Miglustat Dipharma 100 mg Hartkapseln

Mi­glu­stat Dipharma ist indiziert für die orale Be­handlung der leichten bis mit­tel­schwe­ren Form der Gaucher-Krankheit des Typs 1 bei erwachsenen Patienten. Mi­glu­stat Dipharma darf nur zur Be­handlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infrage kommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Mi­glu­stat Dipharma ist indiziert für die Be­handlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung sollte von ei­nem in der Therapie der Gaucher-Krankheit bzw. der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung

Dosierung bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher- Krankheit des Typs 1 ist 100 mg dreimal täglich.

Eine vorübergehende Do­sisreduktion auf 100 mg ein- oder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit von Mi­glu­stat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren mit Typ-1-Gaucher-Krankheit ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosierung für die Be­handlung von jugendlichen Patienten (ab ei­nem Alter von 12 Jahren) mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.

Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Ba­sis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden:

Eine vorübergehende Do­sisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
Der Nutzen der Be­handlung mit Mi­glu­stat für den Patienten sollte regelmäßig bewertet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Mi­glu­stat vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen
Es gibt keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Mi­glu­stat bei Patienten über 70 Jahren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte Plasmakon­zentration von Mi­glu­stat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 50-70 ml/min/1,73 m² sollte die Therapie bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit ei­ner Do­sis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit ei­ner Do­sis von 200 mg zweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patienten unter 12 Jahren).

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 30-50 ml/min/1,73 m² sollte die Therapie mit Mi­glu­stat Dipharma bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit ei­ner Do­sis von 100 mg einmal täglich begonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit ei­ner Do­sis von 100 mg zweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patienten unter 12 Jahren). Die Anwendung von Mi­glu­stat Dipharma bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min/1.73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Mi­glu­stat wurde nicht an Patienten mit Le­berfunktionsstörungen untersucht.
Art der Anwendung

Mi­glu­stat Dipharma kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Tremor

Ungefähr 37% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 58 % der Patienten in ei­ner klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Be­handlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Monats der Be­handlung ein und klang in vielen Fällen innerhalb von 1 bis 3 Monaten während der Be­handlung ab. Eine Do­sisreduktion kann den Tremor innerhalb weni­ger Tage bessern, jedoch kann in einigen Fällen die Beendigung der Be­handlung erforderlich sein.

Magen-Darm-Störungen

Bei mehr als 80% der Patienten wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen, haupt­säch­lich Durchfall, be­ob­ach­tet. Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Be­handlung oder intermittierend während der Be­handlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus beruht höchstwahrscheinlich auf ei­ner Hemmung in­tes­ti­naler Disaccharidasen wie Sucrase-Iso­maltase im Gastroin­tes­ti­naltrakt, was zu ei­ner re­du­zierten Absorption der diätetischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis führten eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Sac­cha­ro­se, Laktose und anderen Koh­len­hy­draten), eine Einnahme von Mi­glu­stat zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe ei­nes Antidiarrhoikums wie Lo­pe­ra­mid zu ei­ner Besserung der Mi­glu­stat-induzierten gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Do­sisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten ent­sprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Mi­glu­stat bei Patienten mit schwerwiegenden gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Morbus Crohn bei Patienten mit Niemann-Pick Typ C, die mit Mi­glu­stat behandelt wurden, gemeldet. Magen-Darm-Störungen ist eine häufige Nebenwirkung von Mi­glu­stat. Daher sollte bei Patienten mit chronischem Durchfall und/oder Bauchschmerzen, die nicht auf Interventionen ansprechen, oder bei ei­ner klinischen Verschlechterung, die Möglichkeit ei­nes Morbus Crohn in Betracht gezogen werden.
Auswirkungen auf die Spermatogenese

Männliche Patienten sollen während der Be­handlung und für 3 Monate nach Absetzen von Mi­glu­stat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Mi­glu­stat Dipharma muss vor ei­nem Zeugungsversuch abgesetzt und für die nächsten 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Studien an Ratten zeigten, dass Mi­glu­stat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Besondere Patientengruppen

Aufgrund der begrenzten Er­fahrungen sollte Mi­glu­stat Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Es be­steht eine enge Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der Mi­glu­stat-Clearance, und die Plasmakon­zentration von Mi­glu­stat ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Gegenwärtig liegen nicht genügend klinische Er­fahrungen mit diesen Patienten vor, um Empfehlungen bezüglich der Dosierung aussprechen zu kön­nen. Die Anwendung von Mi­glu­stat Dipharma bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance
< 30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.

Gaucher-Krankheit Typ 1

Obwohl keine direkten Vergleiche mit der Enzymsubstitutionstherapie (En­zy­me Replacement Therapy, ERT) bei bisher unbehandelten Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 durchgeführt wurden, gibt es keine Hinweise, dass Mi­glu­stat eine hö­he­re Wirk­samkeit oder Sicherheit ge­genüber der ERT hat. Die ERT ist die Standardtherapie für Patienten, die eine Be­handlung der Gaucher- Krankheit des Typs 1 benötigen (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Mi­glu­stat wurden nicht spezifisch bei Patienten mit ei­ner schweren Form der Gaucher-Krankheit untersucht.

Eine regelmäßige Kontrolle des Vi­ta­min-B₁₂-Spiegels wird aufgrund des häufig bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 be­ste­hendenVi­ta­min-B12-Mangels empfohlen.

Bei mit Mi­glu­stat behandelten Patienten wurde unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vi­ta­min- B₁₂-Mangel oder monoklonaler Gammopathie über Fälle von peripherer Neu­ropathie berichtet. Eine periphere Neu­ropathie scheint bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Be­handlung neurologisch untersucht werden.

Bei Patienten der Typ-1-Gaucher-Krankheit wird eine Überwachung der Thrombozytenzahl empfohlen. Eine leichte Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Mi­glu­stat umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 be­ob­ach­tet.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Der Nutzen der Be­handlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Mi­glu­stat sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens ei­nem Jahr der Be­handlung mit Mi­glu­stat entschieden werden.

Bei einigen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C, die mit Mi­glu­stat behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl be­ob­ach­tet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50 % der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Be­handlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.

Verzögertes Wachstum bei Kindern und Jugendlichen

Bei einigen pä­di­atrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum während der frühen Be­handlung mit Mi­glu­stat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit ei­ner verminderten Größenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pä­di­atrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Be­handlung mit Mi­glu­stat das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.

Eine begrenzte Anzahl von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Mi­glu­stat und Enzymsubstitutionstherapie mit Imi­glu­ce­ra­se bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 zu ei­ner verringerten Plasmakon­zentration von Mi­glu­stat führen kann (eine Reduktion der C_max um ungefähr 22% und der AUC um 14% wurde in ei­ner kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Mi­glu­stat keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imi­glu­ce­ra­se hat.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Mi­glu­stat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben maternale und em­bryo-fe­tale Toxizität, einschließlich verminderter em­bryo-fe­taler Überlebensrate gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Mi­glu­stat passiert die Plazentaschranke und darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mi­glu­stat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher sollte Mi­glu­stat Dipharma nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Fertilität

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Mi­glu­stat Spermien-Parameter (Motilität und Morphologie) beeinträchtigt und damit die Fertilität (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) re­du­ziert

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten, die Mi­glu­stat Dipharma einnehmen, sollen während der Be­handlung und für 3 Monate nach Absetzen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Mi­glu­stat Dipharma hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel wurde als häufige Nebenwirkung berichtet. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten sich nicht an das Steuer ei­nes Fahrzeugs setzen oder eine Maschine bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien während der Be­handlung mit Mi­glu­stat waren Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Tremor (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in klinischen Studien mit Mi­glu­stat war periphere Neu­ropathie (siehe Abschnitt 4.4).

In 11 klinischen Studien mit un­ter­schied­lichen Indikationen wurden 247 Patienten mit Mi­glu­stat in Dosierungen von dreimal täglich 50-200 mg über eine durchschnittliche Dauer von 2,1 Jahren behandelt. 132 dieser Patienten hatten eine Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 40 hatten Niemann-
Pick-Krankheit Typ C. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mit­telschwer ausgeprägt und traten bei allen untersuchten Indikationen und Dosierungen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von den klinischen Studien und nach Markteinführung, die bei > 1% der Patienten auftraten, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10, ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100, selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000, sehr selten: < 1/10 000) aufgelistet. In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Bei et­wa 55% der Patienten wurde über eine Abnahme des Körpergewichts berichtet. Der maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Be­handlung be­ob­ach­tet.

Mi­glu­stat wurde bei Indikationen untersucht, bei denen bestimmte Er­eignisse als Nebenwirkungen beschrieben wurden, wie zum Beispiel neurologische und neu­ropsychologische Symptome/Anzeichen, kognitive Funktionsstörungen und Throm­bo­zyto­pe­nie, die auch auf die Grundkrankheiten zurückzuführen sein könnten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Es konnten keine aku­ten Symptome ei­ner Überdosierung festgestellt werden. Mi­glu­stat wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3 000 mg/Tag bei HIV positiven Patienten an­ge­wendet. Zu den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Par­äs­the­sien. Leukopenie und Neu­tro­pe­nie wurden bei ei­ner ähnlichen Patientengruppe be­ob­ach­tet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.

Handhabung

Im Falle ei­ner Überdosierung wird eine allgemeine me­di­zinische Versorgung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX06

Gaucher-Krankheit des Typs 1

Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, die auf ei­ner Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu ei­ner lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und ei­nem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Mi­glu­stat hemmt die Glukosylzeramidsynthase, die für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Gly­kolipide verantwortlich ist. Studien in vitro haben gezeigt, dass die Glukosylzeramidsynthase durch Mi­glu­stat mit ei­ner IC50 von 20-37 µM gehemmt wird. Außerdem wurde experimentell, in vitro, eine hemmende Wirkung auf eine nicht lysosomale Glukosylzeramidase gezeigt. Die hemmende Wirkung auf die Glukosylzeramidsynthase bildet die Grundlage für eine Substratreduktionstherapie bei der Gaucher-Krankheit.

Die Zulassungsstudie mit Mi­glu­stat wurde an Patienten durchgeführt, die sich ei­ner ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch in­tra­ve­nöse Infusionen und Schwierigkeiten, einen venösen Zugang zu legen. 28 Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Gaucher-Krankheit des Typs 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht komparativen Studie teil und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung des Le­bervolumens von 12.1% und des Milzvolumens von 19.0%. Es wurde eine durchschnittliche Zunahme der Hä­mo­glo­bin­konzentration von 0.26 g/dl sowie eine durchschnittliche Zunahme der Blutplättchenzahl von 8.29 x 10⁹/L be­ob­ach­tet. 18 Patienten nahmen im Anschluss an die Zulassungsstudie im Rahmen ei­ner Verlängerungsstudie weiterhin Mi­glu­stat ent­sprechend dem Therapieprotokoll ein. Der klinische Nutzen wurde bei 13 Patienten nach 24 und
36 Monaten beurteilt. Nach 3 Jahren kontinuierlicher Be­handlung mit Mi­glu­stat betrug die durchschnittliche Verringerung der Le­ber- und Milzvolumina 17.5% bzw. 29.6%. Der durchschnittliche Anstieg der Blutplättchenzahl betrug 22.2 x 10⁹/L, der der Hä­mo­glo­bin­konzentration 0.95 g/dl.

In ei­ner zweiten offenen, kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die mindestens 2 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt worden waren, in drei Be­handlungsgruppen randomisiert. Eine Grup­pe erhielt weiterhin Imi­glu­ce­ra­se, eine wei­te­re Grup­pe erhielt zusätzlich Mi­glu­stat und eine dritte Grup­pe beendete die Imi­glu­ce­ra­se -Therapie und wurde auf Mi­glu­stat umgestellt. Diese Studie wurde über eine ran­do­mi­sier­te Vergleichsphase von 6 Monaten durchgeführt, an die sich eine 18-monatige Verlängerungsphase anschloss, in der alle Patienten ausschließlich mit Mi­glu­stat behandelt wurden. In den ersten 6 Monaten blieben die Organvolumina von Le­ber und Milz sowie die Hämoglobinspiegel bei Patienten, die auf Mi­glu­stat umgestellt worden waren, unverändert. Bei einigen Patienten wurden eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidase-Ak­ti­vi­tät be­ob­ach­tet. Dies deutet darauf hin, dass unter Mo­notherapie mit Mi­glu­stat möglicherweise nicht bei allen Patienten eine gleich gute Kontrolle der Krankheitsaktivität aufrechterhalten bleibt. 29 Patienten traten in die Verlängerungsphase ein. Nach 18 und 24 Monaten unter Mo­notherapie mit Mi­glu­stat (20 bzw. 6 Patienten) war die Stabilisierung der Er­krankung im Vergleich zu den Untersuchungsergebnissen, die nach 6 Monaten erhoben wurden, unverändert. Bei kei­nem Patienten kam es nach der Umstellung auf Mo­notherapie mit Mi­glu­stat zu ei­ner raschen Verschlechterung der Gaucher-Krankheit des Typs 1.

In beiden oben genannten Studien wurde eine Gesamttagesdosis von 300 mg Mi­glu­stat, verteilt auf drei Tagesgaben, verabreicht. An 18 Patienten wurde eine wei­te­re Mo­notherapiestudie mit ei­ner Gesamttagesdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine geringere Wirk­samkeit im Vergleich zu ei­ner Gesamttagesdosis von 300 mg.

In ei­ner offenen, nicht komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher- Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. Die Patienten wurden auf eine Mo­notherapie mit 100 mg Mi­glu­stat dreimal täglich umgestellt. Das Le­bervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Be­handlungsbeginn bis zum Ende der Be­handlung unverändert. Bei 6 Patienten wurde die Be­handlung mit Mi­glu­stat aufgrund potentieller Krankheitsverschlechterung, wie im Studienprotokoll definiert, vorzeitig abgebrochen. Bei 13 Patienten wurde die Be­handlung aufgrund ei­nes unerwünschten Er­eignisses abgebrochen. Kleine mittlere Reduktionen des Hämoglobin-Wertes [-0.95 g/dl (95% CI: -1.38, -0.53)] und der Thrombozytenzahl [-44,1 x 10⁹/L (95% CI: -57.6, -30.7)] wurden zwischen Be­handlungsbeginn und Studienende be­ob­ach­tet. 21 Patienten beendeten die Be­handlung mit Mi­glu­stat nach 24 Monaten. Bei 18 dieser Patienten waren bei Studienbeginn Le­ber- und Milz-Volumen, Hämoglobin-Spiegel sowie Thrombozytenzahl innerhalb der etablierten therapeutischen Ziele und bei 16 Patienten verblieben sie auch nach 24 Monaten innerhalb dieser therapeutischen Zielwerte.

Knochenmanifestationen bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurden in 3 offenen klinischen Studien an Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit dreimal täglich 100 mg Mi­glu­stat behandelt wurden (n=72) untersucht. Eine gepoolte Analyse der Daten dieser nicht kontrollierten Studien zeigte bei 27 (57%) und 28 (65%) der Patienten, bei denen eine Langzeitmessung der Knochendichte durchgeführt wurde, eine Zunahme des Z-Scores für die Knochenmineralisationsdichte von Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals um mehr als 0.1 Ein­hei­ten ge­genüber dem Ausgangswert. Während des Be­handlungszeitraumes traten keine Knochenkrisen, avaskuläre Ne­kro­sen oder Frakturen auf.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, zwangsläufig progredient und schließlich tödlich verlaufende neurodegenerative Er­krankung, die durch eine Beeinträchtigung des in­tra­zellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.

Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Mi­glu­stat wurden in ei­ner prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von ei­ner Verlängerungsphase mit ei­ner durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pä­di­atrische Patienten in ei­ner nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Mi­glu­stat behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die außerhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Mi­glu­stat behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pä­di­atrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Mi­glu­stat-Do­sis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pä­di­atrischen Patienten ent­sprechend der Körperoberfläche angepasst.

Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Be­handlung mit Mi­glu­stat aufgehalten werden kann.

Der Nutzen der Be­handlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Mi­glu­stat sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens ei­nem Jahr der Be­handlung mit Mi­glu­stat entschieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter von Mi­glu­stat wurden bei gesunden Patienten, an ei­ner kleinen Grup­pe von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit des Typs 3 ermittelt.

Die Kinetik von Mi­glu­stat scheint sich linear zur Do­sis zu verhalten und ist zeitunabhängig. Bei gesunden Patienten wird Mi­glu­stat rasch resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme der Do­sis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Mahlzeit senkt die Resorptionsrate (Cmax ging um 36% zurück und tmax verzögerte sich um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmaß der Resorption von Mi­glu­stat (AUC-Rückgang um 14%).

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Mi­glu­stat liegt bei 83 L. Mi­glu­stat bindet nicht an Plas­ma­pro­tei­ne. Mi­glu­stat wird haupt­säch­lich über die Niere ausgeschieden, wobei 70‑80% der Substanz unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230±39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6‑7 Stunden.

Nach einmaliger Ver­ab­rei­chung ei­ner Do­sis von 100 mg ¹⁴C-Mi­glu­stat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% in den Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Mi­glu­statglucuronid war mit 5% der Do­sis Hauptmetabolit im Urin. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit ei­ner sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Kon­zen­tra­tio­nen erreichen, die die von Mi­glu­stat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.

Die Pharmakokinetik von Mi­glu­stat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten wurden an pä­di­atrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 3 im Alter von 3‑15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5-16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu C_max- und AUC_τ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Mi­glu­stat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Kon­zen­tra­tion von Mi­glu­stat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 3 31.4‑67.2% der Kon­zen­tra­tion im Plasma.

Aus ei­ner begrenzten Datenmenge von Patienten, die an der Fabry-Krankheit und ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion litten, geht hervor, dass CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Obwohl die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sehr gering war, weisen die Daten bei ei­ner leichten und mittleren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf eine Senkung von CL/F um ca. 40% bzw. 60% hin (siehe Abschnitt 4.2). Die Daten bei ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­schränken sich auf zwei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance im Bereich von 18‑29 ml/min und kön­nen nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme von CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vermuten.

Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Zusammenhänge oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Mi­glu­stat und demographischen Variablen (Alter, Körpermasseindex (BMI), Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, über Kinder oder Jugendliche mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1 oder über ältere Patienten (> 70 Jahre) vor.

Die bei allen Spezies haupt­säch­lich aufgetretenen Begleiterscheinungen waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei hö­he­ren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzerationen). Weiterhin wurden in Tierstudien bei Dosierungen, die zu Plasmaspiegeln führten, die ähnlich oder nur mäßig über den therapeutischen Plasmaspiegeln lagen, folgende Effekte be­ob­ach­tet: Ver­än­de­run­gen in den lymphoiden Organen bei allen untersuchten Spezies, Transaminasen-Ver­än­de­run­gen, Vakuolisierung der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse, Katarakte, Nierenerkrankungen und Herzmuskel-Ver­än­de­run­gen bei Ratten. Diese Effekte wurden zum Teil als Sekundäreffekte aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes der Tiere angesehen.

Die Ver­ab­rei­chung von Mi­glu­stat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte zu ei­nem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig- Zwischenzellen) sowie zu Adenomen bei männlichen Ratten unter allen Dosierungen. Die mit der nied­rigsten Dosierung erreichten Plasmakon­zentrationen lagen unter oder waren vergleichbar mit den Plasmakon­zentrationen, die bei der empfohlenen hu­man-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC_0-∞) ermittelt wurden. Ein No Observed Effect Level (NOEL-Wert) wurde nicht ermittelt und der Effekt war dosisunabhängig. Es kam nicht zu ei­ner im Zusammenhang mit der Me­di­kation stehenden erhöhten Tumorinzidenz bei männlichen und weib­li­chen Ratten in irgendei­nem anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von nied­ri­ger Relevanz für den Men­schen eingestuft wird.

Die Ver­ab­rei­chung von Mi­glu­stat an männliche und weibliche CD1-Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Do­sisreduktion nach ei­nem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu ei­nem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm. Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8, 16 und 33/19‑fach höher als die höchste empfohlene hu­man-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich). Bei allen Dosierungen traten ge­le­gentlich Dickdarmkarzinome auf, mit ei­ner statistisch signifikant hö­he­ren Inzidenz in der Grup­pe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Men­schen kann nicht ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu ei­ner im Zusammenhang mit der Me­di­kation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendei­nem anderen Organ.

In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Mi­glu­stat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten zeigten eine Degeneration und Atrophie der Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten Ver­än­de­run­gen von Spermienparametern (Spermienkon­zentration, Motilität und Morphologie), die mit ei­ner be­ob­ach­teten Verringerung der Fertilität in Einklang stehen. Diese Effekte traten bei an die Körperoberfläche angepassten Dosierungen, die vergleichbar mit denen bei Patienten sind, auf, zeigten aber Reversibilität.
Mi­glu­stat verringerte die Überlebensfähigkeit von Embryonen/Föten von Ratten und Ka­nin­chen. Es wurde über eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs berichtet, nach Implantation kam es ver­mehrt zu Aborten und die Inzidenz von Gefäßanomalien war bei Ka­nin­chen erhöht. Diese Effekte stehen möglicherweise teil­weise im Zusammenhang mit maternaler Toxizität.

Bei weib­li­chen Ratten wurden in ei­ner 1-Jahres-Studie Ver­än­de­run­gen der Milchbildung be­ob­ach­tet. Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Kap­sel­in­halt

Ma­gne­si­um­stea­rat

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)

Druck­tin­te

Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ka­li­um­hy­dro­xid
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col (E1520)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PCTFE/PVC- und Alu­mi­ni­um-Blisterpackung enthält 12 (perforierte Einzeldosen) oder 21 (nicht perforiert) Kapseln.

Pa­ckungsgröße mit 84 Hartkapseln in nicht perforierten Blisterpackungen in ei­nem Umkarton.
Pa­ckungsgröße mit 84x1 Hartkapseln in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen in ei­nem Umkarton.
Pa­ckungsgröße mit 84 Hartkapseln in nicht perforierten Blisterpackungen in ei­ner zusätzlich versiegelten Walletpackung.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.