Oxcarbazepin dura Filmtabletten

Ox­car­ba­ze­pin dura ist angezeigt zur Be­handlung von par­tiel­len Anfällen mit oder ohne sekundär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle.

Ox­car­ba­ze­pin dura ist angezeigt zur Mo­notherapie oder Kombinationstherapie von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung:

In der Mo­no- und Kombinationstherapie wird die Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin mit ei­ner klinisch wirksamen Dosis begonnen, die auf zwei Einzelgaben verteilt wird. Die Dosierung kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Ox­car­ba­ze­pin ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika bei Beginn der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin schrittweise herabzusetzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des anderen Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Ox­car­ba­ze­pin langsamer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Therapeutisches Drug-Monitoring
Die therapeutische Wirkung von Ox­car­ba­ze­pin wird primär über den aktiven Metaboliten 10-Mo­nohydroxyderivat (MHD) von Ox­car­ba­ze­pin vermit­telt (siehe Abschnitt 5).

Eine routinemäßige Kontrolle der Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin oder MHD ist nicht erforderlich, kann jedoch in Situationen von Nutzen sein, in welchen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Fällen kann die Ox­car­ba­ze­pin-Dosis (auf Grundlage der 2-4 Stunden nach der Gabe ge­mes­senen Plasmaspiegel) so angepasst werden, dass ein maximaler MHD-Plasmaspiegel von < 35 mg/l eingehalten wird.

Erwachsene

Mo­notherapie

Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin sollte mit ei­ner Dosis von 600 mg/Tag (8‑10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 600 mg/Tag bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg/Tag und 2.400 mg/Tag.

Kontrollierte Mo­notherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirk­samkeit ei­ner Dosis von 1.200 mg/Tag gezeigt; bei the­ra­pie­re­fraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Mo­notherapie mit Ox­car­ba­ze­pin umgestellt wurden, erwies sich jedoch eine Dosis von 2.400 mg/Tag als wirksam.

Empfohlene Maximaldosis
Unter kontrollierten stationären Bedingungen konnte die Dosis innerhalb von 48 Stunden auf bis zu 2.400 mg/Tag gesteigert werden.

Kombinationstherapie

Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin sollte mit ei­ner Dosis von 600 mg/Tag (8‑10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 600 mg/Tag bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg/Tag und 2.400 mg/Tag.

Empfohlene Maximaldosis
Tagesdosen von 600 bis 2.400 mg erwiesen sich in ei­ner kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten, haupt­säch­lich wegen Nebenwirkungen am Zentralnervensystem, eine Dosis von 2.400 mg/Tag nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten. Tagesdosen über 2.400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
Für ältere Patienten sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen erforderlich, da die therapeutische Dosis individuell angepasst wird. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe nachstehende Informationen zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion). Bei Patienten mit Hypo­na­tri­ämierisiko ist eine engmaschige Überwachung der Na­tri­umkon­zentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Untersuchungen an Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen nicht vor, daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) sollte mit der Hälfte der üblichen Anfangsdosis (300 mg/Tag) begonnen und in Abständen von mindestens ei­ner Woche bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf ei­ner sorgfältigeren Überwachung.

Kinder und Jugendliche

Empfohlene Anfangsdosis
In der Mo­no- und Kombinationstherapie sollte die Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin mit ei­ner Dosis von 8‑10 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
In Kombinationstherapiestudien hat sich eine Erhaltungsdosis von 30-46 mg/kg/Tag, die über einen Zeitraum von zwei Wochen erreicht wurde, bei Kindern als wirksam und gut verträglich erwiesen. Therapeutische Effekte wurden mit ei­ner mittleren Erhaltungsdosis von et­wa 30 mg/kg/Tag erzielt.

Empfohlene Maximaldosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Dosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/Tag bis zu ei­ner Maximaldosis von 46 mg/kg/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).

Ox­car­ba­ze­pin wird zur Be­handlung von Kindern ab 6 Jahren empfohlen. In kontrollierten klinischen Studien wurden Sicherheit und Wirk­samkeit bei ca. 230 Kindern im Alter von ei­nem Monat bis 6 Jahren untersucht. Ox­car­ba­ze­pin wird für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit nicht aus­reichend belegt sind.

Alle oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den Er­fahrungen aus klinischen Studien für alle Altersgruppen. Wo angezeigt, kön­nen jedoch auch nied­ri­gere Anfangsdosen verwendet werden.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Ox­car­ba­ze­pin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Ta­blet­ten haben Bruchrillen und kön­nen in zwei Hälften geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken der Ta­blet­te zu erleichtern. Die Ta­blet­te kann jedoch nicht in gleiche Dosen geteilt werden. Für Kinder, die keine Ta­blet­ten schlucken kön­nen oder falls die erforderliche Dosis nicht in Ta­blet­tenform verabreicht werden kann, steht Ox­car­ba­ze­pin in anderen Darreichungsformen zur Verfügung.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Eslicarbazepin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Über allergische Reaktionen vom Soforttyp (Typ I), einschließlich Rash (flüchtige Hautrötung), Pruritus, Urtikaria, Angioödem und ana­phy­laktischer Reaktionen, wurde nach Markteinführung berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angio­ödeme im Bereich des Larynx, der Glottis, der Lippen und der Augenlider wurden sowohl nach Ersteinnahme als auch im wei­te­ren Verlauf der Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin be­ob­ach­tet. Beim Auftreten dieser Reaktionen unter der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung eingeleitet werden.

Patienten, die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Car­bama­ze­pin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass bei et­wa 25‑30 % dieser Patienten auch bei Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, kön­nen auch bei Patienten ohne Über­emp­find­lich­keit auf Car­bama­ze­pin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen kön­nen Haut, Le­ber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne ei­ner systematischen Reaktion, betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Grundsätzlich sollte Ox­car­ba­ze­pin bei Anzeichen und Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sofort abgesetzt werden.

Dermatologische Reaktionen
Sehr selten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin über schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Ery­thema multiforme, berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderlich sein, da diese Er­krankungen lebensbedrohlich sein und sehr selten zum Tod führen kön­nen. Schwere Hautreaktionen im Zusammenhang mit Ox­car­ba­ze­pin wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen be­ob­ach­tet. Im Mittel traten die ersten Symptome nach 19 Tagen auf. In einzelnen Fällen wurde über das Wiederauftreten von schweren Hautreaktionen nach erneuter Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin berichtet. Bei Patienten, die unter Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin eine Hautreaktion entwickeln, sollte umgehend eine Beurteilung erfolgen und Ox­car­ba­ze­pin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht medikamentenbedingt. Im Fall ei­nes Therapieabbruchs, sollte Ox­car­ba­ze­pin zur Vermeidung von Absetzsymptomen evtl. durch ein anderes Antiepileptikum ersetzt werden. Ox­car­ba­ze­pin sollte bei Patienten, bei denen die Therapie aufgrund ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion abgebrochen wurde, nicht erneut gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Allel HLA-A*3101 – Personen eu­ropäischer und japanischer Abstammung
Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit eu­ropäischer Abstammung sowie bei Japanern mit ei­nem erhöhten Risiko von Car­bama­ze­pin-induzierten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) oder weni­ger schwer aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den ver­schie­de­nen ethnischen Grup­pen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der eu­ropäischen Bevölkerung und von et­wa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Car­bama­ze­pin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten eu­ropäischer Abstammung steigern, wohinge­gen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Empfehlung ei­ner Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe vor.
Ist bei Patienten eu­ropäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS)/ der toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN), verbunden ist, wenn sie mit Car­bama­ze­pin behandelt werden. Die chemische Struktur von Ox­car­ba­ze­pin ähnelt der von Car­bama­ze­pin, so dass die Möglichkeit be­steht, dass Patienten, die das Allel HLA‐B*1502 tragen, auch bei der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin das Risiko ei­nes SJS/TEN aufweisen. Es liegen Daten vor, die bei Ox­car­ba­ze­pin auf einen solchen Zusammenhang hindeuten. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen und der Thailänder et­wa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Car­bama­ze­pin oder ei­nem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel hin untersucht werden, wann immer dies möglich ist. Werden Patienten mit ent­sprechender Abstammung positiv auf das Allel HLA‐B*1502 getestet, kann die Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin dura in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen höher ist als das Risiko.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) ist in Erwägung zu ziehen, Patienten aus besonders gefährdeten ethnischen Grup­pen genetisch auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Bei getesteten Personen mit beispielsweise eu­ropäischer, afrikanischer und lateinamerikanischer Herkunft sowie bei Japanern und Koreanern ist die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 zu vernachlässigen (< 1 %).

Allel HLA-A*3101 – Andere Bevölkerungsgruppen
Die Frequenz dieses Allels wird bei der Mehrheit der australischen, asi­atischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerungsgruppen auf weni­ger als 5 % geschätzt, mit einigen Ausnahmen im Bereich von 5 bis 12 %. Bei einigen ethnischen Grup­pen in Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (USA – Navajo und Sioux; Sonora/Mexiko – Seri) und Südindien (Tamil Nadu) wird die Frequenz auf über 15 % geschätzt, bei anderen Ureinwohnern in diesen Regionen auf 10 bis 15 %.

Die Allelfrequenzen beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Bevölkerung, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person je­weils zwei Exemplare ei­nes Chromosoms besitzt, jedoch schon ein einzelnes HLA-A*3101-Allel das SJS-Risiko erhöhen kann, beträgt der Prozentsatz der po­ten­ziellen Risikopatienten nahezu das Doppelte der Allelfrequenz.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für eine Empfehlung vor, vor ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Arzneistoffe, eine Testung auf HLA‑A*3101 durchzuführen.

Wenn Patienten eu­ropäischer oder japanischer Abstammung positiv auf das HLA‑A*3101-Allel getestet wurden, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Arzneistoffe in Betracht gezogen werden, wenn davon ausgegangen wird, dass die Vorteile die Risiken überwiegen.

Grenzen des genetischen Screenings
Das genetische Screening darf niemals ein Ersatz für ent­sprechende klinische Vigilanz und adäquates Patientenmanagement sein, da viele asi­atische Patienten, die Träger des HLA-B*1502-Allels sind und mit Ox­car­ba­ze­pin behandelt werden, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber HLA-B*1502-negative Patienten beliebiger ethnischer Herkunft dennoch an SJS/TEN erkranken kön­nen. Ähnlich ist die Situation bei HLA-A*3101 bezüglich des Risikos für SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag. Inwiefern andere Faktoren, wie Dosis des Antiepileptikums, Compliance, Begleitmedikation und Begleiterkrankungen sowie das Ausmaß der dermatologischen Kontrolle, das Auftreten dieser schwerwiegenden unerwünschten Hautreaktionen und der damit verbundenen Er­krankungen begünstigen, wurde nicht untersucht.

Informationen für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal
Für Tests auf das Allel HLA-B*1502 wird die hochauflösende „HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-B*1502-Allel nachgewiesen wird. Ebenso wird für Tests auf das Allel HLA-A*3101 die hochauflösende „HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-A*3101-Allel nachgewiesen wird.

Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen
In Zusammenhang mit der Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin wurde über ein Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen berichtet. Dieses Risiko betrifft besonders Kinder; eine Exazerbation von Krampfanfällen kann jedoch auch bei Erwachsenen auftreten. Wenn es zu ei­ner Exazerbation von Krampfanfällen kommt, ist Ox­car­ba­ze­pin abzusetzen.

Hypo­na­tri­ämie
Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Er­fahrungen aus klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen nor­ma­li­sieren, wenn die Ox­car­ba­ze­pin-Dosis verringert, Ox­car­ba­ze­pin abgesetzt oder der Patient konservativ (z. B. Flüs­sig­keitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenerkrankung, die mit ei­ner nied­rigen Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion einhergeht (z. B. Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimit­teln (z. B. Diuretika, Desmopressin) sowie mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (z. B. In­do­me­ta­cin) behandelt werden, sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion vor Be­handlungsbeginn bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion zunächst nach et­wa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Be­handlung in monatlichen Abständen oder ent­sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak­toren gelten insbesondere für ältere Patienten. Bei Patienten, die mit Ox­car­ba­ze­pin behandelt werden und bei denen eine Be­handlung mit Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion-senkenden Arzneimit­teln begonnen wird, sollte dem glei­chen Schema für die Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion in Betracht gezogen werden, wenn während der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin klinische Symptome ei­ner Hypo­na­tri­ämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei anderen Patienten kön­nen Bestimmungen der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion Teil der routinemäßigen Laborkontrollen sein.

Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz und sekundärer Herzmuskelschwäche sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten ei­ner Flüs­sig­keitsretention festzustellen. Im Falle ei­ner Flüs­sig­keitsretention oder ei­ner Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion bestimmt werden. Wenn eine Hypo­na­tri­ämie festgestellt wird, ist eine Flüs­sig­keitsrestriktion eine wichtige Be­handlungsmaßnahme. Da Ox­car­ba­ze­pin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits be­ste­henden Reiz­lei­tungs­stö­run­gen (z. B. atrioven­trikulärer Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Hypothyreose
Hypothyreose ist eine Nebenwirkung von Ox­car­ba­ze­pin (die Häufigkeit ist „ge­le­gentlich“, siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die kindliche Entwicklung nach der Geburt wird für die pä­di­atrische Altersgruppe eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion während der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin empfohlen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Es wurde über sehr seltene Fälle von He­pa­ti­tis berichtet, die sich in den meisten Fällen hinreichend rückbildeten. Wenn ein Verdacht auf eine Le­berschädigung be­steht, sollten Le­berfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Ox­car­ba­ze­pin in Betracht gezogen werden. Bei der Be­handlung von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin Vorsicht geboten, insbesondere bei Festlegung der Anfangsdosis und bei Dosis­er­höhungen. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel kann erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hämatologische Störungen
In seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agra­nu­lo­zy­to­se, aplas­ti­sche An­ämie und Panzytopenie bei mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Ox­car­ba­ze­pin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen ei­ner deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.

Suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va
Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va, diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Bei Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin werden daher zusätzliche, nicht hor­mo­na­le Methoden zur Empfängnisverhütung empfohlen.

Al­ko­hol
Beim Genuss von Al­ko­hol während der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin ist Vorsicht geboten, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise addieren kön­nen.

Absetzen von Ox­car­ba­ze­pin
Wie alle Antiepileptika sollte Ox­car­ba­ze­pin nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko ei­ner Zunahme der Anfallshäufigkeit zu minimieren.

Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin sowie zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirk­samkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel zur Verifizierung der Patienten-Compliance oder bei zu erwartender Veränderung der MHD-Clearance u.a. in folgenden Situationen nützlich sein:

• Veränderung der Nierenfunktion (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“, Abschnitt 4.2).

• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.6 und 5).

• gleichzeitige Anwendung von leberen­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

En­zym­in­duk­tion

Ox­car­ba­ze­pin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (Mo­nohydroxyderivat, MHD) induzieren in vitro und in vivo schwach die En­zy­me CYP3A4 und CYP3A5 des Cytochrom-P450-Kom­plexes. Diese En­zy­me sind für die Metabolisierung ei­ner sehr großen Zahl von Arzneimit­teln wie Immunsuppressiva (z. B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), orale Kon­tra­zep­ti­va (siehe unten) und einige andere Antiepileptika (z. B. Car­bama­ze­pin) verantwortlich und können daher zu ei­ner Ernied­rigung des Plasmaspiegels dieser Arzneimit­tel führen (die Tabelle unten zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika).

In vitro induzieren Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase schwach (Effekte auf spezifische En­zy­me in dieser Familie sind nicht bekannt). Daher können Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat in vivo einen schwach induzierenden Effekt auf die Metabolisierung von Arzneimit­teln haben, die hauptsächlich durch Konjugation über die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase eliminiert werden. Bei Beginn der Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin oder bei der Änderung der Dosierung kann es zwei bis drei Wochen dauern, ehe der neue en­zym­in­du­zierende Effekt erreicht ist.

Falls die Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin abgebrochen wird, kann eine Dosisverringerung gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel nötig sein. Die Entscheidung hierzu sollte vom klinischen Monitoring und/oder der Kontrolle der Plasmaspiegel abhängig gemacht werden. Der en­zym­in­du­zierende Effekt bildet sich schrittweise innerhalb von 2‑3 Wochen nach Absetzen zurück.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va: Es wurde gezeigt, dass Ox­car­ba­ze­pin die beiden Komponenten ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums, Ethinyl­es­tra­diol (EE) und Le­vo­nor­ges­trel (LNG), beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel wurden um 48‑52 % bzw. 32‑52 % ernied­rigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va diese unwirksam machen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte deshalb eine andere zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung angewandt werden.

Enzymhemmung

Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat inhibieren CYP2C19. Deshalb kann es bei hoher Dosierung von Ox­car­ba­ze­pin und der gleichzeitigen Gabe anderer Arzneimit­tel, die überwiegend durch CYP2C19 (z. B. Phe­ny­toin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Die Phe­ny­toin-Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen stiegen um bis zu 40 %, wenn Ox­car­ba­ze­pin in Dosen über 1.200 mg/Tag gegeben wurde (siehe Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika in der Tabelle unten). In diesem Fall kann eine Verringerung der gleichzeitig verabreichten Phe­ny­toin-Dosis notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).

Antiepileptika und en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Ox­car­ba­ze­pin und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die mittleren Werte von AUC und C_min sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Ox­car­ba­ze­pin.

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymkomplexes und/oder UGT (wie Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Phe­no­bar­bi­tal) senken bei Erwachsenen die Plasma/Serum-Kon­zen­tra­tion von Mo­nohydroxyderivat (29‑49 %). Wenn ei­nes dieser drei en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika verabreicht wurde, erhöhte sich bei Kindern zwischen 4 und 12 Jahren die Mo­nohydroxyderivat-Clearance um et­wa 35 % im Vergleich zur Mo­notherapie. Die gleichzeitige Therapie von Ox­car­ba­ze­pin und La­mo­tri­gin ist mit ei­nem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden (Übelkeit, Schläfrigkeit, Schwindel und Kopf­schmerzen). Wenn neben Ox­car­ba­ze­pin gleichzeitig ein oder mehrere andere Antiepileptika verabreicht werden, ist von Fall zu Fall eine sorgfältige Dosis­an­pas­sung und/oder Überwachung der Plasmaspiegel in Betracht zu ziehen. Dies gilt besonders für Kinder, die gleichzeitig mit La­mo­tri­gin behandelt werden.

Bei Ox­car­ba­ze­pin wurde keine Autoinduktion be­ob­ach­tet.

Andere Arzneimit­telwechselwirkungen

Ci­me­ti­din, Ery­thro­my­cin, Viloxazin, War­farin und Dextroprop­oxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Mo­nohydroxyderivates.

Eine Wechselwirkung zwischen Ox­car­ba­ze­pin und Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern ist, basierend auf ei­ner strukturellen Verwandtschaft von Ox­car­ba­ze­pin und den trizyklischen Antidepressiva, theoretisch möglich.

Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in klinische Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Die Kombination von Li­thi­um und Ox­car­ba­ze­pin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und kontrazeptive Maßnahmen
Ox­car­ba­ze­pin kann orale Kon­tra­zep­ti­va, die Ethinyl­es­tra­diol (EE) und Le­vo­nor­ges­trel (LNG) enthalten, unwirksam machen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin sehr zuverlässige Verhütungsmethoden (vorzugsweise nicht-hor­mo­na­le, z. B. „Spirale“) anzuwenden.

Schwangerschaft

Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika:

In der Be­handlungsgruppe wurde eine hö­he­re Missbildungsrate unter Polytherapie, insbesondere bei ei­ner Polytherapie mit Valproat, be­ob­ach­tet.

Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf außerdem nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Er­krankung sowohl für die Mutter als auch den Fetus schädlich ist.

Risiken aufgrund von Ox­car­ba­ze­pin:

Es liegen weitergehende Er­fahrungen an schwangeren Frauen vor (300-1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge). Die Daten zu Ox­car­ba­ze­pin im Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen sind jedoch begrenzt. Es zeigt sich kein Anstieg bei der Gesamt-Fehlbildungsrate mit Ox­car­ba­ze­pin im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung (2-3%). Dennoch kann mit diesem Datenbestand ein mäßig erhöhtes teratogenes Risiko nicht völlig ausgeschlossen werden. Studienergebnisse zum Risiko von neurologischen Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Ox­car­ba­ze­pin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.
Daten aus ei­ner bevölkerungsbasierten Register Beobachtungsstudie in den nordischen Ländern deuten auf ein erhöhtes Risiko für Kinder hin, zu klein bezogen auf ihr Gestationsalter geboren zu werden (SGA, Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Berichtigung gemäß des Gestationsalters und stratifiziert nach Geschlecht), nach pränataler Exposition ge­genüber Ox­car­ba­ze­pin. Das Risiko für SGA bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Ox­car­ba­ze­pin erhielten, lag bei 15,2 %, verglichen mit 10,9 % bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die keine Antiepileptika erhielten.

Unter Berücksichtigung dieser Daten:

• Bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft während der Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin oder wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss die Anwendung dieses Arzneimit­tels sorgfältig überdacht werden. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis verabreicht und wenn immer möglich als Mo­notherapie gegeben werden, zumindest in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten.

• Während der Schwangerschaft darf eine wirksame antiepileptische Ox­car­ba­ze­pin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Er­krankung sowohl für die Mutter als auch für den Fetus schädlich ist.

Überwachung und Prävention:

Einige Antiepileptika kön­nen zu ei­nem Fol­säu­remangel, eine mögliche Ursache für fe­tale Missbildungen, beitragen. Die ergänzende Gabe von Fol­säu­re vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirk­samkeit dieser Maßnahme nicht bewiesen ist, sollte eine spezielle Pränataldiagnostik auch für Frauen angeboten werden, die ergänzend Fol­säu­re einnehmen.

Die Daten bei ei­ner begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Ox­car­ba­ze­pin, dem 10‑Mo­nohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen kön­nen. Es wird empfohlen, das klinische Ansprechen bei Frauen, die Ox­car­ba­ze­pin während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten, um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu kön­nen. Eine Untersuchung der Ver­än­de­run­gen der MHD-Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD-Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.

Neugeborene:

Bei Neugeborenen wurde über Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen unter leberen­zym­in­du­zierenden Antiepileptika berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte der werdenden Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vi­ta­min K₁ gegeben werden.

Stillzeit

Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (Mo­nohydroxyderivat) gehen beim Men­schen in die Muttermilch über. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die MHD-Plasmakon­zentrationen gestillter Säuglinge 0,2 bis 0,8 μg/ml betragen, was bis zu 5 % der mütterlichen MHD-Plasmakon­zentration ent­spricht. Obwohl die Exposition gering zu sein scheint, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei der Entscheidung, ob während der Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin gestillt werden soll, sowohl der Nutzen des Stillens als auch das po­ten­zielle Risiko von Nebenwirkungen für den Säugling berücksichtigt werden. Wenn gestillt wird, sollte der Säugling auf unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und geringe Gewichtszunahme überwacht werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität in Bezug auf den Men­schen vor. Bei Ratten zeigte sich keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ox­car­ba­ze­pin. Wirkungen auf Repro­duktionsparameter wurden bei weib­li­chen Ratten bei MHD-Dosen be­ob­ach­tet, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind (siehe Abschnitt 5.3).

Ox­car­ba­ze­pin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin wurde über Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Verschwommensehen, Seh­stö­run­gen, Hypo­na­tri­ämie und Be­wusst­seins­trübung berichtet (vollständige Liste der Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8), insbesondere zu Be­handlungsbeginn oder im Zusammenhang mit Dosis­an­pas­sun­gen (häufiger während Dosissteigerungen). Daher sollte das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopf­schmerzen, Schwindel, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und Erschöpfung, die bei über 10 % der Patienten auftreten.

Das Sicherheitsprofil basiert auf der Erfassung unerwünschter Er­eignisse in klinischen Studien, die als Ox­car­ba­ze­pin-bezogen eingestuft wurden. Zusätzlich wurden aussagekräftige Fallberichte aus dem klinischen Monitoring und Er­fahrungen nach der Markteinführung berücksichtigt.

Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Schätzung der Häufigkeiten*: Sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100 - < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1.000 - < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000.

Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge nach der Häufigkeit geordnet. In jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Er­eignisse nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
# Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich solcher, die mehrere Organe betreffen), charakterisiert durch Symptome wie Haut­aus­schlag, Fieber. Andere Organe oder Systeme können betroffen sein wie Blut und Lymphsystem (z.B. Eosinophilie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, Lymphknotenschwellung, Milzschwellung), Le­ber (z.B. He­pa­ti­tis, Le­ber­funk­tions­wer­te außerhalb der Norm), Muskel und Gelenke (z. B. Ge­lenk­schwel­lung, Myalgie, Ge­lenk­schmer­zen), Nervensystem (z. B. hepatische Enzephalopathie), Niere (z. B. Nie­ren­ver­sa­gen, interstitielle Nephritis, Pro­te­in­urie, ), Lunge (z. B. Lungenödem, Asthma, Bron­cho­spas­mus, interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe), Angioödem.

† Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten mit häufiger Frequenz be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). In den meisten Fällen verläuft die Hyponatriämie asymptomatisch und erfordert keine Anpassung der Therapie.
Sehr selten ist die Hyponatriämie mit Anzeichen und Symptomen wie Anfällen, Enzephalopathie, Be­wusst­seinstrübung, Verwirrtheit (siehe auch wei­te­re Nebenwirkungen unter Er­krankungen des Nervensystems), Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), Hypothyreose, Erbrechen und Übelkeit verbunden. Niedrige Serum-Na­tri­um-Spiegel traten in der Regel innerhalb der ersten drei Monate der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin auf, wobei es auch Patienten gab, die über ein Jahr nach Therapiebeginn zum ersten Mal einen Serum-Na­tri­um-Spiegel von < 125 mmol/l entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzelfälle von Überdosierung sind berichtet worden. Die maximale eingenommene Dosis betrug et­wa 48.000 mg.

Symptome:
Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitsbilanzstörungen: Hypo­na­tri­ämie
Augenerkrankungen: Doppeltsehen, Miosis, Verschwommensehen
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: Erschöpfung
Untersuchungen: Atem­de­pression, Verlängerung des QTc-Intervalls
Er­krankungen des Nervensystems: Be­nom­men­heit und Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie und Nystagmus, Tremor, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen (abnorme Koordination), Konvulsion, Kopf­schmerzen, Koma, Verlust des Be­wusst­seins, Dyskinesie
Psychiatrische Er­krankungen: Aggression, Agi­tiert­heit, Verwirrtheit
Gefäßerkrankungen: Hypotonie

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums: Dyspnoe.

Be­handlung:
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimit­tels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Ak­tiv­koh­le sollte in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, Car­boxamid-Derivate, ATC-Code: N03AF02

Wirkmechanismus
Die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Ox­car­ba­ze­pin beruht haupt­säch­lich auf dem Metaboliten Mo­nohydroxyderivat (siehe Abschnitt 5.2). Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat haupt­säch­lich auf der Blockade spannungsabhängiger Na­tri­um-Kanäle beruht, was zu ei­ner Stabilisierung übererregter Nervenmembranen, ei­ner Hemmung repetitiver neuronaler Entladung und ei­ner Verminderung der Ausbreitung von synaptischen Impulsen führt. Zusätzlich kann auch eine erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran für Ka­li­um und eine Modulation der spannungsak­ti­vierten Kalziumkanäle zu der antikonvulsiven Wirkung beitragen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Neurotransmitter-Re­zep­tor­en oder anderen Modulatorrezeptoren im Gehirn be­ob­ach­tet.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (Mo­nohydroxyderivat) sind im Tierexperiment stark wirksame Antikonvulsiva. Sie schützten Nager vor ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen und in geringerem Maß auch vor klonischen Krämpfen und beseitigten oder verminderten die Häufigkeit von chronisch wiederkehrenden par­tiel­len Anfällen bei Rhesusaffen mit Alu­mi­ni­umimplantaten. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d. h. Abschwächung der antikonvulsiven Wirkung) bei tonisch-klonischen Krämpfen an Mäusen und Ratten be­ob­ach­tet, die 5 Tage bzw. 4 Wochen lang täglich mit Ox­car­ba­ze­pin oder Mo­nohydroxyderivat behandelt wurden.

Pharmakodynamik- / Wirk­samkeitsstudien
Eine prospektive, offene, multizentrische, nicht verglei­chende, 24 Wochen Post-Marketing Beobachtungsstudie wurde in Indien durchgeführt. Von insgesamt 816 Patienten wurden 256 pä­di­atrische Patienten (1 Monat bis 19 Jahre) mit ei­ner Ox­car­ba­ze­pin-Mo­notherapie bei ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen (entweder primär oder sekundär) behandelt. Die Ox­car­ba­ze­pin Anfangsdosis war für alle Patienten über 6 Jahre 8 bis 10 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Einzeldosen. Für die 27 Patienten im Alter von 1 Monat bis 6 Jahre war die Anfangsdosis 4,62 bis 27,27 mg/kg/Tag und die Erhaltungsdosis 4,29 bis 30,00 mg/kg/Tag. Der primäre Endpunkt war eine Reduktion der Anfallshäufigkeit in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. In der Altersgruppe 1 Monat bis 6 Jahre (n = 27) veränderte sich die Anzahl der Anfälle von 1 (1 – 12) auf 0 (0 -2). In der Altersgruppe 7 Jahre bis 12 Jahre (n = 77) veränderte sich die Anzahl der Anfälle von 1 (1 – 22) auf 0 (0 -3). In der Altersgruppe 13 bis 19 Jahre (n = 152) veränderte sich die Anzahl der Anfälle von 1 (1 – 32) auf 0 (0 -3).

Kinder und Jugendliche
Für die pä­di­atrische Population wurden keine besonderen Sicherheitsbedenken identifiziert. Die Daten aus der Studie, die das Nutzen/Risiko Verhältnis für Kinder unter 6 Jahren belegen, sind nicht aussagekräftig (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den Daten ausden ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wird die Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit nicht aus­reichend nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Zwei ran­do­mi­sier­te, raterblinde, dosisgesteuerte Wirk­samkeitsstudien (Studie 2339 und Studie 2340) wurden durchgeführt bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 17 Jahren (n = 31 Patienten im Alter von 6 bis < 17 Jahren; n = 189 Patienten im Alter von < 6 Jahren). Darüber hinaus wurde eine Reihe von offenen Studien durchgeführt, an denen Kinder teilnahmen. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Ox­car­ba­ze­pin bei jüngeren Kindern (< 6 Jahre) ähnlich wie bei älteren Kindern (≥ 6 Jahre). In einigen Studien bei jüngeren Kindern (< 4 Jahre) und älteren Kindern (≥ 4 Jahre) ergab sich jedoch ein ≥ 5‑facher Unterschied im An­teil der Patienten mit Krämpfen (7,9 % ge­genüber 1,0 %) und im Status epilepticus (5 % ge­genüber 1 %) wurde be­ob­ach­tet.

Resorption
Nach oraler Gabe von Ox­car­ba­ze­pin wird Ox­car­ba­ze­pin vollständig resorbiert und weitgehend zu sei­nem pharmakologisch aktiven Metaboliten (Mo­nohydroxyderivat) metabolisiert.

Bei nüchternen, gesunden männlichen Probanden betrug nach ei­ner Einzeldosis von 600 mg Ox­car­ba­ze­pin die mittlere C_max von Mo­nohydroxyderivat 34 µmol/l mit ei­ner ent­sprechenden medianen t_max von 4,5 Stunden.

In ei­ner Studie zur Massenbilanz waren beim Men­schen nur 2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma unverändertes Ox­car­ba­ze­pin, ca. 70 % war Mo­nohydroxyderivat, der Rest konnte geringeren sekundären Metaboliten zugeschrieben werden, die rasch eliminiert wurden.

Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorptionsgeschwindigkeit und das ‑ausmaß von Ox­car­ba­ze­pin, daher kann Ox­car­ba­ze­pin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Mo­nohydroxyderivat beträgt 49 Liter.

Mo­nohydroxyderivat wird zu ca. 40 % an Serumproteine, vorwiegend Al­bu­min, ge­bun­den. Die Ei­weißbindung war im therapeutischen Bereich unabhängig von der Se­rum­kon­zen­tra­tion. Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat werden nicht an alpha‑1‑saures Glykoprotein ge­bun­den.

Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat passieren die Plazenta. In ei­nem Fall wurde beim Neugeborenen und der Mutter eine ähnliche Plasma-Kon­zen­tra­tion von Mo­nohydroxyderivat gefunden.

Biotransformation
Ox­car­ba­ze­pin wird in der Le­ber rasch durch En­zy­me des Zytosols zu Mo­nohydroxyderivat re­du­ziert, welches in erster Linie für die pharmakologische Wirkung von Ox­car­ba­ze­pin verantwortlich ist. Mo­nohydroxyderivat wird durch Konjugation mit Glukuronsäure weiter metabolisiert. Geringe Men­gen (4 % der Dosis) werden zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten DHD (10,11‑Dihydroxyderivat) oxidiert.

Elimination
Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Körper haupt­säch­lich in Form von Metaboliten eliminiert, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden. Über 95 % der Dosis erscheinen im Urin, wovon weni­ger als 1 % unverändertes Ox­car­ba­ze­pin ist. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt weni­ger als 4 % der verabreichten Dosis. Etwa 80 % der Dosis werden entweder als Glukuronide von Mo­nohydroxyderivat (49 %) oder als unverändertes Mo­nohydroxyderivat (27 %) mit dem Urin ausgeschieden, während das inaktive Dihydroxyderivat ca. 3 % und Konjugate von Ox­car­ba­ze­pin ca. 13 % der Dosis ausmachen.

Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Plasma rasch mit ei­ner scheinbaren Halbwertszeit zwischen 1,3 und 2,3 Stunden eliminiert. Im Gegensatz dazu beträgt die scheinbare Halbwertszeit im Plasma von Mo­nohydroxyderivat durchschnittlich 9,3 ± 1,8 Stunden.

Linearität und Dosisproportionalität
Die Plasma-Kon­zen­tra­tion von Mo­nohydroxyderivat erreicht bei Patienten nach zweimal täglicher Gabe von Ox­car­ba­ze­pin innerhalb von 2‑3 Tagen den Steady-State. Die Pharmakokinetik von Mo­nohydroxyderivat im Steady-State ist linear und zeigt im Dosisbereich von 300 bis 2.400 mg/Tag Dosisproportionalität.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat wurden an gesunden Probanden und an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nach oraler Einmalgabe von 900 mg Ox­car­ba­ze­pin untersucht. Eine leichte bis mit­tel­schwe­re Einschränkung der Le­berfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Ox­car­ba­ze­pin und Mo­nohydroxyderivat nicht. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion wurde Ox­car­ba­ze­pin nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es existiert eine lineare Be­ziehung zwischen Krea­tinin-Clearance und der renalen Clearance von Mo­nohydroxyderivat. Nach Einmalgabe von 300 mg Ox­car­ba­ze­pin verlängert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) die Eliminationshalbwertszeit von Mo­nohydroxyderivat um 60‑90 % (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (10 Stunden) und es kommt zu ei­ner Verdoppelung der AUC bei diesen Patienten.

Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Ox­car­ba­ze­pin bei Kindern in ei­nem Dosisbereich von 10‑60 mg/kg/Tag untersucht. Die gewichtsbezogene Mo­nohydroxyderivat-Clearance vermindert sich, je mehr sich Alter und Gewicht denen Erwachsener annähern. Bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist die durchschnittliche gewichtsbezogene Clearance ungefähr 40 % höher als bei Erwachsenen. Es ist daher zu erwarten, dass die Mo­nohydroxyderivat-Exposition bei diesen Kindern et­wa zwei Drittel des Wertes ei­nes Erwachsenen bei Be­handlung mit ei­ner vergleichbaren gewichtsbezogenen Dosis beträgt. Es ist davon auszugehen, dass bei Patienten ab 13 Jahren die gewichtsbezogene Mo­nohydroxyderivat-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht die Werte Erwachsener erreicht.

Schwangerschaft
Daten bei ei­ner begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmakon­zentrationen von MHD während der Schwangerschaft allmählich abnehmen kön­nen (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patienten
Nach Einmalgabe (300 mg) und Mehrfachgabe (600 mg/Tag) von Ox­car­ba­ze­pin waren bei älteren Probanden (Alter 60‑82 Jahre) die maximalen Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen und die AUC von Mo­nohydroxyderivat um 30‑60 % höher als bei jüngeren Probanden (Alter 18‑32 Jahre). Vergleiche der Krea­tinin-Clearance bei jüngeren und älteren Probanden zeigen, dass der Unterschied auf ei­ner altersbedingten Verminderung der Krea­tinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.

Geschlecht
Geschlechtsabhängige pharmakokinetische Unterschiede wurden weder bei Kindern noch bei Erwachsenen oder bei älteren Patienten be­ob­ach­tet.

Basierend auf den Studien mit Ox­car­ba­ze­pin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten Mo­nohydroxyderivat (MHD) zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten Hinweise auf Nierentoxizität gefunden, nicht jedoch bei Hunden und Mäusen.

Immuntoxizität

Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass Mo­nohydroxyderivat (und in geringerem Ausmaß auch Ox­car­ba­ze­pin) eine verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion induzieren kann.

Mutagenität
Ox­car­ba­ze­pin erhöhte in vitro in ei­nem Ames-Test ohne metabolische Aktivierung die Mutationsfrequenz bei ei­nem von fünf Bak­te­rienstämmen. Ox­car­ba­ze­pin und MHD führten in vitro im Test an Ovarzellen des Chi­ne­si­schen Hams­ters ohne metabolische Aktivierung zu ei­nem Anstieg der Chromosomenaberrationen und/oder Polyploidie. MHD war im Ames-Test negativ, und weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD zeigten in vitro in V79-Zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters mutagene oder klastogene Wirkungen. In vivo (Knochenmarktest an der Ratte) zeigten weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD klastogene oder aneugene Wirkungen (Mikronukleusbildung).

Repro­duktionstoxizität
Bei Ratten wurde die Fertilität von beiden Geschlechtern durch Ox­car­ba­ze­pin in oralen Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, bei denen es keinen Sicherheitsfak­tor gibt, nicht beeinträchtigt. Eine Unterbrechung des Sexualzyklus sowie eine Abnahme der Corpora lu­tea, der Implantationen und der le­ben­den Embryonen wurde bei den Weibchen nach Anwendung von MHD-Dosen, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6).
In Standardstudien zur Repro­duktionstoxizität bei Nagern und Ka­nin­chen zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der em­bryonalen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums. In ei­ner der acht Studien zur Embryotoxizität, die entweder mit Ox­car­ba­ze­pin oder mit Mo­nohydroxyderivat durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die auch für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme von fe­talen Missbildungen auf (siehe Abschnitt 4.6).

Kanzerogenität
In Studien zur Kanzerogenität wurden Tumoren der Le­ber (Ratten und Mäuse), Hodentumoren und Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts (Ratten) induziert. Das Auftreten von Le­bertumoren ist höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mi­kro­so­ma­len En­zy­men der Le­ber; diese Induktion ist bei mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten jedoch nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren kön­nen durch die erhöhte Kon­zen­tra­tion an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Men­schen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Kanzerogenität von Mo­nohydroxyderivat an Ratten wurde eine dosis­ab­hängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts (Zervix und Vagina) be­ob­ach­tet. Diese Effekte traten bei ei­ner Exposition auf, die der in der klinischen Anwendung zu erwartenden Exposition vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht völlig geklärt werden, könnte jedoch in Zusammenhang mit nur bei Ratten vor­kom­men­den erhöhten Es­tra­diolspiegeln stehen. Die klinische Relevanz dieser Tumore ist unklar.

Ta­blet­tenkern:
Cros­po­vi­don
Hypro­mel­lo­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol 4000
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 30 ºC lagern.

Transparente PVC-PVdC-Alu­mi­ni­umblisterpackungen.
Packungen mit 50, 100, 200 Film­ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.