Jivi® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Be­handlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten ab 7 Jahren mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII‑Mangel).

Die Be­handlung sollte unter der Überwachung ei­nes Arztes erfolgen, der mit der Be­handlung von Hämophilie vertraut ist.

Überwachung der Therapie

Während der Be­handlung wird eine geeignete Bestimmung der Faktor VIII‑Spiegel empfohlen, um das Erreichen adäquater Faktor VIII‑Spiegel zu bestätigen. Das Ansprechen einzelner Patienten auf Faktor VIII kann unterschiedlich sein und zu ver­schie­de­nen Halbwertszeiten und Recovery‑Werten führen. Die nach Körpergewicht berechnete Dosis muss möglicherweise bei übergewichtigen Patienten angepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Ge­rinnungstests (Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät im Plasma) unerlässlich.

Wenn zur Bestimmung der Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät in Blutproben der Patienten ein In‑vitro‑Assay basierend auf der ak­ti­vierten Thromboplastinzeit (aPTT) im Einstufen‑Ge­rinnungstest verwendet wird, kann die resultierende Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät im Plasma signifikant von dem verwendeten aPTT‑Reagenz und dem verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden, was eine Über- oder Unterschätzung der Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät zur Folge haben kann. Es kön­nen zudem signifikante Abweichungen zwischen den Ergebnissen ei­nes mit spezifischen Reagenzien durchgeführten aPTT‑basierten Einstufen‑Ge­rinnungstests und dem chromogenen Test auftreten. Dies ist bei der Überwachung der Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät von Jivi bei ei­nem Wechsel des Labors und/oder verwendeter Testreagenzien von großer Wichtigkeit. Dies gilt auch für mo­di­fi­zierte, lang wirksame Faktor VIII‑Produkte.

Labore sollten ihre Methoden ei­ner Genauigkeitsprüfung unterziehen, bevor sie die Ak­ti­vi­tät von Jivi bestimmen. Eine Feldstudie deutet darauf hin, dass die Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät von Jivi im Plasma entweder mit Hil­fe ei­nes validierten chromogenen Tests oder ei­nes Einstufen‑Ge­rinnungstests mit spezifischen Reagenzien bestimmt werden kann. Bei Jivi kön­nen mit einigen Si­li­ca‑basierten Einstufen‑Ge­rinnungstests (z. B. APTT‑SP, STA‑PTT) zu geringe Werte für die Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät von Jivi in Plasmaproben bestimmt werden, während einige Reagenzien wie z. B. solche mit Kaolin‑basierten Aktivatoren möglicherweise zu hohe Werte ergeben.

Die klinische Wirkung von Faktor VIII ist der wichtigste Aspekt bei der Beurteilung der Wirk­samkeit der Be­handlung. Möglicherweise ist eine Anpassung der individuellen Dosierung beim Patienten erforderlich, um zufriedenstellende klinische Ergebnisse zu erzielen. Falls die berechnete Dosis nicht zu den erwarteten Faktor VIII‑Spiegeln führt oder Blutungen nicht durch die Ver­ab­rei­chung der berechneten Dosis gestillt werden kön­nen, sollten In­hi­bi­toren von Faktor VIII im Blutkreislauf oder Anti‑PEG‑Antikörper in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII‑Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII‑Ein­hei­ten wird in I.E. angegeben, basierend auf dem aktuellen WHO‑Standard für Faktor VIII‑Produkte. Die Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder vorzugsweise in I.E. (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine I.E. der Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät ent­spricht der Men­ge an Faktor VIII in ei­nem Milliliter nor­ma­lem menschlichem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII‑Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät im Plasma um 1,5‑2,5 %, bezogen auf den Normalwert, anhebt.
Die erforderliche Dosis von Jivi wird mit fol­gen­der Formel berechnet:

Erforderliche Ein­hei­ten = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor VIII‑Anstieg (% oder I.E./dl) x Kehrwert der be­ob­ach­teten Recovery (d. h. 0,5 bei ei­ner Recovery von 2,0 %).

Die Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der erforderlichen klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall orientieren.

Im Falle der folgenden Blu­tungs­er­eig­nis­se sollte die Faktor VIII‑Ak­ti­vi­tät im ent­sprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte für die Ak­ti­vi­tät im Plasma (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Richtwerte für die Dosierung bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen und chirurgischen Eingriffen

Prophylaxe

Alle Be­handlungsentscheidungen zur Bestimmung geeigneter pro­phy­laktischer Be­handlungsschemata sollten sich nach der klinischen Situation des jeweiligen Patienten und dem Ansprechen auf die Be­handlung richten. Auf Grundlage der erreichten Faktor VIII-Spiegel und der individuellen Blu­tungs­nei­gung kann eine Anpassung der Dosis und der Dosierungsintervalle erwogen werden. Für wei­te­re Einzelheiten, siehe Abschnitte 4.4. und 5.1.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die Dosis beträgt 45‑60 I.E./kg alle 5 Tage.
In Abhängigkeit von den klinischen Merkmalen des Patienten kann die Dosis auch 60 I.E./kg alle 7 Tage oder 30‑40 I.E./kg zweimal wöchentlich betragen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder im Alter von 7 bis < 12 Jahren
Die Dosis beträgt 40‑60 I.E./kg zweimal wöchentlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 I.E./kg zweimal wöchentlich.

Bei übergewichtigen Patienten sollte die maximale Dosis zur Prophylaxe pro In­jektion ca. 6000 I.E. nicht überschreiten.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Jivi darf bei zuvor unbehandelten Patienten und bei Patienten in ei­nem Alter unter 7 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung und Prophylaxe von jugendlichen Patienten ent­spricht der bei erwachsenen Patienten.

Ältere Patienten

Die Er­fahrungen bei Patienten ab 65 Jahren sind begrenzt.

Art der Anwendung

Jivi ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Jivi sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach Gesamtvolumen, intravenös injiziert werden. Die Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten (maximale In­jektionsrate: 2,5 ml/Minute).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bekannte Über­emp­find­lich­keit ge­gen Maus- oder Hamsterproteine.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei Anwendung von Jivi auftreten. Das Arzneimit­tel kann Spu­ren von Maus- und Hamsterproteinen enthalten. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen auch durch Antikörper ge­gen PEG bedingt sein (siehe Absatz Im­mun­ant­wort auf PEG). Wenn Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimit­tels sofort abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren. Die Patienten sollten ent­sprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion wie Nesselsucht, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Brust­enge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie zu erkennen. Gegebenenfalls ist eine symptomatische Be­handlung der Über­emp­find­lich­keit einzuleiten. Bei Anaphylaxie oder Schock sind die aktuellen me­di­zi­ni­schen Be­handlungsstandards zu befolgen.

In­hi­bi­toren

Die Bildung neu­tralisierender Antikörper (In­hi­bi­toren) ge­gen Faktor VIII ist eine bekannte Kom­plikation bei der Be­handlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese In­hi­bi­toren sind stets ge­gen die prokoagulatorische Ak­ti­vi­tät von Faktor VIII gerichtete IgG‑Im­mun­glo­bu­li­ne, die in Bethesda‑Ein­hei­ten (B.E.) pro ml Plasma mit­tels mo­di­fi­zierten Bethesda‑Assays quantifiziert werden. Das Risiko, In­hi­bi­toren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Er­krankung sowie der Exposition ge­genüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, be­steht allerdings lebenslang fort, wobei dies aber selten ist. In seltenen Fällen kön­nen sich In­hi­bi­toren nach den ersten 50 Expositionstagen bilden.

Die klinische Relevanz der In­hi­bi­torentwicklung ist abhängig vom Titer des In­hi­bi­tors, wobei nied­rigtitrige In­hi­bi­toren ein geringeres Risiko ei­nes ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Faktor VIII‑Produkten behandelt wurden, sorgfältig mit­tels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von In­hi­bi­toren überwacht werden.

Wenn der erwartete Faktor VIII‑Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Ver­ab­rei­chung ei­ner geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII‑In­hi­bi­toren hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen In­hi­bi­torspiegeln kann die Faktor VIII‑Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Be­handlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Er­fahrung mit Hämophilie und mit In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII haben.

Im­mun­ant­wort auf PEG

Eine klinische Im­mun­ant­wort in Verbindung mit Antikörpern ge­gen PEG, die sich in Symptomen ei­ner aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktion und/oder ei­nem Verlust der Arzneimit­telwirksamkeit zeigte, wurde überwiegend in den ersten 4 Expositionstagen be­ob­ach­tet. Niedrige Faktor VIII‑Spiegel nach der In­jektion ohne nachweisbare Faktor VIII‑In­hi­bi­toren deuten darauf hin, dass der Verlust der Arzneimit­telwirksamkeit wahrscheinlich durch Anti‑PEG‑Antikörper verursacht wurde. In diesen Fällen sollte Jivi abgesetzt und die Patienten auf ein zuvor wirksames Faktor VIII‑Produkt umgestellt werden.

Bei klinischem Verdacht auf einen Verlust der therapeutischen Wirkung wird ein Test auf Faktor VIII-In­hi­bi­toren und Faktor VIII-Recovery empfohlen.

Mit zunehmendem Alter wurde eine signifikante Abnahme des Risikos ei­ner Im­mun­ant­wort auf PEG be­ob­ach­tet. Diese Wirkung könnte mit ei­ner entwicklungsbedingten Veränderung des Immunsystems zusammenhängen, und auch wenn das Festlegen ei­ner eindeutigen Altersgrenze für die Risikoänderung schwierig ist, tritt dieses Phänomen haupt­säch­lich bei jungen Kindern mit Hämophilie auf.

Die Bedeutung ei­nes möglichen Risikos für betroffene Patienten mit Über­emp­find­lich­keitsreaktion ge­gen PEGylierte Pro­te­ine ist nicht bekannt. Aus den vorliegenden Daten geht hervor, dass der Titer der IgM‑Antikörper ge­gen PEG bei den betroffenen Patienten nach dem Absetzen von Jivi abnahm und die Antikörper nach eini­ger Zeit nicht mehr nachweisbar waren. Eine Kreuzreaktivität der IgM‑Antikörper ge­gen PEG mit anderen, nicht mo­di­fi­zierten Faktor VIII‑Produkten wurde nicht be­ob­ach­tet. Alle Patienten konnten mit ihren früher verwendeten Faktor VIII‑Produkten erfolgreich behandelt werden.
Da diese Im­mun­ant­wort vorübergehend ist und die IgM‑Antikörper ge­gen PEG innerhalb von 4‑6 Wochen verschwinden, kann eine Wiederaufnahme der Be­handlung mit Jivi erwogen werden, wenn sich die Recovery nor­ma­li­siert hat (siehe Abschnitt 4.2). Bei Wiederaufnahme der Be­handlung soll die Recovery der Patienten überwacht werden.

Verminderte inkrementelle Faktor VIII-Recovery

Eine geringfügige Verringerung der Recovery (Recovery um 1 I.E./dl pro I.E./kg) nach Beginn der Be­handlung kann auf einen vorübergehenden nied­rigen Titer von IgM‑Antikörpern ge­gen PEG, haupt­säch­lich bei Kindern, zurückzuführen sein. Eine geringe inkrementelle Recovery könnte möglicherweise mit ei­ner verminderten Wirk­samkeit während dieses Zeitraums verbunden sein. Eine Überwachung von pä­di­atrischen Patienten, einschließlich Überwachung der Faktor VIII-Ak­ti­vi­tät nach Dosisgabe, wird empfohlen. Wenn eine Blutung mit der empfohlenen Dosis nicht kontrolliert werden kann und/oder die erwarteten Faktor VIII-Ak­ti­vi­tätswerte ohne FVIII-In­hi­bi­toren nicht erreicht werden, sollte eine Anpassung der Dosis, der Dosierungsintervalle oder ein Absetzen des Arzneimit­tels in Betracht gezogen werden.

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Bei Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Kom­plikationen

Wenn ein zen­tralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von ZVK‑assoziierten Kom­plikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und ZVK‑assoziierten Thrombosen berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren.
Jivi darf bei Patienten unter 7 Jahren und bei zuvor unbehandelten Patienten nicht an­ge­wendet werden.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei‟.

Poly­sor­bat 80 (E 433)
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,2 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche mit 250/500/1 000/2 000/3 000 I.E. und 0,4 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche mit 4 000 I.E., ent­sprechend 0,08 mg/ml In­jektionslösung. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Wechselwirkungen von Produkten mit hu­manem Ge­rin­nungs­fak­tor VIII (rDNS) und anderen Arzneimit­teln berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine tierexperimentellen Repro­duktionsstudien durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Fertilität

Nach wiederholter Gabe von Jivi an Ratten und Ka­nin­chen in Studien zur systemischen Toxizität wurden keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung auf die Fertilität beim Men­schen ist nicht bekannt.

Jivi hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es wurden Über­emp­find­lich­keit oder allergische Reaktionen (die Angioödem, Brennen und Stechen an der In­jektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Kopf­schmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brust­enge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende Atmung einschließen kön­nen) be­ob­ach­tet, die sich in einigen Fällen zu ei­ner schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln kön­nen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Jivi, behandelt werden, kön­nen sich neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) entwickeln (siehe Abschnitt 5.1). Beim Auftreten solcher In­hi­bi­toren wird sich dieser Zustand in ei­ner unzureichenden klinischen Wirk­samkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit ei­nem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit vorbehandelten Patienten waren Kopf­schmerzen, Husten und Fieber.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Jivi wurde in 4 zulassungsrelevanten Studien der Phasen I und III (ei­ner Phase-I-Studie und 3 Phase-III-Studien) mit insgesamt 256 Patienten, 148 Jugendlichen/Erwachsenen und 108 pä­di­atrischen Patienten unter 12 Jahren, untersucht.

Die mediane Anzahl der Expositionstage ge­genüber Jivi pro Patient betrug 195 (min-max: 1 - 698) über alle Patienten in den klinischen Studien.

Insgesamt wurden in allen Studien 75 Patienten, davon 39 im Alter von unter 12 Jahren, über eine Be­hand­lungs­dauer von mehr als 5 Jahren be­ob­ach­tet. Für wei­te­re Einzelheiten zu den klinischen Studien siehe Abschnitt 5.1.

Die unten aufgeführte Tabelle ent­spricht der MedDRA‑Systemor­ganklassifizierung (SOC und Preferred Term Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß fol­gen­der Konvention beurteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen in klinischen Studien

^a Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII‑Produkten, inkl. Patienten mit schwerer Hämophilie A.
^b Einschließlich Pruritus an der In­jektionsstelle, Ausschlag an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle und Pruritus an der Gefäßpunktionsstelle
^c Einschließlich Ery­them und Ery­thema multiforme
^d Einschließlich Ausschlag und papulöser Ausschlag

Es kam zu kei­ner Änderung des Sicherheitsprofils während der PROTECT VIII und der pä­di­atrischen Verlängerungsstudien PROTECT Kids.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität
Die Immunogenität wurde in klinischen Studien mit Jivi bei 159 (einschließlich chirurgischer Patienten) vorbehandelten Jugendlichen (ab 12 bis unter 18 Jahren, n = 14) und Erwachsenen (n = 145) mit schwerer Hämophilie A (FVIII:C < 1 %) und zuvor mindestens 150 Expositionstagen sowie bei 108 vorbehandelten pä­di­atrischen Patienten unter 12 Jahren (n = 60 im Alter von 7 bis unter 12 Jahren) mit zuvor mindestens 50 Expositionstagen untersucht.

Faktor VIII‑In­hi­bi­toren
Es traten keine neuen oder bestätigten Fälle von In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII auf. Von ei­nem erwachsenen Patienten wurde während ei­ner Operation ein einziges unbestätigtes positives Ergebnis ei­nes nied­rigtitrigen Faktor VIII‑In­hi­bi­tors (1,7 B.E./ml) berichtet.

Anti‑PEG‑Antikörper
Bei 2 Patienten wurde eine immunogene Ak­ti­vi­tät ge­gen PEG be­ob­ach­tet, die sich in der Bildung spezifischer IgM‑Antikörper ge­gen PEG zeigte. Bei ei­nem Patienten über 12 Jahren ging die Im­mun­ant­wort mit ei­ner klinischen Über­emp­find­lich­keitsreaktion nach 4 In­jektionen von Jivi einher. Die Antikörper ge­gen PEG waren nach Absetzen von Jivi nicht mehr nachweisbar.
Bei ei­nem Kind im Alter von über 7 Jahren traten innerhalb der ersten 4 Expositionstage hohe Titer neu­tralisierender IgM-Antikörper ge­gen PEG auf, die mit ei­nem Verlust der Arzneimit­telwirkung einhergingen. Die Antikörper waren nach Absetzen der Be­handlung nicht mehr nachweisbar und der Patient konnte 2 Monate später die Be­handlung mit Jivi sicher wiederaufnehmen.
Bei einigen Patienten wurden innerhalb der ersten 4 Expositionstage vorübergehende nied­rige Titer von PEG-Antikörpern des IgM-Isotyps be­ob­ach­tet, was zu ei­ner geringfügigen Verminderung der Recovery führte.

Von dem 5. Expositionstag bis zum Ende der Verlängerungsstudien wurde keine klinische Immunreaktion auf PEG be­ob­ach­tet, die zu ei­nem Verlust der Medikamentenwirksamkeit oder ei­ner Über­emp­find­lich­keit führte.

Kinder und Jugendliche in der Studie PROTECT Kids
In der abgeschlossenen klinischen Studie mit 73 vorbehandelten pä­di­atrischen Patienten unter 12 Jahren (44 vorbehandelte Patienten unter 6 Jahren, 29 vorbehandelte Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) wurden bei Kindern unter 6 Jahren Nebenwirkungen aufgrund ei­ner Im­mun­ant­wort ge­gen PEG be­ob­ach­tet. Bei 10 der 44 Patienten (23 %) in der Altersgruppe unter 6 Jahren wurde ein Verlust der Arzneimit­telwirksamkeit aufgrund neu­tralisierender Antikörper ge­gen PEG in den ersten 4 Expositionstagen be­ob­ach­tet. Bei 3 der 44 Patienten (7 %) war der Verlust der Arzneimit­telwirksamkeit mit Über­emp­find­lich­keitsreaktionen verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Auslöser oder Prädiktoren ei­ner Im­mun­ant­wort ge­gen PEG konnten nicht identifiziert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem nationalen Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

In den klinischen Studien gab es einen Fall ei­ner Überdosierung. Es wurden keine unerwünschten Er­eignisse gemeldet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika; Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII, ATC‑Code: B02BD02.

Wirkmechanismus

Der Faktor VIII/von‑Wille­brand‑Faktor‑Kom­plex be­steht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von‑Wille­brand‑Faktor) mit un­ter­schied­lichen physiologischen Funktionen. Wird ei­nem Hämophilie-Patienten Faktor VIII infundiert, so bindet dieser an den im Patienten vorhandenen von‑Wille­brand‑Faktor. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co‑Faktor für den ak­ti­vierten Faktor IX, der die Umwandlung von Faktor X in ak­ti­vierten Faktor X beschleunigt.
Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Throm­bin um. Throm­bin wandelt dann Fi­bri­no­gen in Fibrin um und führt so zur Bildung ei­nes Ge­rinnsels. Hämophilie A ist eine geschlechtsge­bun­dene, erbliche Störung der Blut­ge­rinnung, aufgrund ernied­rigter oder fehlender Faktor VIII:C‑Spiegel. Als Folge treten entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII‑Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII‑Mangels und der Blu­tungs­nei­gung ermöglicht wird.

Damoctocog al­fa pegol ist eine PEGylierte Form von rFVIII. Die spezifische PEGylierung vermindert die Clearance von Faktor VIII, was zu ei­ner verlängerten Halbwertszeit führt, während die normalen Funktionen des rFVIII‑Moleküls ohne B‑Domäne beibehalten werden (siehe Abschnitt 5.2). Damoctocog al­fa pegol enthält keinen von‑Wille­brand‑Faktor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Studien

Insgesamt wurden 267 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A im klinischen Studienprogramm, das aus 1 Phase‑I‑Studie und 3 Phase‑II/III‑Studien bestand, behandelt. 219 Patienten waren mindestens 7 Jahre alt.

Phase II/III

PROTECT VIII: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Jivi bei der Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Be­handlungsschemata (zweimal pro Woche 30‑40 I.E./kg, alle 5 Tage 45‑60 I.E./kg und alle 7 Tage 60 I.E./kg) und Hämostase bei größeren chirurgischen Eingriffen wurden in ei­ner multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilran­do­mi­sier­ten Studie untersucht, die gemäß dem vereinbarten pä­di­atrischen Prüfplan durchgeführt wurde. In ei­ner Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten. Primärer Wirk­samkeitsparameter war die annualisierte Blutungsrate (ABR).

134 männliche vorbehandelte Patienten (einschließlich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine In­jektion von Jivi zur Prophylaxe (n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der Verlängerung der Studie behandelt, wobei 107 Patienten Prophylaxe und 14 Patienten Bedarfsbehandlung erhielten. 36 Patienten erhielten eine pro­phy­laktische Be­handlung für >5 Jahren bis zu 7 Jahren. Der Median (Bereich) der Gesamtstudiendauer betrug 3,9 Jahre (0,8 – 7,0 Jahre) bei allen 121 Patienten. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 größeren chirurgischen Eingriffen an 17 Patienten untersucht.

Phase III

PROTECT Kids: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Jivi bei drei pro­phy­laktischen Be­handlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die Be­handlung von Durchbruchblutungen wurden in ei­ner multinationalen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit 73 pä­di­atrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagen und mindestens 6 Monaten untersucht. Diese Studie wurde gemäß dem vereinbarten pä­di­atrischen Prüfplan durchgeführt. 61 (83,6 %) Patienten schlossen die Hauptstudie ab, und 59 Patienten nahmen an der optionalen Verlängerungsstudie teil, wobei die mediane Gesamtzeit in den Studien 5,8 Jahre betrug (Bereich 1,0 – 6,6 Jahre).

Alfa PROTECT: In ei­ner unverblindeten einarmigen Studie zur Bewertung der Sicherheit von Jivi-Infusionen zur Prophylaxe und Be­handlung von Blutungen bei vorbehandelten Kindern im Alter von 7 bis unter 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurde das po­ten­zielle Risiko ei­ner Über­emp­find­lich­keit und ei­nes Verlusts der Arzneimit­telwirkung im Zusammenhang mit ei­ner Im­mun­ant­wort auf Poly­ethy­len­gly­kol (PEG) innerhalb der ersten 4 Expositionen ge­genüber Jivi untersucht. Die Patienten wurden 6 Monate lang pro­phy­laktisch behandelt und konnten anschließend an ei­ner 18‑monatigen Verlängerungsstudie teilnehmen.

Prophylaktische Be­handlung von Patienten ab 12 Jahren

Während der Hauptstudie erhielten Patienten Jivi entweder pro­phy­laktisch zweimal wöchentlich (n = 24) oder nach Ran­do­mi­sie­rung alle 5 Tage (n = 43) oder alle 7 Tage (n = 43) oder im Rahmen ei­ner Bedarfsbehandlung (n = 20). 99 von 110 Patienten (90 %) verblieben in dem ihnen zugewiesenen Be­handlungsschema. Elf Patienten in dem Arm mit ei­ner Jivi‑Gabe alle 7 Tage, steigerten die In­jektionshäufigkeit. Die bei allen pro­phy­laktischen Be­handlungsschemata verabreichte mediane Dosis betrug 46,9 I.E./kg/In­jektion. Die mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate im Prophylaxe‑Arm betrug 2,09 (0,0; 6,1) für alle Blutungen und 0,0 (0,0; 4,2) für spontane Blutungen im Vergleich zu 23,4 (18; 37) für die Gesamtzahl an Blutungen in der Bedarfsbehandlungsgruppe. Bei 42 der 110 Patienten im Arm mit pro­phy­laktischer Be­handlung (38,2 %) kam es zu kei­ner Blu­tungs­epi­so­de.

Während der Verlängerungsstudie (mediane Dauer von 3,2 Jahren, Bereich 0,1 – 6,3 Jahren) wurden 23 Patienten zweimal wöchentlich, 33 Patienten alle 5 Tage und 23 Patienten alle 7 Tage während der gesamten Zeit in der Verlängerungsstudie behandelt, 28 Patienten wechselten das Be­handlungsschema. Die mediane Dosis im Prophylaxe‑Arm betrug 47,8 I.E./kg. Insgesamt betrug die mediane (Q1; Q3) annualisierte Gesamtblutungsrate 1,49 (0,4; 4,8) bzw. 0,75 (0,0; 2,9) für spontane Blutungen in den kombinierten Prophylaxe‑Grup­pen, während die annualisierte Gesamtblutungsrate in der Bedarfsbehandlungsgruppe 34,1 betrug.
Es ist zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate zwischen ver­schie­de­nen Faktor‑Konzentraten und ver­schie­de­nen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Be­handlung von Blutungen

Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blu­tungs­er­eig­nis­sen wurden 636 (90,6 %) mit 1 oder 2 In­jektionen behandelt, wobei bei 81,1 % 1 In­jektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro In­jektion betrug 31,7 (14; 62) I.E./kg. Von den während der Verlängerungsstudie mit Jivi behandelten 1902 Blutungen konnten 94,0 % mit 1 oder 2 In­jektionen kontrolliert werden, wobei bei 84,9 % 1 In­jektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro In­jektion betrug 37,9 (15; 64) I.E./kg.

Perioperative Be­handlung

Insgesamt 20 größere chirurgische Eingriffe wurden an 17 Patienten durchgeführt und beurteilt. Die mediane Gesamtdosis bei den größeren Eingriffen betrug 219 I.E./kg (Bereich: 50‑1.500 I.E./kg, einschließlich der postoperativen Phase von bis zu 3 Wochen). Die perioperative hämostatische Wirk­samkeit wurde bei allen größeren Eingriffen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.
Außerdem wurden bei 19 Patienten 34 klei­nere Eingriffe vorgenommen. Die Hämostase wurde in allen vorliegenden Fällen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Jivi darf bei Kindern unter 7 Jahren nicht an­ge­wendet werden (für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

PROTECT Kids: In der Phase‑III‑Studie erhielten insgesamt 73 vorbehandelte pä­di­atrische Patienten (44 Patienten unter 6 Jahren und 29 Patienten 6 bis unter 12 Jahren) zweimal wöchentlich, alle 5 Tage oder alle 7 Tage eine pro­phy­laktische Be­handlung. Bei 53 Patienten, die die Hauptstudie abschlossen, betrug die mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate 2,87 (1,1; 6,1) und die spontane annualisierte Blutungsrate 0,0 (0,0; 2,6). Bei der Be­handlung von Blutungen konnten 84,4 % der Blutungen mit 1 In­jektion und 91,9 % der Blutungen mit 1 oder 2 In­jektionen gestoppt werden.

11 Patienten in der Altersgruppe unter 6 Jahren beendeten aufgrund ei­ner Im­mun­ant­wort ge­gen PEG in Verbindung mit ei­nem Verlust der Wirk­samkeit und/oder ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion in den ersten vier Expositionstagen die Studie.
Für 59 Patienten, die an der Verlängerungsstudie teilnahmen, betrug die gesamte mediane (Q1 ; Q3) annualisierte Blutungsrate während der Verlängerungsperiode 1,64 (0,5 ; 3,1). Für 30 Patienten ≥ 12 Jahren betrug die mediane (Q1 ; Q3) annualisierte Blutungsrate am Ende der Verlängerungsstudie 1,76 (0,5 ; 3,3).

Alfa PROTECT: Insgesamt erhielten 35 vorbehandelte Patienten (7 bis unter 12 Jahren) zweimal wöchentlich eine pro­phy­laktische Be­handlung (40‑60 I.E./kg) mit ei­ner medianen Dosis von 55 I.E./kg. Die mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate in der Wirk­samkeitspopulation (32 Patienten) betrug 0,0 (0,0; 1,9). Die Blutungen konnten in 95,2 % der Fälle mit 1 oder 2 In­jektionen gestoppt werden. Bei ei­nem Patienten kam es innerhalb der ersten 4 Expositionstage zu ei­ner Im­mun­ant­wort ge­gen PEG, die mit ei­nem Verlust der Arzneimit­telwirkung einherging. Die Be­handlung wurde für einen Zeitraum von 2 Monaten unterbrochen, woraufhin keine Antikörper mehr nachweisbar waren und der Patient die Be­handlung wiederaufnehmen konnte.

Die Pharmakokinetik (PK) von Jivi wurde in ei­ner Phase‑I‑Crossover‑Studie mit der von Faktor VIII verglichen. Die Pharmakokinetik wurde auch bei 12 Patienten im Alter von 7 bis unter 12 Jahren [PROTECT Kids] und bei 22 Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren [PROTECT VIII] sowie bei 16 dieser Patienten nach ei­ner 6‑monatigen pro­phy­laktischen Be­handlung in der Phase‑II/III‑Studie bewertet.

Die pharmakokinetischen Daten (gemäß chromogenem Test) deuteten darauf hin, dass Jivi eine verminderte Clearance (CL) aufweist, was zu ei­ner 1,4‑fach längeren ter­mi­na­len Halbwertszeit führt und in ei­ner dosisnor­ma­li­sierten AUC resultiert, die um das 1,4‑Fache größer ist als beim Faktor VIII‑Vergleichspro­dukt. Zwischen den Dosen von 25 und 60 I.E./kg wurden dosisproportionale Anstiege be­ob­ach­tet, was auf eine Dosislinearität zwischen 25 I.E./kg und 60 I.E./kg hindeutet.

In Tabelle 3 sind die pharmakokinetischen Parameter nach ei­ner Einzeldosis von 60 I.E./kg bei 12 Patienten im Alter von 7 bis unter 12 Jahren und bei 22 Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren zusammengefasst. Wiederholte Pharmakokinetik‑Messungen bei Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren zeigten keine relevanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften nach ei­ner Langzeitbehandlung.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV] und arithmetischer Mittelwert [± SD]) von Jivi nach ei­ner Einzeldosis von 60 I.E./kg gemäß chromogenem Test

AUC: Fläche unter der Kurve (Area under the curve); AUC norm: Dosis‑nor­ma­li­sierte AUC; C_max: maximale Wirk­stoff­konzentration
t_½: ter­mi­na­le Halbwertszeit; MRT_IV: mittlere Verweildauer (mean residence time) nach ei­ner i.v.‑Ver­ab­rei­chung
V_SS: scheinbares Verteilungsvolumen im Steady‑State
CL: Clearance

Bei 131 Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren wurde zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten die inkrementelle Recovery bestimmt. Die mediane (Q1; Q3) Recovery im chromogenen Test betrug 2,6 (2,3; 3,0). Die mediane (Bereich) inkrementelle Recovery im chromogenen Test betrug bei 57 Patienten im Alter von 7 bis unter 12 Jahren 1,9 (1,1 bis 3,8).

Auf der Grundlage aller verfügbaren Faktor VIII‑Messungen (von eng beieinander liegenden Pharmakokinetik‑Proben und allen Recovery‑Proben) der 3 klinischen Studien wurde ein populationsbasiertes, pharmakokinetisches Modell erstellt, das die Berechnung pharmakokinetischer Parameter der Patienten in den ver­schie­de­nen Studien ermöglichte. Die nachfolgende Tabelle 4 fasst die gemäß dem populationsbasierten pharmakokinetischen Modell bestimmten pharmakokinetischen Parameter zusammen.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV]) gemäß ei­nes populationsbasierten pharmakokinetischen Modells, bestimmt mithilfe des chromogenen Tests

*AUC berechnet für eine Dosis von 60 I.E./kg

Jivi wurde in Studien zur Pharmakologie, zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe sowie zur Toxizität bei juvenilen Tieren in Ratten und Ka­nin­chen untersucht. In ei­ner 6‑monatigen Langzeitstudie zur chronischen Toxizität gab es keine Hinweise auf eine PEG‑Akkumulation oder andere Wirkungen, die mit der Anwendung von Jivi in Zusammenhang standen. Zusätzlich wurden in zwei Tierarten 4‑wöchige Studien zur Toxizität des PEG‑An­teils von Jivi durchgeführt. Der PEG‑Linker‑An­teil wurde auch in ei­ner Standardreihe von In‑vivo- und In‑vitro‑Genotoxizitätsstudien untersucht, ohne dass ein genotoxisches Potenzial aufgezeigt wurde. Diese Studien ergaben keine Sicherheitsbedenken für den Men­schen.

Einzeldosis‑Studien bei Ratten mit radioaktiv markiertem PEG‑An­teil ergaben keinen Hinweis auf eine Retention oder irreversible Bindung der Radioaktivität im Tierkörper. Insbesondere wurde keine Restradioaktivität im Gehirn nachgewiesen, was darauf hinweist, dass die radioaktiv markierte Verbindung die Blut‑Hirn‑Schranke nicht passierte. In Studien zur Verteilung und Ausscheidung bei Ratten wurden für den 60 kDa großen PEG‑An­teil von Jivi eine weitreichende Verteilung und Elimination aus Organen und Ge­we­ben sowie eine Ausscheidung mit dem Urin (68,4 % bis Tag 231 nach der Ver­ab­rei­chung) und den Fäzes (13,8 % bis Tag 168 nach der Ver­ab­rei­chung) gezeigt.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Jivi oder Studien zu den Auswirkungen von Jivi auf die Repro­duktion durchgeführt.

Pul­ver
Sac­cha­ro­se
His­ti­din
Gly­cin (E 640)
Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid‑Di­hy­drat (E 509)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Eis­es­sig (zur Einstellung des pH‑Werts) (E 260)

Lö­sungs­mit­tel
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Es sollten ausschließlich die in der Packung mitgelieferten Komponenten zur Rekonstitution und In­jektion benutzt werden, da die Therapie als Folge ei­ner Adsorption von Faktor VIII an inneren Oberflächen mancher In­jektionssets versagen kann.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung

Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lö­sung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gezeigt werden. Nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.

Die rekonstituierte Lö­sung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wird die Lö­sung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 2 Jahren kann das Produkt (im Umkarton) über einen begrenzten Zeitraum von 6 Monaten bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Das Enddatum der 6‑monatigen Aufbewahrungszeit bei ei­ner Temperatur von bis zu 25 °C sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Dieses Datum darf nicht nach dem auf dem Umkarton aufgedruckten Verfalldatum liegen. Nach Ablauf dieser Frist darf das Arzneimit­tel nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Einzelpackung Jivi enthält:

• •

  eine Durchstechflasche mit Pul­ver (10‑ml‑Durchstechflasche aus Typ 1 Klarglas mit grauem Brombu­tylstopfen und Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um)

• •

  eine Fertigspritze mit 2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E., 1 000 I.E., 2 000 I.E. und 3 000 I.E.) oder 5 ml (für 4 000 I.E.) Lö­sungs­mit­tel (Spritze mit Zylinder aus Typ 1 Klarglas mit grauem Brombu­tylstopfen)

• •

  einen Spritzenstempel

• •

  einen Adapter für die Durchstechflasche (mit integriertem Filter)

• •

  ein Venenpunktionsbesteck

Packungsgrößen

• -

  Eine Einzelpackung.

• -

  Eine Sammelpackung mit 30 Einzelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution des Jivi‑Pul­vers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel (2,5 ml oder 5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke) und dem Adapter für die Durchstechflasche erfolgen. Das Arzneimit­tel muss unter aseptischen Bedingungen für die In­jektion zubereitet werden. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, darf diese Komponente nicht verwendet werden.
Nach der Rekonstitution ist die Lö­sung klar und farblos und wird dann in die Spritze aufgezogen.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen.

Vor der Anwendung muss das rekonstituierte Arzneimit­tel filtriert werden, um mögliche Partikel in der Lö­sung zu entfernen. Die Filtration erfolgt mithilfe des Adapters für die Durchstechflasche.

Detaillierte Anleitung zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung von Jivi
Sie benötigen Al­ko­holtupfer, Trockentupfer, Pflaster und einen Stauschlauch. Dieses Zubehör ist nicht in der Jivi‑Packung enthalten.

1. Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Was­ser und Sei­fe.
2. Erwärmen Sie eine unge­öff­nete Durchstechflasche und eine Spritze in Ihren Händen, bis sie eine angenehme Temperatur erreicht haben (nicht mehr als 37 °C).
3. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche (A). Wischen Sie dann den Gum­mistopfen der Durchstechflasche mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab. Lassen Sie den Stopfen vor Gebrauch der Durchstechflasche an der Luft trocknen.
4. Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pul­ver auf eine feste, rutschfeste Unterlage. Ziehen Sie die Pa­pierfolie von der Kunststoffverpackung des Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter nicht aus der Kunststoffverpackung. Halten Sie die Adapterverpackung fest, setzen Sie sie auf die Durchstechflasche mit dem Pul­ver und drücken Sie sie dann fest nach unten (B). Der Adapter rastet auf der Kappe der Durchstechflasche ein. Die Adapterverpackung jetzt noch nicht entfernen.
5. Halten Sie die Fertigspritze mit dem Lö­sungs­mit­tel aufrecht. Greifen Sie den Spritzenstempel wie in der Abbildung gezeigt und drehen Sie den Stempel im Uhrzeigersinn in den Gewindestopfen (C).
6. Halten Sie die Spritze am Zylinder fest und brechen Sie die Spritzenkappe von der Spitze ab (D). Berühren Sie die Spritzenspitze nicht mit Ihren Händen oder anderen Gegenständen. Legen Sie die Spritze zur späteren Verwendung beiseite.
7. Entfernen Sie nun die Adapterverpackung und entsorgen Sie sie (E).
8. Verbinden Sie die Fertigspritze durch eine Drehung im Uhrzeigersinn mit dem Adapter für die Durchstechflasche (F).
9. Überführen Sie langsam das Lö­sungs­mit­tel durch Druck auf den Spritzenstempel (G).
10. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pul­ver gelöst ist (H). Nicht schüt­teln! Stellen Sie sicher, dass das Pul­ver vollständig gelöst ist. Achten Sie darauf, dass die Lö­sung keine Partikel enthält und nicht verfärbt ist, bevor Sie die Lö­sung anwenden. Verwenden Sie keine Lö­sungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.
11. Halten Sie die Durchstechflasche über den Adapter mit der Spritze (I). Füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze so weit hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.
12. Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an.
13. Lokalisieren Sie die In­jektionsstelle und reinigen Sie diese.
14. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit ei­nem Pflaster.
15. Halten Sie den Adapter der Durchstechflasche fest und nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab (der Adapter sollte an der Durchstechflasche bleiben). Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit der Spritze (J). Vermeiden Sie Bluteintritt in die Spritze.
16. Lösen Sie den Stauschlauch.
17. Die Lö­sung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei Nadelposition kontrollieren! Die In­jektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber eine Geschwindigkeit von 2,5 ml pro Minute nicht überschreiten.
18. Wenn eine wei­te­re Dosis benötigt wird, verwenden Sie eine neue Spritze mit Arzneimit­tel, das wie oben beschrieben rekonstituiert wurde.
19. Wenn keine wei­te­re Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und die Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die In­jektionsstelle und halten Sie dabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die In­jektionsstelle mit ei­nem kleinen Druckverband und eventuell ei­nem Pflaster.
20. Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von Jivi den Arzneimit­telnamen und die Chargennummer des Arzneimit­tels aufzuschreiben.
21. Entsorgen Sie Arzneimit­tel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wie das Arzneimit­tel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Jivi ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.