OPDIVO^® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Melanom

OPDIVO ist als Mo­notherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zur adjuvanten Be­handlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC oder des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren für die Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Im Vergleich zur Nivolumab Mo­notherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC)

OPDIVO ist in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung des resezierbaren nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD‑L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung, gefolgt von OPDIVO als Mo­notherapie für die adjuvante Be­handlung des resezierbaren nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD‑L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR‑Mutation oder ALK‑Translokation aufweisen, indiziert.

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

Malignes Pleuramesotheliom (MPM)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinientherapie des nicht‑resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie bei Erwachsenen zur Be­handlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert.

Klassisches Hodgkin‑Lymphom (classical Hodgkin lymphoma, cHL)

OPDIVO ist in Kombination mit Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD) für die Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem klassischem Hodgkin-Lymphom im Stadium III oder IV indiziert.

OPDIVO ist in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin für die Be­handlung von Kindern ab 5 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis zu ei­nem Alter von 30 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom nach ei­ner vorherigen Therapielinie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin‑Lymphoms bei Erwachsenen nach ei­ner autologen Stamm­zell­trans­plan­tation (ASCT) und Be­handlung mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin indiziert.

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Kopf‑Hals‑Bereichs (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­noms des Kopf‑Hals‑Bereichs bei Erwachsenen mit ei­ner Progression während oder nach ei­ner pla­tin­ba­sierten Therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur adjuvanten Be­handlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen indiziert.

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen ei­ner vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert.

Kolorektalkarzinom (colorec­tal cancer, CRC) mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI‑H)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab zur Be­handlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in den folgenden Fällen indiziert:

• Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms

• Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger flu­oropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­noms des Ösophagus mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit flu­oropyrimidin‑ und pla­tin­ba­sierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­noms des Ösophagus mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­noms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger flu­oropyrimidin‑ und pla­tin­ba­sierter Kombinationschemotherapie indiziert.

Adjuvante Be­handlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs (gastro‑esophageal junction cancer, GEJC)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur adjuvanten Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs (gastro‑esophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus

OPDIVO ist in Kombination mit flu­oropyrimidin‑ und pla­tin­ba­sierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung der HER2‑negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen indiziert, deren Tumoren PD‑L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 5) exprimieren.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

Die Be­handlung muss von ei­nem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

PD‑L1‑Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Be­handlung mit OPDIVO basierend auf der durch einen Test mit­tels ei­nes IVDs (In-vitro Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung beurteilten Tumor‑PD‑L1‑Expression selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

MSI‑/MMR‑Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Be­handlung mit OPDIVO mit­tels ei­nes IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und ent­sprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI‑H‑/dMMR‑Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

OPDIVO als Mo­notherapie
Die empfohlene Dosis OPDIVO beträgt entweder 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen oder 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen je nach Indikation und Patientengruppe (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2), wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Nivolumab‑Mo­notherapie

Falls Patienten mit Melanom, RCC, EC, GEJC oder MIUC (adjuvante Be­handlung) von der 2‑wöchentlichen Gabe von 240 mg umgestellt werden sollen auf 480 mg alle 4 Wochen, soll die erste 480 mg‑Dosis zwei Wochen nach der letzten 240 mg‑Dosis verabreicht werden. Dage­gen soll ein Patient, der von der 4‑wöchentlichen Gabe von 480 mg umgestellt werden soll auf 240 mg alle 2 Wochen, die erste 240 mg‑Dosis vier Wochen nach der letzten 480 mg‑Dosis verabreicht bekommen.

OPDIVO in Kombination mit Ipi­li­mu­mab

Melanom

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für Melanom (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

Malignes Pleuramesotheliom (malignant pleural mesothelioma, MPM)

Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für MPM

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für RCC

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom (colorec­tal cancer, CRC)

Tabelle 5: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

Tabelle 6: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für ESCC

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

Tabelle 7: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für HCC (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib

Nierenzellkarzinom (RCC)

Tabelle 8: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit der oralen Gabe von Ca­bo­zan­ti­nib für RCC

OPDIVO in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Tabelle 9: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie gefolgt von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für NSCLC

OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC

Tabelle 10: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung des NSCLC (siehe Abschnitt 5.1)

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des NSCLC

Tabelle 11: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für die adjuvante Be­handlung des NSCLC

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus (ESCC)

Tabelle 12: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit flu­oropyrimidin- und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für ESCC (siehe Abschnitt 5.1)*

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro‑oesophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus

Tabelle 13: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit flu­oropyrimidin- und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für Adenokarzinome des Magens, des GEJ oder des Ösophagus (siehe Abschnitt 5.1)*

Urothelkarzinom (UC)

Tabelle 14: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin gefolgt von Nivolumab als Mo­notherapie für UC (siehe Abschnitt 5.1)

Nicht vorbehandeltes klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) im Stadium III oder IV

Tabelle 15: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie für nicht vorbehandeltes cHL (siehe Abschnitt 5.1)

OPDIVO in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin

Re­zi­diviertes oder refraktäres cHL

Tabelle 16: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin für rezidiviertes oder refraktäres cHL

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit OPDIVO, entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder mit anderen Arzneimit­teln, soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen be­steht oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist).

Untypisches Ansprechen (d. h. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von ei­ner Schrumpfung des Tumors) wurde be­ob­ach­tet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen ei­ner Krankheitsprogression wird empfohlen, die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

Eine Dosissteigerung oder ‑reduktion wird nicht empfohlen für OPDIVO als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimit­teln. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben ei­ner Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 17 beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln lesen Sie die Fachinformationen der ent­sprechenden Kombinationsarzneimit­tel bezüglich Dosierung.

Tabelle 17: Empfohlene Be­handlungsmodifikationen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination

OPDIVO als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimit­teln muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

• Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

• Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Be­handlung persistieren.

Patienten, die mit OPDIVO behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssen über die Risiken von OPDIVO informiert werden (siehe auch Pa­ckungs­bei­lage).

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipi­li­mu­mab an­ge­wendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirk­stof­fes auch die Gabe des anderen Wirk­stoffs aufgeschoben werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Pause wieder aufgenommen wird, kann aufgrund der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder OPDIVO‑Mo­notherapie wieder aufgenommen werden.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie an­ge­wendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der ent­sprechenden Kombinationsarzneimit­tel bezüglich Dosierung. Bei Aufschiebung ei­nes Wirk­stof­fes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Pause wieder aufgenommen wird, kann basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die Kombinationstherapie, OPDIVO als Mo­notherapie oder die Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden.

OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib in RCC
Bei der Anwendung von OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib gelten die oben genannten Be­handlungsmodifikationen aus Tabelle 17 auch für die OPDIVO‑Komponente. Zusätzlich gilt bei ei­ner Le­ber­enzymerhöhung bei RCC‑Patienten, welche mit OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt werden:

• Falls ALT oder AST > 3‑mal ULN, aber ≤ 10‑mal ULN, ohne gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2‑mal ULN beträgt, soll sowohl die Be­handlung mit OPDIVO als auch mit Ca­bo­zan­ti­nib aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0‑1 zurückgegangen sind. Die Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den soll erwogen werden. Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit nur ei­nem Arzneimit­tel oder mit beiden Arzneimit­teln nach Eintritt ei­ner Besserung kann erwogen werden. Bei ei­ner Wiederaufnahme von Ca­bo­zan­ti­nib, lesen Sie die Fachinformation für Ca­bo­zan­ti­nib.

• Falls ALT oder AST > 10‑mal ULN oder > 3‑mal ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2‑mal ULN beträgt, soll sowohl die Be­handlung mit OPDIVO als auch mit Ca­bo­zan­ti­nib dauerhaft abgesetzt und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den erwogen werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Men­schen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf der Grundlage von Daten zur Populations‑Pharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Auf der Grundlage von Daten zur Populations‑PK ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu. OPDIVO muss bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von OPDIVO bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom oder nicht vorbehandeltem cHL und bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem cHL. Zurzeit vorliegende Daten zu OPDIVO als Mo­notherapie, in Kombination mit Ipi­li­mu­mab, in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin oder in Kombination mit AVD werden in den Abschnitten 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

OPDIVO ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten je nach Dosierung (siehe Tabellen 1 bis 16) verabreicht. Die Infusion muss über einen ste­rilen, pyro­gen­freien In‑Line‑Filter mit geringer Pro­te­inbindung und ei­ner Porengröße von 0,2 bis 1,2 µm verabreicht werden.

OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck‑ oder Bo­lus‑In­jektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann unverdünnt als Lösung mit 10 mg/ml oder mit­tels ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke verdünnt infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und/oder Chemotherapie an­ge­wendet wird, soll OPDIVO zuerst gegeben werden, (gegebenenfalls) gefolgt von Ipi­li­mu­mab, gefolgt von Chemotherapie am glei­chen Tag, außer bei Anwendung in Kombination mit AVD bei Patienten mit nicht vorbehandeltem cHL. Bei Anwendung in Kombination mit AVD sollten Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin zuerst gegeben werden, gefolgt von OPDIVO am glei­chen Tag. Bei ei­ner Anwendung in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin soll Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin an Tag 1 von Zyklus 1 an­ge­wendet werden, und OPDIVO an Tag 8. In den Zyklen 2‑6 soll OPDIVO mindestens 30 Minuten nach Abschluss der Infusion von Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin am selben Tag gegeben werden. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.

Für Anweisungen zur Zu­be­reitung und Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung des PD‑L1‑Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD‑L1‑Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Beurteilung des MSI‑/MMR‑Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI‑H‑ und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen

Wenn Nivolumab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie vor Be­handlungsbeginn die Fachinformationen der anderen Arzneimit­tel der Kombinationstherapie. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden hö­he­re Häufigkeiten von immunvermit­telten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet als bei der Nivolumab‑Mo­notherapie. Immunvermit­telte Nebenwirkungen sind bei OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib, in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin oder in Kombination mit AVD vergleichbar häufig aufgetreten wie bei der Nivolumab‑Mo­notherapie. Daher gilt die folgende Richtlinie bei immunvermit­telten Nebenwirkungen für die OPDIVO‑Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung ei­ner Cor­ti­co­ste­roid‑Be­handlung und Be­handlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermit­telte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, kön­nen gleichzeitig auftreten.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie, berichtet. Patienten sollen fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Be­handlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts und Dehydrierung erkennen lassen. Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss bei le­bens­be­droh­li­ch­en oder schweren wie­der­auf­tretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab jederzeit während oder nach der Be­handlung auftreten kön­nen.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen soll zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und die Patienten mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Cor­ti­co­ste­roi­den zur Be­handlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, soll die Cor­ti­co­ste­roidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Cor­ti­co­ste­roidanwendung zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollen zusätzlich nicht‑steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Bei Patienten mit ei­ner be­ste­henden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermit­telte Nebenwirkungen nach ei­ner Therapie mit Immun‑Checkpoint‑In­hi­bi­toren im Vergleich zu Patienten ohne be­ste­hende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AID auf, die jedoch meistens leicht und beherrschbar waren.

Die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab soll nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollen Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Pneumonitis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit töd­li­chem Verlauf, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Ver­än­de­run­gen (z. B. fokale milchglasartige Dich­teanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollen ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Kolitis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Diarrhö und wei­te­re Symptome ei­ner Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytome­galievirus(CMV)‑Infektion/ ‑Reaktivierung wurde bei Patienten mit Cor­ti­co­ste­roid‑refraktärer immunvermit­telter Kolitis berichtet. Infektionen und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Di­a­gno­se der Cor­ti­co­ste­roid‑refraktären immunvermit­telten Kolitis bestätigt, soll zusätzlich zu dem Cor­ti­co­ste­roid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Cor­ti­co­ste­roidtherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und es soll eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 soll die Nivolumab‑Mo­notherapie aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Nivolumab‑Mo­notherapie nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, muss die Nivolumab‑Mo­notherapie dauerhaft abgesetzt werden. Eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung und die Initiierung von Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis soll mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurde schwere He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden und es soll eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte soll mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ist dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nephritis oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Krea­tininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und es soll mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ist dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypo­phy­sen­in­suffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ke­to­azi­do­se be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollen hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyper­gly­kä­mie und Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Be­handlung, regelmäßig während der Be­handlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten kön­nen mit Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, psychischen Ver­än­de­run­gen, Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie et­wa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Er­krankung, ähneln kön­nen. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollen Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermit­telt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Be­handlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine aku­te Entzündung der Schilddrüse soll auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird. Bei le­bens­be­droh­li­cher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner physiologischen Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf aku­te Entzündung der Hypophyse soll auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner In­su­linersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende In­su­linersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Unter Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und, weni­ger häufig, bei Nivolumab‑Mo­notherapie wurden schwere Ausschläge be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab soll bei Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag soll mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Be­handlung mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Arzneimit­teln ge­gen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen
Folgende immunvermit­telte Nebenwirkungen wurden bei weni­ger als 1 % der in klinischen Studien (in ver­schie­de­nen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelten Patienten berichtet: Pan­krea­ti­tis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neu­ropathie (einschließlich Gesichtsnerv‑ und Ab­du­zens­pa­re­se), Guillain‑Barré‑Syn­drom, Myasthenia gravis, myasthenes Syn­drom, aseptische Meningitis, En­ze­pha­li­tis, Gas­tri­tis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt‑Koyanagi‑Harada‑Syn­drom, Hypopa­ra­thy­reoidismus und nicht‑infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Verdacht auf immunvermit­telte Nebenwirkungen soll eine adäquate Abklärung durchgeführt werden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn eine schwere immunvermit­telte Nebenwirkung erneut auftritt, sowie bei ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung ist Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abzusetzen.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab berichtet, manche davon mit töd­li­chem Ausgang. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner Myotoxizität entwickelt, soll er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spe­zialisten zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myotoxizität soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollen auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, soll unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Pred­ni­son 1 ‑ 2 mg/kg/Tag oder Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 ‑ 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis bestätigt wurde, soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit PD‑1‑In­hi­bi­toren behandelten Patienten wurde im Postmarketing‑Umfeld eine Abstoßung von so­liden Or­gan­trans­plan­ta­ten be­ob­ach­tet. Die Be­handlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern so­lider Or­gan­trans­plan­tate erhöhen. Bei diesen Patienten soll der Nutzen der Be­handlung mit Nivolumab ge­gen das Risiko ei­ner möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Nivolumab als Mo­notherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, soll die Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab abgebrochen und die Be­handlung von HLH eingeleitet werden.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder mit anderen Arzneimit­teln wurden Infusionsreaktionen, einschließlich schwerer Infusionsreaktionen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Nivolumab‑Infusion bzw. die Infusion von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder anderen Arzneimit­teln abgesetzt und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Infusionsreaktion kön­nen Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder anderen Arzneimit­teln unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Be­handlungsrichtlinien zur Prophylaxe von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion erhalten.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

Fortgeschrittenes Melanom
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 Patienten ausgeschlossen, die eine Nebenwirkung vom Grad 4 hatten, die in Zusammenhang mit ei­ner Anti‑CTLA‑4‑Therapie stand (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status von 2, behandelten leptomeningealen Metastasen, okulärem/uvealem Melanom, Autoimmunerkrankungen und Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3‑4 hatten, die im Zusammenhang mit ei­ner vorherigen Anti‑CTLA‑4‑Therapie stand, wurden in die Studie CA209172 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen Metastasen, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor‑PD‑L1‑Expression (PD‑L1 ≥ 1 %) war ähnlich bei der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und der Be­handlung mit Nivolumab als Mo­notherapie. Bevor eine Be­handlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten‑ und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des be­ob­ach­teten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab‑Mo­notherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Anwendung von Nivolumab bei Melanom‑Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Be­handlung des Melanoms
Es gibt keine Daten zur adjuvanten Be­handlung bei Melanom‑Patienten mit folgenden Risikofak­toren (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1):

• Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erfordert,

• Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Be­handlung mit In­ter­fe­ron, welche ≥ 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen wurde),

• Patienten mit vorheriger Be­handlung mit ei­nem Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper (einschließlich Ipi­li­mu­mab oder ei­nes anderen Antikörpers oder Arzneimit­tels, das spezifisch auf T‑Zell‑Co‑Stimulation oder Checkpoint‑Wege abzielt),

• Patienten unter 18 Jahren.

Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom
Erstlinientherapie des NSCLC
Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor eine systemische Be­handlung für die fortgeschrittene Er­krankung erhalten haben oder die sensitivierende EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen aufwiesen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Daten von älteren Patienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten soll Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Be­handlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder ei­ner Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien bei NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status von 2 wurden in die Studie CA209171 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.
Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Beim NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen be­ob­ach­tet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und/oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit nied­ri­ger oder fehlender Tumor‑PD‑L1‑Expression (siehe Abschnitt 5.1).

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit ei­ner nicht‑resezierbaren oder metastasierten Er­krankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Er­krankung erhalten haben, oder mit bekannten EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten Be­handlung des resezierbaren NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, ei­ner peripheren Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit ei­ner nicht-resezierbaren oder metastasierten Er­krankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Er­krankung erhalten haben, mit EGFR-Mutationen oder mit bekannten ALK-Translokationen oder die Hirnmetastasen hatten, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Be­handlung des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Malignes Pleuramesotheliom
Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica va­gi­na­lis testis sowie Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nierenzellkarzinom
Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab
Patienten wurden bei ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, bei aktiver Autoimmunerkrankung oder bei Er­krankungen, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordern, von klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten sollten Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib
Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen, Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Aufgrund der fehlenden Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT‑ und AST‑Anstiege berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Le­ber­enzyme sollen vor Beginn und regelmäßig während der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Den Richtlinien für das me­di­zinische Management für beide Arzneimit­tel soll gefolgt werden (siehe Abschnitt 4.2 und lesen Sie die Fachinformation von Ca­bo­zan­ti­nib).

Klassisches Hodgkin‑Lymphom
Nivolumab‑Mo­notherapie

Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit waren von den klinischen Studien zum cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie
Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, die in den vorangegangenen 2 Jahren eine systemische Therapie erforderlich gemacht hat, Patienten mit peripherer Neu­ropathie > Grad 2, Patienten mit ZNS-Lymphom und Patienten mit aktiver interstitieller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung waren von der klinischen Studie zu Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie ausgeschlossen. Da keine Daten vorliegen, soll Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie bei diesen Populationen nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, nachdem das po­ten­zielle Nutzen/Risiko-Verhältnis im individuellen Einzelfall sorgfältig abgewogen wurde.

Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit AVD bei Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom wurde über eine erhöhte Häufigkeit von Neu­tro­pe­nie des Gra­des 3 und 4 berichtet. Vor jedem Zyklus und gemäß klinischer Indikation sollte ein großes Blutbild angefertigt werden. Patienten mit erhöhtem Risiko für febrile Neu­tro­pe­nie, einschließlich älterer Erwachsener, sind engmaschig zu überwachen, und eine Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G‑CSF) soll gemäß den lokalen klinischen Leitlinien in Betracht gezogen werden.

Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin
Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, mit nodulärem Lym­pho­zy­ten-prädominantem HL und mit früherer Exposition ge­genüber Anti‑PD1-, Anti‑PD-L1-, Anti‑PD-L2-, Anti‑CD137- oder Anti‑CTLA‑4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimit­teln, die speziell auf die T‑Zell-Kostimulations- oder -Checkpoint-Signalwege abzielen, wurden von der klinischen Studie zu Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin zur Be­handlung von cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Kom­plikationen bei allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tationen (HSZT) bei klassischem Hodgkin‑Lymphom
In der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit cHL, die nach der Be­handlung mit Nivolumab eine allogene HSZT erhalten hatten, wurden Fälle von aku­ter Graft‑versus‑Host‑Krankheit (GvHD, Spender‑ge­gen‑Empfänger‑Krankheit) und transplantatbezogener Mortalität (transplant related mortality, TRM) festgestellt. Die sorgfältige Abwägung des po­ten­ziellen Nutzens ei­ner allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Kom­plikationen soll einzelfallbezogen erbracht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die nach allogener HSZT mit Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Die Be­handlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Der Nutzen ei­ner Be­handlung mit Nivolumab soll bei diesen Patienten ge­genüber dem möglichen Risiko abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kopf‑Hals‑Tumoren
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern oder Karzinomen mit primärer Lo­ka­li­sa­tion im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse waren von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Bei Kopf‑Hals‑Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen be­ob­ach­tet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren ECOG‑Performance‑Status, schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie und hohe Tumorlast.

Urothelkarzinom
Be­handlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Adjuvante Be­handlung des Urothelkarzinoms
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2 (ausgenommen Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status von 2, die keine neoadjuvante Cis­pla­tin-basierte Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cis­pla­tin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind), Anzeichen der Er­krankung nach Operation, aktiver Autoimmunerkrankung, oder Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Be­handlung des Urothelkarzinoms ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie beim metastasierten dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus
Erstlinientherapie des ESCC
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, mit ei­ner Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

In der ESCC‑Erstlinienstudie wurde eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Ärzte müssen das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und/oder ei­nem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Be­handlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien‑Chemotherapie
Der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus zur Verfügung stehen, ist von Patienten asi­atischer Herkunft (siehe Abschnitt 5.1).
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt), mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im Einzelfall an­ge­wendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit ESCC beginnen. Eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 2,5 Monate nach Ran­do­mi­sie­rung wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥2, Patienten, die keine gleichzeitige Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Er­krankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Karzinomen des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, unbehandelten Metastasen des zen­tra­len Nervensystems, aktiver bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

In der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2‑Status ausgeschlossen. Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und repräsentierten 40,3 % der Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatozelluläres Karzinom
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, vorheriger Le­ber­trans­plan­tation, Child‑Pugh‑C‑Le­bererkrankung, ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, ei­ner Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung), klinisch signifikantem Aszites, ei­ner HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) oder HBV und He­pa­ti­tis-D-Vi­rus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu HCC‑Patienten mit Child‑Pugh B sind begrenzt. Ohne wei­te­re Daten muss Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Beim HCC wurde eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder So­ra­fe­nib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein hö­he­res Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren vor Beginn der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab berücksichtigen.

Patienten mit kontrollierter Na­tri­umdiät
Jeder ml dieses Arzneimit­tels enthält 0,1 mmol (oder 2,5 mg) Na­tri­um. Dieses Arzneimit­tel enthält 10 mg Na­tri­um pro 4‑ml‑Durchstechflasche, 25 mg Na­tri­um pro 10‑ml‑Durchstechflasche, 30 mg Na­tri­um pro 12‑ml‑Durchstechflasche oder 60 mg Na­tri­um pro 24‑ml‑Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % oder 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g. Wenn Na­tri­um­chlo­rid als Lö­sungs­mit­tel verwendet wird, könnte die Na­tri­umaufnahme variieren.

OPDIVO enthält Poly­sor­bat 80 (E 433)
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,94 mg Poly­sor­bat 80 pro 4-ml-Durchstechflasche, 2,14 mg Poly­sor­bat 80 pro 10-ml-Durchstechflasche, 2,6 mg Poly­sor­bat 80 pro 12-mg-Durchstechflasche und 5,0 mg Poly­sor­bat 80 pro 24-ml-Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Patientenkarte

Jeder Arzt, der OPDIVO verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Be­handlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Be­handlung mit OPDIVO mit dem Patienten besprechen. Dem Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt.

Nivolumab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien als solches durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom‑P450‑En­zy­men (CYPs) oder anderen En­zy­men des Arzneimit­telmetabolismus abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Nivolumab durch die Hemmung oder Induktion dieser En­zy­me durch gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel beeinflusst wird.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Systemische Immunsuppression
Vor Beginn der Nivolumab‑Be­handlung soll die Anwendung systemischer Cor­ti­co­ste­roide und anderer Immunsuppressiva wegen der po­ten­ziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät vermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung jedoch kön­nen systemische Cor­ti­co­ste­roide und andere Immunsuppressiva zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen an­ge­wendet werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung systemischer Immunsuppressiva nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung ein Ansprechen auf Nivolumab anscheinend nicht ausschließt.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Studien wurde em­bryofötale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Hu­ma­nes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von Nivolumab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko. Wirksame Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimit­tel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/ Kleinkinder nicht auszuschließen. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder anderen Arzneimit­teln hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund po­ten­zieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollen Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Nivolumab beeinträchtigt zu werden.

Nivolumab als Mo­notherapie (siehe Abschnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im zusammengefassten Datensatz zu Nivolumab als Mo­notherapie über die Tumorarten (n = 4 646) mit ei­nem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von 2,3 bis 28 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (44 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (28 %), Diarrhö (26 %), Ausschlag (24 %), Husten (22 %), Übelkeit (22 %) Pruritus (19 %), verringerter Appetit (17 %), Ar­thral­gie (17 %), Obstipation (16 %), Dyspnoe (16 %), Abdominalschmerz (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Fieber (13 %), Kopf­schmerzen (13 %), Anämie (13 %) und Erbrechen (12 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 44 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. In ei­ner Nachbeobachtung von mindestens 63 Monaten bei NSCLC wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 18 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelten Patienten (n = 4 646) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 18: Nebenwirkungen unter Nivolumab‑Mo­notherapie

Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn Nivolumab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie für wei­te­re Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimit­tel, bevor Sie mit der Be­handlung beginnen.

Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie)
Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab, verabreicht in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) über die Tumorarten (n = 2 626) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Ausschlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %), Abdominalschmerz (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Ar­thral­gie (18 %), Dyspnoe (17 %), Hypothyreose (16 %), Kopf­schmerzen (15 %), Infektion der oberen Atemwege (13 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 66 % für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Ausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopf­schmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg und Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neu­tro­pe­nie (15 %).

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie über die Tumorarten (n = 1 800) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 7,4 bis 23,6 Monaten oder nach 3 Be­handlungszyklen bei resezierbarem NSCLC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (48 %), Ermüdung/Fatigue (40 %), periphere Neu­ropathie (33 %), verminderter Appetit (31 %), Obstipation (31 %), Diarrhö (28 %), Erbrechen (24 %), Ausschlag (19 %), Abdominalschmerz (18 %), Stomatitis (18 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (18 %), Fieber (16 %), Husten (13 %), Ödeme (einschließlich periphere Ödeme) (12 %) und Pruritus (11 %). Die Häufigkeiten von Grad3‑5‑Nebenwirkungen waren 69 % für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie, mit 1,2 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zurückzuführen sind. Die mediane Be­hand­lungs­dauer war 6,14 Monate (95 % CI: 5,78; 6,60) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie. Bei resezierbarem NSCLC erhielten dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patienten 3 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie.

Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie
Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg oder 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit AVD-Chemotherapie als Erstlinientherapie von cHL (n = 490) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (70,4% ), Neu­tro­pe­nie (61 %), Ermüdung/Fatigue (59,0 %), Anämie (52 %), Obstipation (49,2 %), Leukopenie (45,1 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (42,7%), Transaminasen erhöht (41,2 %), periphere Neu­ropathie (41 %), Erbrechen (33,5 %), Stomatitis (30,6 %), Hyperglykämie (29,8 %), Diarrhö (27,6 %), Lymphopenie (25,9 %), Husten (25,7 %), Ausschlag (24,7 %), Kopf­schmerzen (23,9 %), Alopezie (22,7 %), Abdominalschmerz (21,8 %), Fieber (21,6 %), Dyspepsie (20,4 %), Hypoal­buminämie (18 %), alkalische Phos­phatase im Blut erhöht (17,6 %), Pruritus (17,6 %), Hypertonie (16,3 %), verminderter Appetit (16,3 %), Schmerzen (15,7 %), Hypokalzämie (13,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (12,0 %), Hyponatriämie (12 %), Schwindelgefühl (12 %), Hypokaliämie (11 %), Tachykardie (10,8 %), Brustschmerz (10,8 %) und Dys­geusie (10 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Grad 3 ‑ 5 war 71,2 %, mit 0,6 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit AVD zurückzuführen sind.

Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib

Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg einmal täglich bei RCC (n = 320), bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Diarrhö (64,7 %), Ermüdung/Fatigue (51,3 %), palmar‑plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0 %), Stomatitis (38,8 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (37,5 %), Hypertonie (37,2 %), Ausschlag (36,3 %), Hypothyreose (35,6 %), verminderter Appetit (30,3 %), Übelkeit (28,8 %), Abdominalschmerz (25,0 %), Dys­geusie (23,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,6 %), Husten (20,6 %), Pruritus (20,6 %), Ar­thral­gie (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Dys­pho­nie (17,8 %), Kopf­schmerzen (16,3 %), Dyspepsie (15,9 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Obstipation (14,1 %), Fieber (14,1 %), Ödeme (13,4 %), Muskelspasmen (12,2 %), Dyspnoe (11,6 %), Pro­te­in­urie (10,9 %) und Hyperthyreose (10,0 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 78 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind.

Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin
Im Datensatz zu Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin 1,8 mg/kg alle 3 Wochen bei allen behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem cHL (n = 72) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 40,7 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (50,0 %), Ausschlag (29,2 %), Fieber (26,4 %), Kopf­schmerzen (25,0 %), Diarrhö (25,0 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (25,0 %), Abdominalschmerz (22,2 %), Überempfindlichkeit (20,8 %), Infusionsreaktion (18,1 %), Erbrechen (18,1% ), Ermüdung/Fatigue (18,1 %), Transaminasen erhöht (13,9 %) und Obstipation (11,1 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen betrug 36,1 %. Es wurden keine tödlichen arzneimit­telbedingten Nebenwirkungen berichtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 19 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2 626), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1 800) und Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelten Patienten (n = 320) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 19: Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln

In Tabelle 20 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mit Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin (n = 72) und Nivolumab in Kombination mit AVD (n = 490) behandelten Patienten berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 20: Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln ist mit immunvermit­telten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermit­telten Nebenwirkungen sind mit ei­ner adäquaten me­di­zi­ni­schen Be­handlung meist reversibel. Das dauerhafte Absetzen der Therapie war im Allgemeinen bei Patienten, die Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln erhielten im Vergleich zu Patienten, die Nivolumab als Mo­notherapie erhielten, häufiger nötig. Die Tabelle 21 zeigt den Prozentsatz an Patienten mit immunvermit­telten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Außerdem zeigt die Tabelle 21 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den (mindestens 40 mg Pred­ni­son‑Äquivalent täglich) behandelt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Die Be­handlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 21: Immunvermit­telte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Be­handlung mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den erfordern, abhängig vom Dosierungsregime (Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib)

Immunvermit­telte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung und Lun­gen­in­fil­tra­ti­on, 3,3 % (155/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 0,9 % (42/4 646) oder Grad 2 bei 1,7 % (77/4 646) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 3 bzw. 4 wurden bei 0,7 % (33/4 646) bzw. < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Bei sechs Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15,1 Wochen (Spanne: 0,7 ‑ 85,1). Bei 107 Patienten (69,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,7 Wochen (Spanne: 0,1⁺ ‑ 109,1⁺); ⁺ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung 6,0 % (157/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 % (78/2 626), 1,0 % (27/2 626) bzw. 0,3 % (8/2 626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 ‑ 56,8). Bei 129 Patienten (82,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1⁺ ‑ 149,3⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung, 4,4 % (80/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,2 % (40/1 800), 0,9 % (17/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei drei Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 24,6 Wochen (Spanne: 0,6 ‑ 96,9). Bei 58 Patienten (72,5 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 10,4 Wochen (Spanne: 0,3⁺ ‑ 171,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung, 5,6 % (18/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden für 1,9 % (6/320) bzw. 1,6 % (5/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Spanne: 12,3 ‑ 74,3 Wochen). Bei 14 Patienten (77,8 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 7,5 Wochen (Spanne: 2,1 ‑ 60,7⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Kolitis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis oder ver­mehrtem Stuhlgang 15,4 % (716/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 9,9 % (462/4 646) oder Grad 2 bei 4,0 % (186/4 646) der Patienten angegeben. Fälle mit Grad 3 und 4 wurden bei 1,4 % (67/4 646) bzw. bei < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 115,6). Bei 639 Patienten (90,3 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 124,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2 626), 6,4 % (167/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 170,0⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 22,5 % (405/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 7,2 % (130/1 800), 3,1 % (56/1 800) bzw. 0,3 % (6/1 800) der Patienten berichtet. Bei ei­nem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 93,6). Bei 357 Patienten (88,6 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 1,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 212,3⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis, häufigen Darmentleerungen oder Enteritis 59,1 % (189/320). Grad 2 bzw. Grad 3, wurden bei 25,6 % (82/320) bzw. 6,3 % (20/320) der Patienten berichtet. Grad 4 wurden bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen (Spanne: 0,3 ‑ 110,9 Wochen). Bei 143 Patienten (76,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 139,7⁺ Wochen).

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 8,0 % (371/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 4,3 % (200/4 646) oder Grad 2 bei 1,8 % (82/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 bzw. 4 wurden bei 1,6 % (74/4 646) bzw. 0,3 % (15/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 132,0). Bei 298 Patienten (81,4 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 126,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 21,2 % (556/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2 626), 8,3 % (218/2 626) bzw. 1,3 % (34/2 626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 175,9⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 18 % (322/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,1 % (92/1 800), 2,6 % (47/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,0 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 99,0). Bei 258 Patienten (81,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 7,4 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 240,0⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit AVD behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 41,2 % (202/490). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 6,1 % (30/490), 4,7 % (23/490) bzw. 0,6 % (3/490) der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 41,6 % (133/320). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) bzw. 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 107,9 Wochen). Bei 101 Patienten (75,9 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 9,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 89,3⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,6 % (121/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 1,5 % (69/4 646) oder Grad 2 bei 0,7 % (32/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 wurden bei 0,4 % (18/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 4 bei < 0,1 % (2/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 79,1). Bei 80 Patienten (69,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 8,0 Wochen (Spanne: 0,3 ‑ 79,1⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2 626), 0,8 % (21/2 626) bzw. 0,4 % (11/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 172,1⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 10,9 % (196/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,7 % (66/1 800), 1,4 % (25/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 60,7). Bei 133 Patienten (67,9 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 9,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 226,0⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis, immunvermit­telter Nephritis, Nie­ren­ver­sa­gen, aku­ter Nierenschädigung, erhöhtem Krea­tinin im Blut oder erhöhtem Blutharn­stoff 10,0 % (32/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 3,4 % (11/320) bzw. 1,3 % (4/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,2 Wochen (Spanne: 2,1 ‑ 87,1 Wochen). Bei 18 Patienten (58,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 10,1 Wochen (Spanne: 0,6 ‑ 90,9⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, 13,0 % (603/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 6,6 % (305/4 646) oder Grad 2 bei 6,2 % (290/4 646) angegeben. Eine Grad‑3‑Schilddrüsenerkrankung wurde bei 0,2 % (8/4 646) der Patienten berichtet. Hypophysitis (3 von Grad 1, 7 von Grad 2, 9 von Grad 3 und 1 von Grad 4), Hypo­phy­sen­in­suffizienz (6 von Grad 2 und 1 von Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz und ernied­rigten Corticotropins im Blut) (2 von Grad 1, 23 von Grad 2 und 11 von Grad 3), Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ke­to­azi­do­se) (1 von Grad 1, 3 von Grad 2, 8 von Grad 3 und 2 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 11,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 126,7). Bei 323 Patienten (48,7 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung betrug 48,6 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 204,4⁺ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2 626). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2 626) bzw. 1,0 % (27/2 626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 1,9 % (49/2 626) bzw. 1,5 % (40/2 626) der Patienten berichtet. Hypo­phy­sen­in­suffizienz von Grad 2 bzw. 3 trat bei 0,6 % (16/2 626) bzw. 0,5 % (13/2 626) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz, Corticotropin im Blut ernied­rigt und immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 2,7 % (72/2 626), 1,6 % (43/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ke­to­azi­do­se) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 wurde bei < 0,1 % (1/2 626), 0,3 % (8/2 626), 0,3 % (7/2 626) bzw. 0,2 % (6/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 28,1). Bei 297 Patienten (40,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1⁺ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 12,8 % (230/1 800). Schilddrüsenerkrankungen vom Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,3 % (114/1 800) bzw. 0,1 % (2/1 800) der Patienten berichtet. Hypophysitis vom Grad 3 trat bei 0,1 % (2/1 800) der Patienten auf. Hypo­phy­sen­in­suffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei je­weils 0,2 % (4/1 800) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 0,6 % (11/1 800), 0,2 % (3/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Bei ei­nem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod aufgrund ei­ner Nebenniereninsuffizienz. Diabetes mellitus, einschließlich Typ‑1‑Diabetes‑mellitus und fulminanter Typ‑1‑Diabetes‑mellitus (4 von Grad 2, 2 von Grad 3 und 1 von Grad 4) und diabetische Ke­to­azi­do­se (1 von Grad 2 und 1 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 15,3 Wochen (Spanne: 1,1 ‑ 124,3). Bei 101 Patienten (40,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Eintreten der Rückbildung betrug 0,3⁺ bis 233,6⁺ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 43,1 % (138/320). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 23,1 % (74/320) bzw. 0,9 % (3/320) der Patienten berichtet. Hypophysitis wurde bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet, alle vom Schweregrad 2. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,7 % (15/320) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 2,2 % (7/320) bzw. 1,9 % (6/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Spanne: 2,0 ‑ 89,7 Wochen). Bei 50 Patienten (35,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,9 bis 132,0⁺ Wochen.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 30,0 % (1396/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 22,8 % (1060/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 2 wurden bei 5,9 % (274/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 3 bei 1,3 % (62/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 121,1). Bei 896 Patienten (64,6 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 20,1 Wochen (0,1‑192,7⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 46,1 % (1210/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2 626), 4,6 % (120/2 626) bzw. 0,1 % (3/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 33,8). Bei 843 Patienten (70 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 268,7⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 65,2 %, einschließlich Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 25,4 % (457/1 800). Fälle von Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,2 % (111/1 800) bzw. 2,3 % (42/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,4 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 97,4). Bei 320 Patienten (70,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 258,7⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 62,8 % (201/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 23,1 % (74/320) bzw. 10,6 % (34/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,14 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 104,4 Wochen). Bei 137 Patienten (68,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 18,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 130,6⁺ Wochen).

Seltene Fälle von SJS und TEN wurden be­ob­ach­tet, manche davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Infusionsreaktionen
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 4,0 % (188/4 646), einschließlich 9 Fälle mit Grad 3 und 3 Fälle mit Grad 4.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 4,5 % (118/2 626). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2 626), 2,4 % (62/2 626), 0,2 % (6/2 626) bzw. < 0,1 % (1/2 626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 12 %.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 8,2 % (148/1 800). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,6 % (83/1 800), 1,1 % (20/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 2,5 % (8/320), hiervon waren alle Fälle vom Schweregrad 1 oder 2. Fälle mit Grad 2 wurden bei 0,3 % (1/320) der Patienten berichtet.

Kom­plikationen bei allogener HSZT bei klassischem Hodgkin‑Lymphom
Ein rascher Beginn der GvHD wurde bei Patienten berichtet, wenn vor oder nach der allogenen HSZT eine Nivolumab‑Be­handlung durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Von 62 untersuchten Patienten aus zwei cHL‑Studien zur Beurteilung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem cHL nach ASCT, die eine allogene HSZT nach Abbruch der Nivolumab‑Mo­notherapie erhalten haben, wurde bei 17/62 Patienten (27,4 %) eine aku­te GvHD von Grad 3 oder 4 berichtet. Hyperaku­te GvHD, definiert als aku­te GvHD, welche innerhalb von 14 Tagen nach der Stammzellinfusion auftritt, wurde bei vier Patienten berichtet (6 %). Fiebersyndrom ohne identifizierte infektiöse Ursache, welches den Einsatz von Glucocorticoiden erforderte, wurde bei sechs Patienten (12 %) innerhalb der ersten 6 Wochen nach Transplantation berichtet. Vier Patienten wurden mit Steroiden behandelt und drei Patienten haben auf Steroide angesprochen. Eine venöse okklusive Le­berkrankheit trat bei zwei Patienten auf, von denen ei­ner an GvHD und Multior­ganversagen verstorben ist. Neunzehn der 62 Patienten (30,6 %) starben in Folge von Kom­plikationen der allogenen HSZT nach Nivolumab. Die mediane Nachbeobachtungszeit der 62 Patienten ab der anschließenden allogenen HSZT betrug 38,5 Monate (Spanne: 0 ‑ 68 Monate).

Erhöhte Le­ber­enzyme bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib bei RCC
In ei­ner klinischen Studie bei zuvor unbehandelten RCC‑Patienten wurde bei der Kombination Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib eine höhere Häufigkeit von Grad‑3‑ und ‑4‑ALT‑Anstieg (10,1 %) und ‑AST‑Anstieg (8,2 %) ge­genüber der Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Grad ≥ 2 erhöhten ALT oder AST (n = 85): Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,1 Wochen (Spanne: 2,0 ‑ 106,6 Wochen), 26 % erhielten Cor­ti­co­ste­roide für eine mediane Dauer von 1,4 Wochen (Spanne: 0,9 ‑ 75,3). Bei 91 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung zu Grad 0 ‑ 1 in ei­ner medianen Zeit von 2,3 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 108,1⁺ Wochen). Bei 45 Patienten mit ei­nem ALT‑ oder AST‑Anstieg von Grad ≥ 2, bei welchen die Be­handlung mit Nivolumab (n = 10) oder Ca­bo­zan­ti­nib (n = 10) als Mo­notherapie oder Nivolumab plus Ca­bo­zan­ti­nib als Kombinationstherapie (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten, die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten, die Ca­bo­zan­ti­nib erhielten, bzw. bei 8 Patienten, die sowohl Nivolumab als auch Ca­bo­zan­ti­nib erhielten, erneut Grad ≥ 2 ALT‑ oder AST‑Anstiege auf.

Laborwertanomalien
Der An­teil der Patienten, bei denen es unter der Nivolumab‑Mo­notherapie zu ei­ner Laborwertanomalie Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn kam, war 3,4 % für Anämie (alle Grad 3), 0,7 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 0,7 % für Leukopenie, 8,7 % für Lymphozytopenie, 0,9 % für Neu­tro­pe­nie, 1,7 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 2,6 % für AST‑Anstieg, 2,3 % für ALT‑Anstieg, 0,8 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 0,7 % für Krea­tinin-Anstieg, 2,0 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 3,8 % für Amy­la­se‑Anstieg, 6,9 % für Li­pa­se‑Anstieg, 4,7 % für Hyponatriämie, 1,6 % für Hyperkaliämie, 1,3 % für Hypokaliämie, 1,1 % für Hyperkalziämie, 0,6 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 0,6 % für Hypokalziämie, 0,6 % für Hypoal­buminämie und < 0,1 % für Hypernatriämie.

Der An­teil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte ge­genüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 2,2 % für Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neu­tro­pe­nie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 9,8 % für AST‑Anstieg, 9,3 % für ALT‑Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,8 % für Krea­tinin-Anstieg, 1,4 % für Hypoal­buminämie, 7,1 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amy­la­se‑Anstieg, 16,3 % für Li­pa­se‑Anstieg, 0,8 % für Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, kam es bei ei­nem höheren An­teil von Patienten zu ei­ner Verschlechterung der ALT-Anstiege auf Grad 3 oder 4 (15,3 %) ge­genüber dem Ausgangswert.

Der An­teil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 14,7 % für Anämie, 6,2 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 11,7 % für Leukopenie, 13,6 % für Lymphozytopenie, 26,3 % für Neu­tro­pe­nie, 2,0 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 3,3 % für AST‑Anstieg, 2,6 % für ALT Anstieg, 1,9 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Krea­tinin-Anstieg, 4,5 % für Amy­la­se‑Anstieg, 5,2 % für Li­pa­se‑Anstieg, 0,4 % für Hypernatriämie, 8,1 % für Hyponatriämie, 1,8 % für Hyperkaliämie, 5,1 % für Hypokaliämie, 0,7 % für Hyperkalziämie, 1,8 % für Hypokalziämie, 1,5 % für Hypermagnesiämie, 2,9 % für Hypomagnesiämie, 3,7 % für Hyperglykämie und 0,6 % für Hypoglykämie.

Der An­teil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 3,5 % für Anämie (alle Grad 3), 0,3 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 0,3 % für Leukopenie, 7,5 % für Lymphozytopenie, 3,5 % für Neu­tro­pe­nie, 3,2 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 8,2 % für AST‑Anstieg, 10,1 % für ALT‑Anstieg, 1,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Krea­tinin-Anstieg, 11,9 % für Amy­la­se‑Anstieg, 15,6 % für Li­pa­se‑Anstieg, 3,5 % für Hyperglykämie, 0,8 % für Hypoglykämie, 2,2 % für Hypokalziämie, 0,3 % für Hyperkalziämie, 5,4 % für Hyperkaliämie, 4,2 % für Hypermagnesiämie, 1,9 % für Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie, 12,3 % für Hyponatriämie und 21,2 % für Hypophos­phatämie.

Immunogenität
Von den 3 529 Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie in ei­ner Dosis von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 328 Patienten (9,3 %) positiv auf das Vorliegen von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen den Wirkstoff getestet. Bei 21 Patienten (0,6 %) zeigten sich neu­tralisierende Antikörper.

Die kombinierte Gabe mit Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Immunogenität von Nivolumab. Von den 1 407 Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 7,2 % positiv auf das Vorliegen von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen den Wirkstoff getestet. Bei 0,5 % der Patienten zeigten sich neu­tralisierende Antikörper.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz der ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörper 26,0 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vor­han­den­seins von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, lag die Inzidenz von Anti‑Ipi­li­mu­mab Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 % und die der neu­tralisierenden Antikörper ge­gen Ipi­li­mu­mab zwischen 0 und 0,4 %.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern oder neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern 33,8 % und die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern 2,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern oder neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Ipi­li­mu­mab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern 7,5 % und die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern1,6 %.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrugen die Inzidenzen von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern bei Patienten mit nied­rigem Re­zi­divrisiko und bei Patienten mit Standard-Re­zi­divrisiko 36 % bzw. 12,5 %. Kei­ner der Patienten wurde positiv auf neu­tralisierende Antikörper ge­gen Nivolumab getestet.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrugen die Inzidenzen von ge­gen Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin gerichteten Antikörpern bei Patienten mit nied­rigem Re­zi­divrisiko und bei Patienten mit Standard-Re­zi­divrisiko 95,8 % bzw. 58,5 %. Alle Patienten, die ge­gen Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin gerichtete Antikörper entwickelten, wurden auch positiv auf neu­tralisierende Antikörper ge­gen Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin getestet.

Obwohl die Clearance von Nivolumab um 20 % erhöht war, wenn Anti‑Nivolumab‑Antikörper detektiert wurden, ergaben pharmakokinetische sowie Exposure‑Response‑Analysen, dass dies sowohl bei Mo­no- wie auch bei Kombinationstherapie nicht mit ei­nem Wirk­samkeitsverlust oder ei­nem veränderten Toxizitätsprofil verbunden war.

Kinder und Jugendliche

Nivolumab als Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab
Die Sicherheit von Nivolumab als Mo­notherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie alle 2 Wochen) wurde bei 97 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 Jahr bis < 18 Jahren (einschließlich 53 Patienten von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären so­liden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Melanom, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Nivolumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) der Nivolumab‑Mo­notherapie waren Ermüdung/Fatigue (35,9 %) und verminderter Appetit (21,9 %). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen bei der Nivolumab‑Mo­notherapie hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei einundzwanzig Patienten (33 %) wurden eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 berichtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab waren Ermüdung/Fatigue (33,3 %) und makulopapulöser Ausschlag (21,2 %). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30 %) wurden eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 berichtet.

Die Sicherheit von Nivolumab als Mo­notherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab-Mo­notherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen) wurde bei 151 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen identifiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin
Die Sicherheit von Nivolumab (3 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin (1,8 mg/kg alle 3 Wochen) wurde bei 49 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 5 bis < 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem cHL in der klinischen Studie CA209744 untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin behandelt wurden, waren Übelkeit (57,1 %), Fieber (30,6 %), Abdominalschmerz (26,5 %), Ausschlag (24,5 %), Kopf­schmerzen (22,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (22,4 %), Diarrhö (20,4 %), Erbrechen (20,4 %), Ermüdung/Fatigue (20,4 %), Infusionsreaktion (20,4 %) und Überempfindlichkeit (20,4 %). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei 17 Patienten (34,7 %) wurden Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 berichtet.

Nivolumab in Kombination mit AVD
Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit AVD wurde in der klinischen Studie CA2098UT bei 120 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie behandelt wurden.

Ältere Men­schen

Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Daten von Patienten ab 75 Jahren mit SCCHN, adjuvanter Be­handlung des Melanoms und adjuvanter Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Daten von dMMR‑ oder MSI‑H‑CRC‑Patienten ab 75 Jahren sind limitiert (siehe Abschnitt 5.1). Daten von cHL‑Patienten ab 65 Jahren sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab erhalten hatten, trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten, die Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab erhalten hatten (53 % bzw. 27 %).

Für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, sind Daten von RCC‑Patienten ab 75 Jahren zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1).

Unter den dreißig Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die Nivolumab in Kombination mit AVD erhielten, erhielten 70 % (21/30) G‑CSF im Vergleich zu 56,1 % (258/460) bei Patienten im Alter von < 65 Jahren. Die berichtete Inzidenz von Neu­tro­pe­nie war bei Patienten, die G‑CSF erhielten (52,4 %), numerisch nied­ri­ger als bei denen, die keinen G-CSF erhielten (66,7 %). Die Inzidenz von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie war bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (16,7 %) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (5,9 %).

Le­ber‑ oder Nierenfunktionsstörung

In der nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alen NSCLC‑Studie (CA209057) war das Sicherheitsprofil der Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nieren‑ oder Le­berfunktionsstörung zu Studienbeginn mit der Gesamtpopulation vergleichbar. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs innerhalb der Subgruppen sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugate, PD‑1/PDL‑1 (Programmed Cell Death Pro­te­in 1‑Rezeptor/Death‑Ligand 1)‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01FF01.

Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein hu­maner Immunoglobulin‑G4‑(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den "Programmed Death"‑1‑(PD‑1)‑Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD‑L1 und PD‑L2 blo­ckiert. Der PD‑1‑Rezeptor ist ein negativer Regulator der T‑Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T‑Zell-Im­mun­ant­wortreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD‑1 an die Liganden PD‑L1 und PD‑L2, die von Anti­gen‑präsentierenden Zel­len exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zel­len aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T‑Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab potenziert die T‑Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD‑1 an die PD‑L1‑ und PD‑L2‑Liganden. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD‑1‑Aktivität zu ei­ner Verringerung des Tumorwachstums.

Die Kombination ei­ner Nivolumab (Anti‑PD‑1) und Ipi­li­mu­mab (Anti‑CTLA‑4) ‑ vermit­telten Hemmung resultiert in ei­ner verbesserten Anti‑Tumor‑Aktivität beim metastasierten Melanom. In genidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD‑1 und CTLA‑4 zu synergistischer Tumoraktivität.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Basierend auf dem Modelling der Dosis‑Exposition im Zusammenhang mit Wirk­samkeit und Sicherheit konnten keine klinisch signifikanten Unterschiede in Wirk­samkeit und Sicherheit zwischen ei­ner Nivolumab‑Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen festgestellt werden. Außerdem konnten basierend auf diesen Zusammenhängen keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen ei­ner Nivolumab‑Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen bei der adjuvanten Be­handlung des Melanoms, beim fortgeschrittenen Melanom und beim fortgeschrittenen RCC festgestellt werden.

Melanom

Adjuvante Be­handlung des Melanoms

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab vs. Placebo (CA20976K)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 480 mg als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 eingeschlossen, die gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, ein histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIB oder IIC hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Die Aufnahme erforderte eine vollständige Resektion des primären Melanoms mit negativen Rändern und eine negative Wächterlymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit okulärem/uvealem Melanom oder Schleimhautmelanom, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe).

Insgesamt wurden 790 Patienten entweder für Nivolumab (n = 526), das in ei­ner Dosierung von 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität (2:1) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde gemäß der T‑Kategorie (T3b vs. T4a vs. T4b) des AJCC, 8. Ausgabe, stratifiziert. Tumorbeurteilungen wurden in den Jahren 1–3 alle 26 Wochen und nach 3 Jahren bis 5 Jahren alle 52 Wochen durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung und dem Datum des ersten Re­zi­divs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastatis-free survival, DMFS).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 62 Jahre (Spanne: 19 – 92), 61 % der Patienten waren männlich und 98 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (94 %) oder 1 (6 %). 60 % hatten eine Er­krankung im Stadium IIB und 40 % im Stadium IIC.

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 7,8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS mit Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit ei­ner HR von 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001) gezeigt. Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven RFS‑Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). Das OS war nicht ausgereift. Bei ei­ner zusätzlichen deskriptiven RFS‑Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,62 (95 % CI: 0,47‑0,80). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug im Nivolumab-Arm 34,25 Monate und im Placebo-Arm 33,92 Monate. Die Ergebnisse stimmten mit der formalen Zwischenanalyse überein. Die Ergebnisse der Analysen mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten sind in Tabelle 22 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 22: Wirk­samkeitsergebnisse (CA20976K)

Der RFS-Vorteil war in allen wichtigen Untergruppen konsistent, einschließlich Er­krankungsstadium, T‑Kategorie und Alter.

Abbildung 1: Re­zi­divfreies Überleben (CA20976K)

Basierend auf Datenschnitt: 21. Februar 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Daten zur Tumor‑PD‑L1‑Expression lagen für 302/790 (38,2 %) ran­do­mi­sier­te Patienten (36,3 % im Nivolumab‑Arm bzw. 42,0 % im Placebo‑Arm) vor, da die PD‑L1‑Expression kein Stratifizierungsfak­tor für die Ran­do­mi­sie­rung war. Die explorativen RFS‑Analysen nach PD‑L1‑Expression zeigten für Nivolumab im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,84) bei Patienten (N = 167) mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44; 1,54) bei Patienten (N = 135) mit PD‑L1‑Expression < 1 % und 0,50 (95 % CI: 0,34; 0,73) bei Patienten (N = 488) mit unbestimmter/nicht gemeldeter/nicht auswertbarer PD‑L1‑Expression.

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab vs. Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg (CA209238)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Be­handlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der Einstufung des AJCC, 7. Ausgabe, und ein histologisch bestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der AJCC‑Klassifikation ent­spricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe, adjuvante Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvante Be­handlung mit In­ter­fe­ron, welche ≥ 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen war), vorheriger Be­handlung mit ei­nem Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper (einschließlich Ipi­li­mu­mab oder ei­nes anderen Antikörpers oder Arzneimit­tels, das spezifisch auf T‑Zell‑Co‑Stimulation oder Checkpoint‑Wege abzielt).

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wochen oder für Ipi­li­mu­mab (n = 453) 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnend ab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde mit­tels PD‑L1‑Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % ge­genüber ≤ 5 %/unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäß der AJCC‑Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen, anschließend alle 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung und dem Datum des ersten Re­zi­divs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre (Spanne: 18 ‑ 86), 58 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehrheit der Patienten ent­sprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patienten waren BRAF‑V600‑Mutation‑positiv, 45 % waren BRAF‑Wildtyp und bei 13 % war der BRAF‑Status unbekannt. Hinsichtlich der Tumor‑PD‑L1‑Expression, die mit ei­nem in dieser Studie durchgeführten Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor‑PD‑L1‑Expression von ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression war die Verteilung der Patienten über die Be­handlungsgruppen hinweg aus­ge­glichen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt.

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 18 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumab im Vergleich zu Ipi­li­mu­mab mit ei­ner HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter Log-Rank p < 0,0001) gezeigt. Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven RFS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) war nicht ausgereift. Die Wirk­samkeitsergebnisse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (präspezifizierte finale RFS‑Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale OS‑Analyse) sind in Tabelle 23 sowie in Abbildung 2 und 3 (alle ran­do­mi­sier­ten Populationen) dargestellt.

Tabelle 23: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209238)

Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, die in den Nivolumab‑Arm randomisiert waren, ge­genüber dem Ipi­li­mu­mab‑10‑mg/kg‑Arm. Der RFS‑Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg konsistent gezeigt, einschließlich der Tumor‑PD‑L1‑Expression, des BRAF‑Status und des Stadiums der Er­krankung. Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 2, zeigt die Studie weiterhin einen RFS‑Vorteil des Nivolumab‑Arms ge­genüber dem Ipi­li­mu­mab‑Arm. Der RFS‑Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg beibehalten.

Abbildung 2: Re­zi­divfreies Überleben (CA209238)

Abbildung 3: Gesamtüberleben (CA209238)

Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 3, wurde das mediane OS in kei­ner Grup­pe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p‑Wert: 0,3148). Die Gesamtüberlebensdaten sind durch die Auswirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapien verzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab‑Arm bzw. 42 % im Ipi­li­mu­mab‑Arm. Eine anschließende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD1‑Therapie, Anti‑CTLA‑4‑Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der Patienten im Nivolumab‑Arm bzw. 34 % im Ipi­li­mu­mab‑Arm.

Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Be­handlung stabil und nahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ‑C30‑Skala der Europäischen Organisation für Forschung und Be­handlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ‑5D Utility Index und der Visuellen Analogskala (VAS) gezeigt werden konnte.

Be­handlung des fortgeschrittenen Melanoms

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Da­car­ba­zin (CA209066)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF‑Wildtyp im Stadium III oder IV und mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Da­car­ba­zin (n = 208), das zu 1 000 mg/m² Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Status und M‑Stadium (M0/M1a/M1b versus M1c) stratifiziert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Be­handlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den "Response Evaluation Criteria in Solid Tumours" (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR).
Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18 ‑ 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patienten hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patienten hatten PD‑L1‑positives Melanom (≥ 5 % Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Be­handlung war In­ter­fe­ron (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des OS sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Der be­ob­ach­tete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in ver­schie­de­nen Patienten‑Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status, M‑Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Ausgangs‑LDH‑Werten. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob die Tumoren der Patienten als PD‑L1-negativ oder PD‑L1‑positiv eingestuft wurden (Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 %).

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2‑3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab ge­genüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt.

Tabelle 24: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209066)

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Chemotherapie (CA209037)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipi­li­mu­mab und, bei positiver BRAF‑V600‑Mutation, auch unter oder nach ei­ner Be­handlung mit ei­nem BRAF‑Kinase‑In­hi­bi­tor zu ei­ner Progression kam. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen oder früheren unter Ipi­li­mu­mab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Chemotherapie (n = 133) randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Da­car­ba­zin (1 000 mg/m² alle 3 Wochen) oder Car­bo­pla­tin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m² alle 3 Wochen). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach BRAF‑ und Tumor‑PD‑L1‑Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipi­li­mu­mab stratifiziert.

Die koprimären Wirk­samkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (independent radiology review committee, IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirk­samkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 23 ‑ 88). 64 % der Patienten waren männlich und 98 % weiß. Der ECOG‑Performance‑Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Die meisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatten eine systemische Vorbehandlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und 21 %>2 Vorbehandlungen erhalten. 22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF‑Mutation getestet worden waren und 50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD‑L1‑positiv betrachtet wurden. 64 % der Patienten haben klinisch nicht von ei­ner Vorbehandlung mit Ipi­li­mu­mab profitiert (CR/PR oder SD). Die Ausgangsmerkmale waren in den Grup­pen et­wa gleich, mit Ausnahme des An­teils von Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolumab‑Grup­pe und 13 % in der Chemotherapie-Grup­pe) und Patienten mit ei­nem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn (51 % bzw. 35 %).

Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR‑Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolumab und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbe­ob­ach­tet worden waren. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 25: Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens (CA209037)

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2‑3 Monate dauern kann, bis der Vorteil von Nivolumab ge­genüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachverfolgung)
Die ORR unter allen ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug in der Nivolumab‑Grup­pe 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie‑Grup­pe. Die mediane Dauer des Ansprechens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4⁺ ‑ 31,9) in der Nivolumab‑ und 12,8 Monate (Spanne: 1,3⁺ ‑ 13,6⁺) in der Chemotherapie‑Grup­pe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs. Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST, Version 1.1 beurteilt.

Bei der finalen OS‑Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die primäre OS‑Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfol­gen­der Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapie-Arm nachfolgend eine Anti‑PD1‑Be­handlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapien und Unterschiede bei den Charakteristika zu Beginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolumab‑Arm hatten mehr Patienten schlechte prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im Chemotherapie‑Arm.

Wirk­samkeit in Abhängigkeit von BRAF‑Status: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF‑Mutation des Melanoms be­ob­ach­tet. Die ORR in der Untergruppe mit BRAF‑Mutation betrug 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der Untergruppe mit BRAF‑Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Nivolumab und 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für Patienten mit BRAF‑Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF‑Wildtyp. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) für Patienten mit BRAF‑Wildtyp.

Wirk­samkeit in Abhängigkeit von Tumor‑PD‑L1‑Expression: Objektives Ansprechen auf Nivolumab wurde unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression be­ob­ach­tet. Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor‑PD‑L1‑Expression) ist jedoch nicht abschließend geklärt.

Bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolumab (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 % für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR je­weils 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) bzw. 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2).

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 %.

Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 %.

Diese Untergruppen‑Analysen sollten aufgrund der kleinen Grup­pengröße und des Feh­lens ei­nes signifikanten Unterschiedes im OS in der ran­do­mi­sier­ten Gesamtpopulation mit Vorsicht interpretiert werden.

Offene Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I (MDX1106‑03)
Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in ei­ner offenen Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I bei ver­schie­de­nen Tumorarten (einschließlich malignes Melanom) untersucht. Von den 306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom und erhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in ei­ner Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein objektives Ansprechen mit ei­ner medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten berichtet (95 % CI: 17,0; NR). Das mediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane OS war 17,3 Monate (95 % CI: 12,5; 37,8) und die berechneten OS‑Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren, 35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und 34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Mi­ni­mum 45 Monate Nachverfolgung).

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209172)
Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit Stadium‑III‑ (nicht‑resezierbarem) oder Stadium‑IV‑ metastasiertem Melanom nach ei­ner vorherigen Therapie mit ei­nem monoklonalen Anti‑CTLA‑4‑Antikörper. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und ein sekundärer Endpunkt war Wirk­samkeit. Von den 1 008 behandelten Patienten hatten 103 (10 %) ein okuläres/uveales Melanom, 66 (7 %) einen ECOG‑Performance‑Status von 2, 165 (16 %) asymptomatische behandelte oder unbehandelte ZNS‑Metastasen, 13 (1,3 %) behandelte leptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine Autoimmunerkrankung und 84 (8 %) Grad 3‑4 immunvermit­telte Nebenwirkungen unter vorheriger Anti‑CTLA‑4‑Therapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirk­samkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten Ansprechraten, in Woche 12 sind in Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 26: Ansprechrate in Woche 12 – Alle Patienten und Subgruppen mit auswertbarem Ansprechen (CA209172)

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder Nivolumab als Mo­notherapie im Vergleich ge­gen Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (CA209067)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie 3 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden Nivolumab‑enthaltenden Grup­pen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1 haben und durften keine systemischen Vortherapien zur Be­handlung des nicht resezierbaren oder metastatischen Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (n = 314), Nivolumab als Mo­notherapie (n = 316) oder Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minuten je­weils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Mo­notherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde mit­tels PD‑L1‑Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % ge­genüber ≤ 5 % Expression auf der Tumorzellmembran), BRAF‑Status und M‑Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirk­samkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens wurden ebenfalls bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der drei Grup­pen waren et­wa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 ‑ 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22 % der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten, 32 % der Patienten hatten ein BRAF‑Mutations‑positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assay ermit­telt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipi­li­mu­mab‑in‑Kombination‑mit‑Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS‑Ergebnisse aus ei­ner deskriptiven Analyse (mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten) sind in Abbildung 5 dargestellt (gesamte ran­do­mi­sier­te Population), Abbildung 6 zeigt einen Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑Cut‑off und Abbildung 7 einen Tumor‑PD‑L1‑1‑%‑Cut‑off.

Abbildung 5: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067)

PD‑L1‑Expression< 5 %

PD‑L1‑Expression ≥ 5 %

Abbildung 7: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067)

PD‑L1‑Expression < 1 %

PD‑L1‑Expression ≥ 1 %

Die finale (primäre) OS‑Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab‑Grup­pe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p‑Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72; p‑Wert < 0,0001).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS‑Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 8 (alle ran­do­mi­sier­ten Populationen), Abbildungen 9 und 10 (Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑und‑1‑%‑Cut‑off) dargestellt.

Die OS‑Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 66,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten. Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti‑PD1‑Therapie, Anti‑CTLA‑4‑Antikörper oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 48,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten.

Abbildung 8: Gesamtüberleben (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Abbildung 9: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD‑L1‑Expression < 5 %

PD‑L1‑Expression ≥ 5 %

Abbildung 10: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD‑L1‑Expression < 1 %

PD‑L1‑Expression ≥ 1 %

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR‑Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in Tabelle 27 zusammengefasst.

Tabelle 27: Objektives Ansprechen (CA209067)

Patienten in beiden Nivolumab‑Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie. Die Resultate bezüglich des progressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten Nachbeobachtungszeit und ORR‑ und OS‑Ergebnisse nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den ver­schie­de­nen Patienten‑Subgruppen konsistent, einschließlich bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG‑Status, BRAF‑Mutationsstatus, M‑Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH‑Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mit den OS‑Ergebnissen nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 % erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab‑Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Arm, unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus. Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit war die objektive Ansprechrate für die Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab über alle Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgrade höher als für die Nivolumab‑Mo­notherapie (siehe Tabelle 27), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit ei­ner verbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations‑Arm (Spanne: 18,07 ‑ N.A.) und 77,21 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 26,25 ‑ N.A.). Sie betrug 31,28 Monate (Spanne: 6,08 ‑ N.A.) im Ipi­li­mu­mab‑Arm. Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 5 % wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations‑Arm (Spanne: 61,93 ‑ N.A.) nicht erreicht und betrug 90,84 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 50,43 ‑ N.A.). Sie betrug 19,25 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 5,32 ‑ 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert für die PD‑L1‑Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten Analysen zeigten, dass auch andere Patienten‑ und Tumorcharakteristika (z. B. ECOG‑Status, M‑Stadium, Ausgangs‑LDH, BRAF‑Mutationsstatus, PD‑L1‑Status und Geschlecht) zum Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirk­samkeit bei BRAF‑Status:
BRAF‑V600‑Mutation‑positive und BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit ein medianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,7 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten. BRAF‑V600‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zur Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten (95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF‑V600‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert wurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein ORR von 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten. BRAF‑V600‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zur Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF‑V600‑Mutations‑positive Patienten das mediane OS im Kombinations‑Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm. Das mediane OS für BRAF‑V600‑Mutations‑positive Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF‑Wildtyp‑Patienten betrug das mediane OS 39,06 Monate im Kombinations‑Arm, 34,37 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm und 18,5 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens waren im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ipi­li­mu­mab‑Arm versus Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm für BRAF‑V600‑Mutations‑positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für BRAF‑Wildtyp‑Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Randomisierte Phase‑II‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Ipi­li­mu­mab (CA209069)
Die Studie CA209069 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase‑II‑Studie, in der Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab im Vergleich zu Ipi­li­mu­mab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem (nicht‑resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und die primäre Analyse erfolgte bei Patienten mit BRAF‑Wildtyp‑Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations‑Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (n = 37). Die geschätzten OS‑Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 % (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 % (95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28; 60) für Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie (n = 37).

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC

Randomisierte, offene Phase‑III‑Studie zu Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie vs. pla­tin­ba­sierte Chemotherapie (CA209816)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für 3 Zyklen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209816) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, mess­ba­rer Er­krankung (gemäß RECIST, Version 1.1), deren Tumoren resezierbar waren, und mit ei­nem histologisch bestätigten NSCLC des Stadiums IB (≥ 4 cm), II oder IIIA (gemäß 7. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/Union for In­ter­na­tio­nal Cancer Control [UICC]) eingeschlossen.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Re­zi­divrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit ei­ner Er­krankung des Stadiums II bis IIIA gemäß der 7. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit ei­ner Tumorgröße ≥ 5 cm; alle Patienten mit N1‑ oder N2‑Er­krankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in ver­schie­de­nen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

In die Studie wurden keine Patienten mit N2‑Status und Tumoren mit zusätzlicher Invasion in das Mediastinum, Herz, große Gefäße, Luftröhre, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina oder mit separaten Tumorknoten in ei­nem anderen ipsilateralen Lungenlappen eingeschlossen.

Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, bekannten EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen (ein Test auf EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), peripherer Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Expressionslevel (≥ 1 % vs. < 1 % oder nicht‑quantifizierbar), Krankheitsstadium (IB/II vs. IIIA) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status ihres Tumors eingeschlossen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Tests bestimmt.

Insgesamt wurden 358 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (n = 179) oder zu pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (n = 179) randomisiert. Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten eine pla­tin­ba­sierte Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Die pla­tin­ba­sierte Chemotherapie bestand nach Wahl des Prüfarztes aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pe­me­tre­xed 500 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie); oder Gem­ci­ta­bin 1 000 mg/m² oder 1 250 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie). Im Chemotherapie-Arm bestanden als zwei zusätzliche Therapieoptionen Vi­norel­bin 25 mg/m² oder 30 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m²; oder Docetaxel 60 mg/m² oder 75 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (alle Histologien).

Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der Operation, 2 Jahre lang nach der Operation alle 12 Wochen, danach 3 Jahre lang alle 6 Monate und dann 5 Jahre lang jährlich bis zum Re­zi­div oder zur Progression der Er­krankung durchgeführt. Die primären Wirk­samkeitskriterien waren das ereignisfreie Überleben (Event‑Free Survival = EFS) auf Ba­sis ei­ner verblindeten unabhängigen zen­tra­len Begutachtung (Blinded Independent Central Review = BICR) (und die pathologische Komplettremission (pathological Complete Response = pCR) durch eine verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded‑Independent Pathology Review = BIPR). Das OS war ein wichtiges sekundäres Wirk­samkeitskriterium, und die explorativen Endpunkte umfassten die Durchführbarkeit der Operation.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 34 ‑ 84); 51 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % waren ≥ 75 Jahre, 50 % der Patienten waren Asiaten, 47 % waren Kaukasier und 71 % waren männlich. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (67 %) oder 1 (33 %); 50 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 43 % eine PD‑L1‑Expression < 1 %; 5 % hatten eine Er­krankung im Stadium IB, 17 % im Stadium IIA, 13 % im Stadium IIB und 64 % im Stadium IIIA; 51 % wiesen eine plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie und 49 % eine nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie auf; 89 % waren früher oder sind derzeit Raucher. Eine definitive Operation erfolgte bei 83 % der Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und bei 75 % der Patienten im Chemotherapie‑Arm. 14,8 % der Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten eine adjuvante systemische Therapie und 25 % der Patienten im Chemotherapie‑Arm.

Bei der finalen pCR‑Analyse und der vordefinierten EFS‑Zwischenanalyse (mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) über alle ran­do­mi­sier­ten Patienten wurde im Vergleich zur Chemotherapie allein eine statistisch signifikante Verbesserung von pCR und EFS bei Patienten nachgewiesen, die zu Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert wurden. Die pCR‑Ansprechrate betrug 24 % im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 2,2 % im Chemotherapie‑Arm (Differenz des pCR 21,6; 99 % CI: 13,0; 30,3; Odds Ratio des pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifizierter p‑Wert < 0,0001). Das mediane EFS war 31,6 Monate im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 20,8 Monate im Chemotherapie‑Arm (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; Log‑Rank‑stratifizierter p‑Wert 0,0052). Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse war die HR für das OS (minimale Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen OS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten war die HR für OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00), mit ei­nem statistisch signifikanten p‑Wert von 0,0479 (stratifizierter Log‑Rank‑Test) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression und Krankheitsstadium
Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse für die Subgruppe von Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA ei­ner explorativen Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Tabelle 28 zusammengefasst.

Tabelle 28: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA^* (CA209816)

Die Kaplan‑Meier‑Kurven für EFS bei der Subgruppe von Patienten mit Tumor‑PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Abbildung 11 dargestellt.

Abbildung 11: Kaplan‑Meier‑Kurven für EFS bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA (CA209816)

Basierend auf Datenschnitt: 06‑Sep‑2022, minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS‑Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA war 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten) war die HR für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA 0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie. Die korrespondierenden Kaplan‑Meier‑Kurven für OS sind in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan‑Meier‑Kurven für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA (CA209816)

Basierend auf Datenschnitt: 23-Jan-2025, minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des NSCLC

Randomisierte, dop­pel­blinde Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie vs. pla­tin­ba­sierte Chemotherapie und adjuvanter Nivolumab‑Mo­notherapie vs. Placebo (CA20977T)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für 4 Zyklen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie (CA20977T) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, deren Tumoren resezierbar waren, und mit ei­nem vermuteten oder histologisch bestätigtem NSCLC des Stadiums IIA (> 4 cm) bis IIIB (T3‑T4 N2) eingeschlossen (gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual). Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD‑L1-Status.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Re­zi­divrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit ei­ner Er­krankung des Stadiums IIA bis IIIB gemäß der 8. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit ei­ner Tumorgröße > 4 cm; alle Patienten mit N1- oder N2-Er­krankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in ver­schie­de­nen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, EGFR-Mutationen oder bekannten ALK-Translokationen (ein Test auf ALK-Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), Hirnmetastasen, peripherer Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis (symptomatisch und/oder Be­handlung erforderlich), aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 461 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Chemotherapie gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie (n = 229) oder zu pla­tin­ba­sierter Chemotherapie gefolgt von Placebo (n = 232) randomisiert. In der neoadjuvanten Phase erhielten die Patienten entweder 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten und eine pla­tin­ba­sierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen oder Placebo und eine pla­tin­ba­sierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 4 Zyklen. Die Patienten in beiden Be­handlungsarmen konnten eine postoperative Strahlentherapie (Post-Operative Radiation Therapy, PORT) als Be­handlungsstandard erhalten. In der adjuvanten Phase erhielten die Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Operation entweder 480 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen bis zur Progression der Er­krankung, bis zum Re­zi­div oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 13 Zyklen. Die pla­tin­ba­sierte Chemotherapie bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pe­me­tre­xed 500 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² oder Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (nicht-plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie); oder Cis­pla­tin 75 mg/m² und Docetaxel 75 mg/m² (plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie).

Stratifikationsfak­toren für die Ran­do­mi­sie­rung waren Tumor-PD‑L1‑Expressionswerte (≥ 1 % vs. < 1 % vs. unbestimmt/nicht auswertbar), Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und Tumorhistologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial). Tumor‑PD‑L1‑Expressionswerte wurden mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assay beurteilt. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis der neoadjuvanten Be­handlung und vor der Operation, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der adjuvanten Be­handlung nach der Operation, alle 12 Wochen nach der ersten Dosis der adjuvanten Be­handlung für 2 Jahre, dann alle 24 Wochen für bis zu 5 Jahre durchgeführt, bis ein Re­zi­div oder die Progression der Er­krankung durch BICR bestätigt wurde.

Von den 442 Patienten in der Studie CA20977T hatten 256 (58 %) eine mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx-Assay ermit­telte PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 35 bis 86); 55 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre, 69 % der Patienten waren Kaukasier, 28 % waren Asiaten, 2 % waren Schwar­ze und 75 % waren männlich. Der Ausgangs-ECOG‑Performance‑Status war 0 (59 %) oder 1 (41 %); 36 % hatten eine Er­krankung im Stadium II und 63 % im Stadium III; 24 % waren N1 und 39 % N2; 25 % waren auf ei­nem einzelnen Level und 14 % auf mehreren Leveln; 61 % wiesen Tumoren mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie und 39 % mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie auf; 91 % waren früher oder sind derzeit Raucher.

Achtundsiebzig Prozent der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Nivolumab in Kombination mit pla­tin­ba­sierter Kombinationschemotherapie gefolgt von adjuvantem Nivolumab hatten eine definitive Operation im Vergleich zu 77 % der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Placebo und pla­tin­ba­sierter Kombinationschemotherapie gefolgt von Placebo. Etwa 5 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm erhielten eine PORT.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival = EFS) auf Grundlage der BICR-Beurteilung. Zusätzliche Wirk­samkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS), die pathologische Komplettremission (pathologic Complete Response = pCR) und das bedeutende pathologische Ansprechen durch eine verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded Independent Pathology Review = BIPR).

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse mit allen ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 25,4 Monaten (Bereich: 15,7 ‑ 44,2 Monate) zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen im Bereich des EFS. Das mediane EFS wurde im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 28,94; NE) und betrug 18,43 Monate (95 % CI: 13,63; 28,06) im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo (HR = 0,58; 97,36 % CI: 0,42; 0,81; Log-Rank-stratifizierter p‑Wert 0,00025). In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse mit allen ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 ‑ 59,8 Monate) wurde das mediane OS sowohl im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab als auch im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo nicht erreicht (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25).

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor-PD‑L1-Expression
Das EFS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1 % mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 ‑ 59,8 Monate) ist in Tabelle 29 und Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 29: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Abbildung 13: Kaplan‑Meier-Kurven des EFS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Basierend auf Datenschnitt: 11‑Nov‑2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS-Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1% war 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) für den Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab vs. den Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo. Die Kaplan‑Meier-Kurven für das OS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1 % sind in Abbildung 14 dargestellt.

Abbildung 14: Kaplan‑Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Basierend auf Datenschnitt: 11‑Nov‑2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Erstlinientherapie des NSCLC

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (CA2099LA)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099LA) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alem oder plat­ten­e­pi­the­li­alem Stadium‑IV‑ oder rezidiviertem NSCLC (gemäß 7. Klassifikation der In­ter­na­tio­nal Association for the Study of Lung Cancer), ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1, und ohne vorherige Krebstherapie (einschließlich EGFR‑ und ALK‑In­hi­bi­toren) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status des Tumors eingeschlossen.

Patienten mit sensitivierenden EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen, aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen, kar­zi­no­ma­töser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Cor­ti­co­ste­roide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Histologie (plattenepithelial vs. nicht‑plattenepithelial), Tumor‑PD‑L1‑Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.

Insgesamt wurden 719 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (n = 361) oder für pla­tin­ba­sierte Chemotherapie (n = 358) randomisiert. Patienten im Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten pla­tin­ba­sierte Chemotherapie alle 3 Wochen über 4 Zyklen; Patienten mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed bekommen.

Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Car­bo­pla­tin (AUC 5 oder 6) und Pe­me­tre­xed 500 mg/m², oder Cis­pla­tin 75 mg/m² und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² bei nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alem NSCLC, oder aus Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m² bei plat­ten­e­pi­the­li­alem NSCLC.

Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be­handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA2099LA waren die Ausgangsmerkmale in allen Be­handlungsgruppen et­wa gleich. Das mediane Alter war 65 Jahre (Spanne: 26 ‑ 86) mit 51 % ≥ 65 Jahre und 10 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (89 %) und männlich (70 %). Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (31 %) oder 1 (68 %), 57 % der Patienten hatten PD‑L1 ≥ 1 % und 37 % eine PD‑L1 < 1 %, 31 % hatten eine plat­ten­e­pi­the­li­ale und 69 % eine nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie, 17 % hatten Hirnmetastasen und 86 % waren früher oder derzeit Raucher. Kein Patient erhielt zuvor eine Immuntherapie.

Das primäre Wirk­samkeitskriterium der Studie CA2099LA war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, bestimmt von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR).

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse nach 351 Er­eignissen (87 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Er­eignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie ge­genüber pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alleine randomisiert worden waren. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 15 (aktualisierte OS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten) und Tabelle 30 (primäre Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten) dargestellt.

Eine aktualisierte Wirk­samkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildung 15). Zum Zeitpunkt dieser Analyse betrug die Hazard‑Ratio für OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) und die Hazard‑Ratio für PFS 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

Abbildung 15: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099LA)

Tabelle 30: Wirk­samkeitsergebnisse (CA2099LA)

Systemische Folgetherapien erhielten je­weils 28,8 % und 41,1 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD‑1, Anti‑PD‑L1 und Anti‑CTLA‑4) erhielten je­weils 3,9 % und 27,9 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm.

Deskriptive Subgruppen‑Analysen der Studie CA2099LA zeigten einen OS‑Vorteil für die Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie ge­genüber der Chemotherapie sowohl bei Patienten mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (HR (95 % CI) 0,65 (0,46; 0,93), n = 227) als auch bei Patienten mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (HR (95 % CI) 0,72 (0,55; 0,93), n = 492).

Tabelle 31 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor‑PD‑L1‑Expression in prädefinierten Subgruppen‑Analysen zusammen.

Tabelle 31: Wirk­samkeitsergebnisse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA2099LA)

Es wurden insgesamt 70 NSCLC Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA2099LA eingeschlossen (37 Patienten in den Arm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie und 33 Patienten in den Chemotherapie‑Arm). Eine Hazard‑Ratio von 1,36 (95 % CI: 0,74; 2,52) für OS und eine Hazard‑Ratio von 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96) für PFS wurden in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie vs. Chemotherapie be­ob­ach­tet. Die ORR betrug 27,0 % im Arm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie und 15,2 % im Chemotherapie‑Arm. Dreiundvierzig Prozent der Patienten im Alter ≥ 75 Jahre brachen die Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie ab. Die Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie sind in dieser Patientenpopulation limitiert.

In ei­ner Subgruppen‑Analyse bei Patienten, die nie geraucht hatten, wurde ein geringerer Vorteil im Gesamtüberleben für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie verglichen mit Chemotherapie be­ob­ach­tet. Aufgrund der kleinen Anzahl an Patienten können aus diesen Daten jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

Be­handlung des NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Docetaxel (CA209017)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209017) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es während oder nach ei­ner Vorbehandlung mit ei­ner pla­tin­ba­sierten Kombinationschemotherapie zu ei­ner Progression kam und die einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 hatten. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder für Nivolumab, das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 135), oder für Docetaxel, das zu 75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 137), randomisiert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war OS. Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete ORR und PFS. Zusätzlich wurde die Verbesserung der Symptome und der allgemeine Gesundheitszustand anhand des durchschnittlichen Symptombelastungsindex des „Lung Cancer Symptom Score (LCSS)“ bzw. mit der „EQ‑5D Visual Analogue Scale (EQ‑VAS)“ bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 63 Jahre (Spanne: 39‑85), darunter 44 % ≥ 65 Jahre und 11 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (93 %) und männlich (76 %). Bei 31 % wurde Krankheitsprogression als das beste Ansprechen auf ihre letzte vorherige Be­handlung berichtet und 45 % erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten Vorbehandlung. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (24 %) oder 1 (76 %).

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des OS sind in Abbildung 16 dargestellt.

Abbildung 16: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209017)

Der be­ob­ach­tete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in ver­schie­de­nen Patientenuntergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob die Patienten Tumoren hatten, die als PD‑L1‑negativ oder PD‑L1‑positiv bestimmt worden waren (Tumormembranexpressionsgrenze bei 1 %, 5 % oder 10 %). Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor‑PD‑L1‑Expression) konnte jedoch nicht vollständig aufgeklärt werden. In ei­ner Nachbeobachtung von mindestens 62,6 Monaten blieb der Überlebensvorteil durchweg in allen Untergruppen erhalten.

In der Studie CA209017 wurde eine geringe Anzahl Patienten ≥ 75 Jahre eingeschlossen (11 in der Nivolumab‑Grup­pe und 18 in der Docetaxel‑Grup­pe). Nivolumab zeigt hier numerisch weni­ger Einfluss auf OS (HR = 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 % CI: 0,77; 4,05) und ORR (9,1 % vs. 16,7 %). Aufgrund der geringen Anzahl können aus diesen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 32 dargestellt.

Tabelle 32: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209017)

Die Häufigkeit der Verbesserung von krankheitsbezogenen Symptomen, ge­mes­sen am LCSS, war bei der Nivolumab‑Grup­pe (18,5 %) und der Docetaxel‑Grup­pe (21,2 %) ähnlich. Der durchschnittliche EQ‑VAS stieg in beiden Be­handlungsgruppen mit der Zeit an, was auf einen besseren allgemeinen Gesundheitszustand für Patienten hindeutet, die die Be­handlung beibehalten.

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209063)
Studie CA209063, eine einarmige, offene Studie, wurde bei 117 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie nach zwei oder mehr Therapielinien durchgeführt; ansonsten wurden ähnliche Einschlusskriterien wie in der Studie CA209017 an­ge­wendet. Nivolumab 3 mg/kg zeigte ein Gesamtansprechen von 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2), ein medianes OS von 8,21 Monaten (95 % CI: 6,05; 10,9) und ein medianes PFS von 1,87 Monaten (95 % CI 1,77; 3,15). Das PFS wurde anhand von RECIST, Version 1.1 bestimmt. Die berechnete Ein‑Jahres‑Überlebensrate war 41 %.

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209171)
Die Studie CA209171 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und der sekundäre Endpunkt war Wirk­samkeit. Von den 811 behandelten Patienten hatten 103 (13 %) einen ECOG‑Performance‑Status von 2, 686 (85 %) waren < 75 Jahre alt und 125 (15 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden bei allen behandelten Patienten keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirk­samkeitsergebnisse, basierend auf dem vom Prüfarzt bewerteten Gesamtansprechen, sind in Tabelle 33 dargestellt.

Tabelle 33: Gesamtansprechen (ORR) basierend auf den auswertbaren Patienten – Gesamtanzahl und Subgruppen (CA209171)

NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Docetaxel (CA209057)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­nopräparat zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder metastatischen NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑3‑Studie untersucht (CA209057). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen es während oder nach ei­ner Vorbehandlung mit ei­ner pla­tin­ba­sierten Kombinationschemotherapie, die eine Erhaltungstherapie beinhalten konnte, zu ei­ner Progression kam. Die Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1. Eine zusätzliche TKI‑Be­handlungslinie für Patienten mit bekannter EGFR‑Mutation oder ALK‑Translokation war erlaubt. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD‑L1‑Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder für Nivolumab, das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 292), oder für Docetaxel, das zu 75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 290), randomisiert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1 durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS). Zusätzliche prädefinierte Subgruppen‑Analysen wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit in Bezug auf eine Tumor‑PD‑L1‑Expression mit den prädefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu bestimmen. Die Beurteilung der einzelnen PD‑L1‑Expressionsintervalle wurde aufgrund der kleinen Fallzahlen innerhalb der Intervalle nicht in die präspezifizierte Analyse einbezogen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor der Ran­do­mi­sie­rung gesammelt, um vorgeplante Wirk­samkeitsanalysen in Abhängigkeit von der Tumor‑PD‑L1‑Expression durchzuführen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assays bestimmt.

Das mediane Alter war 62 Jahre (Bereich: 21 bis 85) mit 34 % ≥65 Jahre und 7 % ≥75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (92 %) und männlich (55 %). Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 79 % der Patienten waren frühere/derzeitige Raucher.

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 17 dargestellt.

Abbildung 17: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209057)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 413 Er­eignissen (93 % der vorgesehenen Anzahl an Er­eignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab ran­do­mi­sier­ten Patienten verglichen mit denen unter Docetaxel. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 34 dargestellt.

Tabelle 34: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209057)

Eine quantifizierbare Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde bei 79 % der Patienten in der Nivolumab‑Grup­pe und bei 77 % der Patienten der Docetaxel‑Grup­pe ge­mes­sen. Der Grad der Tumor‑PD‑L1‑Expression war zwischen den beiden Be­handlungsarmen (Nivolumab vs. Docetaxel) in allen vordefinierten Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgraden von ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs. 38 %) oder ≥ 10 % (37 % vs. 35 %) aus­ge­glichen.

In der Nivolumab‑Grup­pe zeigten Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression bei allen vordefinierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Docetaxel‑Grup­pe. Dahinge­gen war das Überleben für Patienten mit nied­ri­ger oder fehlender Tumor‑PD‑L1‑Expression ähnlich im Vergleich zu Docetaxel. In Bezug auf das objektive Ansprechen war eine höhere PD‑L1‑Expression mit ei­nem höheren objektiven Ansprechen verbunden. Vergleichbar zur Gesamtpopulation war die mediane Dauer des Ansprechens bei Nivolumab vs. Docetaxel sowohl für Patienten ohne PD‑L1‑Expression erhöht (18,3 Monate vs. 5,6 Monate) als auch für Patienten mit PD‑L1‑Expression (16,0 Monate vs. 5,6 Monate).

Tabelle 35 fasst die Ergebnisse des objektiven Ansprechens und des Gesamtüberlebens anhand der Tumor‑PD‑L1‑Expression zusammen.

Tabelle 35: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) anhand der Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA209057)

Im Nivolumab‑Arm verstarb eine größere Patientenanzahl (59/292; 20,2 %) innerhalb der ersten 3 Monate im Vergleich zum Docetaxel-Arm (44/290; 15,2 %). Die Ergebnisse ei­ner explorativen, multivariaten post‑hoc‑Analyse zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten, die prognostisch ungünstigere Faktoren und/oder einen aggressiven Krankheitsverlauf in Kombination mit ei­ner nied­rigen (z. B. < 50 %) oder fehlenden PD‑L1‑Expression aufweisen, ein höheres Risiko haben können innerhalb der ersten 3 Monate zu versterben.

In Subgruppen‑Analysen zeigte sich bei Patienten, die Nichtraucher waren oder deren Tumoren EGFR aktivierende Mutationen aufwiesen, kein Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel. Aufgrund der geringen Patientenanzahl können allerdings keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Malignes Pleuramesotheliom

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Chemotherapie (CA209743)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209743) untersucht. Die Studie schloss Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem und zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom mit epitheloider oder nicht‑epitheloider Histologie, ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, und ohne palliative Radiotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studientherapie ein. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status ihres Tumors eingeschlossen.

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica va­gi­na­lis testis, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht operativ reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Histologie (epitheloid vs. sarkomatoid oder gemischte Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Insgesamt wurden 605 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (n = 303) oder Chemotherapie (n = 302) randomisiert. Patienten im Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen (ein Zyklus war 21 Tage). Die Chemotherapie bestand aus Cis­pla­tin 75 mg/m² und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² oder Car­bo­pla­tin AUC 5 und Pe­me­tre­xed 500 mg/m².

Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be­handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA209743 waren die Ausgangsmerkmale in allen Grup­pen et­wa gleich. Das mediane Alter war 69 Jahre (Spanne: 25 ‑ 89) mit 72 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (85 %) und männlich (77 %). Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (40 %) oder 1 (60 %), 80 % der Patienten hatten PD‑L1‑ ≥ 1 % und 20 % PD‑L1‑ < 1 %, 75 % hatten eine epitheloide und 25 % eine nicht‑epitheloide Histologie.

Das primäre Wirk­samkeitskriterium der Studie CA209743 war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR) anhand der mo­di­fi­zierten RECIST‑Kriterien für das Pleuramesotheliom. Deskriptive Analysen für diese sekundären Endpunkte sind in Tabelle 36 dargestellt.

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse nach 419 Er­eignissen (89 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Er­eignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert worden waren, ge­genüber der Chemotherapie. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 22 Monate.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 18 und Tabelle 36 dargestellt.

Abbildung 18: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209743)

Tabelle 36: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209743)

Systemische Folgetherapien erhielten je­weils 44,2 % bzw. 40,7 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD‑1, Anti‑PD‑L1 und Anti‑CTLA‑4) erhielten je­weils 3,3 % bzw. 20,2 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm.

Tabelle 37 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Histologie in präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 37: Wirk­samkeitsergebnisse nach Histologie (CA209743)

Tabelle 38 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor‑PD‑L1‑Expression zu Studienbeginn in präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 38: Wirk­samkeitsergebnisse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA209743)

Es wurden insgesamt 157 MPM‑Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA209743 eingeschlossen (78 Patienten in den Arm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und 79 Patienten in den Chemotherapie‑Arm). Eine Hazard‑Ratio von 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) für OS wurde in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Chemotherapie be­ob­ach­tet. Im Verhältnis zu allen Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab erhielten, zeigten sich für Patienten im Alter ≥ 75 Jahre höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse können jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

Nierenzellkarzinom (RCC)

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente eingeschlossen. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit bestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens 1 oder mehr von 6 prognostischen Risikofak­toren nach den In­ter­na­tio­nal-Meta­static-RCC Database-Consortium-(IMDC)‑Kriterien (weni­ger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen Nierenzellkarzinom‑Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung, Karnofsky‑Performance‑Status < 80 %, Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigierter Cal­ciumwert größer als 10 mg/dl, Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilen größer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status ein. Patienten mit ei­nem Karnofsky‑Performance‑Status < 70 %, aktiven Gehirnmetastasen oder Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte, aktiver Autoimmunerkrankung oder Patienten mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC‑Prognostic‑Score und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 1 096 Patienten in dieser Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen 3 mg/kg Nivolumab (n = 425) intravenös über 60 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös über 30 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandelt wurden, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Einnahmepause in jedem Be­handlungszyklus. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung statt und wurde im ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Be­handlungsende, je nachdem, was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bestimmt wurden.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup­pen et­wa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 21 ‑ 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Nivolumab-3 mg/kg-in-Kombination-mit-Ipi­li­mu­mab-1 mg/kg- als auch in der Sunitinib‑Grup­pe. Die mediane Be­handlungszeit betrug 7,9 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 21,4⁺ Monate) bei Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 20,2⁺ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der Patienten wurden mit Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in Tabelle 39 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten und mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 19 (minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären Analyse übereinstimmen.

Tabelle 39: Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214)

Abbildung 19: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) – Minimale Nachbeobachtungszeit 60 Monate

Eine deskriptive aktualisierte OS‑Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66 (99,8 % CI 0,48‑0,91) mit 166/425 Er­eignissen im Kombinations‑Arm und 209/422 Er­eignissen im Sunitinib‑Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein Überlebensvorteil für den Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ipi­li­mu­mab‑Arm im Vergleich zum Sunitinib‑Arm unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression be­ob­ach­tet. Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % wurde für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nicht erreicht und betrug im Sunitinib‑Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und betrug 32,2 Monate im Sunitinib‑Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC‑Kriterien im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm (n = 125) oder Sunitinib‑Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit. Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten unter Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab im Vergleich zu Sunitinib eine OS‑Hazard‑Ratio von 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug die OS‑Hazard‑Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Patienten mit ausschließlich nicht‑klarzelliger Histologie vor.

Der An­teil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil in CA209214 dar. Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab zeigte in dieser Subgruppe ge­genüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Größe dieser Subgruppe, lassen sich da­raus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib vs. Sunitinib (CA2099ER)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten RCC wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente, Karnofsky‑Performance‑Status (KPS) ≥ 70 % und mess­ba­rer Er­krankung gemäß RECIST, Version 1.1 eingeschlossen, unabhängig von deren PD‑L1‑Status oder dem Risikoprofil nach IMDC‑Kriterien. Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, Patienten, die mit ei­ner Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper‑Therapie vortherapiert waren, mit ei­ner schlecht kontrollierten Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie, aktiven Hirnmetastasen oder unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC‑Prognostic‑Score, PD‑L1‑Tumorexoression und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten in dieser Studie randomisiert. Sie bekamen entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg täglich peroral oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich peroral für 4 Wochen, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Einnahmepause. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt, wobei Nivolumab bis zu 24 Monate verabreicht wurde. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die erste Tumorbewertung nach Baseline fand 12 Wochen (± 7 Tage) nach Ran­do­mi­sie­rung statt. Die nachfolgenden Tumorbewertungen wurden bis Woche 60 alle 6 Wochen (± 7 Tage) und dann alle 12 Wochen (± 14 Tage) bis zur radiologischen Progression, bestätigt durch BICR, durchgeführt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war PFS, bestimmt durch ein BICR. Zusätzliche Wirk­samkeitsmessungen umfassten OS und ORR als sekundäre Endpunkte.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup­pen et­wa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 28 ‑ 90) mit 38,4 % ≥ 65 Jahre und 9,5 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %). Der An­teil der asi­atischen Patienten belief sich auf 8 %, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Nach IMDC‑Kriterien hatten 22,6 % der Patienten ein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und 19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. Nach der PD‑L1‑Tumorexpression hatten 72,5 % der Patienten eine PD‑L1‑Expression < 1 % oder unbestimmt und 24,9 % der Patienten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten die Tumore sarkomatoide Merkmale. Die mediane Be­handlungszeit betrug 14,26 Monate (Spanne: 0,2 ‑ 27,3) bei Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelten Patienten und 9,23 Monate (Spanne: 0,8 ‑ 27,6 Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib ge­genüber Sunitinib randomisiert worden waren. Die Wirk­samkeitsergebnisse aus der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 10,6 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 40 dargestellt.

Tabelle 40: Wirk­samkeitsergebnisse (CA2099ER)

Die primäre PFS‑Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen (Tabelle 40). PFS‑Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen waren konsistent.

Es wurde ein PFS‑Vorteil, unabhängig von der IMDC‑Risikokategorie, im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm ge­genüber Sunitinib be­ob­ach­tet. Für die Grup­pe mit günstigem Risikoprofil wurde bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib das mediane PFS nicht erreicht und betrug im Sunitinib‑Arm 12,81 Monate (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Für die Grup­pe mit intermediärem Risikoprofil war das mediane PFS 17,71 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib und betrug im Sunitinib‑Arm 8,38 Monate (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Für die Grup­pe mit ungünstigem Risikoprofil war das mediane PFS 12,29 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib und betrug im Sunitinib‑Arm 4,21 Monate (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ein PFS‑Vorteil wurde, unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression, im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm vs Sunitinib be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥1 % lag das mediane PFS bei 13,08 Monaten im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm und bei 4,67 Monaten im Sunitinib‑Arm (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % lag das mediane PFS bei 19,84 Monaten im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm und bei 9,26 Monaten im Sunitinib‑Arm (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).

Eine aktualisierte PFS‑ und OS‑Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildungen 20 und 21). Die PFS‑Hazard‑Ratio war 0,52 (95 % CI: 0,43, 0,64). Die OS‑Hazard‑Ratio war 0,66 (95 % CI: 0,50, 0,87). Aktualisierte Wirk­samkeitsdaten (PFS und OS) in den Subgruppen ent­sprechend den IMDC‑Risikokategorien und PD‑L1‑Expressionslevel bestätigen die ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wurde das mediane PFS für die Grup­pe mit dem günstigen Risikoprofil erreicht.

Abbildung 20: Kaplan‑Meier‑Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA2099ER)

Abbildung 21: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099ER)

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab‑Mo­notherapie vs. Eve­ro­li­mus (CA209025)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie zur Be­handlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Histologie wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209025) untersucht. Die Studie hat Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es innerhalb oder nach 1 oder 2 vorangegangenen anti‑angiogenen Therapien und nicht mehr als insgesamt 3 systemischen Vortherapien, zu ei­ner Krankheitsprogression kam. Die Patienten mussten einen Karnofsky‑Performance‑Status (KPS) von ≥ 70 % aufweisen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktuellen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, Patienten mit vorangegangener Be­handlung mit ei­nem mTOR (mammalian target of rapamycin) In­hi­bi­tor, aktiver Autoimmunerkrankung oder ei­ner Er­krankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert.

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab 3 mg/kg (n = 410) intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen oder Eve­ro­li­mus (n=411) 10 mg täglich peroral zu erhalten. Die Be­handlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen be­ob­ach­tet wurde oder die Be­handlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 8 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Be­handlung durchgeführt, je nachdem, was später auftrat. Bei Patienten, die die Be­handlung aus ei­nem anderen Grund als Fortschreiten der Er­krankung abbrechen mussten, wurde die Tumorbeurteilung nach Abbrechen der Be­handlung weiter fortgeführt. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die sekundären Endpunkte der Wirk­samkeit beinhalteten die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS).

Die grundlegenden Patientenmerkmale waren zu Studienbeginn zwischen beiden Grup­pen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 18 – 88) mit 40 % ≥ 65 Jahre und 9 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75 %) und kaukasisch (88 %), alle Memorial-Sloan-Kettering-Cancer-Center (MSKCC)-Risikogruppen waren vertreten, 34 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑Karnofsky‑Status (KPS) von 70 bis 80 % und 66 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 90 bis 100 %. Die Mehrheit der Patienten (72 %) hatte 1 Regime ei­ner anti‑angiogenen Vortherapie erhalten. Die mediane Zeit von der initialen Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 2,6 Jahre in beiden Grup­pen, Nivolumab und Eve­ro­li­mus. Die durchschnittliche Be­handlungszeit betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 5,5 Monate (Spanne: 0 ‑ 29,6+ Monate) und 3,7 Monate (Spanne: 6 Tage ‑ 25,7+ Monate) bei den mit Eve­ro­li­mus behandelten Patienten.

44 % der Patienten wurden mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 22 dargestellt.

Abbildung 22: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209025)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 398 Er­eignissen (70 % der vorgesehenen Anzahl an Er­eignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab ran­do­mi­sier­ten Patienten verglichen mit denen unter Eve­ro­li­mus (Tabelle 41 und Abbildung 22). Die Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsgrad be­ob­ach­tet.
Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 41 dargestellt.

Tabelle 41: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209025)

Nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung betrug die mediane Zeit bis zum Beginn des objektiven Ansprechens 3,5 Monate (Spanne: 1,4 ‑ 24,8 Monate). 49 Responder (47,6 %) zeigten ein anhaltendes Ansprechen über eine Dauer von 0,0‑27,6⁺ Monaten.

Das Gesamtüberleben konnte mit ei­ner Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome und nicht‑krankheitsspezifischer Lebensqualität (quality of life = QoL) im Verlauf in Verbindung gebracht werden. Diese wurden durch den Gebrauch der validierten und zuverlässigen Fragebögen des Functional Assessment of Cancer Therapy ‑ Kidney Symptom Index ‑ Disease Related Symptoms (FKSI‑DRS) und des EuroQoL EQ‑5D beurteilt. Die offensichtlich aussagekräftige Verbesserung der Symptome (MID = 2 Punkte Unterschied im FKSI‑DRS-Status; p < 0,001) und Zeit zur Verbesserung (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) waren bei Patienten im Nivolumab‑Arm signifikant besser. Obwohl beide Studienarme eine aktive Therapie erhalten haben, sollten die QoL‑Daten im Kontext ei­nes offenen Studiendesigns interpretiert und daher mit Vorsicht betrachtet werden.

Phase‑IIIb/IV‑Sicherheitsstudie (CA209374)
Zusätzliche Sicherheitsdaten und deskriptive Wirk­samkeitsdaten sind aus der Studie CA209374 verfügbar. Dabei handelt es sich um eine offene Phase IIIb/IV Sicherheitsstudie mit Nivolumab‑Mo­notherapie (240 mg alle 2 Wochen) zur Be­handlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC (n = 142), einschließlich 44 Patienten mit nicht‑klarzelliger Histologie.

Bei Patienten mit nicht‑klarzelliger Histologie betrugen die ORR und die mediane Dauer des Ansprechens 13,6 % bzw. 10,2 Monate nach ei­nem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von et­wa 16,7 Monaten. Die klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus des Tumors be­ob­ach­tet.

Klassisches Hodgkin‑Lymphom

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab in Kombination mit AVD vs. Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin in Kombination mit AVD (CA2098UT)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD) zur Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie untersucht.

Insgesamt 994 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Nivolumab mit AVD-Chemotherapie (n = 496) oder Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin mit AVD-Chemotherapie (BV + AVD) (n = 498) zu erhalten. Die Stratifikationsfak­toren für die Ran­do­mi­sie­rung waren Alter (12 ‑ 17 vs. 18 ‑ 60 vs. > 60 Jahre), internationaler prognostischer Score (0 ‑ 3 vs. 4 ‑ 7) und präspezifizierte Residual-PET-gesteuerte Strahlentherapie (ja vs. nein). Tumorbeurteilungen wurden 4 ‑ 8 Wochen nach Dosierungszyklus 6 oder bei Abbruch der Studienbehandlung durchgeführt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren OS, EFS und Rate des vollständigen metabolischen Ansprechens bei Be­handlungsende.

Die Studienpopulation umfasste Patienten mit histologisch bestätigtem, neu diagnostiziertem, nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV (nodulär sklerosierend, gemischtzellig, lymphozytenreich oder lymphozytenarm oder nicht näher bezeichnet) und bidimensional mess­ba­rer Er­krankung (mindestens eine Läsion, deren größter Durchmesser > 1,5 cm beträgt). Patienten mit nodulärem Lym­pho­zy­ten-prädominantem Hodgkin-Lymphom waren nicht für die Studienteilnahme geeignet. Die Patienten wurden innerhalb von 42 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung ei­nem Ganzkörper- oder begrenzten Ganzkörper-PET‑CT-Scan unterzogen. Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, Patienten mit Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erforderlich machen, Patienten mit peripherer Neu­ropathie > Grad 2, Patienten mit aktiver interstitieller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung und Patienten mit ZNS-Lymphom waren von der Studie ausgeschlossen.

In beiden Be­handlungsarmen wurden die Patienten über 6 Dosierungszyklen an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Be­handlungszyklus intravenös mit ei­ner der folgenden Therapien behandelt:

• Nivolumab 240 mg über 30 Minuten mit Do­xo­ru­bi­cin (25 mg/m²), Vin­blastin (6 mg/m²) und Da­car­ba­zin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 80 kg), oder

• Nivolumab 3 mg/kg über 30 Minuten mit Do­xo­ru­bi­cin (25 mg/m²), Vin­blastin (6 mg/m²), und Da­car­ba­zin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht unter 80 kg, oder

• Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin 1,2 mg/kg mit Do­xo­ru­bi­cin (25 mg/m²), Vin­blastin (6 mg/m²) und Da­car­ba­zin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die Ausgangsmerkmale bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten waren zwischen den beiden Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 27 Jahre (Spanne: 12 bis 83), und 31 Patienten (6 %) waren ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war weiß (75 %), und 56 % waren männlich. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (56 %), 1 (38 %) oder 2 (5 %). 36 % der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se cHL im Stadium III und 64 % im Stadium IV. Im Nivolumab + AVD-Arm hatten zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se 338 Patienten (68,1 %) einen internationalen prognostischen Score (IPS) von 0 ‑ 3, und 158 Patienten (31,9 %) hatten einen IPS von 4 ‑ 7.

Bei der präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 2,4 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie im Vergleich zu BV + AVD mit ei­ner HR von 0,42 (95 % CI: 0,27; 0,67) gezeigt. In ei­ner aktualisierten deskriptiven Analyse mit ei­ner Mindestnachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten war das Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 42 und Abbildung 23 dargestellt.

Tabelle 42 Wirk­samkeitsergebnisse (CA2098UT)

Abbildung 23: Kaplan‑Meier‑Kurve des PFS (CA2098UT)

Basierend auf klinischem Datenschnitt: 15-Dec-2022, minimale Nachbeobachtungszeit von 2,4 Monaten

Offene Phase‑II‑Studie von Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin (CA209744)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin 1,8 mg/kg zur Be­handlung des rezidivierten oder refraktären cHL nach ei­ner vorherigen Therapielinie wurden in ei­ner risikobasierten, offenen Phase-II-Studie mit an das Therapieansprechen adaptierter Be­handlung untersucht. Kohorte R1 umfasste 28 Patienten mit nied­rigem Re­zi­divrisiko, und Kohorte R2 umfasste 44 Patienten mit Standard-Re­zi­divrisiko. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Stadium bei der initialen Di­a­gno­se, der Zeit bis zum Re­zi­div (ab Ende der Therapie), der B-Symptomatik oder dem Vorliegen ei­ner extranodalen Er­krankung zum Zeitpunkt des Re­zi­divs, dem Vorliegen ei­ner ausgedehnten Er­krankung, bei der zum Zeitpunkt des Re­zi­divs eine Strahlentherapie kon­tra­in­di­ziert war, oder dem Vorliegen ei­nes Re­zi­divs ei­nes zuvor bestrahlten Areals, wie in Tabelle 43 gezeigt. Die CD30-Expression wurde vor Einschluss in die Studie nicht ge­mes­sen.

Tabelle 43: Risikostratifizierungsalgorithmus für Studie CA209744

Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 6 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zur Progression der Er­krankung oder bis zum Abschluss oder Abbrechen der Be­handlung durchgeführt. Die beiden primären Wirk­samkeitsendpunkte in Kohorte R1 waren vollständiges metabolisches Ansprechen (complete metabolic response, CMR) gemäß BICR zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt vor der Strahlentherapie und Rate des ereignisfreien Überlebens (event‑free survival, EFS) gemäß BICR nach 3 Jahren. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in Kohorte R2 war die CMR-Rate gemäß BICR zu irgendei­nem Zeitpunkt vor der Hochdosis-Chemotherapie (HDCT/ASCT). Zusätzliche Wirk­samkeitsendpunkte umfassten ORR gemäß BICR nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin und PFS-Rate gemäß BICR nach 3 Jahren. Patienten mit früherer Exposition ge­genüber ei­ner Anti-PD(L)‑1/2‑Therapie oder ge­genüber Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin waren von der Studie ausgeschlossen.

Alle Patienten traten in die Induktionsphase ein und erhielten eine Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin. Bei Patienten mit ei­ner Tumorprogression gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach zwei Zyklen wurde die Be­handlung abgesetzt. Patienten, die nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin kein CMR erreichten, gingen zur Intensivierungsphase über und erhielten 2 Zyklen (Kohorte R1) oder 2 ‑ 4 Zyklen (Kohorte R2) Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin zusammen mit 90 mg/m²/Tag Ben­da­mus­tin, um das Erreichen ei­nes CMR zu unterstützen. Patienten in Kohorte R1, die nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin ein CMR erreichten, erhielten vor der Konso­lidierungsphase 2 zusätzliche Zyklen Nivolumab in Kombination mit Bren­tu­xi­mab Ve­do­tin. Patienten, die nach der Induktion oder der Intensivierung ein CMR erreichten, gingen zur Konso­lidierungsphase über, in der sie eine Strahlentherapie (Kohorte R1) oder eine HDCT/ASCT (Kohorte R2) erhielten.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren über die Be­handlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Sowohl in der Kohorte R1 als auch in der Kohorte R2 gehörten die meisten Patienten der Altersgruppe ≥ 5 Jahre bis < 18 Jahre an (64,3 % bzw. 70,5 %) an. In Kohorte R1 wurden 3 Kinder (5 ‑ 11 Jahre), 15 Jugendliche (12 ‑ 17 Jahre) und 10 Erwachsene (18 ‑ 30 Jahre) und in Kohorte R2 4 Kinder (5 ‑ 11 Jahre), 27 Jugendliche (12 ‑ 17 Jahre) und 13 Erwachsene (18 ‑ 30 Jahre) behandelt. In Kohorte R1 waren 64,3 % weiblich, während in Kohorte R2 65,9 % männlich waren. In Kohorte R1 hatten 64,3 % bei Studieneintritt eine Er­krankung im Stadium IIA, während in Kohorte R2 25 %, 22,7 % bzw. 25 % bei Studieneintritt eine Er­krankung im Stadium IIA, IIB bzw. IVA hatten. Der mittlere Karnofsky- und Lansky-Performance-Status betrug in beiden Kohorten > 95 %. In Kohorte R1 betrug bei 82,1 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Re­zi­div ≥ 12 Monate. In Kohorte R2 betrug bei 36,4 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Re­zi­div < 3 Monate, während bei 40,9 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Re­zi­div ≥ 3 Monate bis < 12 Monate betrug. 96,4 % der Patienten in Kohorte R1 hatten nach der vorherigen Therapielinie ein Re­zi­div erlitten, während in Kohorte R2 im Allgemeinen die Patienten, die nach der vorherigen Therapielinie ein Re­zi­div erlitten hatten (45,5 %) und jene, die ge­genüber dieser refraktär waren (54,5 %), gleichmäßig verteilt waren.

Alle Patienten in den Kohorten R1 und R2 hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten. Die häufigste vorherige Krebstherapie war sowohl in Kohorte R1 (42,9 %) als auch in Kohorte R2 (45,5 %) OEPA/COPDAC.

Die Ausgangsmerkmale und die vorherigen Krebstherapien der behandelten pädiatrischen Patienten stimmten mit denen der Gesamtpopulation der behandelten Patienten in CA209744 überein.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 44 dargestellt.

Tabelle 44: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209744)