Metoprololsuccinat dura 23,75 mg Retardtabletten

• Stabile symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II‑IV, Ejektionsfraktion des linken Ventrikels ≤ 40 %) – zusätzlich zur üblichen Standardtherapie mit ACE‑Hem­mern und Diuretika und, falls erforderlich, Herzglykosiden (wei­te­re Informationen, siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche (6‑18 Jahre)

• Hypertonie

Dosierung
Die Dosierung ist an die folgenden Richtlinien anzupassen:

Stabile symptomatische Herzinsuffizienz
Die Dosierung von Me­to­pro­lol­suc­ci­nat muss bei Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz, die bereits eine andere Therapie erhalten, individuell angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III‑IV beträgt einmal täglich 11,88 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat in der ersten Be­handlungswoche. Die Dosis kann in der zweiten Be­handlungswoche auf 23,75 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat täglich erhöht werden.
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II beträgt 23,75 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat einmal täglich während der ersten beiden Be­handlungswochen. Es ist nicht möglich, die Be­handlung mit Me­to­pro­lol­suc­ci­nat-Re­tard­ta­blet­ten zu beginnen; stattdessen müssen andere auf dem Markt erhältliche Metoprolol-Re­tard­ta­blet­ten an­ge­wendet werden. Danach wird eine Verdopplung der Dosis empfohlen. Die Dosis wird alle zwei Wochen auf bis zu 190 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat täglich oder auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis verdoppelt. Für die Langzeitbehandlung ist eine Tagesdosis von 190 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat oder die höchste vom Patienten vertragene Dosis anzustreben. Der behandelnde Arzt sollte erfahren in der Therapie der stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz sein. Nach jeder Dosis­er­höhung sollte der Zustand des Patienten engmaschig kontrolliert werden. Im Fall ei­nes Blutdruckabfalls kann eine Senkung der Dosis der Begleitmedikationen notwendig sein. Ein Blutdruckabfall spricht nicht zwangsläufig ge­gen eine Langzeittherapie mit Metoprolol, aber die Dosis sollte so lange verringert werden, bis der Zustand des Patienten stabil ist.

Hypertonie - Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosis bei Blut­hoch­druckpatienten ab 6 Jahren ist einmal täglich 0,48 mg/kg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura (0,48 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat pro kg Körpergewicht). Die endgültige Milligramm-Dosis sollte möglichst nah an der berechneten Dosis in mg/kg liegen. Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 0,48 mg/kg nicht ansprechen, kann die Dosis auf 0,95 mg/kg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura (0,95 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat pro kg Körpergewicht) erhöht werden, wobei 47,5 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura (47,5 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat) nicht überschritten werden dürfen. Falls die Dosis nicht mit Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­ten verabreicht werden kann, kön­nen andere auf dem Markt erhältliche Metoprolol-Re­tard­ta­blet­ten an­ge­wendet werden. Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 0,95 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat pro kg Körpergewicht nicht ansprechen, kann die Dosis bis auf eine maximale Tagesdosis von 1,90 mg/kg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura (1,90 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat pro kg Körpergewicht) erhöht werden. Dosen über 190 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura (190 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurden nicht untersucht. Eine Anwendung bei dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit Le­berzirrhose ist in der Regel keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, da nur ein geringer An­teil (5‑10 %) von Metoprolol an Pro­te­ine bindet. Bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, z. B. bei der Be­handlung von Patienten mit portokavalem Shunt, ist eine Reduktion der Dosis in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.
Es liegen unzureichende Daten bei Patienten über 80 Jahren vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Die Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Dosis­an­pas­sung oder Absetzen der Be­handlung
Das Absetzen der Be­handlung oder Dosis­an­pas­sun­gen sollen nur in Absprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen. Die Dauer der Be­handlung bestimmt der behandelnde Arzt.
Wenn die Be­handlung mit Metoprolol unterbrochen oder abgesetzt werden soll (vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Myo­kard­infarkt), so sollte dies immer langsam und schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen erfolgen. Die Dosis wird dabei schrittweise hal­biert, bis die nied­rigste Dosis von ½ Ta­blet­te mit 23,75 mg Me­to­pro­lol­suc­ci­nat erreicht ist (falls diese Dosis nicht mit Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­ten verabreicht werden kann, kön­nen andere auf dem Markt erhältliche Metoprolol-Re­tard­ta­blet­ten an­ge­wendet werden). Die letzte Dosis sollte über mindestens 4 Tage eingenommen werden, bevor das Arzneimit­tel abgesetzt wird. Treten Symptome auf, sollte das Absetzen der Be­handlung langsamer erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura sollte einmal täglich, möglichst morgens genommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt oder geteilt werden, sie dürfen nicht gekaut oder zerklei­nert werden. Die Ta­blet­ten sollten zusammen mit Was­ser (mindestens ein halbes Glas) eingenommen werden.

Metoprolol darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Betarezeptorenblocker oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• AV‑Block II. oder III. Gra­des

• höhergradiger SA‑Block

• manifester und klinisch signifikanter Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/min in Ruhe vor der Be­handlung)

• Sick-Sinus-Syn­drom (es sei denn, ein permanenter Schrittmacher wird verwendet)

• kardiogenem Schock

• schweren peripheren ar­te­ri­ellen Durch­blu­tungs­stö­run­gen

• Hypotonie (systolisch < 90 mmHg)

• unbehandeltem Phäochromozytom

• metabolischer Azidose

• schwerer Form von Asthma bronchiale oder ei­ner chronisch obstruktiven Lungenerkrankung

• gleichzeitiger Anwendung von MAO‑In­hi­bi­toren (Ausnahme MAO‑B-In­hi­bi­toren).

Me­to­pro­lol­suc­ci­nat darf außerdem nicht an­ge­wendet werden bei chronisch herzinsuffizienten
Patienten mit:

• instabiler, dekompensierter Herzinsuffizienz (Lungenödem, Hypoperfusion oder Hypotension),

• kontinuierlicher oder intermittierender Be­handlung zur Stärkung der Muskelkontraktion des Herzens (Beta-Rezeptor-Agonist),

• ei­ner Herzfrequenz < 68 Schlägen/min in Ruhe vor der Be­handlung,

• wiederholt ernied­rigtem Blutdruck unter 100 mmHg (erneute Untersuchung vor Be­handlungsbeginn notwendig).

Metoprolol darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit Verdacht auf einen aku­ten Myo­kard­infarkt und ei­ner Herzfrequenz < 45 Schläge/min, ei­nem PQ‑Intervall > 0,24 Sekunden oder ei­nem systolischen Blutdruck < 100 mmHg.

Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- und Dil­tia­zemtyp oder anderen Anti­ar­rhyth­mika (wie Disopyramid) ist bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, kon­tra­in­di­ziert (Ausnahme: Intensivme­di­zin).

Asthma
Bei Asthmatikern müssen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn ein Asthmatiker bei Be­handlungsbeginn mit Metoprolol einen beta₂‑Agonisten (in Form von Ta­blet­ten oder als Inhalation) anwendet, sollte die Dosis des beta₂‑Agonisten überprüft und unter Umständen erhöht werden. Aufgrund der konstanten Plasmaspiegel haben Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­ten jedoch eine geringere Wirkung auf beta₂‑Re­zep­tor­en als konventionelle Ta­blet­tenformen von selek­ti­ven beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­ckern.

Diabetes
Metoprolol kann die ein­ge­stel­lte Be­handlung ei­nes Diabetes mellitus beeinflussen und die Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie maskieren. Das Risiko ei­ner Beeinflussung des Zu­ckerhaushalts oder der Mas­kie­rung der Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie ist geringer bei Anwendung von Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­ten als bei kon­ven­tio­nel­len Ta­blet­tenformen von selek­ti­ven beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­ckern und deutlich geringer als bei Anwendung von nicht-selek­ti­ven Re­zep­to­ren­blo­ckern. Metoprolol darf nur mit besonderer Vorsicht Diabetes-Patienten verabreicht werden, die stark schwankende Blutzuckerspiegel haben oder streng fasten.

AV‑Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen
AV‑Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen kön­nen sich ge­le­gentlich während ei­ner Metoprolol-Be­handlung verschlechtern (atrioven­trikulärer Block möglich).

Herzerkrankungen
Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina sind selektive beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­cker mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt zeigte sich unter Metoprololtherapie ein erhöhtes Risiko für kardiogenen Schock. Da hämodynamisch instabile Patienten in besonderem Maße betroffen waren, darf Metoprolol erst nach hämodynamischer Stabilisierung des Infarktpatienten gegeben werden.

Periphere Durch­blu­tungs­stö­rung
Metoprolol kann wegen sei­ner antihypertensiven Wirkung die Symptome ei­ner peripheren Durch­blu­tungs­stö­rung verstärken.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit schwerem Le­berversagen sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Phäochromozytom
Wird Metoprolol an Patienten mit Phäochromozytom verschrieben, sollte vor und während der Therapie mit Metoprolol ein Alpharezeptorenblocker an­ge­wendet werden.

Hyperthyreose
Die Metoprolol-Therapie kann die Symptome ei­ner Hyperthyreose maskieren.

Anästhesie und Operation
Vor ei­ner Operation sollte der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient einen Betarezeptorenblocker anwendet.

Eine Be­handlung mit hochdosiertem Metoprolol sollte jedoch nicht bei Patienten begonnen werden, die kurz vor ei­ner Operation, die nicht das Herz betrifft, stehen, da Fälle von Bradykardie, Hypotonie und Herzinfarkt (einschließlich tödlich verlaufender Fälle) bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofak­toren bekannt geworden sind.

Ein Absetzen des Betarezeptorenblockers für die Dauer der Operation wird nicht empfohlen.

Absetzen der Be­handlung
Die Be­handlung mit Beta­rezep­to­ren­blo­ckern sollte nicht abrupt abgesetzt werden. Wenn die Be­handlung beendet werden soll, sollte dies möglichst über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen ausschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Falls der Patient Symptome entwickelt, sollte die Dosis langsamer verringert werden. Ein abruptes Absetzen kann zu ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz des Patienten führen und das Risiko ei­nes plötzlichen Herztodes oder ei­ner kardialen Is­chä­mie mit Exazerbation ei­ner Angina pectoris, Myo­kard­infarkt oder Wiederauftreten ei­ner Hypertonie erhöhen.

Wenn ein Patient eine zunehmende Bradykardie entwickelt, muss die Dosis re­du­ziert oder die Be­handlung ausschleichend beendet werden.

Aller­gensensitivität und ana­phy­laktische Be­handlungen
Metoprolol kann sowohl die Emp­find­lichkeit ge­genüber Aller­ge­nen als auch die Schwere ana­phy­laktischer Reaktionen erhöhen. Eine Therapie mit Adre­na­lin führt bei einzelnen Patienten unter Beta­rezep­to­ren­blo­ckern nicht immer zu dem gewünschten therapeutischen Effekt (siehe auch Abschnitt 4.5).

Psoriasis
Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol) kön­nen eine Psoriasis verschlechtern oder ihre Entwicklung verursachen. Bei Patienten mit ei­ner Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Ve­rordnung von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Herzinsuffizienz
Derzeit liegen noch keine aus­rei­chen­den Therapieempfehlungen zur Anwendung von Me­to­pro­lol­suc­ci­nat bei herzinsuffizienten Patienten mit folgenden Begleitumständen vor:

• instabile Herzinsuffizienz der NYHA‑Klasse IV (Patienten mit Hypoperfusion, Hypotension und/oder Lungenödem)

• aku­ter Myo­kard­infarkt oder instabile Angina pectoris in den letzten 28 Tagen

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

• Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

• Patienten über 80 Jahre

• Patienten unter 40 Jahre

• hämodynamisch relevante Herz­klap­pen­er­kran­kungen

• obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

• nach oder bei geplanten operativen Eingriffen am Herzen innerhalb von 4 Monaten vor dem Be­handlungsbeginn mit Me­to­pro­lol­suc­ci­nat.

Die Anwendung von Metoprolol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura nicht einnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Der Patient sollte auf negative ino­tro­pe und chronotrope Wirkungen hin überwacht werden, wenn Metoprolol zusammen mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- oder Dil­tia­zemtyp oder Anti­ar­rhyth­mika an­ge­wendet wird. Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- oder Dil­tia­zemtyp oder andere Anti­ar­rhyth­mika sollten Patienten, die Betarezeptorenblocker erhalten, nicht intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Klasse‑I-Anti­ar­rhyth­mika: Klasse‑I-Anti­ar­rhyth­mika und Betarezeptorenblocker haben eine additive negativ ino­tro­pe Wirkung, die zu schwerwiegenden hämodynamischen Nebenwirkungen bei Patienten mit verminderter links­ven­trikulärer Funktion führen kann. Die Kombination muss bei Patienten mit ei­nem Sick-Sinus-Syn­drom und AV‑Über­lei­tungs­stö­run­gen II. und III. Gra­des vermieden werden. Die Wechselwirkung wurde besonders für Disopyramid beschrieben.

Die gleichzeitige Anwendung mit In­do­me­ta­cin oder ei­nem anderen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer kann die blutdrucksenkende Wirkung von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern vermindern.

Wird unter bestimmten Umständen Adre­na­lin an Patienten, die Betarezeptorenblocker einnehmen, an­ge­wendet, haben kardioselektive Betarezeptorenblocker eine deutlich geringere Auswirkung auf die Blutdruckkontrolle als nicht-selektive Betarezeptorenblocker, aber Hypertonie kann dennoch auftreten.

Bei Patienten, die Betarezeptorenblocker anwenden, wird durch Inhalationsanästhetika der bradykarde Effekt von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern verstärkt.

MAO‑In­hi­bi­toren (ausgenommen MAO‑B-In­hi­bi­toren) dürfen nicht zusammen mit Metoprolol an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient sympathische Ganglienblocker in Kombination mit anderen Beta­rezep­to­ren­blo­ckern (z. B. Augentropfen) oder MAO‑B-In­hi­bi­toren erhält, sollte sein Krankheitsbild sorgfältig überwacht werden.

Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit Clo­ni­din beendet werden muss, sollte der Betarezeptorenblocker einige Tage früher abgesetzt werden.

Metoprolol kann die Wirkung von gleichzeitig an­ge­wendeten blutdrucksenkenden Arzneimit­teln, z. B. Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ni­fe­di­pin-Typ und Prazosin, verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Nor­adre­na­lin, Adre­na­lin oder anderen Sympathomimetika (z. B. in Arzneimit­teln ge­gen Husten, Nasen- oder Augentropfen), ist ein beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Re­ser­pin, Alpha-Me­thyl­do­pa, Clo­ni­din, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu ei­ner ausgeprägten Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen.

Patienten, die gleichzeitig mit anderen Beta­rezep­to­ren­blo­ckern (z. B. Ti­mo­lol-haltige Augentropfen) behandelt werden, müssen ärztlich eng überwacht werden.

Me­to­pro­lol­suc­ci­nat kann die Wirkung von In­su­lin oder oral verabreichten hypogly­kä­mischen Arzneimit­teln verstärken oder Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie, insbesondere eine Tachykardie, abschwächen. Betarezeptorenblocker kön­nen die In­su­linfreisetzung bei Typ‑II-Diabetikern hemmen. Eine regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerspiegel sollte durchgeführt werden und die blutzuckersenkende Therapie (In­su­lin und orale Hypoglykämika) sollte ent­sprechend angepasst werden.

Bei Patienten, die Betarezeptorenblocker anwenden, kann die Wirkung von Adre­na­lin bei der Be­handlung ana­phy­laktischer Reaktionen beeinträchtigt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Metoprolol ist ein metabolisches Substrat des CYP2D6-Isoenzyms. Durch die Vermittlung des CYP2D6-Isoenzyms kön­nen metabolisierende Arzneimit­tel oder solche, die seine Funktion beeinträchtigen, die Kon­zen­tra­tion von Metoprolol im Plasma beeinflussen. Dazu gehören bestimmte Arrhythmie-Arzneimit­tel (z. B. Flecainid, Amio­da­ron, Chinidin, Propafenon), Di­phen­hy­dra­min (Antihistaminikum), Ci­me­ti­din (H₂‑Rezeptor-Antagonist), bestimmte Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Pa­ro­xe­tin, Fluo­xe­tin, Ser­tra­lin) und viele trizyklische Antidepressiva, viele Neuroleptika, der COX 2‑In­hi­bi­tor Ce­le­co­xib, Ter­bi­na­fin und Rifampicin, die die Metoprololkon­zentration im Plasma verringern kön­nen, während Al­ko­hol und Hy­dra­la­zin sie erhöhen kön­nen.

Beta-Blocker kön­nen die negativ‑ino­tro­pen und dromotropen Wirkungen von Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin und Amio­da­ron) verstärken.

Die Ausscheidung anderer Arzneimit­tel kann durch Metoprolol vermindert werden (z. B. Li­do­cain).

Schwangerschaft:
Da keine kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft vorliegen, darf Metoprolol in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt (insbesondere während der ersten drei Monate).

Betarezeptorenblocker verursachen eine verminderte Durchblutung der Plazenta und kön­nen zum Tod des Fetus, zu Fehlgeburt und zu Frühgeburt führen. Über intrauterine Wachstumsstörungen wurde nach Langzeitanwendung bei schwangeren Frauen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie berichtet. Es wurde berichtet, dass Betarezeptorenblocker zu verzögerter Geburt und zu Bradykardie beim Fetus, beim Neugeborenen und beim Säugling führen kön­nen. Weiterhin wurde über Hypo­gly­kä­mie, Hypotonie, erhöhten Ge­halt von Bilirubin im Blut und verminderter Reaktion infolge von Sauer­stoffmangel beim Neugeborenen berichtet. Die Therapie mit Metoprolol sollte 48‑72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, sollte das Neugeborene 48‑72 Stunden nach der Geburt auf Anzeichen und Symptome ei­ner Betablockade (z. B. kardiale und pulmonale Kom­plikationen) überwacht werden.

Bei Tieren zeigten Betablocker kein teratogenes Potential, führten jedoch zu verringertem Blutfluss durch die Nabelschnur, Wachstumsverzögerung, verringerter Ossifikation und erhöhtem Auftreten von fe­talen und postnatalen Todesfällen.

Stillzeit:
Metoprolol erreicht in der Muttermilch et­wa dreifach hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen als im mütterlichen Plasma. Obwohl das Risiko von Nebenwirkungen beim gestillten Säugling bei der Anwendung therapeutischer Dosen von Metoprolol gering zu sein scheint (ausgenommen Langsam-Metabolisierer), sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen ei­ner Betablockade überwacht werden.

Bevor der Patient am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte er sich bewusst sein, dass während der Be­handlung mit Metoprolol Schwindel und Müdigkeit auftreten kön­nen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, gleichzeitigem Al­ko­holge­nuss oder bei ei­ner Erhöhung der Dosis.

Die Nebenwirkungen sind in der Regel mild und vorübergehend. Die im nächsten Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien oder bei der klinischen Anwendung aufgetreten, haupt­säch­lich im Zusammenhang mit der Verwendung von Me­to­pro­lol­tar­trat-Ta­blet­ten. In vielen Fällen wurde kein kausaler Zusammenhang mit Metoprolol nachgewiesen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie

Endokrine Er­krankungen
Selten: Verschlechterung ei­nes latenten Diabetes mellitus
Nicht bekannt: Verschleierung von Anzeichen und Symptomen ei­ner Hypo­gly­kä­mie (z. B. Tachykardie)

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Gelegentlich: Gewichtszunahme

Psychiatrische Er­krankungen
Gelegentlich: De­pression, Kon­zen­tra­tionsstörungen, Be­nom­men­heit oder Schlaflosigkeit, Alpträume
Selten: Nervosität, Ängstlichkeit
Sehr selten: Vergesslichkeit oder Ge­dächt­nis­störungen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Per­sön­lich­keits­ver­änderung (z. B. Veränderung der Stimmung)

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopf­schmerzen
Gelegentlich: Par­äs­the­sien

Augenerkrankungen
Selten: Seh­stö­run­gen, tro­ckene oder gereizte Augen, Konjunktivitis

Er­krankungen des Ohrs und Labyrinths
Sehr selten: Tinnitus, Hör­stö­rung­en

Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Gleich­ge­wichts­störun­gen (sehr selten mit Synkope assoziiert), Palpitationen
Gelegentlich: vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz, AV‑Block I. Gra­des, kardiogener Schock (im Zusammenhang mit aku­tem Myo­kard­infarkt)*, Präkordialschmerz
Selten: Funktionelle Herzbeschwerden, Arrhythmien, Über­lei­tungs­stö­run­gen

Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: ausgeprägter Blutdruckabfall und orthostatische Hypotonie, sehr selten mit Synkope
Häufig: kalte Hände und Füße
Sehr selten: Ne­kro­se bei Patienten mit schweren peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen vor der Be­handlung, Verschlechterung ei­ner Claudicatio intermittens oder ei­nes Raynaud-Syn­droms

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Häufig: Atemnot bei Anstrengung
Gelegentlich: Bronchospasmen
Selten: Rhinitis

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Verstopfung
Gelegentlich: Erbrechen
Selten: Mundtro­ckenheit
Sehr selten: Ge­schmacks­störungen

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Selten: anormale Werte bei Le­berfunktionstests
Sehr selten: He­pa­ti­tis

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Haut­aus­schlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautläsionen), ver­mehrtes Schwitzen
Selten: Haarausfall
Sehr selten: Licht­emp­find­lichkeit, Verschlimmerung ei­ner Psoriasis, Neuauftreten ei­ner Psoriasis, psoriasisähnliche Haut­ver­änderungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Mus­kel­krämpfe
Sehr selten: Ar­thral­gie, Muskelschwäche

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Selten: Impotenz und andere Sexualstörungen, Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit)

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Sehr häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Ödeme

* Im Vergleich zu Placebo 0,4 % häufiger in ei­ner Studie, an der 46.000 Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt teilnahmen. Die Inzidenz von kardiogenem Schock betrug 2,3 % in der Metoprolol-Grup­pe und 1,9 % in der Placebo-Grup­pe in der Untergruppe der Patienten mit ei­nem nied­rigen Risiko für einen kardiogenen Schock. Der Index für das Risiko ei­nes kardiogenen Schocks basierte auf ei­nem absoluten Risiko für einen Schock bei jedem einzelnen Patienten und wurde aus Alter, Geschlecht, Zeitverzögerung, Killip-Klasse, Blutdruck, Herzfrequenz, EKG‑Anomalie und zuvor diagnostizierter Hypertonie ermit­telt. Die Patientengruppe mit geringem Risiko ent­spricht Patienten, für die empfohlen wird, Metoprolol zur Be­handlung des aku­ten Myo­kard­infarkts anzuwenden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, Bradyarrhythmie, AV‑Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Atemschwierigkeiten, Herzstillstand, Bronchospasmen, Bewusstlosigkeit (bis zum Koma), Übelkeit, Erbrechen, Zyanose und Krampfanfällen führen. Bei gleichzeitigem Konsum von Al­ko­hol und der gleichzeitigen Einnahme von Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten kön­nen die Symptome verschlimmert werden.

Die ersten Anzeichen ei­ner Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimit­tels auf.

Be­handlung
Der Patient muss in ei­ner Einrichtung behandelt werden, in der die erforderliche unterstützende Be­handlung, Beobachtung und Überwachung durchgeführt werden kann.
Me­di­zi­ni­sche Koh­le, falls nötig Magenspülung, um die Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt zu reduzieren.
Bei Schock und Hypotonie kön­nen Plasma oder Plasmasubstitute verabreicht werden.
Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie oder der Gefahr von Herzversagen sollte der Patient einen beta₁‑Agonisten (z. B. Prenalterol oder Do­bu­ta­min) intravenös in Intervallen von 2‑5 Minuten oder als Dauerinfusion bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung erhalten. Steht kein beta₁‑Agonist zur Verfügung, kann auch Do­pa­min verwendet werden. Atro­pin­sul­fat (0,5‑2,0 mg intravenös als Bo­lus) kann ebenfalls gegeben werden, um den Vagusnerv zu blo­ckieren.

Wird die gewünschte Wirkung nicht erreicht, kann ein anderes Sympathomimetikum, z. B. Adre­na­lin oder Nor­adre­na­lin, an­ge­wendet werden.

Der Patient kann auch 1–10 mg Glu­ca­gon intravenös erhalten, gefolgt von 2‑2,5 mg pro Stunde als kontinuierliche Infusion.

Bei refraktärer Bradykardie kann eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich sein.

Die Ver­ab­rei­chung von Cal­cium­io­nen kann ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Um Bronchospasmen zu vermeiden, kann der Patient einen beta₂‑Agonisten oder Ami­no­phyl­lin zunächst als Inhalation, und bei nicht ansprechen dieser Therapie, intravenös erhalten.

Bei Krampfanfällen ist die langsame intravenöse Gabe von Di­aze­pam empfohlen.

Hinweis
Die Dosierungen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung sind viel höher als die nor­mal­erweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betarezeptorenblocker die Betarezeptoren blo­ckiert hat.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv, ATC-Code: C07AB02

Metoprolol ist ein selektiver beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­cker, d. h. er blo­ckiert beta₁‑Re­zep­tor­en im Herzen bei Dosierungen, die deutlich nied­ri­ger sind als die für die Blockade von beta₂‑Re­zep­tor­en erforderlichen. Bei hohen Dosierungen hat Metoprolol jedoch auch einen Einfluss auf die beta₂‑Re­zep­tor­en, z. B. von Bronchien oder Blutgefäßen.

Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und besitzt keine agonistische Wirkung.

Wenn die endogenen Adre­na­linkon­zentrationen hoch sind, beeinflusst Metoprolol die Regulation des Blutdrucks weni­ger als nicht-selektive Betablocker.

Metoprolol verringert oder blo­ckiert die stimulierende Wirkung von Ka­te­chol­aminen auf das Herz (freigesetzt insbesondere in Zusammenhang mit körperlichem und mentalem Stress). Metoprolol verringert eine Tachykardie, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine erhöhte Kontraktilität des Herzens, welche in der Regel durch die plötzliche Zunahme von Ka­te­chol­aminen ausgelöst werden, und es senkt den Blutdruck. Die Plasmakon­zentration und Wirk­samkeit (beta₁‑Blockade) von Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­ten sind über 24 Stunden gleichmäßiger als jene, die mit kon­ven­tio­nel­len Ta­blet­tenformen von selek­ti­ven beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­ckern erreicht werden.

Da die Plasmakon­zentrationen gleichmäßig sind, ist die klinische beta₁‑Selektivität besser als jene, die mit kon­ven­tio­nel­len Ta­blet­tenformen von selek­ti­ven beta₁‑Re­zep­to­ren­blo­ckern erreicht wird. Darüber hinaus ist das Risiko für Nebenwirkungen, die mit Kon­zen­tra­tionsspitzen (z. B. Bradykardie und Gliederschwäche) verbunden sind, minimal. Falls erforderlich, kann Metoprolol gleichzeitig mit ei­nem beta₂‑Agonisten Patienten mit Symptomen ei­ner obstruktiven Lungenerkrankung gegeben werden.

Wenn Metoprolol in therapeutischen Dosen zusammen mit ei­nem beta₂‑Agonisten verabreicht wird, beeinflusst Metoprolol die beta₂‑vermit­telte Bronchodilatation geringer als nicht-selektive Beta-Blocker.

Die Wirkung von Metoprolol auf die Freisetzung von In­su­lin und den Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel ist geringer als die von nicht-selek­ti­ven Be­ta­blo­ckern. Die Be­handlung mit Metoprolol beeinflusst die durch Hypoglykämie verursachten Herz- und Blutgefäßreaktionen weni­ger als nicht-selektive Betablocker.

In Kurzzeitstudien wurde gezeigt, dass Metoprolol zu ei­nem gewissen Grad die Tri­gly­ze­ride im Blut erhöhen und die freien Fettsäuren reduzieren kann. In einigen Fällen wurde eine leichte Verringerung der HDL‑Spiegel be­ob­ach­tet, allerdings in geringerem Maße als bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker. In ei­ner Langzeitstudie, die über mehrere Jahre lief, sank der Gesamtcholesterinspiegel jedoch nach der Be­handlung mit Metoprolol signifikant.

Die Lebensqualität bleibt gleich oder verbessert sich während der Metoprololbehandlung.
Es wurde festgestellt, dass sich die Lebensqualität von Patienten nach ei­nem Herzinfarkt durch die Be­handlung mit Metoprolol verbessert. Es wurde festgestellt, dass die Be­handlung mit Metoprolol die Lebensqualität von Patienten mit stabiler symptomatischer Herzinsuffizienz verbessert.

Wirkung bei Herzinsuffizienz:
Es wurde festgestellt, dass Metoprolol die Prognose verbessert und die Anzahl der Krankenhausbehandlungen verringert, die aus ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen (NYHA II‑IV) und ei­ner verringerten Ejektionsfraktion (≤ 40 %) resultieren. Die Be­handlung mit Metoprolol verbesserte auch die Ejektionsfraktion, verringerte das diastolische und systolische Volumen des linken Ventrikels, verbesserte die NYHA-Klasse und trug zur Lebensqualität bei.

Die MERIT-HF-Studie (3991 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse II‑IV und ei­ner Ejektionsfraktion ≤ 40 %), in der Metoprolol mit ei­ner Standardtherapie für Herzinsuffizienz, d. h. ei­nem Diuretikum, ei­nem ACE‑Hem­mer oder Hy­dra­la­zin, falls ein ACE‑Hem­mer nicht vertragen wurde, ei­nem lang wirksamen Nitrat oder ei­nem Angiotensin‑II-Antagonisten und - falls erforderlich - ei­nem Herzglykosid, kombiniert wurde, zeigte neben anderen Ergebnissen eine Verringerung der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 34 % [p=0,0062 (korrigiert); p=0,00009 (nominal)]. In der Metoprolol-Grup­pe starben 145 Patienten (Mortalitätsrate 7,2 % pro Patientenjahr in der Nachbeobachtungszeit) ge­genüber 217 (11,0 %) in der Placebo-Grup­pe, mit ei­nem relativen Risiko von 0,66 [95 % CI 0,53‑0,81].

Die Endereignisse, die pro Patientenjahr während des Überwachungszeitraums aufgetreten sind, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

In ei­ner chi­nesischen Studie mit 45.852 Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt (COMMIT-Studie) kam es unter Be­handlung mit Metoprolol signifikant häufiger (5 %) zu ei­nem kardiogenen Schock als unter Placebo (3,9 %). Dies war in den folgenden Patientengruppen besonders auffällig:

Relative Häufigkeit ei­nes kardiogenen Schocks bei bestimmten Patientengruppen der COMMIT-Studie:

Kinder und Jugendliche
Bei 144 pädiatrischen Patienten im Alter von 6‑16 Jahren mit essentieller Hypertonie zeigte Me­to­pro­lol­suc­ci­nat in ei­ner 4‑wöchigen Studie eine Senkung des systolischen Blutdrucks von 5,2 mmHg bei Dosierungen von 0,2 mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg bei 1,0 mg/kg (p=0,027) und 6,3 mmHg bei 2,0 mg/kg (p=0,049), mit Maximaldosierungen von 200 mg/Tag, im Vergleich zu 1,9 mmHg bei Placebo. Der diastolische Blutdruck wurde gleichzeitig um 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) und 2,1 mmHg gesenkt. Tan­nerstadium, Alter oder Herkunft der Probanden hatten keine offenkundigen Auswirkungen auf die Blutdrucksenkung.

Resorption und Verteilung
Metoprolol wird nach oraler Ap­pli­kation fast vollständig resorbiert (95 %). Aufgrund ei­nes ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die Verfügbarkeit nach ei­ner oralen Einzeldosis bei ca. 50 %. Die Bioverfügbarkeit der Re­tard­ta­blet­ten ist ca. um 20‑30 % nied­ri­ger als die von kon­ven­tio­nel­len Ta­blet­ten, was jedoch keine klinisch signifikante Auswirkung hat, da die AUC‑Werte (Puls) die glei­chen wie bei der Anwendung konventioneller Ta­blet­ten sind. Nur ein klei­ner An­teil von Metoprolol, ca. 5‑10 %, wird an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Jede Me­to­pro­lol­suc­ci­nat dura Re­tard­ta­blet­te enthält eine große Anzahl von Pel­lets, die Me­to­pro­lol­suc­ci­nat kontrolliert freisetzen. Jedes Pellet ist mit ei­nem Poly­merfilm überzogen, der die Freisetzungsrate von Metoprolol kontrolliert.

Die Re­tard­ta­blet­te zerfällt schnell und das Retardgranulat verteilt sich im Gastroin­tes­ti­naltrakt, wo Metoprolol über 20 Stunden kontinuierlich freigesetzt wird. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (siehe „Biotransformation und Elimination“). Die Plasmakon­zentration von Metoprolol bleibt daher während des 24‑Stunden-Intervalls zwischen den Dosen konstant. Phy­sio­logische Faktoren wie pH‑Wert und Peristaltik beeinflussen die Freisetzungsrate von Metoprolol nicht.

Nach ei­ner einmal täglichen Gabe wird eine maximale Metoprolol-Plasmakon­zentration erreicht, die et­wa doppelt so hoch ist wie die minimalen Plasmaspiegel.

Biotransformation und Elimination
Die Metabolisierung von Metoprolol erfolgt durch Oxidation in der Le­ber. Die drei bekannten Hauptmetaboliten zeigten keine klinisch signifikante betarezeptorenblo­ckierende Wirkung.

Metoprolol wird überwiegend, jedoch nicht ausschließlich über das Le­ber­enzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert. Aufgrund des Polymorphismus des CYP 2D6-Gens schwanken die Metabolisierungsraten interindividuell, wobei langsame Metabolisierer (ca. 7‑8 %) hö­he­re Plasmakon­zentrationen und eine langsamere Elimination zeigen als schnelle Metabolisierer. Bei den einzelnen Patienten sind jedoch die Plasmakon­zentrationen stabil und reproduzierbar.

Mehr als 95 % ei­ner oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden. Ca. 5 % der Dosis, in Einzelfällen bis zu 30 %, werden unverändert ausgeschieden. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (Bereich 1–9 Stunden). Die Gesamt-Clearance beträgt 1 Liter/min.

Bei älteren Patienten unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Metoprolol nicht signifikant von der von jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit und die Elimination von Metoprolol sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch langsamer. Bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 5 ml/min wurde eine signifikante Akkumulation der Metaboliten be­ob­ach­tet. Dies führt jedoch zu kei­ner Verstärkung der betarezeptorenblo­ckie­ren­den Wirkung von Metoprolol.

Bei Patienten mit Le­berzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zunehmen und die Gesamt-Clearance abnehmen. Die Zunahme der Bioverfügbarkeit wird jedoch nur bei Patienten mit ei­ner schweren Einschränkung der Le­berfunktion oder ei­nem portokavalen Shunt als klinisch relevant betrachtet. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamt-Clearance ca. 0,3 Liter/min und die AUC‑Werte sind et­wa 6‑fach höher als bei Gesunden.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Metoprolol bei pä­di­atrischen Blut­hoch­druckpatienten im Alter von 6‑17 Jahren ist mit dem für Erwachsene beschriebenen Profil vergleichbar. Die scheinbare orale Clearance von Metoprolol (CL/F) erhöhte sich linear mit dem Körpergewicht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Wie andere Betarezeptorenblocker, verursachte Metoprolol bei hoher Dosierung eine maternale Toxizität (verminderte Nahrungsaufnahme und vermindertes Körpergewicht) und em­bryo-fe­tale Toxizität (erhöhte Rate von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht, verzögerte körperliche Entwicklung), war aber nicht teratogen.

Ta­blet­tenkern:
Sucro­se
Mais­stär­ke
Ma­cro­gol 6000
Poly­acry­lat-Dis­per­sion 30 %
Tal­kum
Po­vi­don K90
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
D‑Glu­co­se

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Tal­kum
Ma­cro­gol 6000
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 ºC lagern.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung
Packungen mit 30, 50 und 100 Re­tard­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.