Fycompa^® 0,5 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Fycompa (Perampanel) wird an­ge­wendet als Zusatztherapie bei

• fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre(r) Generalisierung bei Patienten ab 4 Jahren.

• primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 7 Jahren mit idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie (IGE).

Dosierung

Fycompa muss ent­sprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, um das Verhältnis von Wirk­samkeit und Verträglichkeit zu optimieren.
Perampanel sollte einmal täglich abends zur Schlafenszeit eingenommen werden.
Es kann unabhängig von den Mahlzeiten, sollte aber vorzugsweise immer unter den glei­chen Bedingungen, eingenommen werden. Ein Wechsel von der Be­handlung mit Ta­blet­ten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).
Der Arzt muss auf Grundlage von Gewicht und Dosis die am besten geeignete Formulierung und Stär­ke verschreiben.

Fokale Anfälle
Perampanel ist in der Be­handlung fokaler Anfälle in Dosen von 4 mg/Tag bis 12 mg/Tag nachweislich wirksam.

In der folgenden Tabelle werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Jahren in der Be­handlung fokaler Anfälle zusammengefasst. Weitere Informationen folgen im Anschluss an die Tabelle.

Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 2 mg (4 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 2 mg/Tag (4 ml/Tag) bis auf 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2‑wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von ≥ 30 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 2 mg (4 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 2 mg/Tag (4 ml/Tag) bis auf 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von 20 kg bis < 30 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 1 mg/Tag (2 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 1 mg (2 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 6 mg/Tag (12 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 6 mg/Tag (12 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 1 mg/Tag (2 ml/Tag) bis auf 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von < 20 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 1 mg/Tag (2 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 1 mg (2 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) bis 4 mg/Tag (8 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 0,5 mg/Tag (1 ml/Tag) bis auf 6 mg/Tag (12 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle
Perampanel ist in der Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle in Dosen von bis zu 8 mg/Tag nachweislich wirksam.

In der folgenden Tabelle werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 7 Jahren in der Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle zusammengefasst. Weitere Informationen folgen im Anschluss an die Tabelle.

Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit schrittweise um je­weils 2 mg (4 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von bis zu 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise bis auf 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erhöht werden, was bei manchen Patienten wirksam sein kann (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2‑wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von ≥ 30 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 2 mg (4 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 2 mg/Tag (4 ml/Tag) bis auf 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2‑wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von 20 kg bis < 30 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 1 mg/Tag (2 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 1 mg (2 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 6 mg/Tag (12 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 6 mg/Tag (12 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 1 mg/Tag (2 ml/Tag) bis auf 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2‑wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit ei­nem Gewicht von < 20 kg
Die Be­handlung mit Fycompa sollte mit ei­ner Dosis von 1 mg/Tag (2 ml/Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um je­weils 1 mg (2 ml) (entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag (4 ml/Tag) bis 4 mg/Tag (8 ml/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) kann die Dosis schrittweise um je­weils 0,5 mg/Tag (1 ml/Tag) bis auf 6 mg/Tag (12 ml/Tag) erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2‑wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1‑wöchigen Abständen titriert werden.

Absetzen
Zur Minimierung der möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Aufgrund sei­ner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakon­zentrationen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendig ist.

Vergessene Einnahme
Bei einmalig vergessener Einnahme sollte der Patient warten und seine nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen, da Perampanel eine lange Halbwertszeit besitzt.

Wenn mehr als eine Dosis über einen zusammenhängenden Zeitraum von weni­ger als 5 Halbwertszeiten vergessen wurde (3 Wochen bei Patienten, die keine den Perampanel-Metabolismus induzierenden Antiepileptika einnehmen, 1 Woche bei Patienten, die den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen (siehe Abschnitt 4.5)), ist zu erwägen, die Be­handlung von der letzten Dosisstufe ausgehend neu zu beginnen.

Wenn ein Patient Perampanel über einen zusammenhängenden Zeitraum von mehr als 5 Halbwertszeiten nicht mehr eingenommen hat, wird empfohlen, die weiter oben für die Be­handlungseinleitung gegebenen Empfehlungen zu befolgen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
In klinischen Studien mit Fycompa bei Epilepsie wurde keine aus­reichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu kön­nen, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Eine Auswertung von Sicherheitsdaten zu 905 mit Perampanel behandelten älteren Patienten (in Doppelblindstudien, die in anderen Anwendungsgebieten als Epilepsie durchgeführt wurden) ergab keine altersbedingten Unterschiede im Hinblick auf das Sicherheitsprofil. Zusammen mit der Abwesenheit ei­nes altersbedingten Unterschieds bei der Exposition ge­genüber Perampanel weisen die Ergebnisse darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist. Perampanel sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden, wobei bei polymedizierten Patienten das Potenzial für Arzneimit­telinteraktionen zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Anwendung bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten wird nicht empfohlen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollten Dosis­er­höhungen anhand des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit vorgenommen werden. Die Be­handlung kann mit 2 mg (4 ml) begonnen und sollte in Dosisstufen von 2 mg (4 ml) je­weils im Abstand von mindestens 2 Wochen je nach Verträglichkeit und Wirk­samkeit auftitriert werden.
Die Perampanel-Dosis sollte bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion 8 mg nicht überschreiten.
Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Perampanel bei Kindern unter 4 Jahren mit fokalen Anfällen bzw. bei Kindern unter 7 Jahren mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Fycompa ist zum Einnehmen.

Zu­be­reitung: Der im Umkarton mitgelieferte Flaschenadapter (Adapter zum Eindrücken) ist vor Gebrauch fest in den Flaschenhals einzusetzen. Er bleibt danach für die Dauer der Verwendung in der Flasche. Die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen wird in die Adapteröffnung eingeführt und die Dosis aus der umgedrehten Flasche in die Spritze aufgezogen. Die Verschlusskappe sollte nach jeder Anwendung wieder aufgesetzt werden. Die Kappe schließt dicht, wenn der Flaschenadapter eingesetzt ist.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Suizidgedanken

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Perampanel nicht aus.
Deshalb sollten Patienten (Kinder, Jugendliche und Erwachsene) hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwere Hautreaktionen (SCARs)

Schwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Perampanel berichtet (Häufigkeit unbekannt; siehe Abschnitt 4.8).

Bei Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

DRESS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschließlich, Fieber, Ausschlag mit Beteiligung anderer Organsysteme, Lymph­ade­no­pa­thie, Anomalien bei Le­berfunktionstests und Eosinophilie. Es muss beachtet werden, dass frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, auftreten kön­nen, auch wenn kein Ausschlag festzustellen ist.

SJS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschließlich, Hautablösung (epidermale Nekrolyse/Blasenbildung) < 10 %, erythematöse Haut (konfluierend), schnelles Fortschreiten, schmerzhafte, atypische, schießscheibenartige Läsionen und/oder großflächige dunkelrote Maculae oder große Ery­theme (konfluierend), bullöse/erosive Beteiligung von mehr als 2 Schleimhäuten.

Wenn auf diese Reaktionen hinweisende Anzeichen und Symptome auftreten, sollte Perampanel sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung erwogen werden (wie je­weils anwendbar).

Wenn der Patient bei der Anwendung von Perampanel eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt, darf bei diesem Patienten zukünftig keine Be­handlung mit Perampanel mehr begonnen werden.

Absencen und myoklonische Anfälle

Absencen und myoklonische Anfälle sind zwei häufige Arten ge­ne­ra­li­sier­ter Anfälle, die oft bei IGE-Patienten auftreten. Es ist bekannt, dass andere Antiepileptika Anfälle dieser Arten induzieren oder verschlimmern. Patienten mit myoklonischen Anfällen und Absencen sollten während der Fycompa-Therapie überwacht werden.

Er­krankungen des Nervensystems

Perampanel kann Schwindel und Som­no­lenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.7).

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va

In der Dosierung von 12 mg/Tag kann Fycompa die Wirk­samkeit gestagenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va vermindern; unter diesen Umständen werden bei Anwendung von Fycompa zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Stürze

Es scheint ein erhöhtes Sturzrisiko zu be­stehen, insbesondere bei älteren Patienten; die Ursache ist unklar.

Aggression, Psychose

Es liegen Berichte über Fälle von Aggression, feindseligem und anor­ma­lem Verhalten bei Patienten unter Perampanel-Therapie vor. Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, waren Berichte über das Auftreten von Aggression, Wut, Reizbarkeit und Psychosen unter hö­he­ren Dosen häufiger. Die meisten dieser Er­eignisse waren leicht oder mäßig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosis­an­pas­sung wieder zurück. Jedoch wurden bei einigen Patienten (< 1 % in klinischen Studien mit Perampanel) Gedanken, wie anderen Men­schen Schaden zuzufügen, körperliche Angriffe oder Drohverhalten be­ob­ach­tet. Patienten berichteten über Tötungsgedanken. Patienten und Betreuern sollte daher geraten werden, bei auffälligen Ver­än­de­run­gen der Stimmungslage oder Verhaltensmuster sofort einen Arzt oder eine me­di­zinische Fachkraft zu verständigen. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Dosierung von Perampanel re­du­ziert werden, und bei schweren Symptomen sollte ein Absetzen des Arzneimit­tels in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Missbrauchspotenzial

Bei Patienten mit Suchtmit­telabusus in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte auf Symptome ei­nes Missbrauchs von Perampanel überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP 3A‑induzierenden Antiepileptika

Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP 3A-induzierende Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Ox­car­ba­ze­pin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika behandelt wurden. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig an­ge­wendeten nicht-en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika auf en­zym­in­du­zierende Sub­stan­zen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um je­weils 2 mg erhöht oder re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige gleichzeitig an­ge­wendete (nicht zu den Antiepileptika gehörende) Cytochrom P450‑Induktoren oder ‑In­hi­bi­toren

Wenn Cytochrom P450‑Induktoren oder -In­hi­bi­toren zusätzlich an­ge­wendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen kön­nen; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls ent­sprechend anzupassen.

Hepatotoxizität

Bei der Anwendung von Perampanel in Kombination mit anderen Antiepileptika wurden Fälle von Hepatotoxizität (haupt­säch­lich Anstieg der Le­berwerte) berichtet. Wenn ein Anstieg der Le­berwerte be­ob­ach­tet wird, sollte eine Überwachung der Le­berfunktion in Betracht gezogen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Fruc­to­se-Intoleranz
Fycompa enthält Sor­bi­tol (Ph. Eur.) (E 420), jeder ml Fycompa enthält 175 mg Sor­bi­tol.

Patienten mit hereditärer Fruc­to­seIntoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fycompa Suspension zum Einnehmen mit anderen Antiepileptika, die Sor­bi­tol enthalten, ist Vorsicht geboten, da die Einnahme von insgesamt mehr als 1 Gramm Sor­bi­tol die Resorption bestimmter Arzneimit­tel beeinflussen kann.

Benzoesäure (E 210) und Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Fycompa enthält Benzoesäure (E 210) und Na­tri­um­ben­zo­at (E 211), jeder ml Fycompa enthält < 0,005 mg Benzoesäure und 1,1 mg Na­tri­um­ben­zo­at.

Benzoesäure und Benzoate kön­nen Bilurubin von Al­bu­min verdrängen. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Al­bu­min kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu ei­nem Kernikterus führen.

Fycompa gilt nicht als starker Induktor oder In­hi­bi­tor von Cytochrom‑P450- oder UGT-En­zy­men (siehe Abschnitt 5.2).

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va

Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit ei­nem kombinierten oralen Kon­tra­zeptivum nachweislich eine Abnahme der Le­vo­nor­ges­trel-Exposition (die mittleren C_max- und AUC-Werte nahmen um je­weils 40 % ab). Die AUC-Werte von Ethinyl­es­tra­diol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die C_max um 18 % abnahm. Daher ist die Möglichkeit ei­ner verminderten Wirk­samkeit gestagenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va bei Frauen, die Fycompa 12 mg/Tag benötigen, zu berücksichtigen und eine zusätzliche zuverlässige Verhütungsmethode (In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP), Kondom) anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen zwischen Fycompa und anderen Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von drei gepoolten Phase‑III‑Studien bei Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen wurde die Wirkung von Fycompa (bis zu 12 mg einmal täglich) auf die PK anderer Antiepileptika untersucht. In ei­ner wei­te­ren populationspharmakokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus zwanzig Phase‑I‑Studien bei gesunden Probanden mit ei­ner Fycompa-Dosis von bis zu 36 mg sowie ei­ner Phase‑II‑Studie und sechs Phase‑III‑Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen oder primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen mit ei­ner Fycompa-Dosis von bis zu 16 mg einmal täglich wurde die Wirkung be­glei­ten­der Antiepileptika auf die Perampanel-Clearance untersucht. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Kon­zen­tra­tion werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

1) Der aktive Metabolit Mo­nohydroxyderivat wurde nicht untersucht.

Gemäß den Ergebnissen aus der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen war die Gesamtclearance von Fycompa erhöht, wenn es zusammen mit Car­bama­ze­pin (3‑fach) und Phe­ny­toin bzw. Ox­car­ba­ze­pin (je­weils 2‑fach), bekannten Induktoren von Metabolisierungsenzymen, an­ge­wendet wurde (siehe Abschnitt 5.2). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas ei­nes Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten. Clo­na­ze­pam, Le­ve­tir­ace­tam, Phe­no­bar­bi­tal, To­pi­ra­mat, Zo­ni­sa­mid, Clobazam, La­mo­tri­gin und Val­pro­in­säu­re hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Fycompa-Clearance.

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clo­na­ze­pam, Le­ve­tir­ace­tam, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, To­pi­ra­mat, Zo­ni­sa­mid, Car­bama­ze­pin, Clobazam, La­mo­tri­gin und Val­pro­in­säu­re.

Es zeigte sich, dass Perampanel die Clearance von Ox­car­ba­ze­pin um 26 % vermindert. Ox­car­ba­ze­pin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Mo­nohydroxyderivat umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Mo­nohydroxyderivat-Kon­zen­tra­tio­nen ist nicht bekannt.

Perampanel wird unabhängig von anderen AED ent­sprechend der klinischen Wirkung dosiert.

Einfluss von Perampanel auf CYP3A‑Substrate

Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg einmal täglich über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Mi­da­zo­lam um 13 %. Eine größere Abnahme der Exposition ge­genüber Mi­da­zo­lam (oder anderen sensitiven CYP3A‑Substraten) kann bei hö­he­ren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss von Cytochrom P450‑Induktoren auf die Pharmakokinetik von Perampanel

Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hy­pe­ri­cum ist mit ei­ner Abnahme der Perampanel-Kon­zen­tra­tio­nen zu rechnen und die Möglichkeit von erhöhten Plasmakon­zentrationen der reaktiven Metaboliten in ihrer Gegenwart wurde nicht ausgeschlossen. Fel­ba­mat vermindert nachweislich die Kon­zen­tra­tio­nen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Kon­zen­tra­tio­nen vermindern.

Einfluss von Cytochrom P450‑In­hi­bi­toren auf die Pharmakokinetik von Perampanel

Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4‑In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20 % und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15 % (67,8 h ge­genüber 58,4 h). Stär­kere Wirkungen kön­nen nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit ei­nem CYP3A‑In­hi­bi­tor mit längerer Halbwertszeit als Ke­to­con­azol kombiniert wird oder wenn der In­hi­bi­tor über eine längere Be­hand­lungs­dauer an­ge­wendet wird.

Le­vo­do­pa
Bei gesunden Probanden hatte Fycompa (4 mg einmal täglich über 19 Tage) keinen Einfluss auf die C_max oder die AUC von Le­vo­do­pa.

Al­ko­hol

Die Wirkungen von Perampanel auf Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit und Vigilanz erfordern, wie z. B. die aktive Teilnahme am Straßenverkehr, waren in ei­ner pharmakodynamischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden zu den Eigenwirkungen von Al­ko­hol additiv oder supraadditiv. Die wiederholte Gabe von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte Wutgefühle, Verwirrtheit und De­pression, erhoben anhand der 5-Punkte-Rating-Skala ‚Profile of Mood State‘ (siehe Abschnitt 5.1). Diese Wirkungen kön­nen unter Umständen auch be­ob­ach­tet werden, wenn Fycompa in Kombination mit anderen Sub­stan­zen, die das zen­tra­le Nervensystem (ZNS) dämpfen, an­ge­wendet wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten ab 12 Jahren und Kindern zwischen 4 und 11 Jahren bestanden keine nennenswerten Unterschiede im Vergleich zur Erwachsenenpopulation.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, die Be­handlung ist eindeutig erforderlich. Fycompa kann die Wirk­samkeit gestagenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va vermindern. Daher wird eine zusätzliche nicht-hormonelle Form der Empfängnisverhütung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von Perampanel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Ka­nin­chen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternaltoxischer Dosen Embryotoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Fycompa während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen an lak­tie­ren­den Ratten haben die Ausscheidung von Perampanel und/oder seinen Metaboliten in die Muttermilch gezeigt (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Fycompa verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Fycompa zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In der Fertilitätsstudie bei Ratten wurden bei weib­li­chen Tieren in hoher Dosis (30 mg/kg) verlängerte und unregelmäßige Östruszyklen be­ob­ach­tet; allerdings hatten diese Ver­än­de­run­gen auf Fertilität und frühem­bryonale Entwicklung keinen Einfluss. Auswirkungen auf die männliche Fertilität lagen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Perampanel auf die menschliche Fertilität ist nicht gesichert.

Fycompa hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Perampanel kann Schwindel und Som­no­lenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Die Patienten sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen, keine komplexen Maschinen zu bedienen und keine sonstigen potenziell gefährlichen Tätigkeiten zu verrichten, bis bekannt ist, ob Perampanel ihre Fä­higkeit zur Verrichtung dieser Tätigkeiten beeinflusst (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In allen kontrollierten und un­kon­trol­lier­ten Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen erhielten insgesamt 1.639 Patienten Perampanel, von denen 1.147 über 6 Monate und 703 länger als 12 Monate behandelt wurden.

In der kontrollierten und nicht kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen erhielten 114 Patienten Perampanel; 68 dieser Patienten wurden 6 Monate lang behandelt und 36 länger als 12 Monate.

Zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen:
In den kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 zu fokalen Anfällen lag die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate bei Patienten, die auf Perampanel in den empfohlenen Dosierungen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag randomisiert wurden, bei 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) bzw. 13,7 % (35/255) und bei den auf Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten bei 1,4 % (6/442). Die am häufigsten (≥ 1 % im Perampanel-Gesamtkollektiv und häufiger als unter Placebo) zum Therapieabbruch führenden Nebenwirkungen waren Schwindel und Som­no­lenz.

In der kontrollierten klinischen Studie der Phase 3 zu primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen lag die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate bei Patienten, die auf eine Be­handlung mit 8 mg Perampanel randomisiert worden waren, bei 4,9 % (4/81) und bei den auf Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten bei 1,2 % (1/82). Die am häufigsten zum Therapieabbruch führende Nebenwirkung (≥ 2 % in der Perampanel-Grup­pe und häufiger als unter Placebo) war Schwindel.

Anwendung nach der Markteinführung

Schwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden im Zusammenhang mit Perampanel berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der untenstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen, die bei ei­ner Analyse des gesamten Datenbestands zur Sicherheit aus den klinischen Studien mit Fycompa identifiziert wurden, nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde fol­gen­dermaßen klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche
Nach dem Stand der Daten aus klinischen Studien zu 196 Jugendlichen, die in Doppelblindstudien wegen fokaler Anfälle und primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch‑klonischen Anfällen mit Perampanel behandelt wurden, war das Gesamtsicherheitsprofil von Jugendlichen mit demjenigen von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Aggressionen, die bei Jugendlichen häufiger be­ob­ach­tet wurden als bei Erwachsenen.

Nach dem Stand der Daten aus klinischen Studien zu 180 pä­di­atrischen Patienten, die in ei­ner multizentrischen, offenen Studie mit Perampanel behandelt wurden, war das Gesamtsicherheitsprofil von Kindern mit demjenigen von Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Som­no­lenz, Reizbarkeit, Aggressionen und Agi­tiert­heit, die in der Studie mit pä­di­atrischen Patienten häufiger be­ob­ach­tet wurden als in den Studien mit Jugendlichen und Erwachsenen.

Verfügbare Daten von Kindern lieferten kei­nerlei Hinweise auf klinisch signifikante Wirkungen von Perampanel auf das Wachstum und auf Entwicklungsparameter wie Körpergewicht, Körpergröße, Schilddrüsenfunktion, IGF‑1‑Spiegel (In­su­lin‑like Growth Factor 1), Kognition (beurteilt anhand des neu­ropsychologischen Beurteilungsplans nach Aldenkamp-Baker [Aldenkamp‑Baker Neu­ropsychological Assessment Schedule, ABNAS]), Verhalten (beurteilt anhand der Child Behavior Checklist [CBCL]) und Geschicklichkeit (beurteilt anhand des Lafayette Grooved Pegboard Tests [LGPT]). Langzeitwirkungen (mehr als 1 Jahr) in Bezug auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion und Pubertät von Kindern sind jedoch noch unbekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von beabsichtigten und versehentlichen Überdosierungen bei pä­di­atrischen Patienten mit Dosierungen von Perampanel von bis zu 36 mg und bei erwachsenen Patienten mit Dosierungen von bis zu 300 mg. Zu den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen gehörten ein veränderter geistiger Zustand, Agi­tiert­heit, aggressives Verhalten, Koma und Be­wusst­seins­trübung. Die Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen.

• Gegen die Wirkungen von Perampanel steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.

• Eine allgemein-supportive Be­handlung des Patienten, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Status des Patienten, ist angezeigt. Angesichts sei­ner langen Halbwertszeit könnten die von Perampanel verursachten Wirkungen länger anhalten. Wegen der geringen renalen Clearance sind spezielle Interventionen wie for­cier­te Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wenig erfolgversprechend.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, Andere Antiepileptika, ATC‑Code: N03AX22

Wirkmechanismus

Perampanel ist der erste Vertreter der Wirk­stoff­klas­se der selek­ti­ven, nicht-kompetitiven Antagonisten des ionotropen AMPA (α-Ami­no-3-hydroxy-5-me­thyl-4-isoxazolpropionsäure)-Glutamat-Rezeptors an postsynaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zen­tra­len Nervensystem und soll bei ei­ner Reihe neurologischer Er­krankungen, die auf ei­ner übermäßigen neuronalen Erregung beruhen, eine Rolle spielen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Re­zep­tor­en durch Glutamat für einen Großteil der schnellen exzitatorischen synaptischen Signalübertragung im Gehirn verantwortlich ist. In In‑vitro-Studien konkurrierte Perampanel nicht mit AMPA um die Bindung am AMPA-Rezeptor, jedoch wurde Perampanel von nicht-kompetitiven AMPA-Rezeptor-Antagonisten aus den Bindungsstellen verdrängt, was darauf schließen lässt, dass Perampanel ein nicht-kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist ist. In vitro hemmte Perampanel den AMPA-induzierten (jedoch nicht den NMDA-induzierten) Anstieg der in­tra­zellulären Kalziumkon­zentration. In vivo verlängerte Perampanel die Anfallslatenz in ei­nem Modell AMPA-induzierter Krampfanfälle signifikant.

Der genaue Mechanismus, über den Perampanel seine antiepileptischen Wirkungen beim Men­schen entfaltet, bleibt noch vollständig aufzuklären.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirk­samkeit) erfolgte auf der Grundlage der gepoolten Daten aus den 3 Wirk­samkeitsstudien bei fokalen Anfällen. Außerdem wurde eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirk­samkeit) in ei­ner Wirk­samkeitsstudie bei primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. Bei beiden Auswertungen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Senkung der Anfallshäufigkeit.

Psychomo­to­ri­sche Leistung
Bei Einmalgabe und wiederholter Ver­ab­rei­chung von 8 mg und 12 mg kam es bei gesunden Probanden zu ei­ner dosis­ab­hängigen Einschränkung der psychomo­to­ri­schen Leistung. Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr waren zu den leistungsmindernden Wirkungen von Al­ko­hol additiv oder supraadditiv. Die psychomo­to­ri­schen Leistungstest-Ergebnisse kehrten innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Perampanel auf die Ausgangswerte zurück.

Kognitive Funktion
In ei­ner Studie bei gesunden Probanden zur Beurteilung der Auswirkungen von Perampanel auf Aufmerksamkeit und Merkfähigkeit anhand ei­ner Standard-Testbatterie fanden sich nach Einmalgabe und wiederholter Ver­ab­rei­chung von Perampanel bis zu 12 mg/Tag keine Auswirkungen.

In ei­ner placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Ver­än­de­run­gen der Kognition für Perampanel ge­genüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Be­handlung keine signifikanten Ver­än­de­run­gen des globalen CDR-System-Scores be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1 Kinder und Jugendliche).

In ei­ner un­kon­trol­lier­ten, offenen Studie bei pä­di­atrischen Patienten wurden nach ei­ner Zusatztherapie mit Perampanel keine klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen der Kognition im Vergleich zu der mit­tels ABNAS ge­mes­senen Baseline be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1 Kinder und Jugendliche).

Aufmerksamkeit und Stimmungslage
Der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbereitschaft) nahm bei gesunden Probanden, die mit Perampanel in Dosierungen von 4 bis 12 mg/Tag behandelt wurden, dosis­ab­hängig ab. Eine Verschlechterung der Stimmungslage trat nur unter 12 mg/Tag ein; die Stimmungsveränderungen waren gering und spiegelten eine allgemeine Dämpfung der Aufmerksamkeit wider. Die wiederholte Ver­ab­rei­chung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Al­ko­hol auf Vigilanz und Reaktionsbereitschaft sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und De­pression, erhoben anhand der 5-Punkte-Rating-Skala ‚Profile of Mood State‘.

Herzelektrophysiologie
Perampanel bewirkte in Tagesdosen von bis zu 12 mg/Tag keine Verlängerung des QTc-Intervalls und hatte keine dosis­ab­hängige oder klinisch relevante Wirkung auf die QRS‑Dauer.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Fokale Krampfanfälle
Der Nachweis der Wirk­samkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen erfolgte in drei 19‑wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten multizentrischen Studien bei Erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Patienten hatten fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung und hatten unter ei­nem bis drei gleichzeitig an­ge­wendeten Antiepileptika keine aus­reichende Anfallskontrolle erreicht. Während ei­ner 6‑wöchigen Baseline-Phase mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle ohne anfallsfreien Zeitraum von mehr als 25 Tagen aufweisen. Bei den Patienten dieser drei Studien hatte die Epilepsie im Mittel seit 21,06 Jahren bestanden. Zwischen 85,3 % und 89,1 % der Patienten nahmen zwei bis drei Antiepileptika gleichzeitig ein, mit oder ohne gleichzeitige Vagusnervstimulation.

In zwei Studien (Studien 304 und 305) wurden Perampanel-Dosen von 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und in der dritten Studie (Studie 306) Perampanel-Dosen von 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo verglichen. In allen drei Studien wurden die Patienten nach ei­ner zur Erhebung der Anfallshäufigkeit erforderlichen 6‑wöchigen Baseline-Phase randomisiert und auf ihre ran­do­mi­sier­te Dosis titriert. Während der Ti­trationsphase wurde die Be­handlung in allen drei Studien mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Stufen von je­weils 2 mg/Tag bis zur Erreichung der Zieldosis gesteigert. Bei Patienten, bei denen es zu into­le­ra­blen unerwünschten Er­eignissen kam, konnte mit derselben Dosis weiterbehandelt oder eine Reduktion auf die zuletzt vertragene Dosis vorgenommen werden. In allen drei Studien folgte auf die Ti­trationsphase eine 13‑wöchige Erhaltungsphase, während der die Patienten mit ei­ner stabilen Dosis von Perampanel behandelt werden sollten.

Die gepoolten 50 %-Responderraten lagen unter Placebo bei 19 %, unter 4 mg bei 29 %, unter 8 mg bei 35 % und unter 12 mg bei 35 %. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Be­handlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Be­handlung mit Perampanel für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) be­ob­ach­tet. Die 50 %-Responderraten in den Grup­pen mit 4 mg, 8 mg und 12 mg betrugen je­weils 23,0 %, 31,5 % bzw. 30,0 % in Kombination mit en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika und 33,3 %, 46,5 % und 50,5 %, wenn Perampanel in Kombination mit nicht en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika an­ge­wendet wurde. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.

Daten aus placebokontrollierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Perampanel 4 mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle be­ob­ach­tet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8 mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12‑mg‑Dosis im Vergleich zur 8‑mg‑Dosis kein Wirk­samkeitsnutzen be­ob­ach­tet. Ein Nutzen wurde unter der 12-mg-Dosis bei manchen Patienten be­ob­ach­tet, welche die 8‑mg‑Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen. Eine klinisch bedeutsame Reduktion der Anfallshäufigkeit ge­genüber Placebo wurde bereits in der zweiten Be­handlungswoche verzeichnet, als die Patienten eine Tagesdosis von 4 mg erreicht hatten.

Von den in den klinischen Studien mit Perampanel behandelten Patienten wurden 1,7 % bis 5,8 % während der 3-monatigen Erhaltungstherapie anfallsfrei, verglichen mit 0 % bis 1,0 % unter Placebo.

Offene Verlängerungsstudie
97 % der Patienten, welche die ran­do­mi­sier­ten Studien an Patienten mit fokalen Anfällen abschlossen, wurden in die offene Verlängerungsstudie eingeschlossen (n = 1186). Die in den ran­do­mi­sier­ten Studien mit Placebo behandelten Patienten wurden über einen Zeitraum von 16 Wochen auf Perampanel umgestellt; daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungsphase (≥ 1 Jahr) an. Die mittlere durchschnittliche Tagesdosis betrug 10,05 mg.

Primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Krampfanfälle
Perampanel wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (Studie 332) als Zusatztherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie und primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen etabliert. Geeignete Patienten mit ei­ner Be­handlung mit 1 bis 3 Antiepileptika in stabiler Dosierung, bei denen während der 8-wöchigen Baseline-Phase mindestens 3 primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle aufgetreten waren, wurden für eine Be­handlung mit Perampanel oder Placebo randomisiert. Die Patientenpopulation umfasste 164 Patienten (Perampanel n = 82, Placebo n = 82). Die Dosis der Patienten wurde über vier Wochen auf eine Zieldosis von 8 mg pro Tag oder zur höchsten verträglichen Dosis auftitriert und die Be­handlung wurde mit der letzten Dosis, die am Ende der Ti­trationsphase erreicht war, für wei­te­re 13 Wochen fortgesetzt. Der Gesamtbehandlungszeitraum betrug 17 Wochen. Das Studienmedikament wurden einmal pro Tag gegeben.

Die 50 %‑Responderrate für primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungstherapiezeitraums war in der Perampanel-Grup­pe signifikant höher (58,0 %) als in der Placebo-Grup­pe (35,8 %), p = 0,0059. Die 50 %‑Responderrate betrug 22,2 % für die Kombination von Perampanel mit en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika und 69,4 % für die Kombination von Perampanel mit nicht en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika. Die Zahl der Patienten, die Perampanel zusammen mit en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika einnahmen, war gering (n = 9). Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen pro 28‑Tage‑Zeitraum war während der Ti­trations- und Erhaltungstherapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel größer (‑76,5 %) als unter Placebo (‑38,4 %), p < 0,001. Während der 3‑monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9 % (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3 % (10/81) unter Placebo.

Weitere Unterarten von idiopathischen ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen wurde nicht nachgewiesen. Das verfügbare Datenmaterial ist nicht aus­reichend, um Schlüsse zu ziehen. Die Wirk­samkeit von Perampanel bei der Be­handlung von Absence-Anfällen wurde nicht nachgewiesen. In Studie 332 an Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen und be­glei­ten­den myoklonischen Anfällen wurde bei 16,7 % (4/24) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 13,0 % (3/23) unter Placebo. Bei Patienten mit be­glei­ten­den Absence-Anfällen wurde bei 22,2 % (6/27) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 12,1 % (4/33) unter Placebo. Bei 23,5 % (19/81) der Patienten unter Perampanel, verglichen mit 4,9 % (4/81) der Patienten unter Placebo, wurde komplette Anfallsfreiheit erreicht.

Offene Verlängerungsphase
Von den 140 Patienten, die Studie 332 abschlossen, traten 114 (81,4 %) in die Verlängerungsphase ein. Die Patienten aus der ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen auf Perampanel umgestellt. Daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungstherapiephase (≥ 1 Jahr) an. In der Verlängerungsphase erhielten 73,7 % (84/114) der Patienten eine modale tägliche Perampanel-Dosis von mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7 % (19/114) hatten eine modale Tagesdosis von mehr als 8 bis 12 mg/Tag. Bei 65,9 % (29/44) der Patienten wurde nach 1 Jahr Be­handlung während der Verlängerungsphase eine Abnahme der Häufigkeit von primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch‑klonischen Anfällen von mindestens 50 % be­ob­ach­tet (ge­genüber ihrer Anfallshäufigkeit in der Baseline-Phase vor der Perampanel-Be­handlung). Diese Daten stimmten überein mit denen für die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und zeigten, dass die 50 %‑Responderrate für primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle im Allgemeinen über den Zeitraum von et­wa Woche 26 bis zum Ende von Jahr 2 stabil war. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Auswertung aller Krampfanfälle und Absencen vs. myoklonische Anfälle unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs gewonnen.

Umstellung auf eine Perampanel-Mo­notherapie
In ei­ner retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Mo­notherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27 %) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbe­ob­ach­tet und 24 dieser Patienten (71 %) behielten die Perampanel-Mo­notherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbe­ob­ach­tet und 3 dieser Patienten (30 %) behielten die Perampanel-Mo­notherapie für mindestens 18 Monate bei.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Fycompa eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen bei therapieresistenten Epilepsien (lokalisationsbezogene und altersbezogene epileptische Syn­dro­me) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die drei zulassungsrelevanten dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑3‑Studien schlossen 143 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpopulation vergleichbar.

Studie 332 schloss 22 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpopulation vergleichbar.

Eine 19‑wöchige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n = 85, Placebo n = 48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht aus­reichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zu­sam­men­ge­setzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores ge­genüber dem Ausgangswert bis zum Ende der dop­pel­blinden Be­handlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Grup­pe und (minus) ‑1,0 (8,86) in der Perampanel-Grup­pe, wobei der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) = (minus) ‑2,2 (‑5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System ge­genüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Be­handlung (52 Wochen) (minus) ‑1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Be­handlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Be­handlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergröße und sexuelle Entwicklung (n = 114).

In ei­ner un­kon­trol­lier­ten, offenen Studie (Studie 311) wurde das Expositions-Wirk­samkeits-Verhältnis von Perampanel als Zusatztherapie bei 180 pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 4 bis 11 Jahren) mit unzureichend kontrollierten fokalen oder primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen untersucht. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 11 Wochen titriert. Für Patienten, die keine be­glei­ten­den CYP3A-induzierenden Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Ox­car­ba­ze­pin, Eslicarbazepin und Phe­ny­toin) einnahmen, erfolgte die Ti­tration auf eine Zieldosis von 8 mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 12 mg/Tag); bei Patienten, die begleitend ein CYP3A-induzierendes Antiepileptikum erhielten, erfolgte die Ti­tration auf eine Zieldosis von 12 mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 16 mg/Tag). Die am Ende der Ti­trationsphase erreichte Perampanel-Dosis wurde 12 Wochen lang beibehalten, sodass bei Abschluss der Kernstudie eine 23‑wöchige Gesamtexposition erreicht war. Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten, wurden wei­te­re 29 Wochen lang behandelt; in diesem Fall betrug die Gesamtexpositionsdauer also 52 Wochen.

Bei Patienten mit fokalen Anfällen (n = 148 Patienten) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28 Tagen, die ≥ 50%‑Responderrate und die Anfallsfreiheitsrate nach 23 Wochen Perampanel-Be­handlung bei ‑40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) bzw. 11,5 % (n = 17/148) für alle fokalen Anfälle. Die Be­handlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 108 Patienten, -69,4 %), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 62,0 %, n = 67/108) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 13,0 %, n = 14/108) hielten nach der 52‑wöchigen Perampanel-Be­handlung an.

In ei­ner Untergruppe der Patienten mit fokalen Anfällen, bei der sekundär ge­ne­ra­li­sierte Anfälle auftraten, lagen die ent­sprechenden Werte bei ‑58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) bzw. 18,5 % (n = 10/54) für sekundär ge­ne­ra­li­sierte tonisch‑klonische Anfälle. Die Be­handlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 41 Patienten, ‑73,8 %), die 50%‑Responderrate (Wochen 40–52: 80,5 %, n = 33/41) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 24,4 %, n = 10/41) hielten nach der 52‑wöchigen Perampanel-Be­handlung an.

Bei Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen (n = 22 Patienten, von denen 19 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 3 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28 Tagen, die ≥ 50%‑Responderrate und die Anfallsfreiheitsrate bei ‑69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) bzw. 54,5 % (n = 12/22). Die Be­handlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 13 Patienten, -100,0 %), die 50%‑Responderrate (Wochen 40–52: 61,5 %, n = 8/13) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 38,5 %, n = 5/13) hielten nach der 52‑wöchigen Perampanel-Be­handlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf ei­ner sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.

Ähnliche Ergebnisse wurden in ei­ner Untergruppe von Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie (IGE) ermit­telt (n = 19 Patienten, von denen 17 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 2 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren). Hier lagen die ent­sprechenden Werte bei ‑56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) bzw. 52,6 % (n = 10/19). Die Be­handlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 11 Patienten, ‑100,0 %), die 50%‑Responderrate (Wochen 40–52: 54,5 %, n = 6/11) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 36,4 %, n = 4/11) hielten nach der 52‑wöchigen Perampanel-Be­handlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf ei­ner sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.

Verbesserungen im Gesamtzustand, ge­mes­sen mit­tels CGIC‑Score (Clinical Global Impression of Change), wurden nach 23 bzw. 52 Wochen Perampanel-Be­handlung von 42,6 % (n = 52/122) bzw. 53,8 % (n = 56/104) aller Patienten mit fokalen Anfällen als sehr stark verbessert oder stark verbessert berichtet. Bei Patienten der Untergruppe mit fokalen Anfällen und sekundär ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen lagen diese Werte bei 43,8 % (n = 21/48) bzw. 61,5 % (n = 24/39), bei Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen bei 34,8 % (n = 8/23) bzw. 47,1 % (n =‑8/17) und in der Untergruppe der Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie (IGE) bei 35,3 % (n = 6/17) bzw. 58,3 % (n = 7/12).

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden erwachsenen Probanden (zwischen 18 und 79 Jahren) sowie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit fokalen und primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen, Erwachsenen mit Morbus Parkinson, Erwachsenen mit diabetischer Neu­ropathie, Erwachsenen mit multipler Sklerose und Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion untersucht.

Resorption

Perampanel wird nach oraler Gabe ohne Anhaltspunkte für einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus zügig resorbiert.

Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Film­ta­blet­ten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Ba­sis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12‑mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC_0-inf und eine et­wa 23 % geringere C_max. Die maximalen Plasmaspiegel (T_max) verzögerten sich um et­wa 2 Stunden im Vergleich zu den Film­ta­blet­ten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State-Expositionsbedingungen die C_max und AUC_(0-24h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Ta­blet­tenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme.

Bei Gabe zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit waren die C_max und AUC_0-inf ei­ner 12‑mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen et­wa 22 % bzw. 13 % nied­ri­ger im Vergleich zur Nahrungskarenz.

Verteilung

Daten aus In‑vitro-Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu et­wa 95 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den vorliegt. In‑vitro-Untersuchungen zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter In­hi­bi­tor der or­ganische Anionen transportierenden Poly­pep­tide (OATP) 1B1 und 1B3, der or­ganischen Anionen-Transporter (OAT) 1, 2, 3 und 4, der or­ganischen Katio­nen-Transporter (OCT) 1, 2 und 3 und der Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ist.

Biotransformation

Perampanel wird durch primäre Oxidation und sequenzielle Glukuronidierung umfangreich metabolisiert. Nach den Ergebnissen von klinischen Studien an gesunden Probanden, denen radioaktiv markiertes Perampanel gegeben wurde, und nach den Ergebnissen von In‑vitro-Untersuchungen unter Verwendung von re­kom­bi­nanten hu­manen CYPs und Le­bermikrosomen vom Men­schen wird die Metabolisierung von Perampanel in erster Linie durch CYP3A vermit­telt.

Nach Gabe von radioaktiv markiertem Perampanel wurden im Plasma lediglich Spu­ren von Perampanel-Metaboliten ge­mes­sen.

Elimination

Nach Gabe ei­ner Dosis von radioaktiv markiertem Perampanel an 8 gesunde Erwachsene oder ältere Probanden wurden rund 30 % der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70 % in den Fäzes gefunden. Im Urin und in den Fäzes nachgewiesene Radioaktivität bestand primär aus ei­ner Mi­schung oxidativer und konjugierter Metaboliten. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse gepoolter Daten aus 19 Phase‑1‑Studien betrug die durchschnittliche t_1/2 von Perampanel 105 Stunden. Bei Gabe in Kombination mit dem starken CYP3A‑Induktor Car­bama­ze­pin lag die durchschnittliche t_1/2 bei 25 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus zwanzig Phase‑I‑Studien bei gesunden Probanden, die zwischen 0,2 und 36 mg Perampanel entweder als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen erhielten, aus ei­ner Phase‑II‑Studie und fünf Phase‑III‑Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen, die zwischen 2 und 16 mg Perampanel pro Tag erhielten, und aus zwei Phase‑III‑Studien bei Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch‑klonischen Anfällen, die zwischen 2 und 14 mg Perampanel pro Tag erhielten, wurde ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Perampanel-Plasmakon­zentrationen festgestellt.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel nach Einmalgabe von 1 mg wurde bei 12 Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh A bzw. B) untersucht und mit derjenigen von 12 nach ent­sprechenden demographischen Kriterien ausgewählten gesunden Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von unge­bun­denem Perampanel betrug bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion 188 ml/min vs. 338 ml/min bei den ent­sprechenden Kontrollen und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion 120 ml/min vs. 392 ml/min bei den ent­sprechenden Kontrollen. Die t_1/2 war bei Patienten mit leicht (306 h vs. 125 h) und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (295 h vs. 139 h) im Vergleich zu den ent­sprechenden gesunden Probanden länger.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht formell untersucht. Perampanel wird fast ausschließlich durch Biotransformation mit an­schlie­ßen­der rascher Ausscheidung der Metaboliten eliminiert; im Plasma sind Perampanel-Metaboliten lediglich in Spu­ren nachweisbar. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 39 und 160 ml/min, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in ei­ner Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten, wurde die Perampanel-Clearance von der Krea­tinin-Clearance nicht beeinflusst. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen, die in ei­ner placebokontrollierten klinischen Studie mit Perampanel in ei­ner Dosierung von bis zu 8 mg/kg behandelt wurden, wurde die Perampanel-Clearance nicht von der Baseline-Krea­tinin-Clearance beeinflusst.

Geschlecht
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in ei­ner Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten, und von Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in ei­ner Dosierung von bis zu 8 mg/Tag erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0,54 l/h) um 18 % geringer als bei Männern (0,66 l/h).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre), und Patienten mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in ei­ner Dosierung von bis zu 8 oder 12 mg/Tag erhielten, wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden. Eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten wird daher nicht als notwendig erachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse gepoolter Daten von Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren, von Jugendlichen ab 12 Jahren und von Erwachsenen stieg die Perampanel-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht an. Daher ist eine Dosis­an­pas­sung bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von < 30 kg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimit­tel-Interaktionsstudien

Untersuchung von Arzneimit­telinteraktionen in vitro

Hemmung arzneimit­telmetabolisierender En­zy­me
In hu­manen Le­bermikrosomen hatte Perampanel (30 µmol/l) bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT‑En­zy­men eine schwache Hemmwirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.

Induktion arzneimit­telmetabolisierender En­zy­me
Im Vergleich zu positiven Kontrollen (einschließlich Phe­no­bar­bi­tal, Rifampicin) wurde für Perampanel in kultivierten hu­manen Hepatozyten bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT‑En­zy­men eine schwache Induktion von CYP2B6 (30 µmol/l) und CYP3A4/5 (≥ 3 µmol/l) gefunden.

Folgende Nebenwirkungen wurden zwar nicht in klinischen Studien, aber bei Tieren nach Expositionen, die mit klinischen Expositionen vergleichbar sind, be­ob­ach­tet und sind für die klinische Anwendung möglicherweise relevant:

In der Fertilitätsstudie bei Ratten wurden bei weib­li­chen Tieren unter der höchsten tolerierten Dosis (30 mg/kg) verlängerte und unregelmäßige Östruszyklen be­ob­ach­tet; allerdings hatten diese Ver­än­de­run­gen auf Fertilität und frühem­bryonale Entwicklung keinen Einfluss. Auswirkungen auf die männliche Fertilität lagen nicht vor.

Die Ausscheidung in die Muttermilch wurde bei Ratten 10 Tage post partum ge­mes­sen. Spitzenkon­zentrationen wurden nach ei­ner Stunde ge­mes­sen und betrugen das 3,65‑fache der Plasmakon­zentrationen.

In ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden bei maternaltoxischen Dosen nicht der Norm ent­sprechende Umstände beim Gebären und Säugen be­ob­ach­tet, und die Anzahl von Totgeburten bei den Nachkommen war erhöht. Die Entwicklung der Nachkommen im Hinblick auf Verhalten und Fortpflanzung war nicht beeinträchtigt, jedoch wiesen einige Parameter der körperlichen Entwicklung eine gewisse Verzögerung auf, welche wahrscheinlich eine Folge der auf die Pharmakologie von Perampanel zurückzuführenden ZNS-Wirkungen ist. Die Plazentagängigkeit war relativ gering; höchstens 0,09 % der verabreichten Dosis wurden im Fötus gefunden.

Die präklinischen Daten zeigen, dass Perampanel nicht genotoxisch war und kein kanzerogenes Potenzial aufwies. Die Ver­ab­rei­chung der höchsten tolerierten Dosen führte bei Ratten und Affen zu pharmakologisch bedingten klinischen ZNS-Zeichen und ei­ner Verminderung des ter­mi­na­len Körpergewichts. Klinisch-pathologisch oder histopathologisch fanden sich keine direkt auf Perampanel zurückzuführenden Ver­än­de­run­gen.

Sor­bi­tol-Lö­sung 70 % (kris­tal­li­sie­rend) (Ph. Eur.) (E 420)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Car­mel­lose-Na­tri­um (E 466)
Po­lo­xa­mer 188
Si­me­ti­con-Emul­sion 30 % (enthält ge­rei­nigtes Was­ser, Di­me­ti­con, Poly­sor­bat 65, Me­thyl­cellu­lo­se, Kieselgel, Ma­cro­gol­ste­a­rat, Sor­bin­säu­re, Benzoesäure (E 210) und Schwe­fel­säu­re)
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nach Anbruch: 90 Tage.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET)-Flasche mit ei­nem kindergesicherten Polypropylen (PP)-Verschluss. Jede Flasche enthält 340 ml Suspension in ei­nem Umkarton.

Jeder Karton enthält eine Flasche, zwei 20 ml skalierte Ap­pli­kationsspritzen für Zu­be­reitungen zum Einnehmen und einen LDPE-Flaschenadapter (Adapter zum Eindrücken). Die Ap­pli­kationsspritzen sind in 0,5 ml-Schritte unterteilt.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.