Vizimpro® 15 mg, 30 mg, 45 mg Filmtabletten

Vizimpro als Mo­notherapie wird an­ge­wendet für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) mit aktivierenden EGFR‑Mutationen (epidermaler Wachstumsfak­tor‑Rezeptor, epidermal growth factor receptor, EGFR).

Die Be­handlung mit Vizimpro sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Der EGFR‑Mutationsstatus sollte vor Beginn der Be­handlung mit Dacomitinib festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Vizimpro beträgt 45 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Eintreten unannehmbarer Toxizität.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur selben Zeit einzunehmen. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern am nächsten Tag die nächste verordnete Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sun­gen
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich werden. Falls eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Dosis von Vizimpro wie in Tabelle 1 angeführt re­du­ziert werden. Leitlinien für Dosis­an­pas­sun­gen und die Be­handlung spezifischer Nebenwirkungen finden sich in Tabelle 2 (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1. Für Vizimpro empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Tabelle 2. Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlung bei Nebenwirkungen von Vizimpro

Besondere Patientengruppen

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter (Child‑Pugh‑Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh‑Klasse B) Le­berinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Die Anfangsdosis von Vizimpro sollte bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Le­berinsuffizienz auf 30 mg einmal täglich angepasst werden. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis frühestens nach 4 Be­handlungswochen auf 45 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Daten vor. Zu Hämodialyse‑Patienten liegen keine Daten vor. Somit können für keine dieser Patientenpopulationen Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Vizimpro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vizimpro ist zum Einnehmen vorgesehen. Die Ta­blet­ten werden mit oder ohne eine Mahlzeit mit Was­ser eingenommen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Beurteilung des EGFR‑Mutationsstatus

Es ist wichtig, dass für die Bestimmung des EGFR‑Mutationsstatus ei­nes Patienten ein gut validierter und robuster Test gewählt wird, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

ILD/ Pneumonitis, die tödlich verlaufen könnte, wurde bei Patienten unter Vizimpro berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Studien zu Patienten mit ILD in der Vorgeschichte liegen nicht vor.

Alle Patienten mit aku­tem Auftreten oder unerklärlicher Verschlechterung pulmonaler Symptome (z. B. Atemnot, Husten, Fieber) sollten sorgfältig untersucht werden, um eine ILD/ Pneumonitis auszuschließen. Bis zum Vorliegen der Ergebnisse sollte die Be­handlung mit Dacomitinib ausgesetzt werden. Falls ILD/ Pneumonitis bestätigt wird, ist Dacomitinib dauerhaft abzusetzen und bei Bedarf eine geeignete Be­handlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö

Unter der Be­handlung mit Vizimpro wurde sehr häufig Diarrhö berichtet, einschließlich schwerwiegender Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Niereninsuffizienz führen, die tödlich verlaufen könnte, wenn sie nicht ange­mes­sen behandelt wird.

Diarrhö sollte ab dem Auftreten der ersten Anzeichen proaktiv behandelt werden, vor allem innerhalb der ersten 2 Wochen nach dem Beginn der Be­handlung mit Dacomitinib, einschließlich ei­ner aus­rei­chen­den Flüs­sig­keitszufuhr in Kombination mit Antidiarrhoika. Die Be­handlung ist bis zum Ausbleiben dünnen Stuhls über einen Zeitraum von 12 Stunden fortzusetzen. Antidiarrhoika (z. B. Lo­pe­ra­mid) sollten verwendet und die Dosis bei Bedarf bis zur höchsten empfohlenen und zugelassenen Dosis erhöht werden. Möglicherweise wird eine Unterbrechung der Be­handlung und/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib erforderlich. Für eine aus­reichende orale Flüs­sig­keitsaufnahme der Patienten ist zu sorgen. Bei de­hy­drierten Patienten kann eine intravenöse Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lytzufuhr erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen der Haut

Unter ei­ner Be­handlung mit Vizimpro wurde bei Patienten über Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Haut­er­kran­kungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vorbeugung tro­ckener Haut wird eine Be­handlung mit ei­ner Feuch­tigkeitscreme eingeleitet. Bei Entwicklung ei­nes Ausschlags ist eine Be­handlung mit topischen Antibiotika, Emollienzien und topischen Steroiden erforderlich. Bei Patienten mit Entwicklung exfoliativer Haut­er­kran­kungen wird eine Be­handlung mit oralen Antibiotika und topischen Steroiden eingeleitet. Bei ei­ner Verschlechterung solcher Er­krankungen auf einen Schweregrad ≥ 2 kann eine zusätzliche Be­handlung mit oralen oder intravenösen Breitspektrumantibiotika in Betracht gezogen werden. Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Haut­er­kran­kungen kön­nen in Hautbereichen, die Sonneneinstrahlung ausgesetzt sind, auftreten oder sich dort verschlimmern. Empfehlen Sie Patienten schützende Kleidung und Sonnenschutzmit­tel, bevor sie sich der Sonne aussetzen. Möglicherweise wird eine Unterbrechung der Be­handlung und/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich.

Le­bertoxizität und erhöhte Transaminasen

Erhöhte Transaminasen (Ala­nin‑Amino­trans­ferase erhöht, Aspartat‑Amino­trans­ferase erhöht, Transaminasen erhöht) wurden während der Be­handlung mit Vizimpro berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 4 Patienten (1,6 %) der mit 45 mg Dacomitinib täglich behandelten NSCLC-Patienten wurden einzelne Fälle von Le­bertoxizität berichtet. Im gesamten Studienprogramm zu Dacomitinib kam es bei ei­nem Patienten zu ei­nem tödlichen Le­berversagen. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Überwachung der Le­berwerte empfohlen. Bei Patienten, deren Transaminasewerte unter Be­handlung mit Dacomitinib stark ansteigen, sollte die Be­handlung mit Dacomitinib unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimit­tel mit Metabolisierung über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (CYP2D6)

Vizimpro kann die Exposition ge­genüber anderen Arzneimit­teln, die über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöhen (bzw. die Exposition ge­genüber aktiven Metaboliten verringern). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, sollte vermieden werden, es sei denn, solche Arzneimit­tel werden als notwendig erachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (proton pump inhibitors, PPI) mit Dacomitinib sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lac­to­se

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit Wirk­stof­fen, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die Was­serlöslichkeit von Dacomitinib ist pH-abhängig. Ein nied­ri­ger (saurer) pH‑Wert führt zu ei­ner besseren Löslichkeit. Daten aus ei­ner Studie an 24 gesunden Teilnehmern wiesen darauf hin, dass eine gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis 45 mg Dacomitinib mit dem PPI Ra­be­pra­zol 40 mg einmal täglich für 7 Tage zu ei­ner Verringerung der C_max, AUC_0–96h (Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve von 0–96 Stunden) und AUC_inf (AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) (n = 14) von Dacomitinib um je­weils et­wa 51 %, 39 % bzw. 29 % im Vergleich zu ei­ner Einzeldosis 45 mg Dacomitinib allein führte. Während der Be­handlung mit Dacomitinib sollten PPI vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf Ergebnissen ei­ner Beobachtung von 8 Patienten aus Studie A7471001 gab es keine offensichtliche Auswirkung ei­ner Anwendung lokaler Ant­azida auf die C_max und AUC_inf von Dacomitinib. Basierend auf gepoolten Patientendaten gab es keinen offensichtlichen Effekt von Hist­amin-2‑(H₂)‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en auf die nied­rigste Kon­zen­tra­tion von Dacomitinib im Steady State (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 86 % (90 %‑KI: 73; 101). Lokale Ant­azida und H₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en kön­nen bei Bedarf verwendet werden. Dacomitinib sollte 2 Stunden vor oder mindestens 10 Stunden nach der Einnahme von H₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en gegeben werden.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit CYP2D6-Substraten

Eine gleichzeitige Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis 45 mg Dacomitinib erhöhte die mittlere Exposition (AUC_last und C_max) ge­genüber Dextro­methor­phan, ei­nem CYP2D6-Probensubstrat, um je­weils 855 % bzw. 874 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dextro­methor­phan. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Dacomitinib die Exposition ge­genüber anderen Arzneimit­teln, die vorrangig über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöht (bzw. die Exposition ge­genüber aktiven Metaboliten verringert). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von solchen Arzneimit­teln für notwendig erachtet wird, sollte sie gemäß den Dosierungsempfehlungen in der jeweiligen Fachinformation in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung starker CYP2D6‑In­hi­bi­toren erfolgen.

Auswirkungen von Dacomitinib auf Arzneimit­teltransporter

Basierend auf In-vitro-Daten könnte Dacomitinib in klinisch relevanter Kon­zen­tra­tion möglicherweise die Ak­ti­vi­tät von P‑Glykoprotein (P‑gp) (im Magen-Darm-Trakt [gas­tro­in­tes­tinal, GI]), Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) (systemisch und GI) und or­ganischer Katio­nen­trans­por­ter (OCT)1 hemmen (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Vizimpro eine Schwangerschaft zu vermeiden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die dieses Arzneimit­tel erhalten, sollten während und für mindestens 17 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dacomitinib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zeigten eine begrenzte Reproduktionstoxizität (geringere Körpergewichtszunahme und Futteraufnahme der Muttertiere bei Ratten und Ka­nin­chen sowie geringeres fe­tales Körpergewicht und hö­he­re Inzidenz nicht ossifizierter Mittelfußknochen nur bei Ratten, siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage sei­nes Wirkmechanismus kann Dacomitinib bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere zu fe­talen Schädigungen führen. Dacomitinib sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Patientinnen, die Dacomitinib während der Schwangerschaft einnehmen oder während der Einnahme von Dacomitinib schwanger werden, sollten über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dacomitinib oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimit­tel in die Muttermilch übergehen und wegen der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Kind bei ei­ner Exposition ge­genüber Dacomitinib sollte Müttern während der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel vom Stillen abgeraten werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. Präklinische Sicherheitsstudien zeigten eine reversible Epithelatrophie in Zervix und Vagina von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Vizimpro hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die unter der Be­handlung von Dacomitinib unter Müdigkeit oder Nebenwirkungen der Augen leiden, sollten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die mediane Dauer der Be­handlung mit Vizimpro im gesamten gepoolten Datensatz betrug 66,7 Wochen.

Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö (88,6 %), Ausschlag (79,2 %), Stomatitis (71,8 %), Nagelerkrankung (65,5 %), tro­ckene Haut (33,3 %), verminderter Appetit (31,8 %), Konjunktivitis (24,7 %), ernied­rigtes Gewicht (24,3 %), Alopezie (23,1 %), Pruritus (22,4 %), Transaminasen erhöht (22,0 %) und Übelkeit (20,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö (2,0 %), interstitielle Lungenerkrankung (1,2 %), Ausschlag (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).

Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, wurden bei 52,2 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 5 %) angegebenen Gründe für Dosisreduktionen aufgrund ei­ner beliebigen Nebenwirkung bei Patienten unter Dacomitinib waren Ausschlag (32,2 %), Nagelerkrankung (16,5 %) und Diarrhö (7,5 %).

Nebenwirkungen, die zum endgültigen Absetzen führten, wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 0,5 %) angegebenen Gründe für ein endgültiges Absetzen in Verbindung mit Nebenwirkungen bei Patienten unter Dacomitinib waren: Ausschlag (2,4 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,0 %) und Diarrhö (0,8 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 werden Nebenwirkungen von Vizimpro aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse (SOC) aufgelistet. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen ent­sprechend ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden, und die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der Studie ARCHER 1050 auftraten, sind in Tabelle 4 nach dem Schweregrad gemäß all­ge­mei­ner Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI‑CTC) zusammengefasst.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis
Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis wurden bei 2,7 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet, einschließlich ei­nes tödlichen Er­eignisses (0,4 %, siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode ei­ner ILD/ Pneumonitis beliebigen Grads betrug 16 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode ei­ner ILD/ Pneumonitis betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 16 Wochen. Die mediane Dauer ei­ner ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads betrug 13 Wochen. Die Dauer ei­ner ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 betrug 1,5 Wochen (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö
Diarrhö war die häufigste berichtete Nebenwirkung bei Patienten, die Vizimpro erhielten (88,6 %). Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,4 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet. In ei­ner klinischen Studie kam es bei ei­nem Patienten (0,4 %) zu ei­nem tödlichen Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Diarrhö beliebigen Grads betrug 1 Woche. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode ei­ner Diarrhö betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 2 Wochen. Die mediane Dauer von Diarrhö jeglichen Grads betrug 20 Wochen. Die Dauer von Diarrhö Grad ≥ 3 betrug 1 Woche (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen der Haut
Nebenwirkungen in Form von Ausschlag bzw. erythematösen und exfoliativen Haut­er­kran­kungen wurden bei je­weils 79,2 % und 5,5 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Nebenwirkungen der Haut hatten den Grad 1 bis 3. Ausschlag und erythematöse Haut­er­kran­kungen Grad 3 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen des Grads 3 (25,5 %). Exfoliative Haut­er­kran­kungen Grad 3 wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Ausschlag und erythematösen Haut­er­kran­kungen beliebigen Grads betrug et­wa 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode von Ausschlag und erythematösen Haut­er­kran­kungen betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 7 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Haut­er­kran­kungen beliebigen Grads betrug 53 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Haut­er­kran­kungen Grad ≥ 3 betrug 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur ersten Episode exfoliativer Haut­er­kran­kungen beliebigen Grads betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode exfoliativer Haut­er­kran­kungen betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Haut­er­kran­kungen jeglichen Grads betrug 10 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Haut­er­kran­kungen Grad ≥ 3 betrug 2 Wochen.

Erhöhte Transaminasen
Erhöhte Transaminasen (Ala­nin‑Amino­trans­ferase erhöht, Aspartat‑Amino­trans­ferase erhöht, Transaminasen erhöht) wurden bei 22,0 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Sie wiesen einen Grad 1 bis 3 auf, wobei in den meisten Fällen ein Grad 1 vorlag (18,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode erhöhter Transaminasen beliebigen Grads betrug et­wa 12 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode erhöhter Transaminasen betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 12 Wochen. Die mediane Dauer erhöhter Transaminasen jeglichen Grads und des Grads ≥ 3 betrug 11 Wochen bzw. 1 Woche.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Die bei Dosen über 45 mg einmal täglich am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren haupt­säch­lich Nebenwirkungen des Magen-Darm-Trakts, der Haut und des Gesundheitszustands insgesamt (z. B. Fatigue, Unwohlsein und Gewichtsverlust).

Ein Antidot für Dacomitinib ist nicht bekannt. Die Be­handlung ei­ner Dacomitinib-Überdosierung sollte aus ei­ner symptomatischen Therapie und allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen be­stehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EB07

Wirkmechanismus

Dacomitinib ist ein panhu­maner In­hi­bi­tor des epidermalen Wachstumsfak­tor‑Rezeptors (epidermal growth factor receptor, EGFR) HER (EGFR/ HER1, HER2 und HER4) mit Aktivität ge­gen mutierten EGFR mit Deletionen in Exon 19 oder der L858R-Substitution in Exon 21. Dacomitinib bindet selektiv und irreversibel an die Bindungsstellen sei­ner HER-Familie und sorgt so für eine länger andauernde Hemmung.

Klinische Wirk­samkeit

Vizimpro in der Erstlinienbehandlung von NSCLC‑Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGF‑Rezeptor (ARCHER 1050)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Vizimpro wurden in ei­ner Phase-3-Studie (ARCHER 1050) an Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignetem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR‑Mutationen untersucht, um die Überlegenheit von Dacomitinib ge­genüber Ge­fi­ti­nib nachzuweisen. Insgesamt 452 Patienten wurden in ei­ner multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten Phase‑3-Studie im Verhältnis 1:1 auf Dacomitinib oder Ge­fi­ti­nib randomisiert.

Die Therapie wurde kontinuierlich täglich peroral bis zum Fortschreiten der Er­krankung, der Einleitung ei­ner neuen Krebstherapie, nicht vertretbarer Toxizität, Widerruf der Einwilligungserklärung, Tod oder Entscheidung des Prüfarztes zur Einhaltung der Vorgaben des Prüfplans verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat. Stratifizierungsfak­toren bei der Ran­do­mi­sie­rung waren ethnische Zugehörigkeit (Japaner ge­genüber Festlandchi­nesen ge­genüber anderen Ostasi­aten ge­genüber Nicht-Ostasi­aten gemäß Angaben des Patienten) und EGFR‑Mutationsstatus (Exon‑19‑Deletion ge­genüber der L858R‑Mutation in Exon 21). Der EGFR‑Mutationsstatus wurde mithilfe ei­nes stan­dar­di­sier­ten handelsüblichen Testkits bestimmt.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß unabhängiger zen­tra­ler radiologischer (Independent Radiology Central, IRC) Untersuchung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) und Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Die demografischen Eigenschaften der Gesamtstudienpopulation lauteten wie folgt: 60 % Frauen, medianes Alter bei der Aufnahme 62 Jahre, davon 10,8 % ≥ 75 Jahre. 30 % wiesen bei Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus (performance status, PS) von 0 und 70 % von 1 auf. 59 % hatten eine Exon‑19‑Deletion und 41 % eine L858R‑Mutation in Exon 21. Ethnische Zugehörigkeit: 23 % Weiße, 77 % Asiaten und < 1 % Schwar­ze. Patienten mit Hirn- oder leptomeningealen Metastasen oder ei­nem ECOG‑PS ≥ 2 waren aus der Studie ausgeschlossen.

Bei Patienten, die auf Dacomitinib randomisiert wurden, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäß IRC‑Beurteilung im Vergleich zu Patienten festgestellt, die auf Ge­fi­ti­nib randomisiert wurden (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Die Ergebnisse von Untergruppen‑Analysen des PFS gemäß IRC‑Beurteilung basierend auf Ausgangseigenschaften stimmten mit denjenigen der Primäranalyse von PFS überein. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS gemäß IRC‑Beurteilung bei asi­atischen und nicht‑asi­atischen Patienten betrug je­weils 0,509 (95 %‑KI: 0,391; 0, 662) bzw. 0,889 (95 %‑KI: 0,568; 1,391). Bei asi­atischen Patienten betrug das mediane PFS im Dacomitinib‑Arm 16,5 Monate und im Ge­fi­ti­nib‑Arm 9,3 Monate. Bei nicht‑asi­atischen Patienten betrug das mediane PFS im Dacomitinib‑Arm 9,3 Monate und im Ge­fi­ti­nib‑Arm 9,2 Monate.

Die Ergebnisse in Bezug auf das OS in der abschließenden Analyse (Stichtag für das Ende der Datenerhebung 17. Februar 2017), d. h. nachdem 48,7 % der Er­eignisse aufgetreten waren, zeigten eine HR von 0,760 (95 %‑KI: 0,582; 0,993) und eine Verlängerung des medianen OS um 7,3 Monate (medianes OS: 34,1 Monate [95 %‑KI: 29,5; 37,7] bzw. 26,8 Monate [95 %‑KI: 23,7; 32,1] im Dacomitinib- ge­genüber dem Ge­fi­ti­nib‑Arm). Aufgrund des hierarchischen Prüfansatzes wurde die Analyse jedoch mit der ORR beendet, da die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde. Aus diesem Grund konnte die statistische Signifikanz der OS-Verbesserung nicht formal beurteilt werden.

Abbildung 1. ARCHER 1050 – Kaplan-Meier-Kurve für das PFS gemäß IRC-Beurteilung – ITT‑Population

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Risikoquotient (hazard ratio); IRC = unabhängige zen­tra­le radiologische Untersuchung (Independent Radiologic Central); ITT = Intent‑to‑Treat; n = Gesamtanzahl; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Dacomitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von NSCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis 45 mg Dacomitinib-Ta­blet­ten beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Dacomitinib im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung 80 % (Spanne: 65 % bis 100 %). Die C_max wird 5 bis 6 Stunden nach der oralen Ver­ab­rei­chung erreicht. Nach täglicher Ver­ab­rei­chung von Dacomitinib 45 mg war der Steady State innerhalb von 14 Tagen erreicht. Nahrung hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit. Dacomitinib ist ein Substrat der Mem­brantransportproteine P-gp und BCRP. In Anbetracht der oralen Bioverfügbarkeit von 80 % ist es jedoch unwahrscheinlich, dass diese Mem­brantransportproteine sich auf die Resorption von Dacomitinib auswirken.

Verteilung

Dacomitinib wird im Körper umfassend verteilt. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 27 l/kg Körpergewicht (Patient mit 70 kg) [Variationskoeffizient (coefficient of variation, CV %): 18 %] nach intravenöser Ver­ab­rei­chung. Im Plasma bindet Dacomitinib an Al­bu­min und saures α₁‑Glykoprotein. Die unge­bun­dene Fraktion beträgt bei gesunden Freiwilligen et­wa 2 % in vitro und ex vivo.

Biotransformation

Die wichtigsten Stoffwechselwege für Dacomitinib beim Men­schen sind Oxidation und Glu­ta­thi­onkonjugation. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis 45 mg [¹⁴C] Dacomitinib war der am umfassendsten zirkulierende Metabolit O-Desme­thyl-Dacomitinib. In vitro zeigte der Metabolit eine ähnliche pharmakologische Ak­ti­vi­tät wie Dacomitinib in den biochemischen In-vitro-Assays. Im Stuhl waren Dacomitinib, O-Desme­thyl-Dacomitinib, ein Cys­te­in-Konjugat von Dacomitinib und ein mono‑oxygenierter Metabolit von Dacomitinib die haupt­säch­lichen medikamentenab­ge­lei­teten Komponenten. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP2D6 das wichtigste CYP-Isoenzym für die Bildung von O-Desme­thyl-Dacomitinib ist, während CYP3A4 an der Bildung anderer, weni­ger wichtiger oxidativer Metaboliten beteiligt ist. O‑Desme­thyl-Dacomitinib war für 16 % der Radioaktivität im menschlichen Plasma verantwortlich und wird haupt­säch­lich durch CYP2D6 und in geringerem Maße durch CYP2C9 gebildet. Die Hemmung von CYP2D6 führte zu ei­ner um et­wa 90 % verringerten Exposition ge­genüber dem Metaboliten und ei­ner Erhöhung der Dacomitinib-Exposition um et­wa 37 %.

Weitere Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

Auswirkungen von Dacomitinib und O-Desme­thyl-Dacomitinib auf CYP-En­zy­me
In vitro haben Dacomitinib und sein Metabolit O-Desme­thyl-Dacomitinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Ak­ti­vi­täten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. In vitro hat Dacomitinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein geringes Potenzial für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Auswirkungen von Dacomitinib auf Arzneimit­teltransporter
In vitro hat Dacomitinib ein geringes Potenzial für die Hemmung der Ak­ti­vi­tät der Arzneimit­teltransporter P‑gp (systemisch), or­ganischer Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, OCT2 und or­ganisches Anionen-transportierendes Poly­pep­tid (OATP)1B1 und OATP1B3, könnte aber in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen die Ak­ti­vi­tät von P‑gp (GI), BCRP (systemisch und GI) und OCT1 hemmen.

Auswirkungen von Dacomitinib auf UGT-En­zy­me
In vitro besitzt Dacomitinib ein geringes Potenzial für die Hemmung von Uridindiphos­phat‑Glucuronosyltransferase (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Dacomitinib beträgt 54 bis 80 Stunden. Dacomitinib zeigte eine Clearance von 20,0 l/Std. mit ei­ner interindividuellen Variabilität von 32 % (CV %). Bei 6 gesunden männlichen Probanden, die eine oral verabreichte Einzeldosis von [¹⁴C] radioaktiv markiertem Dacomitinib erhielten, wurden durchschnittlich 82 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb von 552 Stunden wiedergefunden. Die Fäzes (79 % der Dosis) waren der wichtigste Eliminationsweg. 3 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden. Weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis war unverändertes Dacomitinib.

Besondere Patientengruppen

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht
Populationspharmakokinetische Analysen lassen darauf schließen, dass Alter, ethnische Zugehörigkeit (Asiaten und Nicht-Asiaten), Geschlecht und Körpergewicht des Patienten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die prognostizierte Exposition ge­genüber Dacomitinib im Steady State haben. Ungefähr 90 % der Patienten, die in diese Analyse eingeschlossen wurden, waren Asiaten oder Weiße.

Le­berinsuffizienz
In ei­ner Studie speziell zur Untersuchung von Le­berinsuffizienz war die Exposition ge­genüber Dacomitinib (AUC_inf und C_max) nach ei­ner oralen Einzeldosis 30 mg Vizimpro bei leichter Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse A, n = 8) unverändert. Bei ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse B, n = 9) verringerte sich die Exposition im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion (n = 8) um 15 % bzw. 20 %. In ei­ner zweiten Studie speziell zur Untersuchung von Le­berinsuffizienz war die Exposition ge­genüber Dacomitinib nach ei­ner oralen Einzeldosis 30 mg Vizimpro bei Teilnehmern mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse C, n = 8) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion (n = 8) in Bezug auf die AUC_inf unverändert und in Bezug auf die C_max um 31 % erhöht. Des Weiteren zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse mit Daten von 1.381 Patienten, darunter 158 Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz gemäß Kriterien des National Cancer Institute (NCI) [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST) > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST, n = 158], dass sich eine leichte Einschränkung der Le­berfunktion nicht auf die Pharmakokinetik von Dacomitinib auswirkt. In der kleinen Grup­pe von Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST, n = 5] wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Dacomitinib nachgewiesen.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine klinischen Studien durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Analysen führte leichte (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min, n = 590) und mit­tel­schwe­re (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min, n = 218) Niereninsuffizienz nicht zu ei­ner Veränderung der Pharmakokinetik von Dacomitinib im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 567). Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min, n = 4) vor. Die Pharmakokinetik bei Hämodialyse-Patienten wurde nicht untersucht.

Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen
Im untersuchten Expositionsbereich wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Exposition ge­genüber Dacomitinib und der Wirk­samkeit beschrieben. Ein bedeutsamer Zusammenhang zwischen Exposition und Sicherheit wurde für Ausschlag/ akneiforme Dermatitis, andere Hauttoxizitäten, Diarrhö Grad ≥ 3 und Stomatitis Grad ≥ 1 nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu 6 Monate bei Ratten und 9 Monate bei Hunden wurden haupt­säch­lich Toxizitäten der Haut/ Haare (Haut­ver­änderungen bei Ratten und Hunden, Atrophie/ Dys­pla­sie von Haarfollikeln bei Ratten), Nieren (Papillennekrose, häufig einhergehend mit Degeneration, Regeneration, Erweiterung und/ oder Atrophie der Tubuli und Ver­än­de­run­gen von Urinmarkern mit Hinweis auf Nierenschäden bei Ratten, Erosion oder Ulzeration des Nierenbeckenepithels mit damit einhergehender Entzündung ohne Ver­än­de­run­gen als Anzeichen ei­ner Nierendysfunktion bei Hunden), Augen (Atrophie des Horn­haut­epi­thels bei Ratten und Hunden, Ulzera/ Erosionen der Kornea mit roter/ geschwollener Konjunktiva, Konjunktivitis, Nickhautdrüsenvorfall, ver­mehrtes Blinzeln, teil­weise geschlossene Augen, Tränenfluss und/ oder Augenausfluss bei Hunden) und des Verdauungssystems (Enteropathie bei Ratten und Hunden, Erosionen/ Ulzera im Maul mit Rötung der Schleimhäute bei Hunden) sowie Atrophie der Epithelzellen anderer Organe bei Ratten festgestellt. Des Weiteren wurden nur bei Ratten eine hepatozelluläre Ne­kro­se mit Erhöhung der Transaminasen und eine hepatozelluläre Vakuolisierung be­ob­ach­tet. Die Toxizitäten waren reversibel, ausgenommen Ver­än­de­run­gen der Haarfollikel und Nieren. Alle Effekte traten bei systemischen Expositionen auf, die unterhalb der Exposition beim Men­schen bei der empfohlenen Dosis von 45 mg einmal täglich lagen.

Genotoxizität

Dacomitinib wurde ei­ner Reihe von Untersuchungen der Genotoxizität unterzogen. In ei­nem Rückmutationstest (Ames-Assay) an Bak­te­rien war Dacomitinib nicht mutagen. Des Weiteren war Dacomitinib im In-vivo-Mi­krokerntest des Knochenmarks männlicher und weiblicher Ratten weder klastogen noch aneugen. Im In-vitro-Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test an hu­manen Lym­pho­zy­ten war Dacomitinib in zytotoxischen Kon­zen­tra­tio­nen klastogen. Dacomitinib ist nicht unmit­telbar reaktiv ge­genüber DNA, wie anhand ei­ner negativen Reaktion im Rückmutationstest an Bak­te­rien gezeigt wurde. In Kon­zen­tra­tio­nen bis et­wa zum 60- bis 70‑fachen der AUC oder C_max des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei der beim Men­schen empfohlenen Dosis wurde im Mi­krokerntest des Knochenmarks zudem keine Chromosomenschädigung verursacht. Eine Genotoxizität von Dacomitinib ist in Kon­zen­tra­tio­nen, die zu ei­ner klinisch relevanten Exposition führen, somit nicht zu erwarten.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Dacomitinib durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. In Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Gabe von Dacomitinib wurden bei weib­li­chen Ratten, die (6 Monate lang) et­wa das 0,3‑fache der AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei der beim Men­schen empfohlenen Dosis erhielten, Auswirkungen auf die Geschlechtsor­gane festgestellt, die sich auf eine reversible Epithelatrophie in Zervix und Vagina be­schränkten. Weder bei männlichen Ratten, die 6 Monate lang ≤ 2 mg/kg/Tag (et­wa das 1,1‑fache der AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei der beim Men­schen empfohlenen Dosis) noch bei Hunden, die 9 Monate lang ≤ 1 mg/kg/Tag (et­wa das 0,3‑fache der AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei der beim Men­schen empfohlenen Dosis) erhielten, wurden Auswirkungen auf die Geschlechtsor­gane festgestellt.

Entwicklungstoxizität

In Untersuchungen der em­bryofe­talen Entwicklung an Ratten und Ka­nin­chen erhielten trächtige Tiere während der Phase der Organogenese orale Dosen bis zum et­wa 2,4‑fachen bzw. 0,3‑fachen der AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei der beim Men­schen empfohlenen Dosis. Bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen wurde eine geringere Gewichtszunahme und verminderte Nahrungsaufnahme der Muttertiere festgestellt. Die maternal-toxische Dosierung war bei Ratten fetotoxisch und führte zu ei­nem verminderten fe­talen Körpergewicht und ei­ner hö­he­ren Inzidenz nicht ossifizierter Mittelfußknochen.

Phototoxizität

In ei­ner Studie zur Phototoxizität von Dacomitinib bei pigmentierten Ratten zeigte sich kein phototoxisches Potenzial.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

In Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt wurde gezeigt, dass Dacomitinib das Potenzial hat, sehr persistent, bioakkumulativ und toxisch für die Umwelt zu sein (siehe Abschnitt 6.6).

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug

Opa­dry II blau 85F30716, be­ste­hend aus:
Poly(vi­nylalkohol) – teil­weise hy­dro­ly­siert (E 1203)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 10 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 30 Film­ta­blet­ten.

Dacomitinib hat das Potenzial, eine sehr persistente, bioakkumulative und toxische Substanz zu sein (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.