Solifenacinsuccinat Mylan Filmtabletten

Symptomatische Therapie der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs, wie sie bei Patienten mit dem Syn­drom der überaktiven Blase auftreten kön­nen.

Dosierung
Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Solifenacinsuc­ci­nat einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosierung auf 10 mg Solifenacinsuc­ci­nat einmal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Solifenacin bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Solifenacinsuc­ci­nat Mylan darf daher bei Kindern nicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosis­an­pas­sung ist für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance > 30 ml/min) nicht erforderlich. Patienten mit ei­ner stark eingeschränkten Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) sollen mit Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Starke In­hi­bi­toren des Cytochrom P450 3A4

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ke­to­con­azol oder von anderen starken CYP3A4-In­hi­bi­toren, wie z. B. Ri­to­na­vir, Nelfinavir oder Itra­cona­zol, in der therapeutischen Dosierung, ist die Höchstdosis von Solifenacinsuc­ci­nat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung
Solifenacinsuc­ci­nat Mylan wird peroral eingenommen und unzerkaut mit Flüs­sig­keit geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Solifenacin ist bei Patienten mit Harnverhalt, ei­ner schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung (einschließlich ei­nes toxischen Megakolons), ei­ner Myasthenia gravis oder ei­nem Eng­win­kel­glau­kom sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Er­krankungen aufweisen, kon­tra­in­di­ziert.
- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
- Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2).
- Patienten mit ei­ner stark eingeschränkten Le­berfunktion (siehe Abschnitt 5.2).
- Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion, die gleichzeitig mit ei­nem CYP3A4-In­hi­bi­tor (z. B. Ke­to­con­azol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor der Be­handlung mit Solifenacin sind sonstige Ursachen der erhöhten Mik­ti­ons­frequenz (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) auszuschließen. Bei Vorliegen ei­ner Harn­wegs­in­fektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.

Solifenacin ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:
- klinisch signifikanter, obstruktiver Bla­sen­ent­lee­rungs­störung, bei denen das Risiko des Harnverhalts be­steht.
- ei­ner obstruktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung.
- dem Risiko ei­ner verminderten gas­tro­in­tes­ti­na­len Motilität.
- ei­ner stark eingeschränkten Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
- ei­ner mäßig eingeschränkten Le­berfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
- gleichzeitiger Therapie mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, z. B. Ke­to­con­azol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
- ei­ner Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis hervorrufen oder zu ei­ner Exazerbation der Ösophagitis führen kön­nen (wie z. B. Bis­phos­pho­na­te).
- ei­ner autonomen Neu­ropathie.

QT‑Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofak­toren wie et­wa be­ste­hendem Long‑QT-Syn­drom und Hypokaliämie be­ob­ach­tet.

Die Sicherheit und die Wirk­samkeit bei Patienten mit ei­ner Detrusor-Überaktivität infolge neurogener Ursachen wurden bisher nicht nachgewiesen.
Bei einigen Patienten, die Solifenacin eingenommen haben, wurden Angio­ödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, sollte die Be­handlung mit Solifenacin abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.

Bei einigen mit Solifenacin behandelten Patienten wurden ana­phy­laktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die ana­phy­laktische Reaktionen entwickeln, sollte die Be­handlung mit Solifenacin abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.

Die maximale Wirkung von Solifenacin kann frühestens nach 4 Wochen bestimmt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pharmakologische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticho­linergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken. Zwischen dem Ende der Therapie mit Solifenacin und der Einleitung ei­ner anderen anticho­linergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Gabe cho­linerger Re­zep­tor­ago­nis­ten vermindert werden.

Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln, die stimulierend auf die Motilität des Gastroin­tes­ti­naltrakts wirken, wie Me­to­clo­pra­mid und Cisaprid, vermindern.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen die CYP-En­zy­me 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus hu­manen Le­bermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Solifenacin die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die von diesen CYP-En­zy­men verstoffwechselt werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf das pharmakokinetische Profil von Solifenacin

Solifenacin wird von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Ke­to­con­azol (200 mg/Tag), ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, führte zu ei­ner zweifachen Zunahme der AUC von Solifenacin, während Ke­to­con­azol in ei­ner Dosierung von 400 mg/Tag zu ei­ner Zunahme der AUC von Solifenacin um das Dreifache führte. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ke­to­con­azol oder mit anderen starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Nelfinavir oder Itra­cona­zol) in therapeutischer Dosierung die Höchstdosis von Solifenacinsuc­ci­nat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Be­handlung mit Solifenacin und ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert.

Die Wirkungen ei­ner En­zym­in­duk­tion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und dessen Metaboliten sowie die Wirkung von hochaffinen CYP3A4-Substraten auf die Exposition mit Solifenacin wurden nicht geprüft. Da Solifenacin von CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substraten von CYP3A4 mit ei­ner hö­he­ren Affinität (z. B. Ve­ra­pa­mil, Dil­tia­zem) und mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) möglich.

Wirkung von Solifenacin auf das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Bei Einnahme von Solifenacin zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel).

War­farin
Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R‑War­farin oder S‑War­farin oder auf deren Wirkung auf die Pro­throm­bin­zeit.

Di­go­xin
Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Di­go­xin.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über Frauen vor, die unter der Anwendung von Solifenacin schwanger wurden. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädigende Wirkungen auf die Fertilität, die Entwicklung des Embryos/Fetus oder den Geburtsverlauf (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Bei der Verschreibung für Schwangere ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Exkretion von Solifenacin in die Muttermilch beim Men­schen vor. Bei Mäusen gingen Solifenacin und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch über, was bei neugeborenen Mäusen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Wachstumsstörung führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Solifenacinsuc­ci­nat Mylan in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.

Da Solifenacin, wie andere Anticho­linergika, zu verschwommenem Sehen und – ge­le­gentlich – zu Som­no­lenz und Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.8) führen kann, kön­nen die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Solifenacin kann dieses Arzneimittel anticho­linerge Nebenwirkungen von (in der Regel) leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen. Die Häufigkeit des Auftretens anticho­linerger Nebenwirkungen ist dosis­abhängig.

Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung von Solifenacin war Mundtro­ckenheit. Sie trat bei 11 % der Patienten, die mit 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22 % der Patienten, die mit 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Mundtro­ckenheit war in der Regel leichten Schwe­re­gra­des und führte nur ge­le­gentlich zum Therapieabbruch. Die Compliance war im Allgemeinen sehr hoch (ungefähr 99 %), und ungefähr 90 % der Patienten, die Solifenacinsuc­ci­nat erhielten, nahmen über die gesamte Dauer von 12 Wochen an der Studie teil und schlossen sie ab.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen

(*): nach Markteinführung be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung mit Solifenacinsuc­ci­nat kann möglicherweise zu schweren anticho­linergen Wirkungen führen. Die höchste Do­sis Solifenacinsuc­ci­nat, die ei­nem einzelnen Patienten versehentlich verabreicht wurde, war 280 mg innerhalb von 5 Stunden, die zu ei­ner Veränderung des mentalen Zustandes führte, ohne einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern.

Be­handlung

Im Falle ei­ner Überdosierung von Solifenacinsuc­ci­nat sollte der Patient mit Ak­tiv­koh­le behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn innerhalb ei­ner Stunde durchgeführt, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.

Wie von anderen Anticho­linergika bekannt, kön­nen die Symptome fol­gen­dermaßen behandelt werden:
- Bei schweren zen­tra­len anticho­linergen Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Be­handlung mit Phy­so­stig­min oder Carbachol.
- Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Be­handlung mit Benzodiazepinen.
- Bei respiratorischer Insuffizienz: Be­handlung durch künstliche Beatmung.
- Bei Tachykardie: Be­handlung mit Beta­rezep­to­ren­blo­ckern.
- Bei Harnverhalt: Be­handlung durch Katheterisierung.
- My­dri­asis: Be­handlung mit Pi­lo­car­pin-Augentropfen und/oder Abdunkeln des Patientenzimmers.

Wie bei anderen Muscarinrezeptorantagonisten ist im Fall ei­ner Überdosierung bei Patienten mit ei­nem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT‑Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT‑Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myo­kard­ischä­mie, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD08.

Wirkmechanismus

Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cho­linerger Rezeptorantagonist.

Die Harnblase wird von parasympathischen, cho­linergen Nerven innerviert. Ace­tylcho­lin bewirkt über Muskarinrezeptoren, hauptsächlich über den Subtyp M3, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des M. detrusor. Pharmakologische In-vitro- und In-vivo-Studien weisen darauf hin, dass Solifenacin den Muskarinrezeptor vom Subtyp M3 kompetitiv hemmt. Außerdem erwies sich Solifenacin als spezifischer Muskarinrezeptorantagonist, da es eine geringe oder keine Affinität zu ver­schie­de­nen anderen untersuchten Re­zep­tor­en und Io­nenkanälen aufweist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Therapie mit Solifenacinsuc­ci­nat in ei­ner Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.

Wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt, kam es sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg Solifenacinsuc­ci­nat zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung bei den primären und den sekundären Endpunkten, verglichen mit Placebo. Eine Wirk­samkeit wurde bereits innerhalb von ei­ner Woche nach Therapiebeginn beschrieben und stabilisierte sich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirk­samkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten wurde. Nach ei­ner Therapiedauer von 12 Wochen waren circa 50 % der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35 % der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weni­ger als 8 Miktionen täglich.

Die Be­handlung der Symptome der überaktiven Blase erbrachte auch einen Nutzen bei einigen Messparametern der Lebensqualität, wie bei der Wahrnehmung der allgemeinen Befindlichkeit, bei der Bedeutung bzw. den Auswirkungen der Harninkontinenz, bei Messung der Einschränkung der Rollenwahrnehmung und der körperlichen und sozialen Funktionen, sowie bei der emotionalen Befindlichkeit, dem Schweregrad der Symptome und bei Parametern für den Schweregrad des Einflusses auf den Schlaf/die Energie.

Ergebnisse aus vier kontrollierten Studien der Phase 3 (gepoolte Daten) nach ei­ner Therapiedauer von 12 Wochen

Anmerkung: In 4 der zulassungsrelevanten Studien kamen Solifenacinsuc­ci­nat 10 mg und Plazebo zur Anwendung. In 2 dieser 4 Studien wurde auch Solifenacinsuc­ci­nat 5 mg an­ge­wendet und in ei­ner dieser Studien auch Tol­te­ro­din 2 mg zweimal täglich.

Es wurden nicht alle Parameter und Be­handlungsgruppen in jeder einzelnen Studie evaluiert. Daher kann die Zahl der Patienten je nach Parameter und je nach Be­handlungsgruppe variieren.

* p-Wert für den paarweisen Vergleich mit Placebo.

Resorption

Die Plasmaspitzenkon­zentration (C_max) von Solifenacin wird 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme der Solifenacinsuc­ci­nat-Ta­blet­ten erreicht. T_max ist dosisunabhängig. C_max und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu.

Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90 %.

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf C_max oder die AUC von Solifenacin.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach in­tra­ve­nö­ser Ap­pli­kation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Großteil (zu et­wa 98 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, vor allem an saures Alpha‑1‑Gly­ko­pro­tein.

Biotransformation

Solifenacin wird haupt­säch­lich über die Le­ber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom P4503A4 (CYP3A4). Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein kön­nen. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h und die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Solifenacin beträgt 45‑68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R‑Hy­dro­xysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N‑Glucuronid, N‑Oxid und 4R‑Hy­dro­xy-N‑Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.

Elimination

Nach der Ap­pli­kation ei­ner Einzeldosis von 10 mg [¹⁴C‑markiertem] Solifenacin wurden in ei­nem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten et­wa 18 % des N‑Oxids, 9 % des 4R‑Hy­dro­xy-N‑Oxids und 8 % des 4R‑Hy­dro­xy-Metaboliten (aktiver Metabolit).

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosierungsbereich linear.

Sonstige Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Anpassung der Do­sis im Hinblick auf das Lebensalter der Patienten ist nicht erforderlich. Studien mit älteren Patienten ergaben, dass die Exposition ge­genüber Solifenacin, als AUC zum Ausdruck gebracht, nach der Ap­pli­kation von Solifenacinsuc­ci­nat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 65 bis 80 Jahren) und bei gesunden jüngeren Probanden (unter 55 Jahren) ähnlich ist. Die mittlere Resorptionsrate, die als t_max wiedergegeben wurde, war bei den älteren Patienten leicht verzögert und die ter­mi­na­le Halbwertszeit um ungefähr 20 % verlängert.
Diese geringen Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant erachtet.

Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht bestimmt.

Geschlecht
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.

Ethnische Zugehörigkeit
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Werte für AUC und C_max von Solifenacin bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die Exposition von Solifenacin signifikant höher als bei der Kontrollgruppe mit Erhöhung der Werte für C_max um et­wa 30 %, der AUC-Werte um mehr als 100 % und der t_1/2 um mehr als 60 %. Zwischen der Krea­tinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation.

Für Hämodialyse-Patienten wurde das pharmakokinetische Profil nicht bestimmt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) bleibt C_max unbeeinflusst, die AUC vergrößert sich um 60 % und t_1/2 verdoppelt sich. Bei Patienten mit ei­ner stark eingeschränkten Le­berfunktion wurde das pharmakokinetische Profil von Solifenacin nicht bestimmt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, em­bryofe­talen Entwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In ei­ner Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Mäusen führte die Be­handlung der Muttertiere mit Solifenacin in klinisch relevanten Dosierungen in der Laktationsperiode dosis­ab­hängig zu ei­ner nied­ri­geren postpartalen Überlebensrate, zu Untergewicht der Jungtiere und ei­ner verzögerten körperlichen Entwicklung. Bei jungen Mäusen, die ab Tag 10 oder ab Tag 21 nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die eine pharmakologische Wirkung erreichten, trat ohne vorausgehende klinische Anzeichen eine dosis­ab­hängige erhöhte Mortalität auf, und beide Grup­pen hatten eine hö­he­re Mortalität verglichen mit erwachsenen Mäusen. Bei jungen Mäusen, die postnatal ab Tag 10 behandelt wurden, war die Plasma-Exposition höher als bei erwachsenen Mäusen; ab Tag 21 postnatal war die systemische Exposition vergleichbar zu erwachsenen Mäusen. Die klinischen Implikationen der erhöhten Mortalität in jungen Mäusen sind nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Hypro­mel­lo­se
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Pro­py­len­gly­col
Ei­sen­oxid(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
10 mg zusätzlich: Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Blisterpackungen: 3 Jahre
HDPE-Flaschenpackungen: 2 Jahre. Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 100 Tagen verwenden.

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC-Blisterpackungen (PVC-Al) be­ste­hend aus klarem, transparenten PVC auf der einen Seite und Alu­mi­ni­umfolie (hart) be­schich­tet mit ei­nem Heißsiegellack auf der anderen Seite.

30, 50, 90 Ta­blet­ten.

HDPE-Flaschenpackungen be­ste­hend aus runden wei­ßen Weithalsflaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit wei­ßen opaken Polypropylen-Kappen mit Alu­mi­ni­um-Induktionsdichtungseinlage mit 30, 50, 90 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine speziellen Hinweise.