Trazimera 150 mg, 420 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Brustkrebs

Metastasierter Brustkrebs

Trazimera ist zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

• als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein An­thra­zy­klin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Be­handlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Be­handlung ist für die Patienten nicht geeignet.

• in Kombination mit Paclitaxel zur Be­handlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben und für die ein An­thra­zy­klin ungeeignet ist.

• in Kombination mit Docetaxel zur Be­handlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie
  ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben.

• in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer zur Be­handlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden.

Brustkrebs im Frühstadium

Trazimera ist zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

• nach ei­ner Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

• nach adjuvanter Chemotherapie mit Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

• in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin.

• in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Tras­tu­zu­mab, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Trazimera ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermit­telt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Metastasiertes Magenkarzinom

Trazimera ist in Kombination mit Ca­pe­cit­a­bin oder 5-Flu­oro­ura­cil und Cis­pla­tin indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs, die bisher keine Krebstherapie ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben.

Trazimera ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC) anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit Trazimera soll nur von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die intravenöse Darreichungsform von Trazimera ist nicht zur subkutanen Ver­ab­rei­chung vorgesehen und sollte nur als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden.

Um Be­handlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimit­tel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Trazimera (Tras­tu­zu­mab) und nicht um ein anderes Arzneimit­tel, das Tras­tu­zu­mab enthält (z. B. Tras­tu­zu­mab Em­tan­sin oder Tras­tu­zu­mab Deruxtecan), handelt.

Dosierung

Metastasierter Brustkrebs

3-wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3- wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.

Wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Tras­tu­zu­mab und dann sofort nach den folgenden Dosen Tras­tu­zu­mab verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Tras­tu­zu­mab gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels [Summary of Product Characteristics – SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel).

Anwendung in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer
In der Hauptstudie (BO16216) wurden Tras­tu­zu­mab und Anastro­zol von Tag 1 an verabreicht. Es gab keine Einschränkungen bei der Ver­ab­rei­chung bezüglich der Terminierung von Tras­tu­zu­mab und Anastro­zol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastro­zol oder anderen Aro­matasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium

3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Trazimera 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Trazimera bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom

3-wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3- wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.

Brustkrebs und Magenkarzinom

Dauer der Be­handlung
Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Er­krankung mit Trazimera behandelt werden.
Patienten mit EBC sollten mit Trazimera 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Be­handlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Tras­tu­zu­mab vorgenommen. In Phasen ei­ner reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Be­handlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Kom­plikationen ei­ner Neu­tro­pe­nie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder ei­nes Aro­matasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.

Wenn die links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Be­handlung ausgesetzt und innerhalb von et­wa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Be­handlung mit Trazimera ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin be­ob­ach­tet werden.

Versäumte Dosen
Wenn der Patient eine Dosis von Trazimera um eine Woche oder weni­ger versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sobald wie möglich verabreicht werden. Der Patient sollte nicht bis zum nächsten geplanten Be­handlungszyklus warten. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3- wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Trazimera um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobald wie möglich eine wei­te­re Initialdosis von Trazimera über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden Erhaltungsdosen von Trazimera (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Tras­tu­zu­mab ergeben.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Trazimera bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Trazimera ist für die intravenöse Ver­ab­rei­chung bestimmt. Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Die Dosis sollte nicht als intravenöse Bo­lus­in­jektion verabreicht werden. Eine intravenöse Infusion von Trazimera sollte von me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kön­nen die wei­te­ren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Trazimera vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Tras­tu­zu­mab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
• Schwere Ruhedyspnoe, die durch Kom­plikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauer­stofftherapie benötigt.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in ei­nem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Tras­tu­zu­mab-Exposition im adjuvanten Setting vor.

Kardiale Dysfunktion

Allgemeine Hinweise

Patienten, die mit Trazimera behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder ei­ner asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Er­eignisse wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine Therapie mit Tras­tu­zu­mab allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Do­xo­ru­bi­cin oder Epi­ru­bi­cin) Chemotherapie. Diese kön­nen mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Be­handlung von Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Er­eignisse, z. B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Be­handlung mit Trazimera vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Be­handlung mit An­thra­zy­klin und Cy­clo­phos­pha­mid (AC), sollten vor Therapie ei­ner Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie ei­nem Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ei­ner Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Be­handlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Be­handlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Ver­ab­rei­chung von Trazimera. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Trazimera durchgeführt werden.

Gemäß ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Tras­tu­zu­mab nach Absetzen der Be­handlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Tras­tu­zu­mab An­thra­zy­kline erhalten, sind wahrscheinlich ei­nem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der Arzt eine An­thra­zy­klin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Tras­tu­zu­mab vermeiden. Wenn An­thra­zy­kline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen). Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von ei­ner häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 – 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der links­ven­trikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Be­handlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab festgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Tras­tu­zu­mab bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Be­handlung ausgesetzt und innerhalb von et­wa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von Tras­tu­zu­mab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin be­ob­ach­tet werden.

Falls während der Therapie mit Trazimera eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimit­tel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung ge­gen KHI, die aus ei­nem ACE‑Hem­mer oder ei­nem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und ei­nem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz ei­nes klinischen Nutzens durch die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab setzte die Therapie ohne wei­te­re kardiale Nebenwirkungen fort.

Metastasierter Brustkrebs

Trazimera und An­thra­zy­kline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination an­ge­wendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher An­thra­zy­kline erhalten haben, sind bei der Be­handlung mit Trazimera auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko nied­ri­ger ist als bei gleichzeitiger Be­handlung mit Trazimera und An­thra­zy­klinen.

Brustkrebs im Frühstadium

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Be­handlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Trazimera wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine wei­te­re Überwachung zu empfehlen und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Trazimera oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF be­ob­ach­tet wird, länger wiederholt werden.

Patienten mit ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) in der Anamnese, me­di­zinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, ei­ner KHI in der Anamnese oder ei­ner be­ste­henden KHI (NYHA Klasse II - IV), LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, ei­ner me­di­zinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, ei­ner klinisch signifikanten Herz­klap­pen­er­kran­kung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Pe­ri­kard­er­guss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Tras­tu­zu­mab zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Be­handlung daher nicht empfohlen werden.

Adjuvante Be­handlung
Trazimera und An­thra­zy­kline sollten im adjuvanten Be­handlungssetting nicht gleichzeitig in Kombination verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Er­eignisse be­ob­ach­tet, wenn Tras­tu­zu­mab nach ei­ner anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung ei­nes nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Car­bo­pla­tin. Diese Er­eignisse waren ausgeprägter, wenn Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Er­eignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In ei­ner der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Tras­tu­zu­mab gleichzeitig zu Taxanen nach ei­ner anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Er­eignisse (auf bis zu 2,37 %) be­ob­ach­tet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (An­thra­zy­klin plus Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von ei­nem Taxan und Taxan, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab).

Risikofak­toren für ein kardiales Er­eignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), nied­rigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Be­handlung einen Abfall der LVEF um 10 – 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimit­tel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Tras­tu­zu­mab erhielten, stand das Risiko ei­ner kardialen Dysfunktion mit hö­he­ren kumulativen An­thra­zy­klin-Dosen, die vor der Einleitung der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab gegeben wurden, und mit ei­nem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Neoadjuvante/adjuvante Be­handlung
Trazimera sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Be­handlung geeignet sind, in Kombination mit An­thra­zy­klinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Do­xo­ru­bi­cin-Dosen von 180 mg/m² oder Epi­ru­bi­cin-Dosen von 360 mg/m², an­ge­wendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit ei­nem kompletten Therapieregime nied­rig dosierter An­thra­zy­kline in Kombination mit Trazimera behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit ei­ner zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand in­di­vi­du­el­ler Faktoren getroffen.

Die Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab und ei­nem nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Do­xo­ru­bi­cin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz ei­ner symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Tras­tu­zu­mab-Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epi­ru­bi­cin (kumulative Dosis 300 mg/m²) enthielt, verabreicht. Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz ei­ner Herzinsuffizienz/ kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Tras­tu­zu­mab bei 0,3 %.

Die klinische Er­fahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Über­emp­find­lich­keit

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Tras­tu­zu­mab einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bron­cho­spas­mus, su­pra­ven­tri­ku­lärer Tachyarrhythmie, re­du­zierter Sauer­stoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation an­ge­wendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oder innerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, sollte die Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller be­ob­ach­teten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome kön­nen mit An­alge­ti­ka/Antipyretika, wie Meperidin oder Pa­ra­ceta­mol, oder ei­nem Antihistaminikum, wie Di­phen­hy­dra­min, behandelt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend wei­te­re Tras­tu­zu­mab-Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, wie der Gabe von Sauer­stoff, Beta-Agonisten und Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen le­tal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Kom­plikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen kön­nen ein erhöhtes Risiko für eine le­tale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Tras­tu­zu­mab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von ei­ner klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurden ebenfalls berichtet. Todesfälle wurden innerhalb von Stunden bis zu ei­ner Woche nach der Infusion be­ob­ach­tet. In sehr seltenen Fällen kam es bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Tras­tu­zu­mab-Infusion zum Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit ei­nes der­ar­ti­gen späten Auftretens hingewiesen werden und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten.

Pulmonale Er­eignisse

Über schwerwiegende pulmonale Er­eignisse bei der Anwendung von Tras­tu­zu­mab ist nach der Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Er­eignisse waren ge­le­gentlich le­tal. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lun­gen­in­fil­traten, aku­tem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, aku­tem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofak­toren, die mit ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gem­ci­ta­bin-, Vi­norel­bin- und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Er­eignisse kön­nen als Teil ei­ner infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Kom­plikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen be­steht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Er­eignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Tras­tu­zu­mab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Tras­tu­zu­mab und den in klinischen Studien gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln wurden nicht be­ob­ach­tet.

Wirkung von Tras­tu­zu­mab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimit­teln

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin (und deren Hauptmetaboliten 6-α-Hy­dro­xyl‑Paclitaxel, POH und Do­xo­ru­bi­cinol, DOL) durch das Vorhandensein von Tras­tu­zu­mab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich intravenös). Dennoch kann Tras­tu­zu­mab die Gesamtexposition ei­nes Do­xo­ru­bi­cin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Do­xo­ru­bi­cinon, D7D). Die biologische Ak­ti­vi­tät von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, ei­ner einarmigen Studie mit Tras­tu­zu­mab (4 mg/kg intravenöse Initialdosis und 2 mg/kg intravenös wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m² intravenös) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weib­li­chen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Ca­pe­cit­a­bin und Cis­pla­tin bei Anwendung mit oder ohne Tras­tu­zu­mab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition ge­genüber den biologisch aktiven Metaboliten von Ca­pe­cit­a­bin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cis­pla­tin oder von Cis­pla­tin plus Tras­tu­zu­mab nicht beeinträchtigt wird. Ca­pe­cit­a­bin hat jedoch in Kombination mit Tras­tu­zu­mab hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cis­pla­tin durch die gleichzeitige Anwendung von Ca­pe­cit­a­bin oder von Ca­pe­cit­a­bin plus Tras­tu­zu­mab nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Tras­tu­zu­mab keinen Einfluss auf die PK von Car­bo­pla­tin hatte.

Wirkung antineoplastischer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab

Ein Vergleich von simulierten Tras­tu­zu­mab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach Mo­notherapie mit Tras­tu­zu­mab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich intravenös) und von Se­rum­kon­zen­tra­tionen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) be­ob­ach­tet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und ei­ner Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Tras­tu­zu­mab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab hatte. Ein Vergleich von Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Tras­tu­zu­mab, Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin behandelt wurden, mit Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus Studien, in denen Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie (H0649g) oder in Kombination mit Antrazyklinen plus Cy­clo­phos­pha­mid oder Paclitaxel (Studie H0648g) an­ge­wendet wurde, lassen vermuten, dass Do­xo­ru­bi­cin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Car­bo­pla­tin keine Auswirkung auf die PK von Tras­tu­zu­mab hatte.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Anastro­zol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab zu haben.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Trazimera und für 7 Monate nach dem Ende der Be­handlung, eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Men­schen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Tras­tu­zu­mab durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Tras­tu­zu­mab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Tras­tu­zu­mab die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Men­schen sind, sollte die Gabe von Tras­tu­zu­mab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Tras­tu­zu­mab behandelt wird oder eine Patientin während sie Tras­tu­zu­mab erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Tras­tu­zu­mab schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Stillzeit

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Men­schen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Tras­tu­zu­mab erhielten, zeigte, dass Tras­tu­zu­mab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab und der Nachweis von Tras­tu­zu­mab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu ei­nem Alter von 1 Monat mit kei­nerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Tras­tu­zu­mab beim Men­schen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während ei­ner Therapie mit Trazimera und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Trazimera hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Be­handlung mit Trazimera kön­nen Schwindelgefühl und Som­no­lenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Tras­tu­zu­mab (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neu­tro­pe­nie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendung von Tras­tu­zu­mab allein oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudien be­ob­ach­tet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden, Be­stand­teil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Tras­tu­zu­mab intravenös als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in den Hauptstudien (N = 8386) und nach der Markteinführung berichtet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Dysfunktion

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II - IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Tras­tu­zu­mab steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome ei­ner kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Or­thopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Ga­lopp­rhyth­mus oder verringerte ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion, wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Tras­tu­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Gra­des (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Tras­tu­zu­mab erhielten) und bei Patienten, die Tras­tu­zu­mab nach ei­nem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit ei­nem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind die Er­fahrungen bzgl. ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Tras­tu­zu­mab mit ei­nem nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Tras­tu­zu­mab nach dem Ende ei­ner adjuvanten Chemotherapie an­ge­wendet wurde, wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz be­ob­ach­tet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer KHI (NYHA Klasse III & IV) nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im Be­handlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Tras­tu­zu­mab bei 0,8 % und die symptomatischer und asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinander folgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Er­eignis) war bei 71,4 % der mit Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Er­eignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Tras­tu­zu­mab schwankte die Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Mo­notherapie. Bei ei­ner Mo­notherapie lag die Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die Tras­tu­zu­mab zusammen mit An­thra­zy­klin/Cy­clo­phos­pha­mid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei An­thra­zy­klin/Cy­clo­phos­pha­mid allein (7 % - 10 %). In ei­ner nachfolgenden Prüfung mit prospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten, die Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt ei­ner Standardtherapie der KHI zu ei­ner Verbesserung.

Infusionsreaktionen, allergieähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Es wird geschätzt, dass bei metastasiertem Brustkrebs ungefähr 40 % der Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab behandelt werden, eine infusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziell früh in der Be­handlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion und verringert sich in ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus, Tachykardie, verringerte Sauer­stoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopf­schmerzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit ei­ner Chemotherapie oder als Mo­notherapie verabreicht wurde.

Schwere ana­phy­laktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, treten nor­mal­erweise während der ersten oder zweiten Infusion von Tras­tu­zu­mab auf (siehe Abschnitt 4.4) und wurden mit ei­nem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind ana­phy­laktoide Reaktionen be­ob­ach­tet worden.

Hämatotoxizität
Sehr häufig traten febrile Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Anämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie auf. Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie kann leicht erhöht sein, wenn Tras­tu­zu­mab mit Docetaxel nach ei­ner An­thra­zy­klintherapie verabreicht wird.

Pulmonale Er­eignisse
Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Tras­tu­zu­mab auf und wurden mit ei­nem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Lun­gen­in­fil­trate, aku­tes respiratorisches Distress-Syn­drom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, aku­tes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Plan übereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ dargestellt.

Immunogenität

In der neoadjuvanten/ adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der Patienten, die intravenös mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden, während ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab. Im Arm mit Tras­tu­zu­mab intravenös wurden nach Be­handlungsbeginn bei 2 von 30 der Patienten neu­tralisierende Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab nachgewiesen.

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern ge­gen Tras­tu­zu­mab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, die Wirk­samkeit (bestimmt auf der Ba­sis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR]) und des ereignisfreien Überlebens [event free survival – EFS] und die Sicherheit (bestimmt auf der Ba­sis des Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Tras­tu­zu­mab intravenös.

Zu Tras­tu­zu­mab beim Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung beim Men­schen vor. Einzelgaben von Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach ei­ner Initialdosis von 8 mg/kg wurde in ei­ner klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01FD01

Trazimera ist ein biologisch/ bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Tras­tu­zu­mab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ge­gen den menschlichen epidermalen Wachstumsfak­torrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten, dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % für IHC und von 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, ge­genüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben ge­mes­sen werden.

Wirkmechanismus

Tras­tu­zu­mab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Tras­tu­zu­mab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazellulären Domäne, ein Aktivierungsmechanismus von HER2. Dement­sprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Tras­tu­zu­mab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Tras­tu­zu­mab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Tras­tu­zu­mab‑vermit­telte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Gen­amp­li­fi­kation

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Gen­amp­li­fi­kation bei Brustkrebs
Tras­tu­zu­mab sollte nur zur Be­handlung von Patienten an­ge­wendet werden, deren Tumore das HER2- Pro­te­in überexprimieren oder eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermit­telt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation sollte mit­tels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Trazimera geeignet, wenn sie eine starke HER2- Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Brustkrebs

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des HER2- Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bitte die Gebrauchsanweisung der stan­dar­di­sier­ten FISH- und CISH-Test-Kits. Es können auch offizielle Empfehlungen zur Messung von HER2 an­ge­wendet werden.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Pro­te­ins oder der Genexpression verwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführung validierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eine aus­reichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen und müssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmend mit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Gen­amp­li­fi­kation beim Magenkarzinom
Der Nachweis der HER2-Überexpression bzw. der HER2-Gen­amp­li­fi­kation sollte nur mit ei­ner genauen und validierten Untersuchung erfolgen. Als primäres Untersuchungsverfahren wird eine IHC- Untersuchung empfohlen und in Fällen, bei denen auch ein HER2-Gen­amp­li­fi­kations-Status erforderlich ist, muss entweder eine Sil­ber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode an­ge­wendet werden. Die Anwendung der SISH-Methode wird jedoch empfohlen, damit die Tumorhistologie und -morphologie parallel ausgewertet werden können. Um die Validierung der Testverfahren und die Generierung von präzisen und reproduzierbaren Ergebnissen sicherzustellen, müssen die HER2-Untersuchungen in ei­nem Labor mit ent­sprechend geschulten Mitarbeitern durchgeführt werden. Die vollständige Anleitung zur Durchführung der Bestimmung und Auswertung der Ergebnisse entnehmen Sie bitte den Gebrauchsanweisungen der verwendeten HER2- Messverfahren.

In der ToGA-Studie (BO18255) wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2- Pro­te­in-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH- Befund.

In ei­ner Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Gen­amp­li­fi­kation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Übereinstimmungsrate (> 95 %) be­ob­ach­tet.

Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation sollte mit­tels ei­ner In-situ- Hybridisierung unter Anwendung von entweder SISH oder FISH an fixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden.

Das in Tabelle 3 dargestellte Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Tabelle 3: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei
Magenkarzinom

Im Allgemeinen wird der Test mit SISH oder FISH als positiv gewertet, wenn das Verhältnis von Anzahl der Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Metastasierter Brustkrebs

Tras­tu­zu­mab wurde in klinischen Studien als Mo­notherapeutikum an Patienten mit MBC verabreicht, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Er­krankung nicht angesprochen hatten (Tras­tu­zu­mab allein).

Tras­tu­zu­mab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Be­handlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie ge­gen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf An­thra­zy­klin-Ba­sis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m², Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Tras­tu­zu­mab. In der Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m² infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Tras­tu­zu­mab hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante An­thra­zy­klin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten wurden bis zum Progress der Er­krankung mit Tras­tu­zu­mab behandelt.

Die Wirk­samkeit von Tras­tu­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher kein adjuvantes An­thra­zy­klin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel bei Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes An­thra­zy­klin erhalten hatten oder nicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie und Tras­tu­zu­mab plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Ge­we­be wurden in Formalin oder Bouin- Lösung fixiert. Dieser Test wurde in ei­nem zen­tra­len Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit ei­ner Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Tras­tu­zu­mab, war die Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung ei­ner HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der Patienten wurde mit­tels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+ und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirk­samkeitsdaten der Studien zur Mo­notherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirk­samkeitsdaten aus der Mo­notherapie- und den Kombinationstherapiestudien

Kombinationsbehandlung mit Tras­tu­zu­mab und Anastro­zol
Tras­tu­zu­mab wurde in Kombination mit Anastro­zol zur First-Line-Be­handlung bei MBC bei postmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor- (d. h. Östrogenrezeptor- und/oder Pro­ges­te­ronrezeptor-) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Tras­tu­zu­mab und Anastro­zol im Vergleich zu Anastro­zol allein (4,8 Monate ge­genüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % ge­genüber 6,7 %); der klinische Nutzen (42,7 % ge­genüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate ge­genüber 2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit Anastro­zol allein nach Fortschreiten der Er­krankung zu ei­nem Dosierungsschema mit Tras­tu­zu­mab.

3-wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirk­samkeitsdaten der nichtverglei­chenden Studien zur Mo­notherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirk­samkeitsdaten aus den nichtverglei­chenden Mo­notherapie- und
Kombinationstherapiestudien

Auftreten ei­ner Progression
Bei Patienten, die mit der Kombination von Tras­tu­zu­mab plus Paclitaxel behandelt worden waren, trat eine Progression in der Le­ber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt wurden (21,8 % ge­genüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystem trat bei ei­ner größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Tras­tu­zu­mab plus Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % ge­genüber 6,5 %; p = 0,377).

Brustkrebs im Frühstadium (adjuvantes Setting)

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der Brust.
Im adjuvanten Be­handlungssetting wurde Tras­tu­zu­mab in vier groß angelegten, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Studien untersucht:

• Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab über ein Jahr oder über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend) zu verglei­chen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab und der zweijährigen Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab durchgeführt. Patienten, die der Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder ei­nem oder zwei Jahren.

• Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in ei­ner gemeinsamen Auswertung zusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen ei­ner kombinierten Be­handlung von Tras­tu­zu­mab mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der Studie NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Tras­tu­zu­mab im Anschluss an die AC→P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation untersucht.

• In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination ei­ner Tras­tu­zu­mab-Be­handlung mit Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der HERA-Studie beschränkt auf operable, primäre, invasive Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC beschränkt auf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv und positivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptor oder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver
Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens ei­nem der folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Pro­ges­te­ronrezeptor negativ, histologischer und/oder nuklearer Grad 2 - 3 oder Alter < 35 Jahre.

Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie BO16348 von 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer Nachbeobachtung sind in Tabelle 6 zusammengefasst:

Tabelle 6: Wirk­samkeitsdaten aus der Studie BO16348

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Interims-Wirk­samkeitsanalyse überschritten die im Protokoll vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Tras­tu­zu­mab ge­genüber Beobachtung. Nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) für krankheitsfreies Überleben bei 0,54 (95%‑KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2-jährige krankheitsfreie Überlebensrate, ei­nem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % ge­genüber 78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Tras­tu­zu­mab ent­spricht.

Eine finale Analyse wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt und zeigte, dass eine Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab über 1 Jahr mit ei­ner Risikoverringerung von 24 % ge­genüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95%‑KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nach ei­ner Tras­tu­zu­mab Be­handlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von ei­ner krankheitsfreien 8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab auf 2 Jahre ge­genüber ei­ner Be­handlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben [disease free survival - DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren ge­genüber 1 Jahr = 0,99 [95%‑KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert = 0,78).
Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Be­handlungsarm erhöht (8,1 % ge­genüber 4,6 % im 1-Jahres-Be­handlungsarm). Im 2-Jahres-Be­handlungsarm kam es bei mehr Patienten zu ei­nem unerwünschten Er­eignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres- Be­handlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Tras­tu­zu­mab nach AC Chemotherapie in Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

• intravenöse Bo­lus­in­jektion von Do­xo­ru­bi­cin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen.

• intravenöses Cy­clo­phos­pha­mid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Tras­tu­zu­mab wurde wie folgt verabreicht:

• intravenöses Paclitaxel – 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro Woche, über 12 Wochen

oder

• intravenöses Paclitaxel – 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirk­samkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC→P Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH Arm.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)^*

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von Tras­tu­zu­mab zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu ei­nem 52%igen Rückgang des Risikos für ein Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % ge­genüber 75,4 %) zugunsten des AC→PH (Tras­tu­zu­mab)-Arms.
Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5 - 3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens nochmals den großen Vorteil, der in der maßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens bereits gezeigt wurde. Trotz des Cross‑overs zu Tras­tu­zu­mab im Kontrollarm verringerte die zusätzliche Gabe von Tras­tu­zu­mab zur Chemotherapie mit Paclitaxel das Risiko des Wie­der­auf­tre­tens der Krankheit um 52 %. Die zusätzliche Gabe von Tras­tu­zu­mab zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetreten waren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Grup­pe). Die Be­handlung mit AC→PH führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der Be­handlung mit AC→P (stratifizierte HR = 0,64; 95%‑KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p-Wert < 0,0001). Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm 79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95%‑KI 4,9 %; 10,0 %).
Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 8 zusammengefasst:

Tabelle 8: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831

Auf der Ba­sis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95%‑KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zur maßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im AC→P Arm auf eine Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH Arm 77,2 % (95%‑KI: 75,4; 79,1), ein absoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Tras­tu­zu­mab entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

• intravenöses Docetaxel – 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1)

oder

• intravenöses Docetaxel – 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen, über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1)

gefolgt von:

• Car­bo­pla­tin – Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Tras­tu­zu­mab wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle 3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirk­samkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC→D Arm und je­weils 3,0 Jahre im AC→DH und AC→DCarbH Arm.

Tabelle 9: Überblick der Wirk­samkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

Tabelle 10: Überblick der Wirk­samkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % ge­genüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH (Tras­tu­zu­mab)-Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % ge­genüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH (Tras­tu­zu­mab)-Arms, im Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 Patienten im AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1.073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben (DFS) in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95%‑KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH] ge­genüber AC→D [AC→T]; Hazard Ratio 0,97; 95%‑KI [0,60; 1,55] für AC→DH [AC→TH] ge­genüber AC→D).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Ba­sis der Datensätze aus den gemeinsamen
Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Er­eignisse kombiniert. Das Ergebnis ist in Tabelle 11 zusammengefasst:

Tabelle 11: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Ba­sis der gemeinsamen Auswertung der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Er­eignisse kombiniert

Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvantes/adjuvantes Setting)

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirk­samkeit von Tras­tu­zu­mab mit Chemotherapie im adjuvanten Setting mit der Wirk­samkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting verglei­chen.

Im neoadjuvanten Be­handlungssetting wurde die multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie MO16432 zur Untersuchung der klinischen Wirk­samkeit der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab mit neoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit ei­nem An­thra­zy­klin als auch mit ei­nem Taxan, gefolgt von adjuvantem Tras­tu­zu­mab, bis hin zu ei­ner gesamten Be­hand­lungs­dauer von 1 Jahr, durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Tras­tu­zu­mab oder neoadjuvanter Chemotherapie allein randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Tras­tu­zu­mab (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie nach folgendem Schema verabreicht:

• Do­xo­ru­bi­cin 60 mg/m² und Paclitaxel 150 mg/m², 3-wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht,

gefolgt von:
• Paclitaxel 175 mg/m², 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,

gefolgt von:
• CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklen

nach der Operation gefolgt von:
• zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Tras­tu­zu­mab (um eine Be­hand­lungs­dauer von ei­nem Jahr zu erreichen).

Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im Tras­tu­zu­mab Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 12: Wirk­samkeitsdaten aus MO16432

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % ge­genüber 52 %) wurde in Bezug auf eine geschätzte 3-jährige ereignisfreie Überlebensrate zugunsten des Tras­tu­zu­mab-Arms ermit­telt.

Metastasiertes Magenkarzinom

Tras­tu­zu­mab wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase-III-Studie, ToGA (BO18255), in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie allein untersucht.

Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht:

• Ca­pe­cit­a­bin – 1 000 mg/m² oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen (vom Abend des 1. Tages bis zum Morgen des 15. Tages ei­nes jeden Zyklus)

oder

• Intravenöses 5-Flu­oro­ura­cil – 800 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 5 Tage, alle 3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 1 bis 5 ei­nes jeden Zyklus)

Eine der beiden Therapien wurde je­weils verabreicht mit:

• Cis­pla­tin – 80 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen am Tag 1 ei­nes jeden Zyklus.

Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie BO18255 sind in Tabelle 13 zusammengefasst:
Tabelle 13: Wirk­samkeitsdaten aus BO18225

In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit zuvor nicht behandeltem HER2-positivem inoperablem lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem und/oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welches kurativ nicht zu behandeln war. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit vom Datum der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Datum, an dem der Patient verstarb, unabhängig von der jeweiligen Todesursache. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 ran­do­mi­sier­te Patienten gestorben: 182 Patienten (62,8 %) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8 %) im Be­handlungsarm. Die meisten Todesfälle waren auf Er­eignisse zurückzuführen, die in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung standen.

Post hoc durchgeführte Subgruppenanalysen zeigen, dass positive Be­handlungseffekte auf Tumore mit stärkerer Expression des HER2-Pro­te­ins (IHC2+/FISH+ oder IHC3+) beschränkt sind. Das mediane Gesamtüberleben der Grup­pe mit hoher HER2-Expression betrug 11,8 Monate ge­genüber 16 Monaten, HR 0,65 (95%‑KI 0,51 - 0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate ge­genüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95%‑KI 0,51 - 0,79) für FP bzw. FP+H. Für das Gesamtüberleben betrug die Hazard Ratio 0,75 (95%‑KI 0,51 - 1,11) in der IHC2+/FISH+ Grup­pe und 0,58 (95%‑KI 0,41 - 0,81) in der IHC3+/FISH+ Grup­pe.

In ei­ner explorativen Subgruppenanalyse in der ToGA-Studie (BO18255) zeigte sich kein Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben durch die zusätzliche Gabe von Tras­tu­zu­mab bei Patienten mit ECOG PS2 als Ausgangswert (HR 0,96 [95% KI 0,51 - 1,79]), nicht mess­ba­rer (HR 1,78 [95%‑KI 0,87 - 3,66]) und lokal fortgeschrittener Er­krankung (HR 1,20 [95%‑KI 0,29 - 4,97]).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tras­tu­zu­mab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brust- und Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab wurde im Rahmen ei­ner populationspharmakokinetischen Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1.582 Individuen, einschließlich Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC – advanced gastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -II- und -III- Studien mit intravenösem Tras­tu­zu­mab, bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallel linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zen­tra­len Kompartiment beschrieb das Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profil von Tras­tu­zu­mab. Daher kann für die Halbwertszeit von Tras­tu­zu­mab kein konstanter Wert ab­ge­lei­tet werden. Die _t1/2 ist mit abnehmender Kon­zen­tra­tion innerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBC hatten ähnliche PK-Parameter (z. B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zen­tra­len Kompartiments [V_c]) und populationsprognostizierte Steady- State-Expositionen (C_min, C_max und AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei 0,176 l/Tag. Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (V_max) bei 8,81 mg/Tag und für die Michaelis-Menten-Konstante (K_m) bei 8,92 Mi­kro­gramm (µg)/ml. Das Volumen des zen­tra­len Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l.
Im finalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das Körpergewicht, die Serum-Aspartat-Amino­trans­ferase und Al­bu­min als statistisch signifikante Kovariaten identifiziert, die die Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die Tras­tu­zu­mab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Tras­tu­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen haben.

Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (median mit 5. - 95. Perzentile) und die Werte der PK-Parameter in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen (Cmax und Cmin) für MBC-, EBC- und AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen Dosierungsschemata behandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16 (PK- Parameter) aufgeführt.

Tabelle 14: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition aus dem 1. Zyklus (Median mit 5. - 95. Perzentile) für intravenöse Dosierungsschemata von Tras­tu­zu­mab bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Tabelle 15: Populationsprognostizierte Werte der Steady-State-PK-Exposition (Median mit 5. - 95. Perzentile) für intravenöse Dosierungsschemata von Tras­tu­zu­mab bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Tabelle 16: Populationsprognostizierte PK-Parameterwerte bei Steady State für intravenöse Dosierungsschemata von Tras­tu­zu­mab bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Tras­tu­zu­mab-Auswaschung
Die Tras­tu­zu­mab-Auswaschphase wurde mit Hil­fe des populationspharmakokinetischen Modells nach der intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten Kon­zen­tra­tio­nen von < 1 μg /ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten C_min,_ss oder et­wa 97 % Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-ECD
Die explorative Analyse der Kovariaten, mit Informationen von nur ei­nem Teil der Patienten, lässt vermuten, dass Patienten mit ei­nem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nichtlineare Clearance (nied­ri­gere K_m) (p < 0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des in den Blutstrom freigesetzten Anti­gens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den Blutstrom freigesetzten Anti­gens auf die Clearance könnte durch die SGOT/AST-Werte erklärt worden sein.

Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC be­ob­ach­tet wurden, waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher Einfluss auf die Clearance von Tras­tu­zu­mab be­ob­ach­tet.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine aku­te Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weib­li­chen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Tras­tu­zu­mab ist nicht genotoxisch.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Tras­tu­zu­mab und zu sei­nem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

L-His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
L-His­ti­din
Sucro­se
Poly­sor­bat 20 (E 432)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder ver­dünnt werden.

Es darf nicht mit Glu­ko­selösung ver­dünnt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflaschen

4 Jahre.

Aseptische Rekonstitution und Verdünnung
Nach der aseptischen Rekonstitution mit ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke ist die rekonstituierte Lö­sung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C stabil. Jegliche verbleibende Lö­sung muss verworfen werden.

Nach der aseptischen Verdünnung mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur In­jektion sind die intravenösen Infusionslösungen mit Trazimera in Poly­vi­nyl­chlo­rid-, Poly­ethy­len-, Polypropylen- oder Ethy­len­vi­nyl­ace­tat-Beuteln oder Glasflaschen für die Infusion für bis zu 30 Tagen bei 2 °C – 8 °C, und 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 °C physikalisch und chemisch haltbar.

Aus mikrobiologischer Sicht sind die rekonstituierte Lö­sung und die Infusionslösung mit Trazimera umgehend zu verwenden. Falls die Lö­sung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Ve­rantwortlichkeit des Anwenders und würden nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C betragen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unge­öff­nete Durchstechflaschen mit Trazimera kön­nen einmalig bis zu 3 Monate lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden. Nach Entnahme aus der gekühlten Lagerung darf Trazimera nicht erneut gekühlt gelagert werden. Am Ende des 3-Monatszeitraums bzw. am Verfalldatum auf der Durchstechflasche (je nachdem, was zuerst eintritt) muss das Arzneimit­tel entsorgt werden. Datum für die Entsorgung im dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton eintragen.

Aufbewahrungsbedingungen für das rekonstituierte Arzneimit­tel, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Trazimera 150 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-be­schich­tetem Butyl-Gum­mistopfen enthält 150 mg Tras­tu­zu­mab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Trazimera 420 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

30-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-be­schich­tetem Butyl-Gum­mistopfen enthält 420 mg Tras­tu­zu­mab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Trazimera wird in ste­rilen, pyro­gen­freien Durchstechflaschen ohne Konservierungsstoffe zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Für Rekonstitution und Verdünnung sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren an­ge­wendet werden. Vorsicht ist notwendig, um die Sterilität der zubereiteten Lösungen sicherzustellen. Da das Arzneimit­tel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatischen Sub­stan­zen enthält, muss eine aseptische Vorgehensweise beachtet werden.

Aseptische Zu­be­reitung, Handhabung und Aufbewahrung:

Bei der Vorbereitung der Infusion muss eine aseptische Handhabung sicher­ge­stellt werden. Die Zu­be­reitung muss:

• unter aseptischen Bedingungen von geschulten Mitarbeitern ent­sprechend den Regeln der guten Praxis, insbesondere in Bezug auf die aseptische Zu­be­reitung von Parenteralia, durchgeführt werden.

• gefolgt werden von der adäquaten Aufbewahrung der zubereiteten Lösung zur intravenösen Infusion, um die Aufrechterhaltung der aseptischen Bedingungen sicherzustellen.

Wenn die vorbereitete Lösung vor der Verwendung länger als 24 Stunden aufbewahrt werden soll, sollte die Rekonstitution und Verdünnung unter Anwendung von Standard-Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung intravenöser Sub­stan­zen unter ei­nem Laminar-Airflow-Abzug oder an ei­ner biologischen Sicherheitswerkbank erfolgen.

Trazimera sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Men­ge Trazimera führen, die der Durchstechflasche entnommen werden kann.

Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden.

Trazimera 150 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren an­ge­wendet werden. Jede 150-mg-Durchstechflasche mit Trazimera wird mit 7,2 ml ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmit­tel zur Rekonstitution sollten vermieden werden.

Dies ergibt eine 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Tras­tu­zu­mab mit ei­nem pH von ca. 6,0. Eine Überfüllung von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Men­ge von 150 mg entnommen werden kann.

Trazimera 420 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren an­ge­wendet werden. Jede 420-mg-Durchstechflasche mit Trazimera wird mit 20 ml ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmit­tel zur Rekonstitution sollten vermieden werden.

Dies ergibt eine 20,6 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Tras­tu­zu­mab mit ei­nem pH von ca. 6,0. Eine Überfüllung von 5 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Men­ge von 420 mg entnommen werden kann.

Anweisungen zur aseptischen Rekonstitution

1. Verwenden Sie eine ste­rile Spritze und injizieren Sie langsam die ent­sprechende Men­ge (wie oben angegeben) ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche mit Trazimera, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten.

2. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT SCHÜTTELN!

Leich­tes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflasche für et­wa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Trazimera ergibt eine farblose bis schwach bräunlich-gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen

• auf der Ba­sis der Initialdosis von 4 mg Tras­tu­zu­mab/kg Körpergewicht oder der wei­te­ren wöchentlichen Dosis von 2 mg Tras­tu­zu­mab/kg Körpergewicht:

• auf der Ba­sis der Initialdosis von 8 mg Tras­tu­zu­mab/kg Körpergewicht oder der wei­te­ren 3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Tras­tu­zu­mab/kg Körpergewicht:

Es sollte eine ent­sprechende Men­ge der rekonstituierten Lösung unter Verwendung ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und ei­nem Infusionsbeutel oder ei­ner Infusionsflasche mit 250 ml ei­ner 9 mg/ml (0,9 %igen) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung zugefügt werden. Keine Glu­ko­selösung verwenden (siehe Abschnitt 6.2). Der Beutel oder die Flasche sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sollten vor der Anwendung visuell auf feine Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Trazimera und Beuteln aus Poly­vi­nyl­chlo­rid, Poly­ethy­len, Polypropylen oder Ethy­len­vi­nyl­ace­tat oder Glasflaschen für die intravenöse Infusion be­ob­ach­tet.

Trazimera ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Arzneimit­tel keine Konservierungsstoffe enthält. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.