %) unter Be­handlung mit Onpattro ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.

Le­berfunktionsstörung

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ONG und AST > 1 x ONG oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ONG und beliebiger AST-Wert) auf die Patisiran-Exposition oder TTR‑Reduktion im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Le­berfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht.

Le­ber­trans­plan­tation

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit hATTR-Amyloidose, die sich zuvor ei­ner Le­ber­trans­plan­tation unterzogen hatten, waren die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State und die TTR-Reduktion vergleichbar mit den ent­sprechenden Werten von Patienten, die keine Le­ber­trans­plan­tation erhalten hatten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung ei­ner leichten oder mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m²) auf die Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.

Allgemeine Toxikologie

Die Le­ber und Milz waren die primären Zielor­gane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung von Onpattro führte zu Anstiegen der Le­bermarker im Serum (Ala­nin­amino­trans­fer­ase [ALT], AST, alkalische Phos­phatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Le­ber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pig­mentablagerung und/oder monozytäre In­fil­tra­tion) bei Dosen > 100 Mi­kro­gramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Ne­kro­se und Histiozytose in der wei­ßen Pulpa be­ob­ach­tet, und bei Affen eine Hypozellularität der ro­ten Pulpa. Im Allgemeinen wurden alle am Ende der Do­sisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affen be­ob­ach­teten Befunde am Ende des 60 - 90-tägigen Erholungsabschnitts nicht bzw. mit verminderter Schwere be­ob­ach­tet, was darauf hinweist, dass die Toxizitäten reversibel bzw. teil­weise reversibel waren.

Im Allgemeinen zeigten alle am Ende der Do­sisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affen be­ob­ach­teten Befunde entweder eine vollständige Erholung oder es wurde am Ende des 60 ‑ 90‑tägigen Erholungsabschnitts eine verminderte Schwere be­ob­ach­tet, was darauf hinweist, dass die Toxizitäten zumindest teil­weise reversibel waren.

Genotoxizität/Karzinogenität

Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro und in vivo und war bei transgenen rasH2‑Mäusen nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder auf die em­bryofe­tale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt werden, obwohl parentale Rückgänge von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und Vi­ta­min A (≥ 75 %) im Serum bei Verwendung ei­nes Ratten-spezifischen Surrogats zu Patisiran auftraten.

Bei Ka­nin­chen wurden bei Anwendung von Onpattro Spon­tan­ab­orte, ein verringertes em­bryofe­tales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten be­ob­ach­tet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (äquivalente Do­sis beim Men­schen [Human Equivalent Dose, HED] 3,2-mal höher als die empfohlene Do­sis für den Men­schen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Ka­nin­chen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vi­ta­min A zurückzuführen.

Die in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung von Onpattro hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen der männlichen Fortpflanzung bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen.

Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in der Milch vorhanden, obgleich geringe Men­gen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG₂₀₀₀-C-DMG in der Milch nachweisbar waren (bis zu 7 % der einhergehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hinsichtlich der Jungtiere kam es zu keinen Nebenwirkungen.

[(all-Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl][4-(dime­thylamino)bu­tan­oat] [(2R) ‑2,3‑Bis(te­tra­de­cyloxy)propyl](N-{3-[ome­ga-methoxypoly(oxy­ethy­len)<n>-alpha-yl]propyl}carbamat), n = ca. 47
Col­fo­sce­ri­ls­te­arat
Cho­les­te­rol
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O
Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durch­stech­fla­schen

4 Jahre.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung darf bei 2–8 °C oder bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) 16 Stunden, einschließlich der Infusionszeit, nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.

Wenn keine Kühlung vorhanden ist, kann Onpattro bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit ei­nem Chlorbu­tylstopfen und ei­ner Flip-off-Kappe aus Alu­mi­ni­um.
Pa­ckun­gen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Kon­zen­trat.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Onpattro muss vor der in­tra­ve­nösen Infusion mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) ver­dünnt werden. Die ver­dünnte Infusionslösung muss von me­di­zi­ni­schem Fachpersonal wie folgt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden:

• Onpattro aus dem Kühlschrank nehmen. Nicht schüt­teln oder herumwirbeln.

• Durchstechflasche verwerfen, falls sie eingefroren war.

• Visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder Fremdpartikel vorhanden sind. Onpattro ist eine wei­ße bis cremefarbene, opaleszente, homogene Lö­sung. An der Innenseite der Durchstechflasche, typischerweise an der Übergangsstelle zwischen Flüs­sig­keit und Kopfraum, kann ein wei­ßer bis cremefarbener Belag zu beobachten sein. Die Produktqualität wird durch ein Vorhandensein des wei­ßen bis cremefarbenen Belags nicht beeinträchtigt.

• Die benötigte Men­ge Onpattro basierend auf der empfohlenen Dosierung nach Gewicht berechnen (siehe Abschnitt 4.2).

• Den gesamten Inhalt ei­ner oder mehre­rer Durch­stech­fla­schen in eine einzelne ste­rile Spritze aufziehen.

• Onpattro durch einen ste­rilen 0,45-μm-Spritzenfilter aus Polyethersul­fon (PES) in ein ste­ri­les Behältnis filtrieren.

• Die benötigte Men­ge an filtriertem Onpattro mithilfe ei­ner ste­rilen Spritze aus dem ste­rilen Behältnis entnehmen.

• Die benötigte Men­ge an filtriertem Onpattro in ei­nem Infusionsbeutel mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnen. Die verwendeten Infusionsbeutel müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.

• Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lö­sung zu mischen. Nicht schüt­teln. Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder verdünnen.

• Nicht verwendete Reste von Onpattro sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.