metodura comp, 100 mg/12,5 mg Tabletten

Arterielle Hypertonie

Das Kombinationspräparat metodura comp wird nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit ei­nem der Einzelwirkstoffe Metoprolol oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, mit dem die Ersteinstellung ei­nes zu hohen Blutdruckes versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in metodura comp vorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.

Grundsätzlich sollte die Be­handlung ei­nes zu hohen Blutdruckes mit nied­rigen Dosen ei­nes Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination metodura comp aus Metoprolol und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sollte erst an­ge­wendet werden, wenn durch die Einzelwirkstoffe keine Normalisierung des Blutdruckes bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in metodura comp vorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat. Es gelten folgende Richtdosen:

Dosierung

Arterielle Hypertonie
In der Regel 1-mal 1 Ta­blet­te metodura comp (ent­sprechend 100 mg Me­to­pro­lol­tar­trat und 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) täglich.

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Le­berfunktion ist die Elimination des Metoprolol- An­teils von metodura comp vermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Er­krankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte metodura comp - besonders bei Vorliegen ei­ner ischämischen Herzkrankheit - ausschleichend (d. h. über 7-10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu ei­ner aku­ten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind unzerkaut zum Frühstück mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen.

metodura comp darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• aku­tem Herzinfarkt

• manifester Herzinsuffizienz

• Schock

• AV-Block 2. oder 3. Gra­des

• Sinusknoten-Syn­drom (sick sinus syndrome)

• sinuatrialem Block

• Bradykardie (Ruhepuls klei­ner als 50 Schläge pro Minute vor Be­handlungsbeginn)

• Hypotonie, systolisch unter 90 mmHg

• Azidose

• bronchialer Hyperreagibilität (z. B. Asthma bronchiale)

• Spätstadien peripherer Durch­blu­tungs­stö­run­gen

• gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemm­stof­fen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

• schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Krea­tinin-Clearance klei­ner als 30 ml/min und/oder Serum-Krea­tinin über 1,8 mg/100 ml)

• aku­ter Glomerulonephritis

• Coma und Praecoma hepaticum

• therapieresistenter Hypokaliämie (unter 3,5 mmol/l)

• Hypo­na­tri­ämie

• Hypo­vo­lä­mie

• Hyper­kalz­ämie

• Gicht

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Me­to­pro­lol­tar­trat, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le des Arzneimit­tels, andere Thiaziddiuretika, andere Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker sowie ge­gen Sul­fon­amide

Die intravenöse Ap­pli­kation von Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- und Dil­tia­zem- Typ oder anderen Anti­ar­rhyth­mika (wie Disopyramid) bei Patienten die mit metodura comp behandelt werden, ist kon­tra­in­di­ziert (Ausnahme Intensivme­di­zin).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block 1. Gra­des

• manifestem oder latentem Diabetes mellitus (schwere hypoglykämische Zustände möglich; regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers)

• längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

• Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor) (metodura comp erst nach vorheriger alpha-Blockade verabreichen)

• ze­re­bro­vaskulären Durch­blu­tungs­stö­run­gen

• koronarer Herzkrankheit

• eingeschränkter Nierenfunktion leichteren Gra­des (Serum-Krea­tinin zwischen oberem Normalwert und 1,8 mg/100 ml bzw. leichter Einschränkung der Krea­tinin-Clearance mit 30‑60 ml/min) und gleichzeitiger Einschränkung der Le­berfunktion (Dosis­an­pas­sung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCTZ) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Ve­rordnung von Arzneimit­teln, die Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker enthalten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte metodura comp abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen die Emp­find­lichkeit ge­genüber Aller­ge­nen und die Schwere ana­phy­laktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende ana­phy­laktische Reaktionen) geboten.
Die Therapie mit metodura comp sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elek­tro­lyt­haus­halts, orthostatischen Beschwerden (z.B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evtl. Ohnmacht), Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, starken Beschwerden im Magen- oder Darmtrakt, zen­tral­ner­vösen Störungen, Pan­krea­ti­tis (Entzündungen der Bauchspeicheldrüse), Blutbildveränderungen, bei aku­ter Gal­len­bla­sen­ent­zündung, beim Auftreten ei­ner Gefäßentzündung (Vaskulitis) und Verschlimmerung ei­ner be­ste­henden Kurzsichtigkeit.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Die Symptome beinhalten plötzliches Auftreten ei­ner verminderten Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme auf. Ein unbehandeltes Eng­win­kel­glau­koms kann zu ei­nem permanenten Sehverlust führen. Die wichtigste Be­handlung ist ein schnellstmöglicher Abbruch der Therapie. Umgehende me­di­zinische oder chirurgische Be­handlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck weiterhin unkontrolliert ist. Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms kön­nen eine in der Vergangenheit aufgetretene Allergie ge­gen Sul­fon­amide oder Penicillin einschließen.

Sonstige Hinweise
Während ei­ner Langzeittherapie mit metodura comp sollten die Se­rum­elek­tro­lyte (insbesondere Ka­li­um, Na­tri­um, Cal­cium), Krea­tinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cho­les­te­rol und Tri­gly­ceride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.
Während der Be­handlung mit metodura comp sollten die Patienten auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitsaufnahme achten und wegen erhöhter Ka­li­umverluste kaliumreiche Nahrungsmit­tel zu sich nehmen (z. B. Ba­na­nen, Gemüse, Nüsse). Die Ka­li­umverluste kön­nen durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert werden oder verhindert werden.

Die Anwendung von metodura comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von metodura comp als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten metodura comp nicht einnehmen.

metodura comp enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimit­teln sind zu beachten:

Durch den Wirkstoff Me­to­pro­lol­tar­trat bedingte Wechselwirkungen:
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ni­fe­di­pin-Typ kann es zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung ei­ner Herzinsuffizienz kommen.
Die kardiodepressiven Wirkungen von metodura comp und Anti­ar­rhyth­mika kön­nen sich addieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- oder Dil­tia­zem-Typ oder anderen Anti­ar­rhyth­mika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu Hypotension, Bradykardie oder anderen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen kommen kann.

Hinweis: Die intravenöse Ap­pli­kation von Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- und Dil­tia­zem-Typ oder anderen Anti­ar­rhyth­mika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit metodura comp behandelt werden, ist kon­tra­in­di­ziert (Ausnahme Intensivme­di­zin).
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und Herzglykosiden, Re­ser­pin, alpha-Me­thyl­do­pa, Guanfacin oder Clo­ni­din kann es zu ei­nem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu ei­ner Verzögerung der Überleitung kommen.
Nach abruptem Absetzen von Clo­ni­din bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clo­ni­din darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Ver­ab­rei­chung von metodura comp beendet wurde. Anschließend kann Clo­ni­din stufenweise abgesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und Nor­adre­na­lin, Adre­na­lin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Sub­stan­zen (z. B. enthalten in Hustenmit­teln, Nasen- und Augentropfen) ist ein Blutdruckanstieg möglich.
Mo­noaminooxidase-(MAO)-Hem­mer sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit metodura comp eingenommen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von metodura comp und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ ino­tro­pe Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimit­tel kann sich addieren.
Für den Fall, dass metodura comp vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung curareartiger Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Be­handlung mit metodura comp informiert werden.
Rifampicin und In­do­me­ta­cin kön­nen die blutdrucksenkende Wirkung von metodura comp vermindern.
Die Wirkung von metodura comp kann durch Ci­me­ti­din verstärkt werden. metodura comp kann die Ausscheidung von Li­do­cain vermindern.

Durch den Wirkstoff Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bedingte Wechselwirkungen:
Unter Be­handlung mit metodura comp be­steht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hem­mern (z. B. Captopril, Ena­la­pril) zu Be­handlungsbeginn das Risiko ei­nes mas­si­ven Blutdruckabfalls und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
Salicylate und andere nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (z. B. In­do­me­ta­cin) kön­nen die antihypertensive und antidiuretische Wirkung von metodura comp vermindern. Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zen­tra­le Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter metodura comp-Therapie eine Hypo­vo­lä­mie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nicht­ste­ro­idaler Antiphlogistika ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen auslösen.
Hinweis: Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimit­tel kann bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp abgeschwächt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und Arzneimit­teln, die zu Ka­li­um- und Ma­gne­si­umverlusten führen, z. B. kaliuretische Diuretika, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Laxantien (chron. Abusus), Am­pho­te­ri­cin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylate kön­nen Wirkungen und Nebenwirkungen von Herzglykosiden verstärkt werden.
Die gleichzeitige Gabe von metodura comp und Li­thi­um führt über eine verminderte Li­thi­umausscheidung zu ei­ner Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Li­thi­ums.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytos­tatika (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Flu­oro­ura­cil, Me­tho­tre­xat) ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.
Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-An­teils von metodura comp.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Me­thyl­do­pa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern ge­gen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beschrieben worden.
metodura comp kann die Ausscheidung von Li­do­cain und Chinidin vermindern.
Hinweis:
Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimit­tel sowie von Adre­na­lin kann bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp abgeschwächt werden.
Die dämpfenden Wirkungen von metodura comp und Al­ko­hol kön­nen sich ge­genseitig verstärken.

Durch die Wirkstoffe Me­to­pro­lol­tar­trat und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bedingte Wechselwirkungen:
Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp und In­su­lin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung sowohl verstärkt bzw. verlängert als auch abgeschwächt werden. Warnzeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind ver­schlei­ert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.
Die blutdrucksenkende Wirkung von metodura comp kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Al­ko­holge­nuss verstärkt werden.
Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxantien kann durch metodura comp verstärkt und verlängert werden.

Warnhinweise
Arzneimit­tel, die Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker enthalten, zeigen eine schwerere Verlaufsform des ana­phy­laktischen Schocks.

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von metodura comp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.
Auf Grund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, kön­nen die Laktation hemmen. Die Anwendung von metodura comp während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn metodura comp während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so nied­rig wie möglich sein.

Die Be­handlung des Blut­hoch­drucks mit diesem Arzneimit­tel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (>1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig kann es zu zen­tral­ner­vösen Störungen wie Müdigkeit, depressiven Verstimmungen, Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Kopf­schmerzen, Schwitzen, Alpträumen oder verstärkter Traumaktivität, Schlaf­stö­run­gen und Halluzinationen kommen; diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig wurden Appetitlosigkeit und Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhöe, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) be­ob­ach­tet.
Gelegentlich: Mundtro­ckenheit

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Allergische Hautreaktionen (z. B. Rötung, Juckreiz, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria) kön­nen häufig auftreten.
Allergische Haut­er­schei­nun­gen wie Pruritus, Hautrötung, Urtikaria, kutaner Lupus erythematodes und chronische Photosensibilität sowie Arzneimit­telfieber und Ikterus sind ge­le­gentlich bekannt geworden.

Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen
Häufig kann es zu Par­äs­the­sien und Kältegefühl an den Ex­tre­mi­tä­ten, Muskelschwäche oder Mus­kel­krämpfen (z. B. Wadenkrämpfe) kommen.
Auch eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen (einschließlich Patienten mit Raynaud-Syn­drom) wurde be­ob­ach­tet.
Die Be­handlung mit metodura comp kann in ge­le­gentlich zu verstärktem Blutdruckabfall, Synkopen, Palpitationen, Bradykardie, atrioven­trikulären Über­lei­tungs­stö­run­gen oder Verstärkung ei­ner Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe führen. Sehr selten ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Infolge ei­ner möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen) zu Atemnot kommen.
Sehr selten wurde ein Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) be­ob­ach­tet.

Augenerkrankungen
Gelegentlich wurden Konjunktivitis, verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) sowie sehr selten Seh­stö­run­gen be­ob­ach­tet.
Nicht bekannt: Ader­haut­er­guss

Stoffwechsel und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten bzw. ein bereits manifester Diabetes mellitus sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit metodura comp zu hypogly­kä­mischen Zuständen kommen. Warnzeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie (insbesondere Tachykardie und Tremor) kön­nen ver­schlei­ert werden.

Sehr selten wurde eine Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum oder das Auftreten ei­ner He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet.
Sehr häufig kommt es zu ei­ner in der Regel asymptomatischen Hyperurikämie. Diese kann jedoch bei prä­dis­po­nierten Patienten Gichtanfälle auslösen.
Sehr häufig kommt es unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zu Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum.

Sonstiges
Des Weiteren wurden sehr selten Haarausfall, Hör­stö­rung­en oder Ohrensausen, Gewichtszunahme, Per­sön­lich­keits­ver­änderungen (z.B. Gefühlsschwankungen, kurzdauernder Gedächtnisverlust), eine Rhinitis allergica oder eine Induratio penis plastica (Peyronie's disease) be­ob­ach­tet.
Gelegentlich kommt es zu ei­ner Erhöhung der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Sub­stan­zen (Azotämie).
Hyperamylasämien und Pankreatitiden sind ge­le­gentlich aufgetreten, bei vorbe­ste­hen­der Cholelithiasis kann eine aku­te Cholezystitis auftreten. Sehr selten wurde unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ein allergisches Lungenödem be­ob­ach­tet (systemische ana­phy­laktische Reaktionen durch zirkulierende Immunkomplexe).

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Sehr selten wurden Libido- und Po­tenz­stö­run­gen sowie das Auftreten ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie oder Leukopenie be­ob­ach­tet.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist nor­ma­lem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Tri­gly­ze­ride im Plasma be­ob­ach­tet.

Sehr selten sind Veränderung im Blutbild fol­gen­der Art beschrieben worden: Aplastische An­ämie, Leukopenie, Agra­nu­lo­zy­to­se und sehr häufig Throm­bo­zyto­pe­nien.
Sehr selten werden hämolytischen An­ämien infolge ei­ner Antikörperbildung ge­gen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beschrieben.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Unter ei­ner Therapie mit Me­to­pro­lol­tar­trat (Wirkstoff in metodura comp) wurde sehr selten eine Arthropathie (Mo­no- und Poly­ar­thri­tis) be­ob­ach­tet

Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halt
Aufgrund des Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-An­teils treten bei der Anwendung von metodura comp sehr häufig dosis- und altersabhängig Was­ser und Elek­tro­lyt­stö­run­gen auf, insbesondere Hypokaliämie und Hypochlorämie sowie Hyper­kalz­ämie. Als Folge von Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitsverlusten kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits be­ste­hende metabolische Alkalose kann sich verschlechtern. Dabei treten Allgemeinsymptome wie Mundtro­ckenheit, Durst, Müdigkeit, Be­nom­men­heit, Schläfrigkeit, Schwäche, Schwindel, Hypotonie und orthostatische Re­gu­la­tions­stö­run­gen auf.
Bei exzessiver Diurese kann es infolge De­hy­dra­ta­tion und Hypo­vo­lä­mie zur Hämokon­zentration und ge­le­gentlich zu Konvulsionen, Be­nom­men­heit, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den, Kreislaufkollaps und zu ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen sowie als Folge der Hämokon­zentration - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Ve­nen­er­krankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Sehr häufig kön­nen Hypokaliämien auftreten, die Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Apathie, Hypotonie der Skelettmuskulatur, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation sowie Subileus bis hin zum paralytischen Ileus sowie EKG-Ver­än­de­run­gen verursachen.
Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und eine gesteigerte Glykosidempfindlichkeit kön­nen unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sehr häufig eintreten.
Hypermagnesiurien sind sehr häufig und äußern sich ge­le­gentlich als Hypomagnesiämien, weil Ma­gne­si­um aus dem Knochen mobilisiert wird.
Sehr häufig treten unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Hyper­gly­kä­mie und Glukosurie bei Stoffwechselgesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. Patienten mit Ka­li­ummangel auf.

Außerdem sind ana­phy­laktoide Reaktionen, Aggravierung ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens sowie abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen sehr selten bekannt geworden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

a) Symptome der Intoxikation
Metoprolol
Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zen­tral­ner­vösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich kön­nen Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Be­wusst­seins­störungen, ge­le­gentlich auch ge­ne­ra­li­sierte Krampfanfälle auftreten.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Das klinische Bild bei aku­ter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lytverlustes abhängig.
Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüs­sig­keits- und Na­tri­umverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Mus­kel­krämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopf­schmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Re­gu­la­tions­stö­run­gen, infolge De­hy­dra­ta­tion und Hypo­vo­lä­mie zur Hämokon­zentration, zu Konvulsionen, Be­nom­men­heit, Lethargie, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den, Kreislaufkollaps und zu ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen führen.
Infolge ei­ner Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Par­äs­the­sien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herz­rhyth­mus­stö­run­gen kommen. Schwere Ka­li­umverluste kön­nen zu ei­nem paralytischen Ileus oder zu Be­wusst­seins­störungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

b) Therapie von Intoxikationen
Bei Anzeichen ei­ner Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/ oder des Blutdrucks muss die Be­handlung mit metodura comp umgehend abgesetzt werden.
Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (me­di­zinische Koh­le) versucht werden, die systemische Aufnahme von metodura comp zu vermindern.
Unter intensivme­di­zi­ni­schen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­halts, des Säu­re- Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Sub­stan­zen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.
Als Gegenmit­tel kön­nen gegeben werden:
Atro­pin: 0,5-2,0 mg intravenös als Bo­lus.
Glukagon: initial 1-10 mg intravenös, anschließend 2-2,5 mg pro Std. als Dauerinfusion
Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Do­pa­min, Do­bu­ta­min, Iso­prenalin, Orciprenalin und Adre­na­lin.
Bei the­ra­pie­re­fraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.
Bei Bronchospasmen kön­nen β₂-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Ami­no­phyl­lin i.v. gegeben werden.
Bei ge­ne­ra­li­sier­ten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Di­aze­pam.
bei Hypo­vo­lä­mie: Volumensubstitution
bei Hypokaliämie: Ka­li­umsubstitution
bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihypertensivum, Kombination aus Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker und Diuretikum
ATC-Code: C07BB02

Metoprolol:
Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker mit relativer β₁-Selektivität (Kardioselektivität), ohne intrinsische sympathomimetische Ak­ti­vi­tät (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.
Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikustonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät. Metoprolol kann durch Hemmung von β₂-Re­zep­tor­en eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Na­tri­um­chlo­rid- und die damit verbundene Was­serausscheidung ver­mehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneu­tra­len NaCl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Ka­li­um und Ma­gne­si­um werden ver­mehrt, Kalzium vermindert ausgeschieden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bewirkt eine geringe Bicar­bo­natausscheidung und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Na­tri­ums. Unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird wie andere or­ganische Säu­ren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.
Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung werden ein veränderter Na­tri­umhaushalt, eine Reduktion des extrazel­lu­lä­ren Was­ser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine re­du­zierte Ansprechbarkeit auf Nor­epi­ne­phrin und Angiotensin II diskutiert.

Metoprolol
Nach oraler Ap­pli­kation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Da Metoprolol ei­nem ausgeprägten First-pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 – 2 Stunden erreicht.
Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.
Metoprolol wird fast vollständig in der Le­ber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigten schwach betarezeptorenblo­ckierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Le­berzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.
Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95 % — davon ca. 10 % unverändert — renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 – 5 Stunden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird nach oraler Gabe zu 60-75 % resorbiert. Nach 25 mg p.o. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid werden Plasmaspitzenkon­zentrationen von 142 ng/ml nach 2-5 Stunden erreicht, nach 50 mg p.o. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 260 ng/ml nach 2-4 Stunden.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird zu 65 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.
Die Elek­tro­lyt- und Was­serausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3-6 Stunden und hält 6-12 Stunden an. Bei antihypertensiver Anwendung tritt eine Wirkung erst nach 3-4 Tagen ein und kann bis zu ei­ner Woche nach Therapieende anhalten.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50-70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erschienen nachweisbare Men­gen im Urin.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden.
Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der HWZ ein. Die renale Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Krea­tinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (< 10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neuere Untersuchungen weisen auf kompensatorische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).
Bei Le­berzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Untersuchungen der Kinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
Metoprolol
Ratte (i.v.) LD50: 70 mg/kg/KG
Ratte (oral) LD50: 4000 mg/kg/KG
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Die Prüfung der aku­ten Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Emp­find­lichkeit ergeben.

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität (6 Monate) an Ratte und Hund mit der Kombination Metoprolol und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ergaben keine Hinweise auf substanzspezifische additive oder überadditive toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Die Kombination von Metoprolol und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde nicht bezüglich mutagene und tumorerzeugende Wirkungen geprüft.
Metoprolol
Metoprolol wurde kei­ner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potential ableiten lässt.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
In-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Men­schen keine Er­fahrungen vor.
Metoprolol
Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Ka­nin­chen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.
Für den Men­schen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit ei­ner Anwendung im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft vor.
Bei ei­ner Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen be­ob­ach­tet worden.
Metoprolol durchdringt die Plazenta. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter ge­mes­senen Se­rum­kon­zen­tra­tion. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 mg pro Liter Milch ausgeschieden.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Ka­nin­chen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Beim Men­schen liegen Er­fahrungen für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimenon exponiert. Es be­steht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Throm­bo­zyto­pe­nie ausgelöst werden kann.
Auswirkungen von Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts der Schwangeren auf den Feten sowie eine verminderte Plazentadurchblutung sind möglich.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika kön­nen die Laktation hemmen.

Po­vi­don K25
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackungen (PVC/PVDC) mit 30, 50 und 100 Ta­blet­ten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.